TADULAN — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

TADULAN 20 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

TADULAN 20 mg: Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 20 mg ταδαλαφίλης.

Έκδοχο με γνωστή δράση Κάθε δισκίο 20 mg περιέχει 232,6 mg λακτόζης (μονοϋδρικής λακτόζης) και 2,2 mg νατρίου.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλέπε παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο Κίτρινου χρώματος, στρογγυλά, αμφίκυρτα, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, με σταυρωτή χαραγή και στις δύο πλευρές, λευκού χρώματος στη διατομή, με διάμετρο 10,1 ± 0,2 mm.

Το δισκίο μπορεί να χωριστεί σε ίσες δόσεις.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας σε ενήλικες άνδρες.

Για να είναι αποτελεσματική η ταδαλαφίλη, απαιτείται σεξουαλική διέγερση.

Το TADULAN δεν ενδείκνυται για χρήση από γυναίκες.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Ενήλικοι άνδρες Γενικά, η συνιστώμενη δόση είναι τα 10 mg, τα οποία θα πρέπει να λαμβάνονται πριν από την αναμενόμενη σεξουαλική δραστηριότητα με ή χωρίς τροφή.

Οι ασθενείς στους οποίους η ταδαλαφίλη 10 mg δεν προκαλεί επαρκή επίδραση, μπορούν να επιχειρήσουν να λάβουν 20 mg.

Μπορεί να ληφθεί τουλάχιστον 30 λεπτά πριν από τη σεξουαλική δραστηριότητα.

Η μέγιστη συχνότητα λήψης του φαρμάκου είναι μία φορά την ημέρα.

Η ταδαλαφίλη 10 και 20 mg προορίζεται για λήψη πριν από την αναμενόμενη σεξουαλική δραστηριότητα και δεν συνιστάται για συνεχή καθημερινή χορήγηση.

Στους ασθενείς που προσδοκούν μια συχνή χρήση ταδαλαφίλης (δηλ., τουλάχιστον δύο φορές την εβδομάδα), ένα άπαξ ημερήσιο θεραπευτικό σχήμα με τις χαμηλότερες δόσεις ταδαλαφίλης μπορεί να θεωρηθεί κατάλληλο, βασιζόμενο στην επιλογή του ασθενούς και τη σύσταση του θεράποντα ιατρού.

Στους ασθενείς αυτούς η συνιστώμενη δόση είναι 5 mg άπαξ ημερησίως, χορηγούμενα την ίδια περίπου ώρα κάθε μέρα. Η δόση μπορεί να μειωθεί σε 2,5 mg άπαξ ημερησίως ανάλογα με την ανοχή κάθε ασθενούς στη θεραπεία.

Η καταλληλότητα της συνεχιζόμενης χρήσης του καθημερινού θεραπευτικού σχήματος πρέπει να επαναξιολογείται περιοδικά.

Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικιωμένοι άνδρες Δεν απαιτούνται προσαρμογές της δόσης στους ηλικιωμένους ασθενείς.

Άνδρες με νεφρική δυσλειτουργία Δεν απαιτούνται προσαρμογές της δόσης σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Για τους ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, τα 10 mg αποτελούν τη μέγιστη συνιστώμενη δόση.

Η άπαξ ημερησίως αγωγή με ταδαλαφίλη δεν συνιστάται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.4. και 5.2).

Άνδρες με ηπατική δυσλειτουργία Η συνιστώμενη δόση ταδαλαφίλης είναι τα 10 mg, τα οποία θα πρέπει να λαμβάνονται πριν από την αναμενόμενη σεξουαλική δραστηριότητα με ή χωρίς τροφή. Περιορισμένα κλινικά δεδομένα είναι διαθέσιμα σχετικά με την ασφάλεια της ταδαλαφίλης σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορίας C κατά Child-Pugh).Επομένως, σε περίπτωση συνταγογράφησης του φαρμάκου, απαιτείται η εξατομικευμένη προσεκτική εκτίμηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου από τον συνταγογραφούντα γιατρό. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία σχετικά με τη χορήγηση δόσεων άνω των 10 mg ταδαλαφίλης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Η άπαξ ημερησίως δοσολόγηση δεν έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Ως εκ τούτου, εάν συνταγογραφηθεί, απαιτείται εξατομικευμένη προσεκτική εκτίμηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου από τον συνταγογραφούντα γιατρό (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.2).

