SPIRIVA — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Spiriva 18 μικρογραμμάρια, κόνις για εισπνοή, σκληρό καψάκιο

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε καψάκιο περιέχει 22,5 μικρογραμμάρια μονοϋδρικό βρωμιούχο τιοτρόπιο που ισοδυναμούν με 18 μικρογραμμάρια τιοτρόπιο.

Η δόση που χορηγείται (η δόση που απελευθερώνεται από το επιστόμιο της συσκευής HandiHaler) είναι 10 μικρογραμμάρια τιοτρόπιο.

Έκδοχο με γνωστή δράση:

Κάθε καψάκιο περιέχει 5,5 mg λακτόζης (ως μονοϋδρική).

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Κόνις για εισπνοή, σκληρό καψάκιο.

Σκληρά καψάκια ανοιχτού πράσινου χρώματος που περιέχουν την κόνι για εισπνοή, με τον κωδικό του προϊόντος ΤΙ 01 και το λογότυπο της εταιρείας τυπωμένο στο καψάκιο.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Spiriva ενδείκνυται ως βρογχοδιασταλτική θεραπεία συντήρησης για την ανακούφιση των συμπτωμάτων σε ασθενείς με χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ).

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Το φαρμακευτικό προϊόν προορίζεται μόνο για χρήση από το αναπνευστικό.

Η συνιστώμενη δοσολογία του βρωμιούχου τιοτρόπιου είναι η εισπνοή του περιεχομένου ενός καψακίου μια φορά την ημέρα μέσω της συσκευής HandiHaler την ίδια ώρα κάθε μέρα.

Δεν πρέπει να υπερβαίνεται η συνιστώμενη δόση.

Τα καψάκια Spiriva προορίζονται μόνο για εισπνοή και όχι για από στόματος χορήγηση.

Τα καψάκια Spiriva δεν πρέπει να καταπίνονται.

Τα καψάκια Spiriva πρέπει να εισπνέονται μόνο με τη συσκευή HandiHaler.

Ειδικοί πληθυσμοί Γηριατρικοί ασθενείς μπορούν να χρησιμοποιούν το βρωμιούχο τιοτρόπιο στη συνιστώμενη δοσολογία.

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία μπορούν να χρησιμοποιούν το βρωμιούχο τιοτρόπιο στη συνιστώμενη δοσολογία. Για ασθενείς με μέτρια έως βαριά ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης  50ml/ λεπτό) βλέπε παράγραφο 4.4 και 5.2.

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία μπορούν να χρησιμοποιούν το βρωμιούχο τιοτρόπιο στη συνιστώμενη δοσολογία (βλέπε παράγραφο 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός ΧΑΠ Δεν υπάρχει σχετική χρήση στον παιδιατρικό πληθυσμό (κάτω των 18 ετών) στην ένδειξη που αναφέρεται στην παράγραφο 4.1.

Κυστική ίνωση Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Spiriva 18 μικρογραμμάρια σε παιδιά και εφήβους δεν έχει τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης Το HandiHaler είναι μία συσκευή εισπνοής ειδικά σχεδιασμένη για να παρέχει στους ασθενείς να εισπνέουν το φάρμακο που περιέχεται στα καψάκια Spiriva.

Το HandiHaler δεν πρέπει να χρησιμοποιείται για τη λήψη άλλων φαρμάκων. Πρόκειται για συσκευή ενός ασθενούς που προορίζεται για πολλαπλές χρήσεις.

Προκειμένου να διασφαλιστεί η σωστή χορήγηση του φαρμακευτικού προϊόντος ο ασθενής θα πρέπει να εκπαιδευτεί στον τρόπο χρήσης της συσκευής εισπνοής από τον γιατρό ή άλλον επαγγελματία υγείας.

Οδηγίες χρήσης και χειρισμού Οι ασθενείς θα πρέπει να ακολουθούν τα παρακάτω βήματα κατά τη χρήση του HandiHaler.

Θυμηθείτε να ακολουθείτε προσεκτικά τις οδηγίες του γιατρού σας όταν χρησιμοποιείτε το Spiriva. Μετά την πρώτη χρήση, μπορείτε να χρησιμοποιείτε το HandiHaler σας έως και επί ένα έτος για να λαμβάνετε το φάρμακό σας.

Το HandiHaler 1.Προστατευτικό πώμα 2.Επιστόμιο 3.Βάση 4.Κουμπί διάτρησης 5.Κεντρικός θάλαμος

1. Για να ανοίξετε το προστατευτικό πώμα πιέστε το κουμπί διάτρησης

τελείως και στη συνέχεια ελευθερώστε το.

2. Ανοίξτε εντελώς το προστατευτικό πώμα τραβώντας το προς τα

επάνω. Στη συνέχεια ανοίξτε το επιστόμιο τραβώντας το προς τα επάνω.

3. Αφαιρέστε ένα καψάκιο Spiriva από την κυψέλη (μόνο

αμέσως πριν τη χρήση, βλέπε χειρισμό κυψέλης) και τοποθετήστε το στον κεντρικό θάλαμο (5), όπως φαίνεται στο σχήμα. Δεν έχει σημασία με ποια κατεύθυνση τοποθετείται το καψάκιο στο θάλαμο.

4. Κλείστε το επιστόμιο καλά μέχρι να ακούσετε το χαρακτηριστικό ήχο

«κλικ», αφήνοντας το προστατευτικό πώμα ανοιχτό.

5. Κρατήστε τη συσκευή Handihaler με το επιστόμιο προς τα επάνω και

πατήστε τελείως μόνο μια φορά το κουμπί διάτρησης και αφήστε το.

Αυτή η κίνηση προκαλεί οπές στο καψάκιο και επιτρέπει στο φάρμακο να αποδεσμευτεί, όταν εισπνεύσετε.

1. Εκπνεύστε όσο μπορείτε πιο βαθιά.

Σημαντικό: αποφύγετε να εκπνεύσετε μέσα στο επιστόμιο οποιαδήποτε στιγμή.

7. Βάλτε το Handihalerστο στόμα σας και κλείστε τα χείλη σας ερμητικά

γύρω από το επιστόμιο. Διατηρήστε το κεφάλι σας σε κατακόρυφη θέση και εισπνεύστε αργά και βαθιά, αλλά με ένα ρυθμό επαρκή ώστε να ακούτε ή να νιώσετε το καψάκιο να δονείται.

