SPORANOX — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

SPORANOX 100 mg καψάκια σκληρά

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε σκληρό καψάκιο περιέχει 100 mg ιτρακοναζόλης σε μορφή σφαιριδίων.

Έκδοχα με γνωστή δράση:

Κάθε σκληρό καψάκιο περιέχει 192 mg σακχαρόζης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Καψάκια σκληρά.

Καψάκια με μπλε αδιαφανές κάλυμμα και ροζ διαφανές σώμα.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Γυναικολογικές ενδείξεις:

α) οξεία αιδοιοκολπική καντιντίαση, ως εναλλακτική της τοπικής θεραπείας β) υποτροπιάζουσα αιδιοκολπική καντιντίαση, ως εναλλακτική της τοπικής θεραπείας, εφόσον έχει επιβεβαιωθεί με καλλιέργεια (συχνά είναι μη λοιμώδους αιτιολογίας, αλλά αλλεργική ή εξ υπερευαισθησίας).

Δερματολογικές / Βλεννογονικές / Οφθαλμολογικές ενδείξεις:

• Ως εναλλακτική θεραπεία των δερματομυκητιάσεων, συμπεριλαμβανομένων των περιοχών υπερκεράτωσης όπως για tinea pedis (πέλματα) και tinea manus (παλάμες).

• Θεραπεία της ποικιλόχρου πιτυρίασης και της μυκητιασικής κερατίτιδας.

• Θεραπεία των ονυχομυκητιάσεων που προκαλούνται από δερματόφυτα και ζυμομύκητες.

Συστηματικές μυκητιάσεις, μόνο στις ακόλουθες μυκητιασικές λοιμώξεις:

• Θεραπεία συστηματικής ασπεργίλλωσης

• Εναλλακτική θεραπεία συστηματικής καντιντίασης

• Κρυπτοκοκκικές λοιμώξεις (συμπεριλαμβανομένης της κρυπτοκοκκικής μηνιγγίτιδας):

- Θεραπεία ανοσοκατεσταλμένων ασθενών με κρυπτοκόκκωση και όλων των ασθενών με κρυπτοκόκκωση του κεντρικού νευρικού συστήματος όταν η θεραπεία πρώτης γραμμής θεωρείται ακατάλληλη ή έχει αποδειχθεί αναποτελεσματική.

- Θεραπεία συντήρησης κρυπτοκοκκικής μηνιγγίτιδας σε ασθενείς με AIDS, μόνο όταν η θεραπεία πρώτης γραμμής θεωρείται ακατάλληλη ή έχει αποδειχθεί αναποτελεσματική.

• Στοματοφαρυγγική καντιντίαση σε HIV ασθενείς.

• Θεραπεία ιστοπλάσμωσης, βλαστομυκητίασης, παρακοκκιδιοϊδομυκητίασης, χρωμομυκητίασης.

• Ιστοπλάσμωση, θεραπεία συντήρησης μόνο σε ασθενείς με AIDS.

• Θεραπεία της σποροτρίχωσης, συμπεριλαμβανομένης της λεμφοδερματικής, δερματικής και εξωδερματικής μορφής.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Προκειμένου να επιτευχθεί βέλτιστη απορρόφηση, τα καψάκια SPORANOX πρέπει να χορηγούνται αμέσως μετά από ένα πλήρες γεύμα.

Τα καψάκια πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα.

Οι δερματομυκητιάσεις σε περιοχές με υπερκεράτωση όπως tinea pedis (πέλματα) και tinea manus (παλάμες) απαιτούν θεραπεία 200 mg δις ημερησίως για 7 ημέρες, ή 100 mg άπαξ ημερησίως, για 30 ημέρες

• Καντιντίαση 100 mg άπαξ ημερησίως 15 ημέρες στοματοφαρυγγικής κοιλότητας σε ασθενείς HIV (+)

Η απομάκρυνση της ιτρακοναζόλης από τους ιστούς του δέρματος και των ονύχων είναι βραδύτερη από αυτήν του πλάσματος. Η βέλτιστη κλινική και μυκητολογική ανταπόκριση επιτυγχάνονται 2 έως 4 εβδομάδες μετά τη διακοπή της θεραπείας για δερματικές λοιμώξεις, και 6 έως 9 μήνες μετά τη διακοπή της θεραπείας για μολύνσεις των ονύχων.

ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΕΣ ΜΥΚΗΤΙΑΣΕΙΣ (η συνιστώμενη δοσολογία ποικίλλει ανάλογα με τη λοίμωξη που αντιμετωπίζεται)

1 Η διάρκεια της θεραπείας πρέπει να προσαρμόζεται ανάλογα με την κλινική ανταπόκριση.

2 Η διάρκεια της θεραπείας θα πρέπει να βασίζεται στην κατάσταση της ανάκαμψης του

ανοσοποιητικού.

Ειδικοί πληθυσμοί Τα κλινικά δεδομένα για τη χρήση των καψακίων SPORANOX σε παιδιατρικούς ασθενείς είναι περιορισμένα. Η χρήση των καψακίων SPORANOX δεν συνιστάται σε παιδιατρικούς ασθενείς εκτός εάν προσδιοριστεί ότι το δυνητικό όφελος υπερτερεί των πιθανών κινδύνων. (Βλέπε παράγραφο 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση).

Ηλικιωμένοι Τα κλινικά δεδομένα για τη χρήση των καψακίων SPORANOX σε ηλικιωμένους ασθενείς είναι περιορισμένα. Η χρήση των καψακίων SPORANOX σε αυτούς τους ασθενείς συνιστάται μόνο εάν προσδιοριστεί ότι το δυνητικό όφελος υπερτερεί των δυνητικών κινδύνων. Γενικά, συνιστάται να λαμβάνεται υπόψη η επιλογή της δόσης για έναν ηλικιωμένο ασθενή, αντικατοπτρίζοντας τη μεγαλύτερη συχνότητα μειωμένης ηπατικής, νεφρικής ή καρδιακής λειτουργίας και συνυπάρχουσας νόσου ή άλλης φαρμακευτικής θεραπείας. (Βλέπε παράγραφο 4.4).

Ηπατική δυσλειτουργία Διατίθενται περιορισμένα δεδομένα σχετικά με τη χρήση της από στόματος χορηγούμενης ιτρακοναζόλης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Συνιστάται προσοχή όταν αυτό το φάρμακο χορηγείται σε αυτό τον πληθυσμό ασθενών. (Βλέπε παράγραφο 5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες, Ειδικοί πληθυσμοί, Ηπατική δυσλειτουργία)

Διατίθενται περιορισμένα δεδομένα σχετικά με τη χρήση της από στόματος χορηγούμενης ιτρακοναζόλης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Η έκθεση της ιτρακοναζόλης μπορεί να είναι χαμηλότερη σε ορισμένους ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια. Κατά τη χορήγηση αυτού του φαρμάκου στον συγκεκριμένο πληθυσμό ασθενών συνιστάται προσοχή και μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο προσαρμογής της δόσης.

4.3 Αντενδείξεις

• Τα καψάκια SPORANOX αντενδείκνυνται σε ασθενείς με γνωστή υπερευαισθησία στην ιτρακοναζόλη ή σε κάποιο από τα έκδοχα.

• Η συγχορήγηση των καψακίων SPORANOX με έναν αριθμό υποστρωμάτων του CYP3A4, όπως τα παραδείγματα που περιλαμβάνονται στον παρακάτω κατάλογο, αντενδείκνυται (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5):

Κολχικίνη (σε ασθενείς με νεφρική ή ηπατική Ελιγλουστάτη (σε ασθενείς δυσλειτουργία) με περιορισμένη μεταβολική ικανότητα (PM) του CYP2D6, ενδιάμεση μεταβολική ικανότητα (IM) ή εκτενή μεταβολική ικανότητα (EM) του CYP2D6 οι οποίοι λαμβάνουν έναν ισχυρό ή μέτριο αναστολέα του CYP2D6).