Άνδρες με σακχαρώδη διαβήτη Δεν απαιτούνται προσαρμογές της δόσης σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη Παιδιατρικός πληθυσμός Δεν υπάρχει σχετική χρήση της ταδαλαφίλης στον παιδιατρικό πληθυσμό όσον αφορά στη θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας.

Τρόπος χορήγησης Για από στόματος χρήση.

Δεν είναι δυνατές όλες οι δοσολογικές συστάσεις με τη χρήση των δισκίων των 20 mg. Η ταδαλαφίλη μπορεί επίσης να διατίθεται σε δισκία των 2,5, 5 και 10 mg.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Οι κλινικές μελέτες έδειξαν ότι η ταδαλαφίλη ενισχύει τις υποτασικές δράσεις των νιτρωδών. Το αποτέλεσμα αυτό πιστεύεται ότι οφείλεται στις συνδυασμένες δράσεις, τόσο των νιτρωδών όσο και της ταδαλαφίλης, επί της μεταβολικής οδού μονοξειδίου του αζώτου/κυκλικής μονοφωσφορικής γουανοσίνης (cGMP). Επομένως, η χορήγηση της ταδαλαφίλης αντενδείκνυται σε ασθενείς, οι οποίοι λαμβάνουν οργανικά νιτρώδη σε οποιαδήποτε μορφή (βλέπε παράγραφο 4.5).

Η ταδαλαφίλη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται από άνδρες με καρδιακή νόσο στους οποίους δεν συνιστάται η σεξουαλική δραστηριότητα.

Ο ιατρός θα πρέπει να εκτιμήσει το ενδεχόμενο καρδιακού κινδύνου από τη σεξουαλική δραστηριότητα

σε ασθενείς με προϋπάρχουσα καρδιαγγειακή νόσο.

Οι ακόλουθες ομάδες ασθενών με καρδιαγγειακές παθήσεις αποκλείσθηκαν από τις κλινικές μελέτες και επομένως η χρήση της ταδαλαφίλης αντενδείκνυται σε:

• ασθενείς με έμφραγμα του μυοκαρδίου εντός των τελευταίων 90 ημερών,

• ασθενείς με ασταθή στηθάγχη ή στηθάγχη επερχόμενη στη διάρκεια της σεξουαλικής πράξης,

• ασθενείς κατηγορίας 2 σύμφωνα με την Καρδιολογική Εταιρεία της Νέας Υόρκης ή με σοβαρότερης μορφής καρδιακή ανεπάρκεια εντός των τελευταίων 6 μηνών,

• ασθενείς με μη ελεγχόμενη αρρυθμία, υπόταση (αρτηριακή πίεση < 90/50 mm Hg) ή μη ελεγχόμενη υπέρταση,

• ασθενείς με αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο εντός των τελευταίων 6 μηνών.

Η ταδαλαφίλη αντενδείκνυται σε ασθενείς με απώλεια της όρασης στον έναν οφθαλμό λόγω μη αρτηριτιδικής πρόσθιας ισχαιμικής οπτικής νευροπάθειας (ΝΑΙΟΝ), ανεξάρτητα εάν το συμβάν αυτό έχει συσχετισθεί ή δεν έχει συσχετισθεί με προηγούμενη χορήγηση ενός αναστολέα της PDE5 (βλ.

παράγραφο 4.4).

Η συγχορήγηση των αναστολέων PDE5, συμπεριλαμβανομένης της ταδαλαφίλης, με διεγέρτες γουανυλικής κυκλάσης, όπως η ριοσιγουάτη, αντενδείκνυται διότι ενδέχεται να οδηγήσει σε υπόταση με κλινική συμπτωματολογία (βλέπε παράγραφο 4.5).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Πριν από τη θεραπεία με ταδαλαφίλη Θα πρέπει να πραγματοποιούνται λήψη του ιατρικού ιστορικού και κλινική εξέταση του ασθενούς, ώστε να διαγνωστεί η στυτική δυσλειτουργία και να καθοριστεί η πιθανή υποκείμενη αιτιολογία, πριν από τη χορήγηση φαρμακευτικής αγωγής.