Εισπνεύσατε μέχρις ότου οι πνεύμονές σας γεμίσουνꞏ μετά κρατήστε την αναπνοή σας για όση ώρα μπορείτε άνετα και παράλληλα βγάλτε το Handihaler από το στόμα σας. Αρχίστε να αναπνέετε κανονικά.

Επαναλάβατε τα βήματα 6 και 7 άλλη μια φορά, έτσι ώστε να αδειάσει το καψάκιο τελείως.

8. Ανοίξτε το επιστόμιο ξανά. Βγάλτε το χρησιμοποιημένο καψάκιο και

πετάξτε το. Κλείστε το επιστόμιο και το προστατευτικό πώμα για να αποθηκεύσετε τη συσκευή Handihaler.

Καθαρισμός του HandiHaler

Καθαρίστε το Handihaler μια φορά το μήνα. Ανοίξτε το προστατευτικό πώμα και το επιστόμιο. Μετά ανοίξτε τη βάση σηκώνοντας προς τα επάνω το κουμπί διάτρησης. Ξεπλύνετε όλη τη συσκευή με ζεστό νερό για να απομακρύνετε οποιοδήποτε υπόλειμμα κόνεως. Στεγνώστε το Handihaler σχολαστικά τινάζοντας την περίσσεια νερού έξω, πάνω σε μια χαρτοπετσέτα και ακολούθως αφήστε να στεγνώσει στον αέρα, με το προστατευτικό πώμα, το επιστόμιο και τη βάση ανοικτά.

Χρειάζονται 24 ώρες για να στεγνώσει στον αέρα, για αυτό καθαρίστε το αμέσως μετά τη χρήση ώστε να είναι έτοιμο για την επόμενη δόση σας. Εάν χρειάζεται η εξωτερική πλευρά του επιστομίου μπορεί να καθαριστεί με ένα ελαφρώς υγρό, αλλά όχι πολύ βρεγμένο πανί.

Χειρισμός κυψέλης Α. Διαχωρίστε τις ταινίες της κυψέλης Spiriva σχίζοντας κατά μήκος της διάτρησης.

Β. Ανασηκώστε το πίσω αλουμινένιο κάλυμμα (μόνο αμέσως πριν από τη χρήση) μέσω της διάτρησης, έως ότου το καψάκιο αποκαλυφθεί πλήρως.

Σε περίπτωση που ένα δεύτερο καψάκιο εκτεθεί στον αέρα κατά λάθος, αυτό το καψάκιο θα πρέπει να απορριφθεί.

Γ. Αφαιρέστε το καψάκιο.

Τα καψάκια Spiriva περιέχουν μόνο μια μικρή ποσότητα κόνεως, έτσι ώστε το καψάκιο να είναι μόνο μερικώς πληρωμένο.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή στο έκδοχο που αναφέρεται στην παράγραφο 6.1 ή στην ατροπίνη ή τα παράγωγά της, π.χ ιπρατρόπιο ή οξιτρόπιο.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Το βρωμιούχο τιοτρόπιο, ως ένα βρογχοδιασταλτικό για θεραπεία συντήρησης, χορηγούμενο μια φορά την ημέρα, δεν πρέπει να χρησιμοποιείται ως αρχική θεραπεία των οξέων επεισοδίων βρογχοσπάσμου, δηλαδή ως θεραπεία διάσωσης.

Άμεσες αντιδράσεις υπερευαισθησίας μπορούν να εμφανιστούν μετά τη χορήγηση της κόνεως για εισπνοή βρωμιούχου τιοτρόπιου.

Σύμφωνα με την αντιχολινεργική του δραστικότητα, το βρωμιούχο τιοτρόπιο θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με γλαύκωμα κλειστής γωνίας, υπερπλασία του προστάτη ή απόφραξη του αυχένα της ουροδόχου κύστεως (βλέπε παράγραφο 4.8).

Τα εισπνεόμενα φάρμακα μπορεί να προκαλέσουν βρογχόσπασμο επαγόμενο από τη διαδικασία της εισπνοής.

To τιοτρόπιο θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου < 6 μήνες, οποιαδήποτε ασταθή ή απειλητική για τη ζωή καρδιακή αρρυθμία ή καρδιακή αρρυθμία που να απαιτεί παρέμβαση ή μεταβολή στη φαρμακευτική αγωγή τον τελευταίο χρόνο, νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια (NYHA Τάξης III ή IV) εντός του τελευταίου χρόνου. Αυτοί οι ασθενείς αποκλείσθηκαν από τις κλινικές μελέτες και αυτές οι καταστάσεις μπορεί να επηρεαστούν από τον αντιχολινεργικό μηχανισμό δράσης.

Καθώς η συγκέντρωση στο πλάσμα αυξάνει με τη μείωση της νεφρικής λειτουργίας σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης ≤ 50ml/ λεπτό)

το βρωμιούχο τιοτρόπιο θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο αν το αναμενόμενο όφελος αντισταθμίζει τον ενδεχόμενο κίνδυνο. Δεν υπάρχει μακρόχρονη εμπειρία σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (βλέπε παράγραφο 5.2).

Στους ασθενείς πρέπει να εφιστάται η προσοχή ώστε να αποφεύγουν την επαφή της φαρμακευτικής κόνεως με τους οφθαλμούς τους. Πρέπει να ενημερωθούν για το ότι κάτι τέτοιο μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα επιτάχυνση της εμφάνισης ή επιδείνωση του γλαυκώματος κλειστής γωνίας, οφθαλμικό άλγος ή δυσφορία, παροδική θόλωση οράσεως, οπτικές άλους ή έγχρωμες εικόνες σε συνδυασμό με ερυθρότητα των οφθαλμών λόγω συμφόρησης του επιπεφυκότα και οιδήματος του κερατοειδούς. Εάν εμφανιστεί οποιοσδήποτε συνδυασμός αυτών των συμπτωμάτων από τους οφθαλμούς, οι ασθενείς θα πρέπει να διακόψουν το βρωμιούχο τιοτρόπιο και να συμβουλευτούν άμεσα κάποιον ειδικό.

Η ξηροστομία, η οποία έχει παρατηρηθεί με αντι-χολινεργική θεραπεία, μπορεί μακροπρόθεσμα να συσχετιστεί με τερηδόνα στα δόντια.

Το βρωμιούχο τιοτρόπιο δεν πρέπει να χρησιμοποιείται συχνότερα από μια φορά την ημέρα (βλέπε παράγραφο 4.9).

