STAVORIO — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

STAVORIO 30 micrograms/mL οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Ένα mL διαλύματος περιέχει 30 micrograms τραβοπρόστης.

Έκδοχα με γνωστή δράση Ένα mL διαλύματος περιέχει 7,5 mg προπυλενογλυκόλης και 5 mg υδρογονωμένο κικέλαιο πολυοξυαιθυλενίου 40 (βλ. παράγραφο 4.4).

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα (οφθαλμικές σταγόνες)

Διαυγές, άχρωμο, υδατικό διάλυμα, ελεύθερο σωματιδίων pH: 6.3 - 7.3 Οσμωτικότητα: 252 - 308 mOsm/Kg

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Μείωση της αυξημένης ενδοφθάλμιας πίεσης σε ενήλικες ασθενείς με οφθαλμική υπέρταση ή γλαύκωμα ανοιχτής γωνίας (βλ. παράγραφο 5.1).

Μείωση της αυξημένης ενδοφθάλμιας πίεσης σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 3 ετών έως < 18 ετών με οφθαλμική υπέρταση ή παιδιατρικό γλαύκωμα (βλ. παράγραφο 5.1).

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Χρήση σε ενήλικες, συμπεριλαμβανομένων των ηλικιωμένων ασθενών Η δόση είναι μία σταγόνα τραβοπρόστης στο κόλπωμα του επιπεφυκότα του(ων)

πάσχοντος(πασχόντων) οφθαλμού(ών) μία φορά ημερησίως. Το καλύτερο αποτέλεσμα επιτυγχάνεται όταν η δόση χορηγείται το βράδυ.

Συνιστάται η απόφραξη της ρινοδακρυϊκής οδού ή το απαλό κλείσιμο του βλεφάρου μετά τη χορήγηση. Έτσι μπορεί να ελαττωθεί η συστηματική απορρόφηση φαρμακευτικών προϊόντων που χορηγούνται μέσω της οφθαλμικής οδού με αποτέλεσμα τη μείωση των συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών.

Εάν χρησιμοποιούνται περισσότερα του ενός τοπικά οφθαλμικά φαρμακευτικά προϊόντα, τα φαρμακευτικά προϊόντα θα πρέπει να χορηγούνται με διαφορά τουλάχιστον 5 λεπτών.

Αν παραλειφθεί μία δόση, η θεραπεία θα πρέπει να συνεχιστεί με την επόμενη δόση, όπως είναι προγραμματισμένο. Η δόση δε θα πρέπει να ξεπερνά τη μία σταγόνα στον(ους) πάσχοντα(ες)

οφθαλμό(ούς) ημερησίως.

Όταν ένα άλλον οφθαλμικό αντιγλαυκωματικό φαρμακευτικό προϊόν αντικαθίσταται με STAVORIO, το άλλο φαρμακευτικό προϊόν θα πρέπει να διακοπεί και το STAVORIO θα πρέπει να αρχίσει την επόμενη ημέρα.

Ηπατική και νεφρική δυσλειτουργία Η τραβοπρόστη 30 μg/mL δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ηπατική ή νεφρική δυσλειτουργία.

Ωστόσο, η τραβοπρόστη 40 μg/mL έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ήπια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία και σε ασθενείς με ήπια έως σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (ελάχιστη κάθαρση κρεατινίνης έως 14 L/min). Δεν είναι απαραίτητη η ρύθμιση του δοσολογικού σχήματος σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παράγραφο 5.2). Επομένως, δεν αναμένεται η ανάγκη ρύθμισης του δοσολογικού σχήματος στη χαμηλότερη συγκέντρωση του δραστικού συστατικού.

Το STAVORIO μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς από 3 ετών έως < 18 ετών στην ίδια δοσολογία όπως στους ενήλικες (βλ. παράγραφο 5.1).

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της τραβοπρόστης 30 μg/mL σε παιδιά κάτω των 3 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Τα παρόντα διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στην παράγραφο 5.1 αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία για ηλικίες κάτω των 3 ετών.

Τρόπος χορήγησης Για οφθαλμική χρήση.