Αυξημένες συγκεντρώσεις αυτών των φαρμάκων στο πλάσμα, λόγω της συγχορήγησης με ιτρακοναζόλη, μπορούν να αυξήσουν ή να παρατείνουν τόσο τις θεραπευτικές όσο και τις ανεπιθύμητες ενέργειες σε τέτοιο βαθμό που θα μπορούσαν να υπάρξουν δυνητικά σοβαρές καταστάσεις. Για παράδειγμα, οι αυξημένες συγκεντρώσεις στο πλάσμα ορισμένων από τα φάρμακα αυτά μπορούν να οδηγήσουν σε παράταση του διαστήματος QT και κοιλιακές ταχυαρρυθμίες συμπεριλαμβανομένης της εμφάνισης κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (torsade de pointes), μίας δυνητικά θανατηφόρου αρρυθμίας.

Συγκεκριμένα παραδείγματα παρατίθενται στην παράγραφο 4.5.

• Τα καψάκια SPΟRANOX δεν πρέπει να χορηγούνται σε ασθενείς με ένδειξη κοιλιακής δυσλειτουργίας όπως συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (ΣΚΑ) ή ιστορικό ΣΚΑ με εξαίρεση τη θεραπεία απειλητικών για τη ζωή ή άλλων σοβαρών λοιμώξεων. (Βλέπε παράγραφο 4.4)

• Τα καψάκια SPORANOX δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης (εκτός από περιπτώσεις που είναι απειλητικές για τη ζωή). (Βλέπε παράγραφο 4.6)

Οι γυναίκες που βρίσκονται σε αναπαραγωγική ηλικία και χρησιμοποιούν SPORANOX πρέπει να λαμβάνουν αντισυλληπτικές προφυλάξεις. Η αποτελεσματική αντισύλληψη πρέπει να συνεχίζεται ως την έμμηνο ρύση που θα ακολουθήσει μετά το τέλος της θεραπείας με SPORANOX.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Καρδιακές επιδράσεις Σε μία μελέτη του SPORANOX I.V. με υγιείς εθελοντές, παρατηρήθηκε παροδική ασυμπτωματική μείωση του κλάσματος εξώθησης της αριστερής κοιλίας, η οποία υποχώρησε πριν από την επόμενη έγχυση. Η κλινική σημασία αυτών των ευρημάτων με τα από στόματος χορηγούμενα σκευάσματα δεν είναι γνωστή.

Έχει αποδειχθεί ότι η ιτρακοναζόλη έχει αρνητική ινότροπο δράση και το SPORANOX έχει συσχετισθεί με αναφορές συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας. Η καρδιακή ανεπάρκεια αναφέρθηκε πιο συχνά σε αυθόρμητες αναφορές με συνολική ημερήσια δόση 400 mg συγκριτικά με τις περιπτώσεις με χαμηλότερες συνολικές ημερήσιες δόσεις, υποδεικνύοντας ότι ο κίνδυνος εμφάνισης καρδιακής ανεπάρκειας μπορεί να αυξηθεί με τη συνολική ημερήσια δόση της ιτρακοναζόλης.

Τα καψάκια SPORANOX δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται σε ασθενείς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια ή με ιστορικό συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας εκτός εάν το όφελος υπερτερεί σαφώς του κινδύνου. Αυτή η εξατομικευμένη αξιολόγηση οφέλους/κινδύνου πρέπει να λαμβάνει υπόψη παράγοντες όπως τη βαρύτητα της ένδειξης, το δοσολογικό σχήμα (π.χ. τη συνολική ημερήσια δόση), και τους ατομικούς παράγοντες κινδύνου για συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια. Σε αυτούς τους παράγοντες κινδύνου περιλαμβάνονται καρδιακή νόσος, όπως η ισχαιμική νόσος και η βαλβιδοπάθεια, σημαντική πνευμονοπάθεια, όπως η χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια και νεφρική ανεπάρκεια και άλλες οιδηματώδεις διαταραχές. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας αυτοί οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τα σημεία και συμπτώματα της συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας, θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με προσοχή και θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας. Εάν αυτά τα σημεία ή συμπτώματα εμφανιστούν κατά τη διάρκεια της θεραπείας, η θεραπεία με τα καψάκια SPORANOX πρέπει να διακόπτεται.

Οι αναστολείς διαύλων ασβεστίου μπορεί να έχουν αρνητική ινότροπο δράση, η οποία μπορεί να είναι προσθετική σε αυτή της ιτρακοναζόλης. Επιπρόσθετα, η ιτρακοναζόλη μπορεί να αναστείλει το

μεταβολισμό των αναστολέων διαύλων ασβεστίου. Επομένως χρειάζεται προσοχή κατά τη συγχορήγηση ιτρακοναζόλης και αναστολέων διαύλων ασβεστίου, εξαιτίας του αυξημένου κινδύνου για εμφάνιση ΣΚΑ.

Δυνητικές αλληλεπιδράσεις Η συγχορήγηση συγκεκριμένων φαρμάκων με την ιτρακοναζόλη μπορεί να οδηγήσει σε μεταβολές της αποτελεσματικότητας της ιτρακοναζόλης και/ή του συγχορηγούμενου φαρμάκου, απειλητικές για τη ζωή ανεπιθύμητες ενέργειες και/ή αιφνίδιο θάνατο. Τα φάρμακα που αντενδείκνυνται, δεν συνιστώνται ή συνιστώνται με προσοχή σε συνδυασμό με την ιτρακοναζόλη παρουσιάζονται στην παράγραφο 4.3 Αντενδείξεις και στην παράγραφο 4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης.

Διασταυρούμενη υπερευαισθησία Οι πληροφορίες σχετικά με τη διασταυρούμενη υπερευαισθησία μεταξύ της ιτρακοναζόλης και άλλων αντιμυκητιασικών παραγόντων της ομάδας των αζολών είναι περιορισμένες. Πρέπει να δίνεται προσοχή στη συνταγογράφηση των καψακίων SPORANOX σε ασθενείς με υπερευαισθησία σε άλλες αζόλες.

Νευροπάθεια Αν εμφανισθεί νευροπάθεια που μπορεί να αποδίδεται στη χρήση των καψακίων SPORANOX, η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται.

Απώλεια ακοής Έχει αναφερθεί παροδική ή μόνιμη απώλεια ακοής σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ιτρακοναζόλη. Αρκετές από αυτές τις αναφορές περιελάμβαναν ταυτόχρονη χορήγηση κινιδίνης, η οποία αντενδείκνυται (βλέπε παραγράφους 4.3 Αντενδείξεις και 4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης, Φάρμακα των οποίων οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα μπορεί να αυξηθούν από την ιτρακοναζόλη). Η απώλεια ακοής συνήθως υποχωρεί με τη διακοπή της θεραπείας, αλλά μπορεί να επιμείνει σε ορισμένους ασθενείς.

Διασταυρούμενη αντοχή Στη συστηματική καντιντίαση, εάν υπάρχει υποψία ανθεκτικών στη φλουκοναζόλη στελεχών Candida, δεν μπορεί να υποτεθεί ότι αυτά είναι ευαίσθητα στην ιτρακοναζόλη. Ως εκ τούτου, συνιστάται ο έλεγχος της ευαισθησίας των στελεχών πριν την έναρξη της θεραπείας με ιτρακοναζόλη.

Μετάβαση σε διαφορετική μορφή σκευάσματος SPORANOX Τα καψάκια SPORANOX και το πόσιμο διάλυμα SPORANOX δεν συνιστάται να χρησιμοποιούνται κατ' εναλλαγή. Αυτό συμβαίνει, διότι κατά τη χορήγηση ίδιας δόσης φαρμάκου η έκθεση στο φάρμακο με το πόσιμο διάλυμα είναι μεγαλύτερη σε σύγκριση με τα καψάκια.

Ηπατικές επιδράσεις Με τη χρήση του SPORANOX, έχουν εμφανισθεί πολύ σπάνιες περιπτώσεις σοβαρής ηπατοτοξικότητας, συμπεριλαμβανομένων ορισμένων περιπτώσεων θανατηφόρας οξείας ηπατικής ανεπάρκειας. Οι περισσότερες από τις περιπτώσεις αυτές περιλαμβάνουν ασθενείς με προϋπάρχουσα ηπατική νόσο, που αντιμετωπίστηκαν για συστηματικές ενδείξεις, οι οποίοι είχαν άλλες σημαντικές ιατρικές παθήσεις ή/και λάμβαναν άλλα ηπατοτοξικά φάρμακα. Ορισμένοι ασθενείς δεν είχαν εμφανείς παράγοντες κινδύνου για ηπατική νόσο. Ορισμένες από τις περιπτώσεις αυτές παρατηρήθηκαν εντός του πρώτου μήνα θεραπείας, συμπεριλαμβανομένων ορισμένων που εμφανίστηκαν εντός της πρώτης εβδομάδας. Σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με SPORANOX θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η παρακολούθηση της ηπατικής λειτουργίας. Θα πρέπει να δίδεται οδηγία στους ασθενείς να αναφέρουν έγκαιρα στον ιατρό τους σημεία και συμπτώματα που υποδηλώνουν ηπατίτιδα όπως ανορεξία, ναυτία, έμετο, κόπωση, κοιλιακό άλγος ή σκουρόχρωμα ούρα. Σε αυτούς τους ασθενείς η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως και θα πρέπει να διενεργείται έλεγχος της ηπατικής λειτουργίας.