Πριν από την έναρξη οποιασδήποτε θεραπείας για τη στυτική δυσλειτουργία, οι ιατροί θα πρέπει να εκτιμήσουν την καρδιαγγειακή κατάσταση των ασθενών, διότι ένας βαθμός καρδιακού κινδύνου σχετίζεται με τη σεξουαλική δραστηριότητα. Η ταδαλαφίλη έχει αγγειοδιασταλτικές ιδιότητες, με αποτέλεσμα να παρατηρούνται ήπιες και παροδικές μειώσεις της αρτηριακής πίεσης (βλέπε παράγραφο 5.1) και ενίσχυση των υποτασικών δράσεων των νιτρωδών (βλέπε παράγραφο 4.3).

Η αξιολόγηση της στυτικής δυσλειτουργίας θα πρέπει να περιλαμβάνει τον καθορισμό της πιθανής υποκείμενης αιτιολογίας και τον προσδιορισμό της κατάλληλης θεραπείας μετά από κατάλληλη ιατρική εκτίμηση. Δεν είναι γνωστό εάν η ταδαλαφίλη είναι αποτελεσματική σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε πυελική εγχείρηση ή ριζική, χωρίς διατήρηση των επιχώριων νεύρων, προστατεκτομή.

Καρδιαγγειακά Σοβαρά καρδιαγγειακά συμβάματα όπως έμφραγμα του μυοκαρδίου, αιφνίδιος καρδιακός θάνατος, ασταθής στηθάγχη, κοιλιακή αρρυθμία, εγκεφαλικό επεισόδιο, παροδικά ισχαιμικά επεισόδια, θωρακικό άλγος, αίσθημα παλμών και ταχυκαρδία, έχουν αναφερθεί μετά την κυκλοφορία του προϊόντος και/ή στο πλαίσιο κλινικών μελετών. Οι περισσότεροι ασθενείς οι οποίοι εμφάνισαν αυτά τα συμβάματα είχαν προϋπάρχοντες παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου. Ωστόσο, δεν είναι εφικτό να τεκμηριωθεί σαφής αιτιολογική συσχέτιση αυτών των συμβαμάτων με τους προϋπάρχοντες παράγοντες κινδύνου, την ταδαλαφίλη, τη σεξουαλική δραστηριότητα ή τον συνδυασμό όλων αυτών ή άλλων παραγόντων.

Σε ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν άλφα1 αποκλειστές, η συγχορήγηση της ταδαλαφίλης ενδέχεται να οδηγήσει σε συμπτώματα αρτηριακής υπότασης σε ορισμένους ασθενείς (βλέπε παράγραφο 4.5). Δεν συνιστάται η συγχορήγηση της ταδαλαφίλης με τη δοξαζοσίνη.

Όραση Διαταραχές της όρασης, συμπεριλαμβανομένης της Κεντρικής Ορώδους Χοριοαμφιβληστροειδοπάθειας (CSCR), και περιπτώσεις ΝΑΙΟΝ έχουν αναφερθεί σε σχέση με την

πρόσληψη ταδαλαφίλης και άλλων αναστολέων της PDE5. Οι περισσότερες περιπτώσεις CSCR υφέθηκαν αυτόματα μετά τη διακοπή της ταδαλαφίλης. Αναφορικά με τη ΝΑΙΟΝ, αναλύσεις των δεδομένων παρατήρησης υποδεικνύουν αυξημένο κίνδυνο για οξύ επεισόδιο ΝΑΙΟΝ σε άνδρες με στυτική δυσλειτουργία κατόπιν έκθεσης στην ταδαλαφίλη ή σε άλλους αναστολείς της PDE5. Καθώς αυτό ενδέχεται να αφορά όλους τους ασθενείς που εκτίθενται στην ταδαλαφίλη, ο ασθενής θα πρέπει να ενημερώνεται ότι εάν εκδηλωθεί αιφνίδια απώλεια της όρασής του, διαταραχή της οπτικής οξύτητας ή/και οπτική παραμόρφωση, θα πρέπει να σταματήσει τη λήψη της ταδαλαφίλης και να συμβουλευτεί άμεσα έναν γιατρό (βλέπε παράγραφο 4.3).

Μείωση ή αιφνίδια απώλεια ακοής Περιστατικά αιφνίδιας απώλειας ακοής έχουν αναφερθεί μετά τη χρήση ταδαλαφίλης. Παρόλο που σε μερικές περιπτώσεις υπήρχαν άλλοι παράγοντες κινδύνου (όπως ηλικία, σακχαρώδης διαβήτης, υπέρταση και ιστορικό προηγούμενης απώλειας ακοής), θα πρέπει να συστήνεται στους ασθενείς να σταματούν τη λήψη ταδαλαφίλης και να αναζητούν άμεσα ιατρική βοήθεια σε περίπτωση αιφνίδιας μείωσης ή απώλειας της ακοής.