Για ασθενείς που φορούν φακούς επαφής, παρακαλώ όπως ανατρέξετε στην παράγραφο 4.4.

Ο ασθενής πρέπει να αφαιρεί τον προστατευτικό φακελίσκο αμέσως πριν την πρώτη χρήση. Μετά την αφαίρεση του πώματος, το STAVORIO οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα είναι έτοιμο να χρησιμοποιηθεί. Για να προληφθεί η επιμόλυνση του σταγονομετρικού ρύγχους και του διαλύματος, πρέπει να δίνεται προσοχή ώστε να μην αγγίζονται τα βλέφαρα, οι γύρω περιοχές ή άλλες επιφάνειες με το σταγονομετρικό ρύγχος της φιάλης.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Αλλαγή στο χρώμα των οφθαλμών Η τραβοπρόστη μπορεί σταδιακά να αλλάξει το χρώμα των οφθαλμών αυξάνοντας τον αριθμό των μελανοσωμάτων (κοκκία χρωστικής) στα μελανοκύτταρα. Πριν αρχίσει η θεραπεία, οι ασθενείς θα πρέπει να πληροφορούνται για την πιθανότητα να συμβεί μόνιμη αλλαγή στο χρώμα των οφθαλμών.

Μονόπλευρη θεραπεία μπορεί να καταλήξει σε μόνιμη ετεροχρωμία. Οι μακροχρόνιες επιδράσεις επί των μελανοκυττάρων και οι όποιες μετέπειτα επιπτώσεις τους δεν είναι γνωστές επί του παρόντος. Η αλλαγή του χρώματος της ίριδας συμβαίνει αργά και μπορεί να μην είναι αντιληπτή για μήνες έως και έτη. Αλλαγή του χρώματος των οφθαλμών έχει κυρίως παρατηρηθεί σε ασθενείς με μικτή χρώση ίριδας, δηλαδή, μπλε-καστανό, γκρι-καστανό, κίτρινο-καστανό και πράσινο-καστανό. Ωστόσο έχει επίσης παρατηρηθεί σε ασθενείς με χρώμα οφθαλμών καστανό. Συνήθως, η καφέ χρώση γύρω από την κόρη εκτείνεται ομόκεντρα προς την περιφέρεια στους πάσχοντες οφθαλμούς, ωστόσο ολόκληρη η ίριδα ή μέρη αυτής μπορεί να προσλάβουν πιο καστανό χρώμα. Μετά τη διακοπή της θεραπείας, δεν έχει παρατηρηθεί περαιτέρω αύξηση καφέ χρώσης στην ίριδα.

Αλλαγές στην περικογχική περιοχή και στα βλέφαρα Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες, έχει αναφερθεί σε 0,2 % των ασθενών πιο σκούρο δέρμα της περικογχικής περιοχής και/ή των βλεφάρων σχετιζόμενο με τη χρήση τραβοπρόστης.

Αλλαγές στην περικογχική περιοχή και στα βλέφαρα, συμπεριλαμβανομένης και της εμβάθυνσης της

αύλακας του βλεφάρου έχουν παρατηρηθεί με ανάλογα προσταγλανδίνης.

Η τραβοπρόστη μπορεί σταδιακά να αλλάξει τις βλεφαρίδες στον(ους) υπό θεραπεία οφθαλμό(ούς).

Οι αλλαγές αυτές παρατηρήθηκαν στους μισούς περίπου ασθενείς σε κλινικές δοκιμές και περιλαμβάνουν: αυξημένο μήκος, πάχος, χρώση και/ή αριθμό βλεφαρίδων. Ο μηχανισμός των αλλαγών των βλεφαρίδων και οι μακροπρόθεσμες επιπτώσεις τους δεν είναι γνωστές επί του παρόντος.

Δεν υπάρχει εμπειρία με τραβοπρόστη σε φλεγμονώδεις οφθαλμικές καταστάσεις, ούτε σε νεοαγγειακό, κλειστής γωνίας, στενής γωνίας ή συγγενές γλαύκωμα ενώ υπάρχει μόνο περιορισμένη εμπειρία σε θυρεοειδική οφθαλμοπάθεια, σε γλαύκωμα ανοιχτής γωνίας ψευδοφακικών ασθενών και σε μελαγχρωστικό ή ψευδοαποφολιδωτικό γλαύκωμα. Επομένως, η τραβοπρόστη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ενεργή ενδοφθάλμια φλεγμονή.