Διατίθενται περιορισμένα δεδομένα σχετικά με την από στόματος χρήση της ιτρακοναζόλης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Συνιστάται προσοχή κατά τη χορήγηση του φαρμάκου στο συγκεκριμένο πληθυσμό ασθενών. Συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση των ασθενών με διαταραχή της ηπατικής λειτουργίας κατά τη λήψη ιτρακοναζόλης. Κατά την απόφαση έναρξης θεραπείας με άλλα φάρμακα

που μεταβολίζονται από το CYP3A4, συνιστάται να λαμβάνεται υπόψη ο παρατεταμένος χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής της ιτρακοναζόλης που παρατηρήθηκε σε κλινική δοκιμή από στόματος χορηγούμενης εφάπαξ δόσης με καψάκια ιτρακοναζόλης σε κιρρωτικούς ασθενείς.

Αποθαρρύνεται έντονα η θεραπεία με SPORANOX σε ασθενείς με αυξημένα ή μη φυσιολογικά επίπεδα ηπατικών ενζύμων ή με ενεργό ηπατοπάθεια, ή οι οποίοι έχουν εμφανίσει ηπατική τοξικότητα με άλλα φάρμακα, εκτός εάν υπάρχει σοβαρή ή απειλητική για τη ζωή κατάσταση για την οποία το αναμενόμενο όφελος υπερτερεί του κινδύνου. Συνιστάται παρακολούθηση της ηπατικής λειτουργίας σε ασθενείς με προϋπάρχουσες διαταραχές της ηπατικής λειτουργίας ή σε εκείνους που έχουν εμφανίσει ηπατική τοξικότητα με άλλα φάρμακα. (Βλέπε παράγραφο 5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες – Ειδικοί πληθυσμοί, Ηπατική δυσλειτουργία.)

Μειωμένη γαστρική οξύτητα Η απορρόφηση της ιτρακοναζόλης από τα καψάκια SPORANOX διαταράσσεται υπό συνθήκες μειωμένης γαστρικής οξύτητας. Σε ασθενείς με μειωμένη γαστρική οξύτητα, είτε λόγω κάποιου νοσήματος (π.χ. ασθενείς με αχλωρυδρία) είτε λόγω συγχορηγούμενου φαρμάκου (π.χ. ασθενείς που λαμβάνουν φάρμακα που μειώνουν τη γαστρική οξύτητα), συνιστάται η χορήγηση των καψακίων SPORANOX μαζί με όξινο ρόφημα (όπως μη διαιτητικό αναψυκτικό τύπου Cola). Η αντιμυκητιασική δράση πρέπει να παρακολουθείται και η δόση της ιτρακοναζόλης να αυξάνεται όπως κρίνεται απαραίτητο. (Βλέπε παράγραφο 4.5 Αλληλεπιδράσεις – Φάρμακα που μπορεί να μειώσουν τις συγκεντρώσεις της ιτρακοναζόλης στο πλάσμα και 5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες – Απορρόφηση).

Τα κλινικά στοιχεία για τη χρήση των καψακίων SPORANOX σε παιδιατρικούς ασθενείς είναι περιορισμένα. Δε συνιστάται η χρήση των καψακίων SPORANOX σε παιδιατρικούς ασθενείς εκτός αν το αναμενόμενο όφελος υπερτερεί των δυνητικών κινδύνων.

Ηλικιωμένοι Τα κλινικά δεδομένα για τη χρήση των καψακίων SPORANOX σε ηλικιωμένους ασθενείς είναι περιορισμένα. Η χρήση των καψακίων SPORANOX στους ασθενείς αυτούς συνιστάται, μόνο εάν το δυνητικό όφελος υπερτερεί των δυνητικών κινδύνων. Σε γενικές γραμμές, συνιστάται να λαμβάνεται υπόψη η επιλογή της δόσης για ηλικιωμένους ασθενείς, αποτυπώνοντας τη μεγαλύτερη συχνότητα μειωμένης ηπατικής, νεφρικής ή καρδιακής λειτουργίας, άλλης συν-νοσηρότητας ή άλλης φαρμακευτικής θεραπείας.

Διατίθενται περιορισμένα δεδομένα αναφορικά με τη χρήση της από στόματος χορηγούμενης ιτρακοναζόλης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Η έκθεση στην ιτρακοναζόλη μπορεί να είναι χαμηλότερη σε ορισμένους ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια. Συνιστάται προσοχή όταν αυτό το φάρμακο χορηγείται σε αυτό τον πληθυσμό ασθενών και μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο προσαρμογής της δόσης.

Ανοσοκατεσταλμένοι ασθενείς Σε ορισμένους ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς (όπως ουδετεροπενικοί, ασθενείς με AIDS ή ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση) η από στόματος βιοδιαθεσιμότητα των καψακίων SPORANOX μπορεί να είναι μειωμένη. Επομένως, η δόση θα πρέπει να προσαρμόζεται βάσει της κλινικής ανταπόκρισης των ασθενών αυτών.

Ασθενείς με άμεσα απειλητικές για τη ζωή συστηματικές μυκητιασικές λοιμώξεις Τα καψάκια SPORANOX δε συνιστώνται για την έναρξη της θεραπείας σε ασθενείς με άμεσα απειλητικές για τη ζωή συστηματικές μυκητιασικές λοιμώξεις λόγω των ιδιοτήτων φαρμακοκινητικής (βλέπε παράγραφο 5.2).

Ασθενείς με AIDS Σε ασθενείς με AIDS οι οποίοι έχουν λάβει θεραπεία με SPORANOX για την αντιμετώπιση συστηματικής μυκητιασικής λοίμωξης και οι οποίοι θεωρείται ότι διατρέχουν κίνδυνο υποτροπής, ο θεράπων ιατρός θα πρέπει να αξιολογήσει την ανάγκη για θεραπεία συντήρησης.

Κυστική ίνωση Σε ασθενείς με κυστική ίνωση, παρατηρήθηκε διακύμανση στα θεραπευτικά επίπεδα της ιτρακοναζόλης, με δοσολογία πόσιμου διαλύματος σταθερής κατάστασης χρησιμοποιώντας 2,5 mg/kg δύο φορές την ημέρα. Οι συγκεντρώσεις σε σταθερή κατάσταση άνω των 250 ng/ml, επετεύχθησαν σε περίπου 50% των ατόμων ηλικίας άνω των 16 ετών, αλλά σε κανέναν από τους ασθενείς ηλικίας μικρότερης των 16 ετών. Αν κάποιος ασθενής δεν ανταποκρίνεται στη θεραπεία με καψάκια SPORANOX, πρέπει να ληφθεί υπόψη η μετάβαση σε εναλλακτική θεραπεία.

Διαταραχές του μεταβολισμού των υδατανθράκων Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας σε γλυκόζη, κακή απορρόφηση γλυκόζης- γαλακτόζης ή ανεπάρκεια σουκράσης-ισομαλτάσης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Η ιτρακοναζόλη μεταβολίζεται κυρίως μέσω του CYP3A4. Άλλες ουσίες που είτε έχουν κοινή μεταβολική οδό είτε τροποποιούν τη δράση του CYP3A4 μπορεί να επηρεάσουν τη φαρμακοκινητική της ιτρακοναζόλης. Η ιτρακοναζόλη είναι ισχυρός αναστολέας του CYP3A4, και ένας αναστολέας της P-γλυκοπρωτεΐνης και αναστολέας της πρωτεΐνης αντίστασης στον καρκίνο του μαστού (BCRP).