Τα καψάκια Spiriva περιέχουν 5,5 mg μονοϋδρικής λακτόζης. Αυτή η ποσότητα φυσιολογικά δεν δημιουργεί προβλήματα σε ασθενείς με δυσανεξία στη λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο. Το έκδοχο μονοϋδρική λακτόζη μπορεί να περιέχει μικρές ποσότητες πρωτεϊνών του γάλακτος, οι οποίες μπορεί να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές

αλληλεπίδρασης Aν και δεν έχουν διεξαχθεί τυπικές μελέτες φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων, η κόνις για εισπνοή βρωμιούχου τιοτρόπιου έχει χρησιμοποιηθεί ταυτόχρονα με άλλα φάρμακα, χωρίς κλινικά δεδομένα φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων. Τέτοια φάρμακα ήταν συμπαθητικομιμητικά βρογχοδιασταλτικά, μεθυλοξανθίνες, από του στόματος και εισπνεόμενα στεροειδή, τα οποία χρησιμοποιούνται συνήθως στη θεραπευτική αγωγή της ΧΑΠ.

Η χρήση των μακράς διάρκειας δράσης β-αγωνιστών (LABA) ή των εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών (ICS) δε βρέθηκε ότι μεταβάλλει την έκθεση στο τιοτρόπιο.

Η συγχορήγηση βρωμιούχου τιοτρόπιου με άλλα φάρμακα, που περιέχουν αντιχολινεργικές ουσίες δεν έχει μελετηθεί και ως εκ τούτου δε συνιστάται.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Υπάρχει πολύ περιορισμένος αριθμός δεδομένων από τη χρήση του τιοτρόπιου σε έγκυες γυναίκες. Οι μελέτες σε πειραματόζωα δεν έχουν δείξει άμεσες ή έμμεσες βλαπτικές επιδράσεις σε σχέση με την τοξικότητα στην αναπαραγωγή σε κλινικά σχετικές δόσεις (βλέπε 5.3). Ως μέσο προφύλαξης, είναι προτιμότερο να αποφεύγεται η χρήση του Spiriva κατά τη διάρκεια της κύησης.

Θηλασμός Δεν είναι γνωστό αν το βρωμιούχο τιοτρόπιο εκκρίνεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα.

Παρόλο που μελέτες, οι οποίες έγιναν σε τρωκτικά, έδειξαν την έκκριση του βρωμιούχου τιοτρόπιου στο μητρικό γάλα, μόνο σε μικρές ποσότητες, η χρήση του Spiriva δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της γαλουχίας. Το βρωμιούχο τιοτρόπιο είναι ουσία με μακρά διάρκεια δράσης. Η απόφαση εάν πρέπει να συνεχιστεί/ διακοπεί η γαλουχία ή να συνεχιστεί/ διακοπεί η αγωγή με Spiriva θα πρέπει να ληφθεί λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της αγωγής με Spiriva για τη γυναίκα.

Γονιμότητα Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα όσον αφορά στη γονιμότητα για το τιοτρόπιο.

Μια μη κλινική μελέτη που διεξήχθη με το τιοτρόπιο δεν έδειξε κάποια ανεπιθύμητη δράση στη γονιμότητα (βλέπε παράγραφο 5.3).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες για την επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Η εμφάνιση ζάλης, όραση θαμπή, ή κεφαλαλγίας μπορεί να επηρεάσει την ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφαλείας Πολλές από τις αναφερόμενες ανεπιθύμητες μπορούν να αποδοθούν στις αντιχολινεργικές ιδιότητες του Spiriva.

Συνοπτικός πίνακας των ανεπιθύμητων ενεργειών Οι συχνότητες που αποδίδονται στις ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρονται παρακάτω βασίζονται στις αδρές συχνότητες εμφάνισης των ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου (δηλ. συμβάντα που αποδόθηκαν στο τιοτρόπιο) που παρατηρήθηκαν στην ομάδα του τιοτρόπιου (9.647 ασθενείς) από συνολικά 28 ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο συγκεντρωτικές κλινικές μελέτες με περιόδους αγωγής που κυμαίνονταν από τέσσερις εβδομάδες έως τέσσερα έτη.

Η συχνότητα προσδιορίζεται με χρήση της παρακάτω σύμβασης:

Πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορεί να εκτιμηθεί από τα διαθέσιμα δεδομένα).

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες, οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν συνήθως ήταν αντιχολινεργικής φύσεως, όπως η ξηροστομία, η οποία εμφανίστηκε σε περίπου 4% των ασθενών.

Σε 28 κλινικές μελέτες, η ξηροστομία οδήγησε σε διακοπή 18 από τους 9.647 ασθενείς που έλαβαν τιοτρόπιο (0,2%).

Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες σύμφωνες με τις αντιχολινεργικές δράσεις περιλαμβάνουν γλαύκωμα, δυσκοιλιότητα και απόφραξη εντέρου περιλαμβανομένου και του παραλυτικού ειλεού, καθώς και επίσχεση ούρων.

Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί Μπορεί να εμφανιστεί αύξηση των αντιχολινεργικών επιδράσεων, με την αύξηση της ηλικίας.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς:

Ελλάδα Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040380/337 Ιστότοπος: http://www.eof.gr Κύπρος Φαρμακευτικές Υπηρεσίες Υπουργείο Υγείας CY-1475 Λευκωσία Τηλ:+35722608607 Φαξ: + 357 22608669 Ιστότοπος: www.moh.gov.cy/phs

4.9 Υπερδοσολογία

Μεγάλες δόσεις βρωμιούχου τιοτρόπιου μπορεί να οδηγήσουν σε αντιχολινεργικά σημεία και συμπτώματα.

Εν τούτοις, δεν υπήρχαν συστηματικές αντιχολινεργικές ανεπιθύμητες ενέργειες μετά από εφάπαξ εισπνεόμενη δόση έως και 340 μικρογραμμαρίων βρωμιούχου τιοτρόπιου σε υγιείς εθελοντές. Επιπλέον, δεν παρατηρήθηκαν σχετικές ανεπιθύμητες ενέργειες, εκτός από ξηροστομία, σε υγιείς εθελοντές μετά από χορήγηση 7 ημερών βρωμιούχο τιοτρόπιο σε δόση έως 170 μικρογραμμαρίων. Σε μια μελέτη πολλαπλών δόσεων, σε ασθενείς με ΧΑΠ, με μέγιστη ημερήσια δόση 43 μικρογραμμαρίων βρωμιούχου τιοτρόπιου, για περίοδο άνω των τεσσάρων εβδομάδων, δεν παρατηρήθηκαν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες.