Αφακικοί ασθενείς Οίδημα της ωχράς κηλίδας έχει αναφερθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ανάλογα προσταγλανδίνης F2a. Συνιστάται προσοχή όταν η τραβοπρόστη χρησιμοποιείται σε αφακικούς ασθενείς, ψευδοφακικούς ασθενείς με ρήξη οπισθίου περιφακίου ή με φακούς πρόσθιου θαλάμου, ή σε ασθενείς με γνωστούς παράγοντες επικινδυνότητας για κυστοειδές οίδημα ωχράς κηλίδας.

Ιρίτιδα/ραγοειδίτιδα Σε ασθενείς με γνωστούς παράγοντες κινδύνου προδιάθεσης για ιρίτιδα/ραγοειδίτιδα, η τραβοπρόστη μπορεί να χρησιμοποιείται με προσοχή.

Επαφή με το δέρμα Η επαφή του δέρματος με την τραβοπρόστη πρέπει να αποφεύγεται καθώς έχει αποδειχθεί η διαδερμική απορρόφηση της τραβοπρόστης σε κουνέλια.

Οι προσταγλανδίνες και τα ανάλογα προσταγλανδινών είναι βιολογικώς δραστικά υλικά που μπορούν να απορροφηθούν μέσω του δέρματος. Οι γυναίκες που είναι έγκυες ή προσπαθούν να μείνουν έγκυες θα πρέπει να λαμβάνουν τις ανάλογες προφυλάξεις ώστε να αποφύγουν την άμεση έκθεση στο περιεχόμενο της φιάλης. Στην απίθανη περίπτωση επαφής με σημαντική ποσότητα του περιεχομένου της φιάλης, θα πρέπει να γίνει σχολαστικός καθαρισμός της περιοχής που εκτέθηκε αμέσως.

Φακοί επαφής Θα πρέπει να παρέχονται οδηγίες στους ασθενείς ώστε να βγάζουν τους φακούς επαφής πριν την εφαρμογή του STAVORIO και να περιμένουν 15 λεπτά από την ενστάλαξη της δόσης πριν τους ξαναφορέσουν.

Έκδοχα Το STAVORIO περιέχει προπυλενογλυκόλη η οποία μπορεί να προκαλέσει δερματικό ερεθισμό.

Το STAVORIO περιέχει υδρογονωμένο κικέλαιο πολυοξυαιθυλενίου 40 το οποίο μπορεί να προκαλέσει δερματικές αντιδράσεις.

Δεν υπάρχουν μακροχρόνια δεδομένα ασφάλειας στον παιδιατρικό πληθυσμό.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/αντισύλληψη Η τραβοπρόστη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται από γυναίκες που βρίσκονται σε αναπαραγωγική ηλικία εκτός εάν λαμβάνονται επαρκή μέτρα αντισύλληψης (βλ. παράγραφο 5.3).

Κύηση Η τραβοπρόστη έχει βλαβερές φαρμακολογικές επιδράσεις στην εγκυμοσύνη και/ή στο έμβρυο/νεογνό. Η τραβοπρόστη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητο.

Θηλασμός Δεν είναι γνωστό εάν η τραβοπρόστη σε οφθαλμικές σταγόνες απεκκρίνεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει ότι η τραβοπρόστη και οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο μητρικό γάλα. Η χρήση της τραβοπρόστης από θηλάζουσες μητέρες δεν συνιστάται.

Γονιμότητα Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τις επιδράσεις της τραβοπρόστης στην ανθρώπινη γονιμότητα.