Η ιτρακοναζόλη μπορεί να τροποποιήσει τη φαρμακοκινητική άλλων ουσιών που έχουν κοινή αυτή τη μεταβολική οδό ή αυτές τις πρωτεϊνικές οδούς μεταφοράς.

Παραδείγματα φαρμάκων που μπορεί να επηρεάσουν τη συγκέντρωση της ιτρακοναζόλης στο πλάσμα παρουσιάζονται ανά φαρμακευτική κατηγορία στον Πίνακα 1 παρακάτω. Παραδείγματα φαρμάκων των οποίων οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα μπορεί να επηρεαστούν από την ιτρακοναζόλη παρουσιάζονται στον Πίνακα 2 παρακάτω. Λόγω του αριθμού των αλληλεπιδράσεων, δεν περιλαμβάνονται οι πιθανές μεταβολές στην ασφάλεια ή στην αποτελεσματικότητα των αλληλεπιδρώντων φαρμάκων. Ο κατάλογος των παραδειγμάτων των αλληλεπιδρώντων φαρμάκων στους παρακάτω πίνακες δεν είναι πλήρης και, επομένως, θα πρέπει να συμβουλεύεστε τις πληροφορίες προϊόντος του κάθε φαρμάκου που συγχορηγείται με την ιτρακοναζόλη σχετικά με την οδό μεταβολισμού, τα μονοπάτια αλληλεπίδρασης, τους δυνητικούς κινδύνους και τις συγκεκριμένες ενέργειες που θα πρέπει να λαμβάνονται αναφορικά με τη συγχορήγηση.

Οι αλληλεπιδράσεις που περιγράφονται σε αυτούς τους πίνακες κατηγοριοποιούνται ως «αντενδείκνυται», «δεν συνιστάται» ή «χρήση με προσοχή» με την ιτρακοναζόλη, λαμβάνοντας υπόψη τον βαθμό αύξησης της συγκέντρωσης και το προφίλ ασφάλειας του αλληλεπιδρώντος φαρμάκου (βλ.

επίσης παραγράφους 4.3 και 4.4 για περισσότερες πληροφορίες). Η δυνατότητα αλληλεπίδρασης των αναφερόμενων φαρμάκων αξιολογήθηκε με βάση μελέτες φαρμακοκινητικής στον άνθρωπο με ιτρακοναζόλη και/ή μελέτες φαρμακοκινητικής στον άνθρωπο με άλλους ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 (π.χ., κετοκοναζόλη) και/ή δεδομένα in vitro:

• «Αντενδείκνυται»: Σε καμία περίπτωση το φάρμακο δεν πρέπει να χορηγηθεί ταυτόχρονα με ιτρακοναζόλη και για διάστημα έως δύο εβδομάδων μετά τη διακοπή της θεραπείας με ιτρακοναζόλη.

• «Δεν συνιστάται»: Η χρήση του φαρμάκου θα πρέπει να αποφεύγεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ιτρακοναζόλη και για δύο εβδομάδες μετά τη διακοπή της, εκτός εάν τα οφέλη υπερτερούν των δυνητικά αυξημένων κινδύνων εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών. Εάν δεν μπορεί να αποφευχθεί η συγχορήγηση, συνιστάται κλινική παρακολούθηση για σημεία ή συμπτώματα αυξημένων ή παρατεταμένων επιδράσεων ή ανεπιθύμητων ενεργειών του συγχορηγούμενου φαρμάκου και μείωση ή διακοπή της δοσολογίας του όπως κρίνεται απαραίτητο. Όταν χρειάζεται, συνιστάται η μέτρηση των συγκεντρώσεων του συγχορηγούμενου φαρμάκου στο πλάσμα.

• «Χρήση με προσοχή»: Συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση κατά τη συγχορήγηση του φαρμάκου με ιτρακοναζόλη. Κατά τη συγχορήγηση, συνιστάται στενή παρακολούθηση των ασθενών για σημεία ή συμπτώματα αυξημένων ή παρατεταμένων επιδράσεων ή ανεπιθύμητων ενεργειών του αλληλεπιδρώντος φαρμάκου, καθώς και μείωση της δοσολογίας του όπως

κρίνεται απαραίτητο. Όταν χρειάζεται, συνιστάται η μέτρηση των συγκεντρώσεων του συγχορηγούμενου φαρμάκου στο πλάσμα.

Οι αλληλεπιδράσεις που αναφέρονται σε αυτούς τους πίνακες έχουν προσδιοριστεί σε μελέτες που διεξήχθησαν με συνιστώμενες δόσεις ιτρακοναζόλης. Ωστόσο, η έκταση των αλληλεπιδράσεων μπορεί να εξαρτάται από τη χορηγούμενη δόση της ιτρακοναζόλης. Μπορεί να εκδηλωθεί ισχυρότερη αλληλεπίδραση με υψηλότερη δόση ή μικρότερο δοσολογικό μεσοδιάστημα. Η αναγωγή των ευρημάτων σε άλλα δοσολογικά σενάρια ή διαφορετικά φάρμακα θα πρέπει να γίνεται με προσοχή.

Μόλις σταματήσει η θεραπεία, οι συγκεντρώσεις της ιτρακοναζόλης στο πλάσμα μειώνονται σε σχεδόν μη ανιχνεύσιμα επίπεδα εντός 7 έως 14 ημερών, ανάλογα με τη δόση και τη διάρκεια της θεραπείας. Σε ασθενείς με ηπατική κίρρωση ή σε άτομα που λαμβάνουν αναστολείς του CYP3A4, η μείωση των συγκεντρώσεων στο πλάσμα μπορεί να είναι ακόμα πιο σταδιακή. Αυτό είναι ιδιαίτερα σημαντικό όταν γίνεται έναρξη θεραπείας με φάρμακα των οποίων ο μεταβολισμός επηρεάζεται από την ιτρακοναζόλη.

(Βλ. παράγραφο 5.2)

Πίνακας 1: Παραδείγματα φαρμάκων που μπορεί να επηρεάσουν τη συγκέντρωση της ιτρακοναζόλης στο πλάσμα - παρουσιάζονται ανά φαρμακευτική κατηγορία

Πίνακας 2. Παραδείγματα φαρμάκων των οποίων οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα ενδέχεται να επηρεαστούν από την ιτρακοναζόλη – παρουσιάζονται ανά φαρμακευτική κατηγορία

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Τα καψάκια SPORANOX δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται κατά τη διάρκεια της κύησης, εκτός από περιπτώσεις που είναι απειλητικές για τη ζωή, εφόσον το δυνητικό όφελος στη μητέρα υπερέχει της δυνητικής βλάβης στο έμβρυο (βλέπε παράγραφο 4.3)

Σε μελέτες σε ζώα η ιτρακοναζόλη έδειξε τοξικότητα κατά την αναπαραγωγή (βλέπε παράγραφο 5.3).

Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σχετικά με τη χρήση του SPORANOX κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Κατά την εμπειρία μετά από την κυκλοφορία του φαρμάκου, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις συγγενών ανωμαλιών. Στις περιπτώσεις αυτές περιλαμβάνονται σκελετικές δυσπλασίες, δυσπλασίες του ουροποιογεννητικού συστήματος, καρδιαγγειακές και οφθαλμικές δυσπλασίες καθώς και χρωμοσωμικές και πολλαπλές δυσπλασίες. Δεν έχει τεκμηριωθεί αιτιολογική συσχέτιση με το SPORANOX.

Επιδημιολογικά δεδομένα από έκθεση σε SPORANOX κατά το πρώτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης – κυρίως σε ασθενείς που λάμβαναν βραχύχρονη θεραπεία για αιδοιοκολπική καντιντίαση – δεν έδειξαν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης δυσπλασιών σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου που δεν είχε εκτεθεί σε γνωστά τερατογόνα. Έχει αποδειχθεί ότι η ιτρακοναζόλη διαπερνά τον πλακούντα σε μοντέλο αρουραίων.

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία Γυναίκες που βρίσκονται σε αναπαραγωγική ηλικία και χρησιμοποιούν καψάκια SPORANOX πρέπει να λαμβάνουν αντισυλληπτικές προφυλάξεις. Η αποτελεσματική αντισύλληψη πρέπει να συνεχίζεται ως την έμμηνο ρύση που θα ακολουθήσει μετά το τέλος της θεραπείας με SPORANOX.