Ηπατική δυσλειτουργία Περιορισμένα δεδομένα είναι διαθέσιμα από τις κλινικές μελέτες για την ασφάλεια της χορήγησης μονής δόσης ταδαλαφίλης σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια (κατηγορίας C κατά Child- Pugh). Εάν συνταγογραφηθεί η ταδαλαφίλη, απαιτείται εξατομικευμένη προσεκτική εκτίμηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου από τον συνταγογραφούντα γιατρό.

Πριαπισμός και ανατομικές δυσμορφίες του πέους Οι ασθενείς που εμφανίζουν παρατεταμένες στύσεις, οι οποίες διαρκούν 4 ώρες ή περισσότερο, θα πρέπει να ενημερώνονται κατάλληλα ώστε να αναζητούν άμεση ιατρική αντιμετώπιση. Αν ο πριαπισμός δεν θεραπευτεί αμέσως, μπορεί να καταλήξει σε βλάβη στον ιστό του πέους και μόνιμη απώλεια της ικανότητας στύσης.

Η ταδαλαφίλη θα πρέπει να λαμβάνεται με προσοχή από ασθενείς με ανατομικές δυσμορφίες του πέους (όπως η κάμψη, η ίνωση του σηραγγώδους σώματος ή η νόσος του Peyronie) ή από ασθενείς με καταστάσεις που ενδέχεται να προδιαθέτουν για πριαπισμό (όπως η δρεπανοκυτταρική αναιμία, το πολλαπλό μυέλωμα ή η λευχαιμία).

Χρήση με αναστολείς CYP3A4 Η ταδαλαφίλη θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 (ριτοναβίρη, σακουιναβίρη, κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη και ερυθρομυκίνη)

καθώς έχει παρατηρηθεί αύξηση της έκθεσης (AUC) της ταδαλαφίλης κατά τη συγχορήγηση με αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα (βλέπε παράγραφο 4.5).

Η ταδαλαφίλη και άλλες θεραπείες για τη στυτική δυσλειτουργία Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα των συνδυασμών της ταδαλαφίλης με άλλους PDE5 αναστολείς ή άλλες θεραπείες της στυτικής δυσλειτουργίας δεν έχουν μελετηθεί. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερωθούν να μη λαμβάνουν ταδαλαφίλη με τέτοιες συνδυασμένες θεραπείες.

Έκδοχα Λακτόζη: Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ολική έλλειψη λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης, δεν θα πρέπει να πάρουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

Νάτριο: Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, δηλαδή ουσιαστικά είναι «ελεύθερο νατρίου».

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Οι μελέτες αλληλεπίδρασης, όπως αναφέρονται παρακάτω, έχουν πραγματοποιηθεί με δόση 10 mg και/ή 20 mg ταδαλαφίλης. Από τις μελέτες αλληλεπίδρασης στο πλαίσιο των οποίων χορηγήθηκε μόνο η δόση των 10 mg ταδαλαφίλης δεν μπορούν να εξαχθούν συμπεράσματα για το ενδεχόμενο φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων με μεγαλύτερες δόσεις του φαρμάκου.

Επιδράσεις άλλων ουσιών στην ταδαλαφίλη Αναστολείς κυτοχρώματος P450 Η ταδαλαφίλη μεταβολίζεται κυρίως μέσω του κυτοχρώματος CYP3A4. Ένας εκλεκτικός αναστολέας του CYP3A4, η κετοκοναζόλη (200 mg ημερησίως), προκάλεσε διπλάσια αύξηση της έκθεσης (AUC)

της ταδαλαφίλης (10 mg) και αύξηση της C κατά 15%, συγκριτικά με τις αντίστοιχες AUC και C max max μετρήσεις με τη χορήγηση μόνης της ταδαλαφίλης. Η κετοκοναζόλη (400 mg ημερησίως) προκάλεσε τετραπλάσια αύξηση της έκθεσης (AUC) της ταδαλαφίλης (20 mg) και αύξηση της C κατά 22%. Η max ριτοναβίρη (200 mg δις ημερησίως), ένας αναστολέας της πρωτεάσης, η οποία αναστέλλει το CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 και CYP2D6 προκάλεσε διπλάσια αύξηση της έκθεσης (AUC) της ταδαλαφίλης (20 mg) χωρίς αύξηση της C . Αν και δεν έχουν μελετηθεί ειδικές αλληλεπιδράσεις, άλλοι αναστολείς max της πρωτεάσης, όπως η σακουιναβίρη καθώς και άλλοι αναστολείς του CYP3A4, όπως η ερυθρομυκίνη, η κλαριθρομυκίνη, η ιτρακοναζόλη και ο χυμός γκρέιπφρουτ, θα πρέπει να συγχορηγούνται με προσοχή διότι ενδέχεται να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις πλάσματος της ταδαλαφίλης (βλέπε παράγραφο 4.4).