Μελέτες σε ζώα δεν έδειξαν καμία επίδραση της τραβοπρόστης στη γονιμότητα όταν χορηγήθηκε σε δόσεις πάνω από 250 φορές μεγαλύτερες από την μέγιστη συνιστώμενη οφθαλμική δόση στον άνθρωπο.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το STAVORIO δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

Παροδικά θαμπή όραση ή άλλες οπτικές διαταραχές μπορεί να επιδράσουν στην ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανημάτων. Αν παρουσιαστεί θαμπή όραση κατά την ενστάλαξη, ο ασθενής θα πρέπει να περιμένει μέχρις ότου καθαρίσει η όρασή του πριν οδηγήσει ή χειριστεί μηχανήματα.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφαλείας Σε κλινική μελέτη διάρκειας 3 μηνών (Ν = 442) που περιλάμβανε τραβοπρόστη 30 μg/mL ως μονοθεραπεία, η πλέον συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια που παρατηρήθηκε ήταν η υπεραιμία του οφθαλμού (οφθαλμική ή του επιπεφυκότα) που αναφέρθηκε κατά προσέγγιση στο 12 % των ασθενών.

Συνοπτικός πίνακας των ανεπιθύμητων ενεργειών Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες αξιολογήθηκαν ως σχετιζόμενες με μονοθεραπεία με τραβοπρόστη 30 μg/mL και ταξινομούνται σύμφωνα με τον εξής κανόνα: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1 000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10 000 έως < 1/1 000)

και πολύ σπάνιες (< 1/10 000).

Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας στον Πίνακα 1, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται με φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Πίνακας 1: Τραβοπρόστη 30 μg/mL οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες αξιολογήθηκαν ως συσχετιζόμενες με τραβοπρόστη 40 μg/mL οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα (είτε με συντηρητικό χλωριούχο βενζαλκόνιο [ΒΑΚ] είτε με Polyquad-συντηρητικό) και ταξινομούνται σύμφωνα με τον εξής κανόνα: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1 000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10 000 έως < 1/1 000), πολύ σπάνιες (< 1/10 000) και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας στον Πίνακα 2, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται με φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Πίνακας 2: Τραβοπρόστη 40 μg/mL οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα

Σε μία μελέτη φάσης III 3 μηνών και μία φαρμακοκινητική μελέτη 7 ημερών, στην οποία συμμετείχαν 102 παιδιατρικοί ασθενείς που εκτέθηκαν σε θεραπεία με τραβοπρόστη 40 μg/mL οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα, οι τύποι και τα χαρακτηριστικά των ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρθηκαν ήταν παρόμοια με αυτά που έχουν παρατηρηθεί στους ενήλικες ασθενείς. Το βραχυπρόθεσμο προφίλ ασφαλείας στις διαφορετικές παιδιατρικές υποομάδες ήταν επίσης παρόμοιο (βλ. παράγραφο 5.1). Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν στον παιδιατρικό πληθυσμό ήταν η υπεραιμία οφθαλμού (16,9 %) και η ανάπτυξη των βλεφαρίδων (6,5 %). Σε μία παρόμοια μελέτη 3 μηνών σε ενήλικες ασθενείς, αυτά τα περιστατικά εμφανίστηκαν με μία συχνότητα 11,4 % και 0,0 %, αντίστοιχα.

Επιπρόσθετες ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε παιδιατρικούς ασθενείς στην 3 μηνών παιδιατρική μελέτη (n = 77) σε σύγκριση με μία παρόμοια μελέτη σε ενήλικες (n = 185)

περιελάμβαναν ερύθημα του βλεφάρου, κερατίτιδα, δακρύρροια αυξημένη και φωτοφοβία, οι οποίες αναφέρθηκαν ως μεμονωμένα περιστατικά με μία συχνότητα 1,3 % έναντι 0,0 % εμφάνισης σε ενήλικες.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του Εθνικού Οργανισμού Φαρμάκων Μεσογείων 284 15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040380/337 Φαξ: + 30 21 06549585 Ιστότοπος: http://www.eof.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Υπερδοσολογία τοπικά δεν είναι πιθανό να συμβεί ή να συνδεθεί με τοξικότητα. Τοπική