Θηλασμός Ένα πολύ μικρό ποσοστό ιτρακοναζόλης απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Ως εκ τούτου, θα πρέπει να αντισταθμίζονται τα αναμενόμενα οφέλη της θεραπείας με καψάκια SPORANOX έναντι του ενδεχόμενου κινδύνου από το θηλασμό. Σε περίπτωση που υπάρχει αμφιβολία, η ασθενής δεν πρέπει να θηλάζει.

Γονιμότητα Ανατρέξτε στην παράγραφο 5.3 για πληροφορίες σχετικά με την ιτρακοναζόλη που αφορούν στη γονιμότητα σε ζώα.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες για την επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Κατά την οδήγηση οχημάτων και χειρισμό μηχανημάτων, πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η πιθανότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών όπως ζάλη, οπτικές διαταραχές και απώλεια ακοής (βλέπε παράγραφο 4.8), οι οποίες μπορεί να εμφανιστούν σε ορισμένες περιπτώσεις.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες κατά τη θεραπεία με καψάκια SPORANOX που εντοπίστηκαν σε κλινικές δοκιμές και/ή από αυθόρμητες αναφορές ήταν κεφαλαλγία, κοιλιακό άλγος και ναυτία. Οι πιο σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν σοβαρές αλλεργικές αντιδράσεις, καρδιακή ανεπάρκεια/συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια/πνευμονικό οίδημα, παγκρεατίτιδα, σοβαρή ηπατοτοξικότητα (συμπεριλαμβανομένων ορισμένων περιπτώσεων οξείας ηπατικής ανεπάρκειας) και σοβαρές δερματικές αντιδράσεις. Ανατρέξτε στην υποενότητα Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών για τις συχνότητες και άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν. Ανατρέξτε στην παράγραφο 4.4 για περισσότερες πληροφορίες σχετικά με άλλες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες.

Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών Οι ανεπιθύμητες ενέργειες στον πίνακα που ακολουθεί προέρχονται από ανοικτού σχεδιασμού και διπλά τυφλές, κλινικές δοκιμές με καψάκια SPORANOX που περιελάμβαναν 8499 ασθενείς για τη θεραπεία δερματομυκητιάσεων ή ονυχομυκητίασης, και από αυθόρμητες αναφορές.

Ο παρακάτω πίνακας παρουσιάζει τις ανεπιθύμητες ενέργειες κατά Κατηγορία/Οργανικό Σύστημα.

Εντός κάθε Κατηγορίας/Οργανικού Συστήματος, η συχνότητα εμφάνισης των ανεπιθύμητων ενεργειών παρουσιάζεται με βάση την ακόλουθη συνθήκη:

Πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100)

σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Ανεπιθύμητες Ενέργειες Λοιμώξεις και παρασιτώσεις Όχι συχνές Ιγμορίτιδα, λοίμωξη της ανώτερης αναπνευστικής οδού, ρινίτιδα Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος

* βλέπε παράγραφο 4.4.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Στον κατάλογο που ακολουθεί παρουσιάζονται οι επιπρόσθετες ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίστηκαν με την ιτρακοναζόλη και αναφέρθηκαν σε κλινικές δοκιμές του πόσιμου διαλύματος SPORANOX και/ή του SPORANOX IV, εκτός από την ανεπιθύμητη ενέργεια με τον όρο “Φλεγμονή της θέσης ένεσης”, που είναι ειδικός για την ενέσιμη οδό χορήγησης.

Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος: Κοκκιοκυτταροπενία, θρομβοπενία Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος: Αναφυλακτοειδής αντίδραση

Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές: Υπεργλυκαιμία, υπερκαλιαιμία, υποκαλιαιμία, υπομαγνησιαιμία Ψυχιατρικές διαταραχές: Συγχυτική κατάσταση Διαταραχές του νευρικού συστήματος: Περιφερική νευροπάθεια*, ζάλη, υπνηλία Καρδιακές διαταραχές: Καρδιακή ανεπάρκεια, ανεπάρκεια της αριστερής κοιλίας, ταχυκαρδία Αγγειακές διαταραχές: Υπέρταση, υπόταση Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές του μεσοθωρακίου: Πνευμονικό οίδημα, δυσφωνία, βήχας Γαστρεντερικές διαταραχές: Γαστρεντερική διαταραχή Ηπατοχολικές διαταραχές: Ηπατική ανεπάρκεια*, ηπατίτιδα, ίκτερος Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού: Ερυθηματώδες εξάνθημα, υπεριδρωσία Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού: Μυαλγία, αρθραλγία Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών: Νεφρική δυσλειτουργία, ακράτεια ούρων Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης: Γενικευμένο οίδημα, οίδημα προσώπου, θωρακικό άλγος, πυρεξία, άλγος, κόπωση, ρίγη Παρακλινικές εξετάσεις: Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης, αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση, αυξημένη αλκαλική φωσφατάση αίματος, αυξημένη γαλακτική αφυδρογονάση αίματος, αυξημένη ουρία αίματος, αυξημένη γ-γλουταμυλτρανσφεράση, αυξημένα ηπατικά ένζυμα, μη φυσιολογική ανάλυση ούρων Η ασφάλεια των καψακίων SPORANOX αξιολογήθηκε σε 165 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 1 έως 17 ετών που συμμετείχαν σε 14 κλινικές δοκιμές (4 διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές, 9 δοκιμές ανοικτού σχεδιασμού και 1 δοκιμή που είχε μία φάση ανοικτού σχεδιασμού ακολουθούμενη από διπλά τυφλή φάση). Αυτοί οι ασθενείς έλαβαν τουλάχιστον μία δόση καψακίων SPORANOX για την αντιμετώπιση μυκητιασικών λοιμώξεων και παρείχαν δεδομένα ασφάλειας.

Με βάση τα συγκεντρωτικά δεδομένα ασφάλειας από αυτές τις κλινικές δοκιμές, οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες σε παιδιατρικούς ασθενείς ήταν κεφαλαλγία (3,0%), έμετος (3,0%), κοιλιακό άλγος (2,4%), διάρροια (2,4%), μη φυσιολογική ηπατική λειτουργία (1,2%), υπόταση (1,2%), ναυτία (1,2%) και κνίδωση (1,2%). Γενικά, η φύση των ανεπιθύμητων ενεργειών στους παιδιατρικούς ασθενείς είναι παρόμοια με αυτή που παρατηρείται στους ενήλικες, όμως η επίπτωση είναι υψηλότερη στους παιδιατρικούς ασθενείς.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες απευθείας στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040337, Ιστότοπος: http://www.eof.gr, http://www.kitrinikarta.gr.

4.9 Υπερδοσολογία

Συμπτώματα και σημεία Γενικά, τα ανεπιθύμητα συμβάντα που έχουν αναφερθεί με υπερδοσολογία είναι σε συμφωνία με εκείνα που έχουν αναφερθεί με τη χρήση της ιτρακοναζόλης (βλέπε παράγραφο 4.8).

Αντιμετώπιση Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, πρέπει να εφαρμοστούν υποστηρικτικά μέτρα. Συνιστάται να επικοινωνήσετε με το κέντρο δηλητηριάσεων για να καθορίσετε τις πιο πρόσφατες συστάσεις για τη διαχείριση της υπερδοσολογίας.

Η ιτρακοναζόλη δεν μπορεί να απομακρυνθεί με αιμοδιύλιση.

Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιμυκητιασικά για συστηματική χρήση, παράγωγα τριαζολίου και τετραζολίου, κωδικός ΑΤC: J02AC02 Μηχανισμός δράσης Μελέτες in vitro έχουν δείξει ότι η ιτρακοναζόλη επηρεάζει τη σύνθεση της εργοστερόλης σε κύτταρα μυκήτων. Η εργοστερόλη είναι ένα ζωτικής σημασίας συστατικό της κυτταρικής μεμβράνης για τους μύκητες. Η διαταραχή της σύνθεσής της τελικά καταλήγει σε αντιμυκητιασική δράση.

Φαρμακοδυναμική (ΦΔ)/Φαρμακοκινητική (ΦΚ) σχέση Η ΦΔ/ΦΚ σχέση για την ιτρακοναζόλη και για τις τριαζόλες γενικά, είναι ελάχιστα κατανοητή.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Μικροβιολογία Η ιτρακοναζόλη, ένα τριαζολικό παράγωγο, έχει ευρύ φάσμα δράσης.