Οξεία δηλητηρίαση από ακούσια από του στόματος λήψη καψακίων βρωμιούχου τιοτρόπιου είναι απίθανο λόγω χαμηλής από του στόματος βιοδιαθεσιμότητας .

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλα φάρμακα για αποφρακτική πνευμονοπάθεια, εισπνεόμενα, αντιχολινεργικά Κωδικός ATC: RO3B B04 Μηχανισμός δράσης Το βρωμιούχο τιοτρόπιο είναι ένας μακράς δράσεως, ειδικός ανταγωνιστής των μουσκαρινικών υποδοχέων, που στην κλινική ιατρική συχνά καλείται αντιχολινεργικό. Μέσω σύνδεσης στους μουσκαρινικούς υποδοχείς των βρογχικών λείων μυών, το βρωμιούχο τιοτρόπιο αναστέλλει τις χολινεργικές (βρογχοσυσπαστικές) επιδράσεις της ακετυλοχολίνης, που απελευθερώνεται από τις απολήξεις των παρασυμπαθητικών νεύρων. Έχει παρόμοια συγγένεια με τους υποτύπους των μουσκαρινικών υποδοχέων, Μ έως Μ Στους αεραγωγούς, 1 5.

το βρωμιούχο τιοτρόπιο συνδέεται ανταγωνιστικά και αναστρέψιμα στους Μ υποδοχείς, με αποτέλεσμα τη χάλαση των λείων μυών. Το αποτέλεσμα ήταν δοσοεξαρτώμενο και διήρκησε περισσότερο από 24 ώρες. Η μακρά διάρκεια δράσης πιθανόν να οφείλεται στην πολύ αργή αποδέσμευσή του από τους υποδοχείς Μ , υποδεικνύοντας ένα σημαντικά μεγαλύτερο χρόνο ημίσειας ζωής αποδέσμευσης από αυτόν του ιπρατροπίου. Ως Ν-τεταρτοταγές αντιχολινεργικό, το βρωμιούχο τιοτρόπιο είναι τοπικά (βρογχο-) εκλεκτικό, όταν χορηγείται μέσω εισπνοής, εκδηλώνοντας αποδεκτό θεραπευτικό εύρος πριν εμφανισθούν οι πιθανές συστηματικές χολινεργικές επιδράσεις.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Η βρογχοδιαστολή είναι κυρίως τοπική δράση (στους αεραγωγούς), όχι συστηματική.

Η αποδέσμευση από τους υποδοχείς Μ είναι ταχύτερη από όσο στους Μ , εύρημα το οποίο 2 3 σε λειτουργικές in vitro μελέτες, εμφανίσθηκε ως εκλεκτικότητα (που ελέγχεται κινητικά) για τους υποτύπους υποδοχέα Μ έναντι του Μ . Η μεγάλη ισχύς και η αργή αποδέσμευση από 3 2 τον υποδοχέα βρήκε την κλινική της συσχέτιση σε σημαντική και μακράς δράσης βρογχοδιαστολή σε ασθενείς με ΧΑΠ.

Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία Ηλεκτροφυσιολογία: Σε μία δοκιμή αποκλειστικά για τη μελέτη του διαστήματος QT η οποία αφορούσε σε 53 υγιείς εθελοντές, τα 18 μg και 54 μg (δηλ. τρεις φορές η θεραπευτική δόση)

του Spiriva για διάστημα άνω των 12 ημερών, δεν προκάλεσαν σημαντική επιμήκυνση των διαστημάτων QT του ΗΚΓ.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Το κλινικό πρόγραμμα ανάπτυξης περιελάμβανε τέσσερις μελέτες διάρκειας ενός έτους και δύο διάρκειας έξι μηνών, τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, σε 2.663 ασθενείς (οι 1.308 ελάμβαναν βρωμιούχο τιοτρόπιο). Το πρόγραμμα ενός έτους συνίστατο από δύο ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο και δυο με ενεργό θεραπεία αναφοράς (ιπρατρόπιο). Οι δύο μελέτες διάρκειας έξι μηνών ήταν ελεγχόμενες και με σαλμετερόλη και με εικονικό φάρμακο. Αυτές οι μελέτες περιελάμβαναν μέτρηση της πνευμονικής λειτουργίας και δείκτες αξιολόγησης της υγείας για τη δύσπνοιας, τις εξάρσεις και τη σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής.

Πνευμονική λειτουργία Το βρωμιούχο τιοτρόπιο χορηγούμενο μια φορά την ημέρα, προκάλεσε σημαντική βελτίωση στην πνευμονική λειτουργία (βίαια εκπνεόμενος όγκος σε ένα δευτερόλεπτο, FEV , και βίαια εκπνεόμενη ζωτική χωρητικότητα, FVC) εντός 30 λεπτών μετά από την πρώτη δόση, η οποία διατηρήθηκε για 24 ώρες. Η φαρμακοδυναμικά σταθεροποιημένη κατάσταση επετεύχθη εντός μιας εβδομάδας με το μεγαλύτερο μέρος της βρογχοδιαστολής να εμφανίζεται έως την τρίτη μέρα. Το βρωμιούχο τιοτρόπιο βελτίωσε σημαντικά την πρωινή και απογευματινή PEFR (ρυθμός μέγιστης εκπνευστικής ροής), σύμφωνα με τις καθημερινές μετρήσεις που πραγματοποιούσαν οι ασθενείς. Οι βρογχοδιασταλτικές επιδράσεις του βρωμιούχου τιοτρόπιου διατηρήθηκαν καθ’ όλη τη διάρκεια της περιόδου του ενός έτους χορήγησης, χωρίς καμία ένδειξη για ανάπτυξη αντοχής.

Μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική μελέτη σε 105 ασθενείς με ΧΑΠ, έδειξε ότι η βρογχοδιαστολή διατηρήθηκε καθ’ όλη τη διάρκεια των 24 ωρών του δοσολογικού μεσοδιαστήματος σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο ανεξαρτήτως αν το φάρμακο χορηγήθηκε το πρωί ή το βράδυ.