υπερδοσολογία με τραβοπρόστη μπορεί να ξεπλυθεί από τον(ους) οφθαλμό(ούς) με χλιαρό νερό. Η θεραπεία σε υποψία από του στόματος λήψης είναι συμπτωματική και υποστηρικτική.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: οφθαλμολογικά, αντιγλαυκωματικά σκευάσματα και μυωτικά, κωδικός ATC: S01EE04 Μηχανισμός δράσης Η τραβοπρόστη, ένα ανάλογο της προσταγλανδίνης F , είναι αμιγής αγωνιστής με υψηλή 2α εκλεκτικότητα ο οποίος έχει μεγάλη χημική συγγένεια με τον υποδοχέα προσταγλανδίνης FP, και ελαττώνει την ενδοφθάλμια πίεση αυξάνοντας την εκροή του υδατοειδούς υγρού μέσω του δοκιδωτού δικτύου και των ραγοειδοσκληρικών οδών. Στον άνθρωπο η ελάττωση της ενδοφθάλμιας πίεσης αρχίζει περίπου 2 ώρες μετά τη χορήγηση και το μέγιστο αποτέλεσμα επιτυγχάνεται μετά από 12 ώρες. Σημαντική ελάττωση της ενδοφθάλμιας πίεσης μπορεί να διατηρηθεί για περιόδους μεγαλύτερες των 24 ωρών με μία μόνο δόση.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Σε μία κλινική δοκιμή, ασθενείς με γλαύκωμα ανοιχτής γωνίας ή οφθαλμική υπέρταση σε θεραπεία με τραβοπρόστη 30 μg/mL σε δοσολογία μία φορά την ημέρα το βράδυ, εμφάνισαν μειωμένη ενδοφθάλμια πίεση αντίστοιχη με την τραβοπρόστη 40 μg/mL οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα σε όλες τις επισκέψεις θεραπείας και σε όλα τα σημεία μέτρησης (95 % CI μεταξύ ± 1,0 mmHg). Η μέση μείωση της ΕΟΠ από την αρχική τιμή κυμαινόταν από 7,1 έως 8,2 mmHg όπως συνοψίζεται στον Πίνακα 3. Το μέσο εκατοστιαίο ποσοστό μείωσης της ΕΟΠ από την αρχική τιμή σε κάθε επισκέψη στην μελέτη και σε κάθε χρονική στιγμή εκτίμησης κυμαινόταν από 28,4 % έως 30,7 %.

Πίνακας 3: Αλλαγή της ΕΟΠ από την αρχική τιμή (mmHg) για την τραβοπρόστη 30 μg/mL

*Ένα άτομο είχε ελλιπή στοιχεία την ώρα 8 π.μ. την 6η εβδομάδα. Ένα άτομο είχε ελλιπή στοιχεία την ώρα 4 μ.μ. τον 3ο μήνα.

Ένα βελτιωμένο προφίλ ασφαλείας έχει παρατηρηθεί για την τραβοπρόστη 30 μg/mL συγκριτικά με την ήδη κυκλοφορούσα τραβοπρόστη 40 μg/mL οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα (με συντηρητικό χλωριούχο βενζαλκώνιο ή συντηρητικό polyquaternium-1). Η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια που σχετίζεται με την τραβοπρόστη 30 μg/mL και την τραβοπρόστη 40 μg/mL οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα είναι η υπεραιμία. Η υπεραιμία (οφθαλμική ή του επιπεφυκότα) έχει παρατηρηθεί στο 11,8 % των ασθενών (Ν = 442) που εκτέθηκαν στην τραβοπρόστη 30 μg/mL σε σύγκριση με το 14,5 % των ασθενών που εκτέθηκαν στην τραβοπρόστη 40 μg/mL οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα, με συντηρητικό χλωριούχο βενζαλκώνιο.

Δευτερεύοντα φαρμακολογικά δεδομένα Η τραβοπρόστη αύξησε σημαντικά την αιματική ροή του οπτικού νεύρου στην κεφαλή μετά από τοπική οφθαλμική χορήγηση επί 7 ημέρες σε κουνέλια (1,4 micrograms, άπαξ ημερησίως).