Όρια ευαισθησίας Τα όρια ευαισθησίας για την ιτρακοναζόλη έχουν καθοριστεί στα όρια ευαισθησίας για αντιμυκητιασικούς παράγοντες της Ευρωπαϊκής Επιτροπής για τις Δοκιμές Αντιμικροβιακής Ευαισθησίας (EUCAST), έκδοση 11.0, σε ισχύ από 02-12-2024.

Συνιστάται παρακολούθηση των κατώτερων συγκεντρώσεων αζόλης σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία για μυκητιασική λοίμωξη.

Για στελέχη Aspergillus με επιβεβαιωμένη MIC=2 mg/L (μία αραίωση πάνω από το όριο ευαισθησίας), η ιτρακοναζόλη μπορεί να ληφθεί υπόψη για τη θεραπεία της χρόνιας πνευμονικής ασπεργίλλωσης, όταν δεν υπάρχει εναλλακτική λύση και όταν εξασφαλίζεται επαρκής έκθεση (>2 mg/L) μέσω μέτρησης των θεραπευτικών συγκεντρώσεων του φαρμάκου.

Επί του παρόντος δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία για τον καθορισμό κλινικών ορίων ευαισθησίας για το Aspergillus niger4,5 και μη σχετιζόμενων με το είδος ορίων ευαισθησίας για το Aspergillus spp5.

Οι τιμές MIC για τα απομονωμένα στελέχη του A. niger και του A. versicolor είναι γενικά υψηλότερες από εκείνες του A. fumigatus. Είναι άγνωστο εάν αυτό μεταφράζεται σε πτωχότερη κλινική ανταπόκριση.

Οι επιδημιολογικές τιμές αποκοπής (Epidemiological cut-off values - ECOFFs) για τα είδη Candida glabrata, C. krusei, C. guilliermondi είναι γενικά υψηλότερες από ό,τι για την C. albicans.

Επί του παρόντος, δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία για τον καθορισμό κλινικών ορίων ευαισθησίας για τον Cryptococcus neoformans.

Ερμηνευτικά όρια ευαισθησίας για την ιτρακοναζόλη δεν έχουν καθοριστεί για τα είδη της Candida και τους νηματοειδείς μύκητες χρησιμοποιώντας τις μεθόδους του Ινστιτούτου Κλινικών και Εργαστηριακών Προτύπων (CLSI), M60 Πρότυπα Απόδοσης Δοκιμής Αντιμυκητιασικής Ευαισθησίας Ζυμομυκήτων, 2η έκδοση, 2020.

Μελέτες in vitro δείχνουν ότι η ιτρακοναζόλη αναστέλλει την ανάπτυξη ενός ευρέος φάσματος παθογόνων για τον άνθρωπο μυκήτων σε συγκεντρώσεις συνήθως  1 μg/ml. Σε αυτό περιλαμβάνονται τα εξής:

Aspergillus spp., Blastomyces dermatitidis, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, Geotrichum spp., Histoplasma spp., συμπεριλαβανομένων H. capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis, Talaromyces (πρώην Penicillium) marneffei, Sporothrix schenckii και Trichosporon spp.. Η ιτρακοναζόλη εμφάνισε επίσης in vitro δράση έναντι των Epidermophyton floccosum, Fonsecaea spp., Malassezia spp., Microsporum spp., Pseudallescheria boydii, Trichophyton spp. και ποικίλων άλλων ζυμομυκήτων και μυκήτων.

Τα κυριότερα είδη μυκήτων που δεν αναστέλλονται από την ιτρακοναζόλη είναι: Zymomycetes (π.χ.

Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp., και Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium spp. και Scopulariopsis spp.

Η ανθεκτικότητα στις αζόλες φαίνεται να αναπτύσσεται αργά και είναι συχνά το αποτέλεσμα αρκετών γενετικών μεταλλάξεων. Οι μηχανισμοί που έχουν περιγραφεί είναι υπερέκφραση του ERG11, που κωδικοποιεί το ένζυμο στόχο 14α-δεμεθυλάση, σημειακές μεταλλάξεις στο ERG11 που οδηγούν σε μείωση της συγγένειας του στόχου και/ή υπερέκφραση μεταφορέα που οδηγεί σε αυξημένη εκροή. Έχει παρατηρηθεί διασταυρούμενη αντίσταση μεταξύ των μελών της ομάδας των αζολών και του Candida spp., αν και ανθεκτικότητα σε ένα μέλος της ομάδας δεν συνεπάγεται κατ’ ανάγκη ανθεκτικότητα σε άλλες αζόλες. Έχουν αναφερθεί ανθεκτικά στην ιτρακοναζόλη στελέχη του Aspergillus fumigatus.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Γενικά φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά Οι μέγιστες συγκεντρώσεις της ιτρακοναζόλης στο πλάσμα επιτυγχάνονται μέσα σε 2 έως 5 ώρες μετά από στόματος χορήγηση. Ως συνέπεια της μη γραμμικής φαρμακοκινητικής, η ιτρακοναζόλη συσσωρεύεται στο πλάσμα κατά τη διάρκεια πολλαπλής χορήγησης δόσεων. Οι συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης επιτυγχάνονται γενικά εντός 15 ημερών περίπου, με τιμές C 0,5 μg/ml, 1,1 max μg/ml και 2,0 μg/ml μετά την από στόματος χορήγηση 100 mg άπαξ ημερησίως, 200 mg άπαξ ημερησίως και 200 mg δις ημερησίως, αντίστοιχα. Η τελική ημίσεια ζωή της ιτρακοναζόλης σε γενικές γραμμές κυμαίνεται από 16 έως 28 ώρες μετά από χορήγηση εφάπαξ δόσης και αυξάνεται σε 34 έως 42 ώρες με επαναλαμβανόμενη χορήγηση δόσεων. Κατά τη διακοπή της θεραπείας, οι συγκεντρώσεις της ιτρακοναζόλης στο πλάσμα μειώνονται σε σχεδόν μη ανιχνεύσιμη συγκέντρωση εντός 7 έως 14 ημερών, ανάλογα με τη δόση και τη διάρκεια της θεραπείας. Η μέση συνολική κάθαρση της ιτρακοναζόλης στο πλάσμα μετά από ενδοφλέβια χορήγηση είναι 278 ml/min. Σε υψηλότερες δόσεις η κάθαρση της ιτρακοναζόλης μειώνεται λόγω κορεσμού του ηπατικού μεταβολισμού.

Απορρόφηση Η ιτρακοναζόλη απορροφάται γρήγορα μετά την από στόματος χορήγηση. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις του αμετάβλητου φαρμάκου στο πλάσμα επιτυγχάνονται μέσα σε 2 έως 5 ώρες μετά από μια δόση καψακίων από στόματος. Η παρατηρούμενη απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της ιτρακοναζόλης από στόματος είναι περίπου 55%. Η από στόματος βιοδιαθεσιμότητα είναι μέγιστη όταν τα καψάκια λαμβάνονται αμέσως μετά από ένα πλήρες γεύμα.

Η απορρόφηση των καψακίων ιτρακοναζόλης μειώνεται σε άτομα με μειωμένη γαστρική οξύτητα, όπως τα άτομα που λαμβάνουν φάρμακα που είναι γνωστά ως καταστολείς της έκκρισης γαστρικών οξέων (π.χ. ανταγωνιστές υποδοχέων H , αναστολείς αντλιών πρωτονίων) ή τα άτομα με αχλωρυδρία που προκαλείται από ορισμένες νόσους (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.5). Η απορρόφηση της ιτρακοναζόλης σε συνθήκες νηστείας στα άτομα αυτά αυξάνει όταν τα καψάκια SPORANOX χορηγούνται με όξινο ποτό (όπως μη διαιτητικό αναψυκτικό τύπου cola). Όταν τα καψάκια SPORANOX χορηγήθηκαν ως εφάπαξ δόση 200 mg σε συνθήκες νηστείας με μη διαιτητικό αναψυκτικό τύπου cola μετά από προηγηθείσα θεραπεία με ρανιτιδίνη, έναν ανταγωνιστή υποδοχέων H , η απορρόφηση της ιτρακοναζόλης ήταν συγκρίσιμη με εκείνη που παρατηρήθηκε όταν τα καψάκια SPORANOX χορηγήθηκαν μεμονωμένα (βλέπε παράγραφο 4.5).