Κλινικές μελέτες (έως 12 μήνες):

Δύσπνοια, Ανοχή στην άσκηση Το βρωμιούχο τιοτρόπιο βελτίωσε σημαντικά τη δύσπνοια (όπως αξιολογήθηκε με τη χρήση του Δείκτη Μεταβατικής Δυσπνοιας). Αυτή η βελτίωση διατηρήθηκε καθ’ όλη την περίοδο της θεραπείας.

Η επίδραση των βελτιώσεων της δύσπνοιας στην αντοχή κατά την άσκηση εξετάσθηκε σε δύο τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες σε 433 ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ΧΑΠ. Σε αυτές τις μελέτες, έξι εβδομάδες αγωγής με Spiriva, βελτίωσαν σημαντικά το χρόνο αντοχής που περιορίζεται από τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια εργομετρίας ποδηλάτου στο 75% της μέγιστης ικανότητας έργου κατά 19,7% (Μελέτη Α) και 28,3% (Μελέτη Β) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Ποιότητα ζωής σχετιζόμενη με την Υγεία Σε μία διάρκειας εννέα μηνών, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική μελέτη 492 ασθενών, το Spiriva βελτίωσε τη σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής όπως καθορίστηκε από την ολική βαθμολογία στο ερωτηματολόγιο St.

George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ). Το ποσοστό των ασθενών που ελάμβαναν Spiriva οι οποίοι επέτυχαν κλινικά σημαντική βελτίωση στην ολική βαθμολογία του SGRQ (δηλ. > 4 μονάδες) ήταν 10,9% υψηλότερο σε σχέση με το εικονικό φάρμακο (59,1% στις ομάδες του Spiriva έναντι 48,2% της ομάδας του εικονικού φαρμάκου (p=0,029)). Η μέση διαφορά μεταξύ των ομάδων ήταν 4,19 μονάδες (p =0,001, με διάστημα εμπιστοσύνης 1,69 –

6,68). Οι βελτιώσεις στα επιμέρους πεδία του SGRQ ήταν 8,19 μονάδες για τα «συμπτώματα», 3,91 μονάδες για τη «δραστηριότητα» και 3,61 μονάδες για την «επίδραση στην καθημερινή ζωή». Οι βελτιώσεις σε όλα αυτά τα επιμέρους πεδία ήταν στατιστικά σημαντικές.

Παροξύνσεις ΧΑΠ Σε μία τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη 1.829 ασθενών με μέτρια έως πολύ σοβαρή ΧΑΠ, το βρωμιούχο τιοτρόπιο μείωσε στατιστικώς σημαντικά την αναλογία των ασθενών που εμφάνισαν παροξύνσεις της ΧΑΠ (από 32,2% σε 27,8%) και μείωσε στατιστικώς σημαντικά τον αριθμό των παροξύνσεων κατά 19 % (από 1,05 σε 0,85 συμβάντα ανά ασθενή-έτος έκθεσης). Επιπρόσθετα, το 7,0 % των ασθενών στην ομάδα του βρωμιούχου τιοτρόπιου και το 9,5 % των ασθενών στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου νοσηλεύθηκαν λόγω παρόξυνσης ΧΑΠ (p=0,056). Ο αριθμός των νοσηλειών λόγω ΧΑΠ μειώθηκε κατά 30 % (από 0,25 σε 0,18 συμβάντα ανά ασθενή-έτος έκθεσης).

Σε μία ενός έτους τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, με τη χρήση διπλά-προσομοιωμένης τεχνικής, παράλληλων ομάδων μελέτη συγκρίθηκε η επίδραση της θεραπείας με 18 μικρογραμμάρια Spiriva μία φορά την ημέρας έναντι 50 μικρογραμμαρίων σαλμετερόλης HFA pMDI δύο φορές ημερησίως στη συχνότητα εμφάνισης μέτριων και σοβαρών παροξύνσεων σε 7.376 ασθενείς με ΧΑΠ και ιστορικό παροξύνσεων στο προηγούμενο έτος.

Πίνακας 1: Περίληψη των τελικών σημείων των παροξύνσεων

† Ο χρόνος (μέρες) αναφέρεται στο πρώτο τεταρτημόριο των ασθενών. Η ανάλυση χρόνου ως προς συμβάν έγινε με τη χρήση του μοντέλου αναλογικών κινδύνων παλινδρόμησης Cox με κέντρο (συγκεντρωτικός αριθμός κέντρων) και αγωγή ως συμμεταβλητή. Η αναλογία αναφέρεται στην αναλογία κινδύνου.

§ Η ανάλυση χρόνου ως προς συμβάν έγινε με τη χρήση του μοντέλου αναλογικών κινδύνων παλινδρόμησης Cox με κέντρο (συγκεντρωτικός αριθμός κέντρων) και την αγωγή ως συμμεταβλητή.

Η αναλογία αναφέρεται στην αναλογία κινδύνου. Ο χρόνος (μέρες) για το πρώτο τεταρτημόριο των ασθενών δεν μπορεί να υπολογιστεί, καθώς το ποσοστό των ασθενών με σοβαρή παρόξυνση είναι πολύ χαμηλό.

* Αριθμός ασθενών με συμβάν αναλύθηκε με τη χρήση της δοκιμασίας Cochran-Mantel-Haenszel στρωματοποιημένοι από συγκεντρωτικό αριθμό κέντρων. Η αναλογία αναφέρεται στην αναλογία κινδύνου.

Συγκρινόμενο με τη σαλμετερόλη, το Spiriva αύξησε το χρόνο έως την πρώτη παρόξυνση (187 ημέρες έναντι 145 ημερών), με μείωση κατά 17% του κινδύνου (αναλογία κινδύνου, 0,83, διάστημα εμπιστοσύνης 95% (CI), 0,77 έως 0,90, Ρ<0,001). Το Spiriva αύξησε επίσης το χρόνο έως την πρώτη σοβαρή (με νοσηλεία) παρόξυνση (αναλογία κινδύνου, 0,72, 95% CI, 0,61 έως 0,85, Ρ<0,001).