Η τραβοπρόστη 40 μg/mL οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα με το συντηρητικό polyquaternium-1 προκάλεσε ελάχιστη τοξικότητα στην επιφάνεια του οφθαλμού, σε σύγκριση με οφθαλμικές σταγόνες

που περιείχαν συντηρητικό χλωριούχο βενζαλκώνιο, σε καλλιεργημένα ανθρώπινα κύτταρα του κερατοειδούς και μετά από τοπική οφθαλμική χορήγηση σε κουνέλια.

Η τραβοπρόστη 30 μg/mL δεν έχει μελετηθεί ειδικά σε κλινική μελέτη που περιλαμβάνει παιδιά.

Ωστόσο, μια προσέγγιση μοντέλων έδειξε ότι η ελάττωση της ΕΟΠ αναμένεται να είναι ισοδύναμη σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 3 ετών και άνω, χρησιμοποιώντας τόσο τραβοπρόστη 30 μg/mL όσο και τραβοπρόστη 40 μg/mL οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα. Οι μελέτες που χρησιμοποιήθηκαν στο μοντέλο ήταν δύο μελέτες ανταπόκρισης στη δόση, μία μελέτη Φάσης ΙΙΙ με χρήση τραβοπρόστης 30 μg/mL και μία παιδιατρική μελέτη με χρήση τραβοπρόστης 40 μg/mL οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα.

Η αποτελεσματικότητα της τραβοπρόστης 40 μg/mL οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας από 2 μηνών έως κάτω των 18 ετών αποδείχθηκε σε μία διπλή-τυφλή κλινική μελέτη 12 εβδομάδων της τραβοπρόστης σε σύγκριση με την τιμολόλη σε 152 ασθενείς διαγνωσμένοι με οφθαλμική υπέρταση ή παιδιατρικό γλαύκωμα. Οι ασθενείς έλαβαν είτε τραβοπρόστη 0,004 % μία φορά ημερησίως είτε τιμολόλη 0,5 % (ή 0,25 % για άτομα ηλικίας κάτω των 3 ετών) δύο φορές την ημέρα. Το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η μεταβολή της ενδοφθάλμιας πίεσης (ΕΟΠ) από την αρχική τιμή την εβδομάδα 12 της μελέτης. Οι μέσες μειώσεις της ΕΟΠ στις ομάδες τραβοπρόστης και τιμολόλης ήταν παρόμοιες (βλ. Πίνακα 4).

Στις ηλικιακές ομάδες 3 έως < 12 ετών (n = 36) και 12 έως < 18 ετών (n = 26), η μέση μείωση της ΕΟΠ την εβδομάδα 12 στην ομάδα της τραβοπρόστης ήταν παρόμοια με εκείνη στην ομάδα της τιμολόλης. Η μέση μείωση της ΕΟΠ κατά την εβδομάδα 12 στην ηλικιακή ομάδα 2 μηνών έως < 3 ετών ήταν 1,8 mmHg στην ομάδα της τραβοπρόστης και 7,3 mmHg στην ομάδα της τιμολόλης. Οι μειώσεις της ΕΟΠ για αυτή την ομάδα βασίστηκαν μόνο σε 6 ασθενείς στην ομάδα τιμολόλης και σε 9 ασθενείς στην ομάδα τραβοπρόστης, όπου 4 ασθενείς στην ομάδα τραβοπρόστης έναντι κανενός ασθενή στην ομάδα τιμολόλης δεν είχαν σχετική μέση μείωση της ΕΟΠ την Εβδομάδα 12. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία για παιδιά ηλικίας κάτω των 2 μηνών.

Η επίδραση στην ΕΟΠ παρατηρήθηκε μετά τη δεύτερη εβδομάδα θεραπείας και διατηρήθηκε σταθερά σε όλη τη διάρκεια της περιόδου των 12 εβδομάδων της μελέτης για όλες τις ηλικιακές ομάδες.