Κατά τη χορήγηση της ίδιας δόσης τους φαρμάκου η έκθεση στην ιτρακοναζόλη είναι χαμηλότερη με το σκεύασμα των καψακίων σε σύγκριση με το σκεύασμα του πόσιμου διαλύματος (βλέπε παράγραφο 4.4).

Κατανομή Το μεγαλύτερο μέρος της ιτρακοναζόλης στο πλάσμα είναι συνδεδεμένο με πρωτεΐνες (99,8%), με την αλβουμίνη να αποτελεί το κύριο συστατικό της σύνδεσης (99,6% για τον υδροξυ-μεταβολίτη). Επίσης παρουσιάζει σημαντική συγγένεια με τα λιπίδια. Μόνο το 0,2% της ιτρακοναζόλης στο πλάσμα εμφανίζεται ως ελεύθερο φάρμακο. Ο φαινόμενος όγκος κατανομής της ιτρακοναζόλης στον οργανισμό είναι μεγάλος (>700 L), υποδηλώνοντας εκτεταμένη κατανομή στους ιστούς. Οι συγκεντρώσεις στους πνεύμονες, τους νεφρούς, το ήπαρ, τα οστά, το στομάχι, το σπλήνα και τους μύες βρέθηκαν να είναι δύο με τρεις φορές υψηλότερες από τις αντίστοιχες συγκεντρώσεις στο πλάσμα και η πρόσληψη σε κεράτινους ιστούς, συγκεκριμένα στο δέρμα, ήταν έως και τέσσερις φορές υψηλότερη. Οι συγκεντρώσεις στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό είναι πολύ χαμηλότερες από τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα, αλλά έχει καταδειχθεί αποτελεσματικότητα σε λοιμώξεις που ήταν παρούσες στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό.

Μεταβολισμός Η ιτρακοναζόλη μεταβολίζεται εκτενώς στο ήπαρ σε μεγάλο αριθμό μεταβολιτών. Οι μελέτες in vitro έχουν δείξει ότι το CYP3A4 είναι το κύριο ένζυμο που εμπλέκεται στο μεταβολισμό της ιτρακοναζόλης.

Ο κύριος μεταβολίτης είναι η υδροξυ-ιτρακοναζόλη, ο οποίος έχει in vitro αντιμυκητιασική δράση συγκρίσιμη με της ιτρακοναζόλης. Ωστόσο οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα αυτού του μεταβολίτη είναι περίπου διπλάσιες αυτών της ιτρακοναζόλης.

Απέκκριση Η ιτρακοναζόλη απεκκρίνεται κυρίως με τη μορφή ανενεργών μεταβολιτών με τα ούρα (35%) και με τα κόπρανα (54%) μέσα σε μια εβδομάδα από τη χορήγηση μίας δόσης πόσιμου διαλύματος.

Η νεφρική απέκκριση της ιτρακοναζόλης και του δραστικού μεταβολίτη υδροξυ-ιτρακοναζόλης αντιστοιχεί σε λιγότερο από το 1% της ενδοφλέβιας δόσης. Βάσει μία ραδιοσημασμένης από στόματος δόσης, η απέκκριση του αμετάβλητου φαρμάκου με τα κόπρανα κυμαίνεται από 3% έως 18% της δόσης.

Καθώς η ανακατανομή της ιτρακοναζόλης από τους κεράτινους ιστούς φαίνεται να είναι αμελητέα, η αποβολή της ιτρακοναζόλης από αυτούς σχετίζεται με την αναγέννηση της επιδερμίδας. Σε αντίθεση με το πλάσμα, η συγκέντρωση στο δέρμα παραμένει για 2 έως 4 εβδομάδες μετά από τη διακοπή θεραπείας διάρκειας 4 εβδομάδων και στην κεράτινη στοιβάδα των ονύχων – στην οποία η ιτρακοναζόλη μπορεί να ανιχνευθεί από την πρώτη κιόλας εβδομάδα μετά από την έναρξη της θεραπείας – για τουλάχιστον 6 μήνες μετά το τέλος μιας τρίμηνης θεραπείας.

Ειδικοί πληθυσμοί Ηπατική δυσλειτουργία Η ιτρακοναζόλη μεταβολίζεται κυρίως στο ήπαρ. Μία μελέτη φαρμακοκινητικής διεξήχθη σε 6 υγιείς και 12 κιρρωτικούς ασθενείς που έλαβαν εφάπαξ δόση 100 mg ιτρακοναζόλης σε μορφή καψακίων.

Στατιστικά σημαντική μείωση της μέσης C (47%) και διπλάσια αύξηση της ημίσειας ζωής (37 ± 17 max ώρες έναντι 16 ± 5 ωρών) της ιτρακοναζόλης σημειώθηκαν σε κιρρωτικούς ασθενείς σε σύγκριση με τα υγιή άτομα. Ωστόσο, η ολική έκθεση στην ιτρακοναζόλη, με βάση την AUC ήταν παρόμοια σε ασθενείς με κίρρωση και σε υγιή άτομα. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για ασθενείς με κίρρωση κατά τη μακροχρόνια χρήση της ιτρακοναζόλης (Βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.4)

Διατίθενται περιορισμένα δεδομένα αναφορικά με τη χρήση της από στόματος χορηγούμενης ιτρακοναζόλης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Μία μελέτη φαρμακοκινητικής που χρησιμοποίησε μία μεμονωμένη δόση ιτρακοναζόλης 200 mg (τέσσερα καψάκια των 50 mg) διεξήχθη σε τρεις ομάδες ασθενών με νεφρική δυσλειτουργία (ουραιμία: n=7, αιμοδιύλιση: n=7 και συνεχής περιπατητική περιτοναϊκή διύλιση: n=5). Σε άτομα με ουραιμία με μέση κάθαρση κρεατινίνης 13 ml/min × 1,73 m2, η έκθεση, με βάση την AUC, ήταν ελαφρώς μειωμένη σε σύγκριση με τις παραμέτρους του φυσιολογικού πληθυσμού. Αυτή η μελέτη δεν έδειξε καμία σημαντική επίδραση της αιμοδιύλισης ή της συνεχούς περιπατητικής περιτοναϊκής διύλισης στη φαρμακοκινητική της ιτρακοναζόλης (T , C , και AUC ). Τα προφίλ συγκέντρωσης πλάσματος - χρόνου έδειξαν μεγάλη max max 0-8h διαφοροποίηση από άτομο σε άτομο και στις τρεις ομάδες.

Μετά από εφάπαξ ενδοφλέβια δόση, η μέση τελική ημίσεια ζωή της ιτρακοναζόλης σε ασθενείς με ήπια (στη συγκεκριμένη μελέτη ορίζεται ως CrCl 50-79 ml/min), μέτρια (στη συγκεκριμένη μελέτη ορίζεται ως CrCl 20-49 ml/min), και σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (στη συγκεκριμένη μελέτη ορίζεται ως CrCl <20 ml/min) ήταν παρόμοια με εκείνη σε υγιή άτομα (εύρος μέσων τιμών 42-49 ωρών έναντι 48 ωρών σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία και σε υγιή άτομα, αντίστοιχα). Η συνολική έκθεση στην ιτρακοναζόλη, με βάση την AUC, μειώθηκε σε ασθενείς με μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία κατά περίπου 30% και 40%, αντίστοιχα, σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία.

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας χορήγησης ιτρακοναζόλης. Η διύλιση δεν έχει επίδραση στο χρόνο ημίσειας ζωής ή την κάθαρση της ιτρακοναζόλης ή της υδροξυ-ιτρακοναζόλης (βλέπε επίσης παραγράφους 4.2 και 4.4).