Μακροχρόνιες κλινικές μελέτες (άνω του 1 έτους, έως 4 έτη)

Σε μία διάρκειας 4 ετών, τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη 5.993 τυχαιοποιημένων ασθενών (3.006 έλαβαν εικονικό φάρμακο και 2.987 έλαβαν Spiriva), η βελτίωση της FEV ως αποτέλεσμα της λήψεως Spiriva, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, παρέμεινε σταθερή κατά τη διάρκεια των 4 ετών. Μια υψηλότερη αναλογία ασθενών συμπλήρωσε ≥ 45 μήνες θεραπείας στην ομάδα του Spiriva σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (63,8% έναντι 55,4%, p<0,001). Ο ετήσιος ρυθμός μείωσης της FEV σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο ήταν παρόμοιος μεταξύ Spiriva και εικονικού φαρμάκου. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, υπήρχε μία μείωση του κινδύνου του θανάτου κατά 16 %. Η συχνότητα εμφάνισης του θανάτου ήταν 4,79 ανά 100 ασθενείς-έτη στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου έναντι 4,10 ανά 100 ασθενείς-έτη στην ομάδα του τιοτρόπιου (λόγος κινδύνου (τιοτρόπιο/εικονικό φάρμακο) = 0,84, 95% CI = 0,73 , 0,97). Η θεραπεία με τιοτρόπιο μείωσε τον κίνδυνο αναπνευστικής ανεπάρκειας (όπως καταγράφηκε μέσω της αναφοράς ανεπιθύμητων ενεργειών) κατά 19% (2,09 έναντι 1,68 περιπτώσεων ανά 100 ασθενείς-έτη, σχετικός κίνδυνος (τιοτρόπιο/εικονικό φάρμακο)=0,81, 95% CI = 0,65, 0,999).

Μελέτη με τιοτρόπιο ελεγχόμενη με δραστική ουσία Μία μακροχρόνια, μεγάλης κλίμακας, τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή ελεγχόμενη με δραστική ουσία μελέτη με περίοδο παρατήρησης έως 3 έτη διεξήχθη, ώστε να συγκριθεί η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Spiriva HandiHaler και του Spiriva Respimat (5.694 ασθενείς λάμβαναν Spiriva HandiHaler, 5.711 ασθενείς λάμβαναν Spiriva Respimat,). Τα κύρια τελικά σημεία ήταν ο χρόνος μέχρι την πρώτη παρόξυνση ΧΑΠ, ο χρόνος μέχρι τη θνησιμότητα κάθε αιτιολογίας και σε μία υπο-μελέτη (906 ασθενείς) η κατώτερη τιμή FEV (προ της λήψης δόσης).

Ο χρόνος μέχρι την πρώτη παρόξυνση ΧΑΠ ήταν αριθμητικά παρόμοιος κατά τη μελέτη με το Spiriva HandiHaler και το Spiriva Repimat (λόγος κινδύνου (Spiriva HandiHaler/Spiriva Respimat) 1,02 με 95% CI από 0,97 έως 1,08). Ο διάμεσος αριθμός των ημερών μέχρι την πρώτη παρόξυνση ΧΑΠ ήταν 719 ημέρες για το Spiriva HandiHaler και 756 ημέρες για το Spiriva Respimat.

Η βρογχοδιασταλτική επίδραση του Spiriva Handihaler διατηρήθηκε για πάνω από 120 εβδομάδες και ήταν παρόμοια με του Spiriva Respimat. Η μέση διαφορά στην κατώτερη FEV1 για το Spiriva HandiHaler έναντι του Spiriva Respimat ήταν 0,010 L (95% CI -0,018 έως 0,038 L).

Στη μετεγκριτική μελέτη TIOSPIR η οποία συνέκρινε το Spiriva Respimat και το Spiriva HandiHaler, η θνησιμότητα κάθε αιτιολογίας, που συμπεριλάμβανε παρακολούθηση της ζωτικής κατάστασης, ήταν παρόμοια κατά τη διάρκεια της μελέτης με Spiriva HandiHaler και Spiriva Respimat (λόγος κινδύνου (Spiriva HandiHaler/ Spiriva Respimat) 1,04 με 95% CI από 0,91 έως 1,19).

Παιδιατρικός πληθυσμός Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων απαλλάσσει από την υποχρέωση κατάθεσης αποτελεσμάτων από μελέτες με Spiriva σε όλες τις υποομάδες του παιδιατρικού πληθυσμού

για ΧΑΠ και κυστική ίνωση (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

α) Γενική Εισαγωγή Το βρωμιούχο τιοτρόπιο είναι μια μη χειρόμορφη τεταρτοταγής ένωση του αμμωνίου και είναι ελάχιστα διαλυτή στο ύδωρ.

Το βρωμιούχο τιοτρόπιο χορηγείται με εισπνοή ξηράς κόνεως. Γενικά, μέσω της εισπνεόμενης οδού χορήγησης, το μεγαλύτερο μέρος της χορηγούμενης δόσης εναποτίθεται στο γαστρεντερικό σωλήνα, και σε μικρότερο βαθμό στο όργανο για το οποίο προορίζεται, τον πνεύμονα. Πολλά από τα φαρμακοκινητικά δεδομένα που περιγράφονται παρακάτω προέκυψαν από δόσεις μεγαλύτερες από αυτές που συνιστώνται για θεραπεία.

β) Γενικά Χαρακτηριστικά της Δραστικής Ουσίας μετά τη Χορήγηση του Φαρμακευτικού Προϊόντος Απορρόφηση: Μετά από εισπνοή ξηράς κόνεως σε νέους υγιείς εθελοντές, η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του 19,5% υποδηλώνει ότι το τμήμα που φθάνει στον πνεύμονα έχει μεγάλη βιοδιαθεσιμότητα. Τα από του στόματος διαλύματα του τιοτρόπιου έχουν απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα 2-3%. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις του τιοτρόπιου στο πλάσμα παρατηρήθηκαν 5-7 λεπτά μετά την εισπνοή.

Στη σταθεροποιημένη κατάσταση, επετεύχθησαν μέγιστα επίπεδα του τιοτρόπιου στο πλάσμα ασθενών με ΧΑΠ 12,9pg/ml και ελαττώθηκαν ταχέως σύμφωνα με ένα πολύ-διαμερισματικό μοντέλο. Στη σταθεροποιημένη κατάσταση, τα ελάχιστα επίπεδα πλάσματος ήταν 1,71 pg/ml.

Η συστηματική έκθεση μετά από εισπνοή τιοτρόπιου μέσω της συσκευής Handihaler ήταν παρόμοια με το τιοτρόπιο που εισπνεύστηκε μέσω της συσκευής Respimat.