Πίνακας 4 - Σύγκριση μέσης μεταβολής της ΕΟΠ από την αρχική τιμή (mmHg) την Εβδομάδα Τραβοπρόστη Τιμολόλη Μέση τιμή Μέση τιμή Μέση N (SE) N (SE) διαφοράa (95 % CI)

53 - 6,4 60 - 5,8 - 0,5 (- 2,1, 1,0)

(1,05) (0,96)

SE = Τυπικό Σφάλμα, CI = Διάστημα Εμπιστοσύνης a Μέση διαφορά Τραβοπρόστης – Τιμολόλης. Οι εκτιμήσεις βασίζονται στη μέθοδο των μέσων ελαχίστων τετραγώνων που προέρχονται από ένα στατιστικό μοντέλο που διορθώνει τις συσχετίσεις των μετρήσεων της ΕΟΠ σε κάθε ασθενή που η πρωτογενής διάγνωση και η αρχική τιμή της βάσης ΕΟΠ είναι μέσα στο μοντέλο.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Η τραβοπρόστη είναι ένας εστέρας προφάρμακο. Απορροφάται μέσω του κερατοειδούς όπου ο ισοπροπυλ-εστέρας υδρολύεται στο δραστικό ελεύθερο οξύ. Μελέτες σε κουνέλια έδειξαν μέγιστες συγκεντρώσεις ελεύθερου οξέος στο υδατοειδές υγρό της τάξεως των 20 ng/g, μία έως δύο ώρες μετά από τοπική χορήγηση τραβοπρόστης 40 μg/mL οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα. Οι συγκεντρώσεις στο υδατοειδές υγρό ελαττώθηκαν με χρόνο ημίσειας ζωής περίπου 1,5 ώρες.

Κατανομή Μετά από τοπική οφθαλμική χορήγηση τραβοπρόστης 40 μg/mL οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα σε

υγιείς εθελοντές, εδείχθη χαμηλή συστηματική έκθεση στο δραστικό ελεύθερο οξύ. Μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα του δραστικού ελεύθερου οξέος της τάξεως των 25 pg/mL ή χαμηλότερες παρατηρήθηκαν μεταξύ 10 και 30 λεπτών μετά τη δόση. Ακολούθως και πριν περάσει 1 ώρα από τη χορήγηση, τα επίπεδα στο πλάσμα ελαττώθηκαν ταχύτατα κάτω από το όριο των 10 pg/mL της μεθόδου ποσοτικού προσδιορισμού. Λόγω των χαμηλών συγκεντρώσεων στο πλάσμα και της ταχύτατης απομάκρυνσης μετά από τοπική χορήγηση δόσης, ο χρόνος ημίσειας ζωής απομάκρυνσης του δραστικού ελεύθερου οξέος στον άνθρωπο δεν μπορούσε να προσδιοριστεί.

Βιομετασχηματισμός Κύρια οδός απομάκρυνσης της τραβοπρόστης και του δραστικού ελεύθερου οξέος είναι ο μεταβολισμός. Οι συστηματικές μεταβολικές οδοί είναι ανάλογες με αυτές των ενδογενών προσταγλανδινών F οι οποίες χαρακτηρίζονται από αναγωγή του διπλού δεσμού στη θέση C13 - 2α C14, οξείδωση στη θέση 15-hydroxyl και β-οξειδωτική διάσπαση της άνω πλευρικής αλύσου.

Αποβολή Το ελεύθερο οξύ της τραβοπρόστης και οι μεταβολίτες του απεκκρίνονται κυρίως από τους νεφρούς.

Η τραβοπρόστη 40 μg/mL οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ήπια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία και σε ασθενείς με ήπια έως σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης έως 14 mL/min). Δεν απαιτείται ρύθμιση του δοσολογικού σχήματος σε αυτούς τους ασθενείς.

Μία φαρμακοκινητική μελέτη της τραβοπρόστης 40 μg/mL οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 μηνών έως < 18 ετών έδειξε μικρή έκθεση του ελεύθερου οξέος της τραβοπρόστης στο πλάσμα, με συγκεντρώσεις που κυμαίνονται κάτω από το όριο των 10 pg/mL της μεθόδου ποσοτικού προσδιορισμού (BLQ) έως 54,5 pg/mL.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Σε μελέτες οφθαλμικής τοξικότητας σε πιθήκους, η χορήγηση τραβοπρόστης σε δόση 0,45 microgram δύο φορές την ημέρα, φάνηκε ότι προκαλεί αύξηση της μεσοβλεφάριας σχισμής. Τοπική οφθαλμική χορήγηση της τραβοπρόστης σε πιθήκους σε συγκεντρώσεις έως και 0,012 % στον δεξιό οφθαλμό, δύο φορές ημερησίως επί ένα έτος, δεν προκάλεσε συστηματική τοξικότητα.