Περιορισμένα φαρμακοκινητικά δεδομένα είναι διαθέσιμα για τη χρήση της ιτρακοναζόλης στον παιδιατρικό πληθυσμό. Κλινικές μελέτες φαρμακοκινητικής σε παιδιά και εφήβους ηλικίας από 5 μηνών έως 17 ετών διεξήχθησαν με καψάκια, πόσιμο διάλυμα ή ενδοφλέβια μορφή ιτρακοναζόλης. Οι μεμονωμένες δόσεις με τα καψάκια και το πόσιμο διάλυμα κυμαίνονταν από 1,5 έως 12,5 mg/kg/ημέρα, χορηγούμενες μία φορά ή δύο φορές την ημέρα. Η ενδοφλέβια μορφή χορηγήθηκε είτε ως μεμονωμένη έγχυση 2,5 mg/kg, είτε ως έγχυση 2,5 mg/kg μία φορά την ημέρα ή δύο φορές την ημέρα. Για την ίδια ημερήσια δόση, η χορήγηση δύο φορές την ημέρα σε σύγκριση με τη χορήγηση μία φορά την ημέρα έδωσε μέγιστες και ελάχιστες συγκεντρώσεις που ήταν συγκρίσιμες με τη δοσολογία μίας δόσης την ημέρα σε ενήλικες. Δεν παρατηρήθηκε σημαντική εξάρτηση από την ηλικία για την AUC της ιτρακοναζόλης και τη συνολική σωματική κάθαρση, ενώ σημειώθηκαν ήπιοι συσχετισμοί μεταξύ της ηλικίας και του όγκου κατανομής της ιτρακοναζόλης, της C και του τελικού ρυθμού αποβολής. Η max φαινόμενη κάθαρση και ο φαινόμενος όγκος κατανομής της ιτρακοναζόλης φάνηκαν να σχετίζονται με το σωματικό βάρος.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Η ιτρακοναζόλη έχει μελετηθεί σε ένα τυποποιημένο σύνολο μη κλινικών μελετών ασφάλειας.

Μελέτες από στόματος υπο (χρόνιας) τοξικότητας σε αρουραίους και σκύλους αποκάλυψαν διάφορα όργανα ή ιστούς-στόχους, όπως ο φλοιός επινεφριδίων, το ήπαρ και το σύστημα μονοπύρηνων φαγοκυττάρων καθώς και διαταραχές στο μεταβολισμό των λιπιδίων εκδηλούμενες ως ξανθωματικά κύτταρα σε διάφορα όργανα.

Σε υψηλές δόσεις, η ιστολογική εξέταση του φλοιού των επινεφριδίων έδειξε ένα αναστρέψιμο οίδημα με κυτταρική υπερτροφία της δικτυωτής και στηλιδωτής ζώνης, που ορισμένες φορές σχετιζόταν με λέπτυνση της σπειροειδούς ζώνης. Βρέθηκαν αναστρέψιμες ηπατικές αλλαγές σε υψηλές δόσεις.

Μικρές αλλαγές παρατηρήθηκαν στα κύτταρα των κολποειδών και στο σχηματισμό κενοτοπίων των ηπατοκυττάρων, το τελευταίο υποδηλώνοντας κυτταρική δυσλειτουργία χωρίς όμως εμφανή ηπατίτιδα ή ηπατοκυτταρική νέκρωση. Ιστολογικές μεταβολές του συστήματος μονοπύρηνων φαγοκυττάρων χαρακτηρίζονταν κυρίως από μακροφάγα με αυξημένο πρωτεϊνούχο υλικό σε διάφορους παρεγχυματικούς ιστούς.

Παρατηρήθηκε γενικευμένη χαμηλή οστική πυκνότητα, σε νεαρά σκυλιά μετά από χρόνια χορήγηση Σε τρεις μελέτες τοξικότητας με αρουραίους, η ιτρακοναζόλη προκάλεσε οστικές ανωμαλίες. Οι προκληθείσες ανωμαλίες περιελάμβαναν μειωμένη δράση της οστικής πλάκας, λέπτυνση της συμπαγούς ζώνης των μακρών οστών και αυξημένη οστική ευθραυστότητα.

Η ιτρακοναζόλη δεν αποτελεί πρωτογενές παράγοντα καρκινογένεσης σε αρουραίους σε δόσεις έως 13 mg/kg/ημέρα (αρσενικά) και 52 mg/kg/ημέρα (θηλυκά), ή σε επίμυες σε δόσεις έως 80 mg/kg/ημέρα (1 φορά την MRHD βάσει mg/m2/ημέρα). Παρόλα αυτά, σε αρσενικούς αρουραίους παρατηρήθηκε

μεγαλύτερη συχνότητα εμφάνισης σαρκώματος μαλακών ιστών, που αποδίδεται σε αύξηση των μη- νεοπλαστικών, χρόνιων φλεγμονωδών αντιδράσεων του συνδετικού ιστού σαν αποτέλεσμα αυξημένων επιπέδων χοληστερόλης και χοληστερόλωσης του συνδετικού ιστού.

Τα μη κλινικά δεδομένα για την ιτρακοναζόλη δεν αποκάλυψαν ενδείξεις γονιδιοτοξικότητας, πρωτογενούς καρκινογένεσης ή διαταραχής της γονιμότητας. Σε υψηλές δόσεις των 40 και 80 mg/kg/ημέρα σε αρουραίους (1 και 2 φορές την MRHD βάσει mg/m2/ημέρα), παρατηρήθηκαν επιδράσεις στον φλοιό των επινεφριδίων, στο ήπαρ και στο σύστημα μονοπύρηνων φαγοκυττάρων.

Ωστόσο, φαίνεται ότι έχουν χαμηλή σημασία για την προτεινόμενη κλινική χρήση. Παρατηρήθηκε γενικευμένη χαμηλότερη οστική πυκνότητα σε νεαρά σκυλιά μετά από χρόνια χορήγηση ιτρακοναζόλης (δεν παρατηρήθηκε τοξικότητα έως τα 20 mg/kg/ημέρα (2 φορές την MRHD βάσει mg/m2/ημέρα), ενώ σε αρουραίους παρατηρήθηκε μειωμένη δράση της οστικής πλάκας, λέπτυνση της συμπαγούς ζώνης των μακρών οστών και αυξημένη οστική ευθραυστότητα.

Δεν υπάρχουν ενδείξεις μεταλλαξιογόνου δυνατότητας της ιτρακοναζόλης.

Τοξικότητα κατά την αναπαραγωγή Η ιτρακοναζόλη βρέθηκε να προκαλεί δοσοεξαρτώμενη αύξηση στην τοξικότητα για τη μητέρα, την εμβρυοτοξικότητα και την τερατογένεση στους αρουραίους σε δόσεις από 40 mg/kg/ημέρα (1 φορά την MRHD βάσει mg/m2/ημέρα) και στους επίμυες σε δόσεις από 80 mg/kg/ημέρα (1 φορά την MRHD βάσει mg/m2/ημέρα). Στους αρουραίους η τερατογένεση περιελάμβανε σοβαρές σκελετικές ανωμαλίες ενώ στους επίμυες εγκεφαλοκήλες και μακρογλωσσία. Δεν παρατηρήθηκε τερατογένεση σε κουνέλια με δόσεις έως 80 mg/kg/ημέρα (4 φορές την MRHD βάσει mg/m2/ημέρα).

Γονιμότητα Δεν υπάρχει ένδειξη κύριας επίδρασης στη γονιμότητα κατά τη θεραπεία με ιτρακοναζόλη.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Σφαιρίδια σακχαρόζης Υπρομελλόζη 2910 15 mpas Πολυαιθυλενογλυκόλη 20.000 Σώμα καψακίου Ερυθροσίνη CI 45430 (Ε127)

Ζελατίνη Κάλυμμα καψακίου Διοξείδιο τιτανίου CI 77891 (Ε171)

Ινδικοκαρμίνιο CI 73105 (Ε132)

Ζελατίνη 6.2 Aσυμβατότητες Καμία γνωστή

6.3 Διάρκεια ζωής

36 μήνες

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Το SPORANOX διατίθεται σε μορφή καψακίων με μπλε αδιαφανές κάλυμμα και ροζ διαφανές σώμα, που περιέχουν 100 mg ιτρακοναζόλης σε μορφή σφαιριδίων (pellets).

Κουτί που περιέχει 4, 6, 15 ή 28 καψάκια σε κυψέλες (blisters) που αποτελούνται από φύλλο πλαστικού (PVC/LDPE/PVDC) και φύλλο αλουμινίου.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Δεν εφαρμόζεται.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Janssen-Cilag Φαρμακευτική Μονοπρόσωπη Α.Ε.Β.Ε.

Λ. Ειρήνης 56, 151 21 Πεύκη, Αθήνα

8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

66994/04.12.2018

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΤΗΣ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 5 Ιουνίου 1990 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 25 Απριλίου 2011

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