Επομένως, η συχνότητα εμφάνισης των ανεπιθύμητων ενεργειών, όπως αναφέρονται στην παράγραφο 4.8, ενδέχεται να αυξηθεί.

Μεταφορείς Ο ρόλος των μεταφορέων (όπως για παράδειγμα της p-γλυκοπρωτεΐνης) στη διαθεσιμότητα της ταδαλαφίλης δεν είναι γνωστός. Επομένως, υπάρχει η πιθανότητα φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης μέσω της αναστολής των μεταφορέων αυτών.

Επαγωγείς του κυτοχρώματος P450 Ένας επαγωγέας του CYP3A4, η ριφαμπικίνη, προκάλεσε μείωση της έκθεσης (AUC) της ταδαλαφίλης κατά 88%, συγκριτικά με τις αντίστοιχες AUC-μετρήσεις με τη χορήγηση μόνης της ταδαλαφίλης (10 mg). Αυτή η ελάττωση στην έκθεση μπορεί πιθανά να αναμένεται να προκαλέσει μείωση της αποτελεσματικότητας της ταδαλαφίλης. Το εύρος της μείωσης της αποτελεσματικότητας δεν είναι γνωστό. Άλλοι επαγωγείς του CYP3A4, όπως η φαινοβαρβιτάλη, η φαινυτοΐνη και η καρβαμαζεπίνη, ενδέχεται επίσης να μειώσουν τις συγκεντρώσεις πλάσματος της ταδαλαφίλης.

Επιδράσεις της ταδαλαφίλης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα Νιτρώδη Οι κλινικές μελέτες έδειξαν ότι η ταδαλαφίλη (5, 10 και 20 mg) ενισχύει τις υποτασικές δράσεις των νιτρωδών. Επομένως, η χορήγηση της ταδαλαφίλης αντενδείκνυται σε ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν οργανικά νιτρώδη σε οποιαδήποτε μορφή (βλέπε παράγραφο 4.3). Με βάση τα αποτελέσματα μίας κλινικής μελέτης, στο πλαίσιο της οποίας 150 ασθενείς λάμβαναν ταδαλαφίλη 20 mg την ημέρα για 7 ημέρες και 0,4 mg νιτρογλυκερίνης υπογλώσσια σε ποικίλα χρονικά διαστήματα, η αλληλεπίδραση είχε διάρκεια περισσότερο από 24 ώρες ενώ δεν ήταν περαιτέρω ανιχνεύσιμη όταν είχαν παρέλθει 48 ώρες από την τελευταία δόση της ταδαλαφίλης. Ως εκ τούτου, σε ασθενή που του συνταγογραφείται οποιαδήποτε δόση ταδαλαφίλης (2,5 mg-20 mg) και η χορήγηση νιτρωδών θεωρείται ιατρικά απαραίτητη για μία απειλητική για τη ζωή κατάσταση, θα πρέπει να παρέλθουν τουλάχιστον 48 ώρες μετά την τελευταία δόση της ταδαλαφίλης για να πραγματοποιηθεί η έναρξη της χορήγησης του νιτρώδους. Σε τέτοιες καταστάσεις τα νιτρώδη θα πρέπει να χορηγούνται μόνο υπό στενή ιατρική παρακολούθηση με κατάλληλη καταγραφή των αιμοδυναμικών παραμέτρων.

Αντι-υπερτασικά (συμπεριλαμβανομένων των αποκλειστών διαύλων ασβεστίου)

Η συγχορήγηση της δοξαζοσίνης (4 και 8 mg ημερησίως) και της ταδαλαφίλης (5 mg ημερησίως και 20 mg εφάπαξ δόση) ενισχύει την υποτασική επίδραση αυτού του άλφα αποκλειστή σε σημαντικό βαθμό.