Κατανομή: Το τιοτρόπιο εμφανίζει σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος 72% και επιδεικνύει όγκο κατανομής ίσο με 32 L/kg. Οι τοπικές συγκεντρώσεις στον πνεύμονα δεν είναι γνωστές, αλλά η οδός χορήγησης υποδεικνύει σημαντικά υψηλότερες συγκεντρώσεις στον πνεύμονα. Μελέτες σε επίμυες έδειξαν ότι το βρωμιούχο τιοτρόπιο δεν διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό σε οποιοδήποτε σημαντικό βαθμό.

Βιομετασχηματισμός: Το μέγεθος του βιομετασχηματισμού είναι μικρό. Αυτό είναι εμφανές από την απέκκριση αμετάβλητης της ουσίας δια των ούρων κατά 74% μετά από ενδοφλέβια δόση σε νέους υγιείς εθελοντές. Ο εστέρας του βρωμιούχου τιοτρόπιου δεν διασπάται ενζυμικά προς τα παράγωγα αλκοόλη (Ν-μεθυλοσκοπίνη) και οξέος (διθειενυλογλυκολικό οξύ), τα οποία είναι ανενεργά στους μουσκαρινικούς υποδοχείς. In vitrο πειράματα με ανθρώπινα ηπατικά μικροσώματα και ανθρώπινα ηπατικά κύτταρα υποδεικνύουν ότι κάποιο επιπλέον φάρμακο (< 20% της δόσης μετά από ενδοφλέβια χορήγηση) μεταβολίζεται με την εξαρτώμενη από το κυτόχρωμα P450 (CYP) οξείδωση και τη διαδοχική σύζευξη με γλουταθειόνη προς μία ποικιλία μεταβολιτών της Φάσης ΙΙ.

In vitro μελέτες σε ηπατικά μικροσώματα αποκαλύπτουν ότι η ενζυμική οδός μπορεί να ανασταλεί από τους αναστολείς του CYP 2D6 (και 3Α4) κινιδίνη, κετοκοναζόλη και γεστοδένη. Επομένως, τα CYP 2D6 και 3Α4 εμπλέκονται στην μεταβολική οδό η οποία είναι υπεύθυνη για την αποβολή μικρότερου μέρους της δόσης. To βρωμιούχο τιοτρόπιο ακόμη και σε υπερ-θεραπευτικές συγκεντρώσεις δεν αναστέλλει το κυτόχρωμα CYP 1Α1, 1Α2, 2Β6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ή 3Α στα ανθρώπινα ηπατικά μικροσώματα.

Αποβολή: Ο αποτελεσματικός χρόνος ημίσειας ζωής του τιοτρόπιου κυμαίνεται μεταξύ 27-45 ωρών σε ασθενείς με ΧΑΠ. Η ολική κάθαρση ήταν 880 ml/min μετά από μια ενδοφλέβια

δόση σε νέους υγιείς εθελοντές. Το χορηγούμενο ενδοφλεβίως τιοτρόπιο αποβάλλεται κατά κύριο λόγο αμετάβλητο στα ούρα (74%). Μετά από εισπνοή ξηράς κόνεως από ασθενείς με ΧΑΠ στη σταθεροποιημένη κατάσταση, η δια των ούρων αποβολή είναι 7% (1,3 μg) του αναλλοίωτου φαρμάκου μετά από 24 ώρες, με το υπόλοιπο να αποτελεί κατά κύριο λόγο φάρμακο που δεν απορροφάται στο έντερο και το οποίο αποβάλλεται μέσω των κοπράνων.

Η νεφρική κάθαρση του τιοτρόπιου υπερβαίνει την κάθαρση κρεατινίνης, υποδεικνύοντας έκκριση στα ούρα. Μετά από χρόνια χορήγηση δια εισπνοής μια φορά την ημέρα σε ασθενείς με ΧΑΠ, σταθεροποιημένη κατάσταση φαρμακοκινητικά επετεύχθη την ημέρα 7 χωρίς φαινόμενα άθροισης από αυτό το χρονικό σημείο και μετά.

Γραμμικότητα/ Μη γραμμικότητα: Το τιοτρόπιο επιδεικνύει γραμμική φαρμακοκινητική στο θεραπευτικό του εύρος ανεξαρτήτως φαρμακοτεχνικής μορφής.

γ) Χαρακτηριστικά σε Ασθενείς Γηριατρικοί Ασθενείς: Όπως αναμένεται για όλα τα αποβαλλόμενα κατά κύριο λόγο από τους νεφρούς φάρμακα, η αυξανόμενη ηλικία σχετίστηκε με μείωση της νεφρικής κάθαρσης του τιοτρόπιου (365 ml/min σε ασθενείς με ΧΑΠ < 65 ετών και 271 ml/min σε ασθενείς με ΧΑΠ ≥ 65 ετών), Αυτό δεν είχε ως αποτέλεσμα αντίστοιχη αύξηση στις τιμές της AUC 0-6,ss ή της C .

max,ss Ασθενείς με Νεφρική Δυσλειτουργία:

Μετά από χορηγήσεις του τιοτρόπιου μέσω εισπνοής μία φορά την ημέρα στη σταθεροποιημένη κατάσταση σε ασθενείς με ΧΑΠ, η ήπια νεφρική δυσλειτουργία (CL 50 - CR 80 ml/min) είχε ως αποτέλεσμα ελαφρά υψηλότερη AUC (μεταξύ 1,8 - 30% υψηλότερη)

0-6,ss και παρόμοιες τιμές C σε σύγκριση με τους ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία max,ss (CL >80 ml/min).

CR Σε ασθενείς με ΧΑΠ με μέτρια έως βαριά νεφρική ανεπάρκεια (CL < 50ml/min), η CR ενδοφλέβια χορήγηση τιοτρόπιου προκάλεσε διπλασιασμό της συνολικής έκθεσης (82% υψηλότερη AUC και 52% υψηλότερη C ) σε σύγκριση με τους ασθενείς με ΧΑΠ με 0-4h max φυσιολογική νεφρική λειτουργία, η οποία επιβεβαιώθηκε από τις συγκεντρώσεις πλάσματος μετά από εισπνοή ξηράς κόνεως.

Ασθενείς με Ηπατική Δυσλειτουργία: Η ηπατική ανεπάρκεια δεν αναμένεται να έχει οποιαδήποτε σχετική επίδραση στη φαρμακοκινητική του τιοτρόπιου. Η κάθαρση του βρωμιούχου τιοτρόπιου γίνεται κυρίως μέσω νεφρικής αποβολής (74% σε νέους υγιείς εθελοντές) και απλής μη ενζυμικής εστερικής διάσπασης προς φαρμακολογικά αδρανή προϊόντα.