Αυξημένη σχισμή των βλεφάρων που έχει παρατηρηθεί σε πιθήκους δεν φάνηκε σε κουνέλια ή σε κλινικές δοκιμές με προϊόντα τραβοπρόστης και θεωρείται ότι είναι για το συγκεκριμένο είδος.

Μελέτες τοξικότητας στην αναπαραγωγική ικανότητα έχουν γίνει σε αρουραίους, ποντίκια και κουνέλια διά της συστηματικής οδού. Τα ευρήματα σχετίζονται με τη δραστικότητα ως αγωνιστή ως προς τον υποδοχέα FP στη μήτρα, με πρώιμη θνησιμότητα των εμβρύων, απώλεια μετά την εμφύτευση, τοξικότητα επί των εμβρύων. Σε εγκυμονούντες αρουραίους, η συστηματική χορήγηση τραβοπρόστης σε δόσεις πάνω από 200 φορές μεγαλύτερες από την κλινική δόση, κατά την περίοδο της οργανογένεσης κατέληξε σε αυξημένο ποσοστό δυσπλασιών. Μετρήθηκαν χαμηλά επίπεδα ραδιενέργειας στο αμνιακό υγρό και σε ιστούς εμβρύων σε εγκυμονούντες αρουραίους στους οποίους χορηγήθηκε 3H-τραβοπρόστη. Μελέτες αναπαραγωγικής ικανότητας και ανάπτυξης έδειξαν έντονη επίδραση επί της απώλειας εμβρύων με υψηλό ποσοστό να παρατηρείται σε αρουραίους και ποντίκια (180 pg/mL και 30 pg/mL πλάσματος, αντίστοιχα) σε εκθέσεις 1,2 έως 6 φορές μεγαλύτερες από την κλινική έκθεση (έως και 25 pg/mL).

Εκτίμηση Περιβαλλοντικού Κινδύνου (ERA)

Η τραβοπρόστη θεωρείται ανθεκτική, βιοσυσσωρευτική και τοξική (ΑΒΤ) ουσία. Ως εκ τούτου, παρά τις πολύ μικρές ποσότητες τραβοπρόστης που χρησιμοποιούν οι ασθενείς σε οφθαλμικές σταγόνες, δεν μπορεί να αποκλειστεί κίνδυνος για το περιβάλλον.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Polyquaternium-1 Υδρογονωμένο κικέλαιο πολυοξυαιθυλενίου 40 Χλωριούχο νάτριο Προπυλενογλυκόλη (Ε1520)

Βορικό οξύ (Ε284)

Υδροξείδιο του νατρίου (για ρύθμιση του pH)

Ύδωρ για ενέσιμα

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

30 μήνες.

Το STAVORIO οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται για περισσότερο από 4 εβδομάδες μετά το πρώτο άνοιγμα του περιέκτη πολλαπλών δόσεων.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Πριν το άνοιγμα, φυλάσσετε την φιάλη στον φακελίσκο για να αποφευχθεί η εξάτμιση.

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες θερμοκρασίας για την φύλαξή του.

Μετά το πρώτο άνοιγμα, το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

2,5 mL διαλύματος μέσα σε μία PP φιάλη των 5 mL που σφραγίζεται με LDPE ακροφύσιο κι ένα λευκό, αδιαφανές HDPE/LDPE βιδωτό πώμα με δακτύλιο ασφαλείας. Κάθε φιάλη συσκευάζεται μέσα σε ένα φακελίσκο (PET/ALU/PE).

Συσκευασίες:

Κουτιά που περιέχουν 1 ή 3 φιάλες.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

ΦΑΡΜΑΤΕΝ ΑΒΕΕ Δερβενακίων 6 153 51, Παλλήνη Αττικής Τηλ.: 210 6604300 Fax: 210 6666749 Email: info@pharmathen.com

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

63276/16/07-02-2018

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

07-02-2018

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