Ιάπωνες Ασθενείς με ΧΑΠ: Σε μία σύγκριση διαφόρων μελετών, οι μέσες μέγιστες συγκεντρώσεις πλάσματος του τιοτρόπιου 10 λεπτά μετά τη χορήγηση της δόσης στη σταθεροποιημένη κατάσταση ήταν 20% έως 70% υψηλότερες στους Ιάπωνες σε σύγκριση με τους Καυκάσιους ασθενείς με ΧΑΠ, μετά από εισπνοή τιοτρόπιου αλλά δεν υπήρχε ένδειξη για υψηλότερη θνησιμότητα ή καρδιακό κίνδυνο για τους Ιάπωνες ασθενείς σε σύγκριση με τους Καυκάσιους ασθενείς. Μη επαρκή φαρμακοκινητικά δεδομένα είναι διαθέσιμα για άλλες εθνικότητες ή φυλές.

Παιδιατρικοί Ασθενείς: Βλέπε παράγραφο 4.2 δ) Φαρμακοκινητική / Φαρμακοδυναμική Σχέση Δεν υπάρχει άμεση σχέση μεταξύ φαρμακοκινητικής και φαρμακοδυναμικής.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Πολλές επιδράσεις οι οποίες παρατηρήθηκαν σε τυπικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων και αναπαραγωγικής τοξικότητας θα μπορούσαν να ερμηνευθούν με βάση τα αντιχολινεργικά χαρακτηριστικά του βρωμιούχου τιοτρόπιου.

Τυπικά, σε ζώα παρατηρήθηκαν μειωμένη πρόσληψη τροφής, αναστολή της αύξησης του σωματικού βάρους, ξηρότητα στόματος και ρινός, μειωμένη παραγωγή δακρύων και σιέλου, μυδρίαση και αυξημένη καρδιακή συχνότητα. Άλλες σχετικές επιδράσεις που σημειώθηκαν σε μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων ήταν: ήπιος ερεθισμός της αναπνευστικής οδού σε επίμυες και μύες, που εκδηλώθηκαν ως ρινίτιδα και αλλαγές του επιθηλίου της ρινικής κοιλότητας και του λάρυγγα, και προστατίτιδα μαζί με πρωτεϊνικά αποθέματα και λιθιάσεις στην ουροδόχο κύστη επιμύων.

Επιβλαβείς επιδράσεις, όσον αφορά στην κύηση, στην εμβρυϊκή / νεογνική ανάπτυξη, στον τοκετό ή στην ανάπτυξη μετά τον τοκετό θα μπορούσαν μόνο να καταδειχθούν σε επίπεδα δόσεων τοξικά για τη μητέρα. Το βρωμιούχο τιοτρόπιο δεν υπήρξε τερατογόνο σε επίμυες ή κουνέλια. Σε μια γενική μελέτη αναπαραγωγικότητας και γονιμότητας σε αρουραίους, δεν υπήρξε ένδειξη ανεπιθύμητης ενέργειας στη γονιμότητα ή στις επιδόσεις κατά το ζευγάρωμα οποιουδήποτε εκ των δύο γονέων υπό αγωγή ή του απογόνου τους σε οποιαδήποτε δοσολογία.

Οι αναπνευστικές (ερεθισμός) και ουρογεννητικές (προστατίτιδα) μεταβολές και η αναπαραγωγική τοξικότητα παρατηρήθηκαν σε τοπικές ή συστηματικές εκθέσεις μεγαλύτερες από 5 φορές της θεραπευτικής δόσης. Μελέτες γονοτοξικότητας και καρκινογόνου δυναμικού δεν έδειξαν κάποιο ειδικό κίνδυνο για τους ανθρώπους.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Λακτόζη μονοϋδρική (η οποία μπορεί να περιέχει μικρές ποσότητες πρωτεϊνών του γάλακτος)

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

2 έτη Μετά το πρώτο άνοιγμα της κυψέλης: χρησιμοποιήστε εντός των επόμενων 9 ημερών.

Η συσκευή HandiHaler να απορρίπτεται 12 μήνες μετά την πρώτη χρήση.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 25°C.

Μην καταψύχετε.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Αποκολλώμενη κυψέλη Αλουμινίου/ PVC/ Αλουμινίου που περιέχει 10 καψάκια.

Το HandiHaler είναι μία συσκευή για εισπνοή μίας δόσης κατασκευασμένη από πλαστικά υλικά ακρυλονιτριλίου βουταδιενίου στυρολίου (ABS) και ανοξείδωτο ατσάλι. Ο θάλαμος του καψακίου είναι κατασκευασμένος από πλαστικό υλικό από μεθακρυλικό μεθύλιο- ακρυλονιτρίλιο-βουταδιένιο-στυρόλιο (MABS) ή πολυανθρακικό (PC).

Μεγέθη συσκευασιών και παρεχόμενες συσκευές:

• Χάρτινο κουτί που περιέχει 30 καψάκια (3 κυψέλες)

• Χάρτινο κουτί που περιέχει 60 καψάκια (6 κυψέλες)

• Χάρτινο κουτί που περιέχει 90 καψάκια (9 κυψέλες)

• Χάρτινο κουτί που περιέχει τη συσκευή HandiHaler και 10 καψάκια (1 κυψέλη)

• Χάρτινο κουτί που περιέχει τη συσκευή HandiHaler και 30 καψάκια (3 κυψέλες)

• Νοσοκομειακή συσκευασία: συσκευασία πακέτου που περιέχει 5 χάρτινα κουτιά των 30 καψακίων και τη συσκευή HandiHaler

• Νοσοκομειακή συσκευασία: συσκευασία πακέτου που περιέχει 5 χάρτινα κουτιά των 60 καψακίων Η συσκευή Handihaler είναι συσκευασμένη/ διαθέσιμη σε ένα χάρτινο κουτί.

Μπορεί να μη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες τοπικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Straße 173 55216 Ingelheim am Rhein Γερμανία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Ελλάδα: 77510/12-09-2017 Κύπρος: 21138/12-12-2011

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ελλάδα Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 8 Ιουλίου 2002 Ημερομηνίατελευταίας ανανέωσης: 17 Οκτωβρίου 2007 Κύπρος Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 12 Δεκεμβρίου 2011 Ημερομηνίατελευταίας ανανέωσης: 25 Ιανουαρίου 2018

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Ελλάδα:

Κύπρος: 10/11/2023