Η επίδραση αυτή διαρκεί τουλάχιστον δώδεκα ώρες και μπορεί να οδηγήσει σε συμπτώματα, συμπεριλαμβανομένης και της συγκοπής. Συνεπώς, ο συνδυασμός αυτός δεν συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.4).

Στις μελέτες αλληλεπίδρασης που διεξήχθησαν σε περιορισμένο αριθμό υγιών εθελοντών, δεν αναφέρθηκαν τέτοιες επιδράσεις με τη συγχορήγηση με αλφουζοσίνη ή ταμσουλοζίνη. Παρόλα αυτά, συνιστάται προσοχή όταν η ταδαλαφίλη χορηγείται σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με

οποιουσδήποτε άλφα αποκλειστές και ειδικότερα στους ηλικιωμένους ασθενείς. Οι θεραπείες θα πρέπει να ξεκινάνε με τη μικρότερη δοσολογία και να ρυθμίζονται σταδιακά.

Σε κλινικές φαρμακολογικές μελέτες, εξετάστηκε το ενδεχόμενο ενίσχυσης από την ταδαλαφίλη των υποτασικών δράσεων των αντιυπερτασικών φαρμακευτικών προϊόντων. Μελετήθηκαν σημαντικές κατηγορίες αντιυπερτασικών φαρμακευτικών προϊόντων, όπως αποκλειστές διαύλων ασβεστίου (αμλοδιπίνη), αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (αMEA) (εναλαπρίλη), αποκλειστές των β- αδρενεργικών υποδοχέων (μετοπρολόλη), θειαζιδικά διουρητικά (βενδροφλουμεθειαζίδη) και αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης-II (διαφόρων μορφών και δόσεων, από μόνα τους ή σε συνδυασμένη χορήγηση με θειαζίδες, αποκλειστές διαύλων ασβεστίου, β- αποκλειστές και/ή α-αποκλειστές). Η ταδαλαφίλη (δόση των 10 mg, εκτός από τις μελέτες με αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης-ΙΙ και με αμλοδιπίνη στις οποίες χορηγήθηκε δόση των 20 mg) δεν είχε κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις με οποιαδήποτε από τις φαρμακευτικές αυτές κατηγορίες. Σε μία άλλη κλινική φαρμακολογική μελέτη, η ταδαλαφίλη (20 mg) μελετήθηκε σε συνδυασμό με έως 4 κατηγορίες αντιυπερτασικών φαρμακευτικών προϊόντων. Σε ασθενείς οι οποίοι λάμβαναν περισσότερα του ενός αντιυπερτασικά, οι μεταβολές της αρτηριακής πίεσης σε περιπατητική κατάσταση εμφανίσθηκε να συσχετίζονται με τον βαθμό του ελέγχου της αρτηριακής πίεσης.

Περαιτέρω, στους ασθενείς της μελέτης των οποίων η αρτηριακή πίεση ήταν καλά ελεγχόμενη, η ελάττωση ήταν πολύ μικρή και παρόμοια εκείνης που παρατηρήθηκε σε υγιείς εθελοντές. Στους ασθενείς της μελέτης των οποίων η αρτηριακή πίεση δεν ήταν ελεγχόμενη, η ελάττωση ήταν μεγαλύτερη, αν και η ελάττωση αυτή δεν συνοδευόταν από συμπτώματα υπότασης στην πλειονότητα των ασθενών. Σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη χορήγηση αντιυπερτασικών φαρμακευτικών προϊόντων, η ταδαλαφίλη 20 mg ενδέχεται να προκαλέσει μείωση της αρτηριακής πίεσης, η οποία (με εξαίρεση τους άλφα αποκλειστές –βλέπε παραπάνω) είναι γενικά μικρή και δεν αναμένεται να είναι κλινικά σχετική. Η ανάλυση των δεδομένων κλινικής μελέτης φάσης 3 δεν έδειξε διαφορές στα ανεπιθύμητα συμβάματα σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν ταδαλαφίλη με ή χωρίς τη σύγχρονη λήψη αντιυπερτασικών φαρμακευτικών προϊόντων. Παρόλα αυτά, οι ασθενείς που λαμβάνουν αντιυπερτασικά φαρμακευτικά προϊόντα θα πρέπει να ενημερώνονται κατάλληλα αναφορικά με την ενδεχόμενη μείωση της αρτηριακής πίεσης.

Ριοσιγουάτη Προκλινικές μελέτες έδειξαν αθροιστική επίδραση στη μείωση της αρτηριακής πίεσης στη συστηματική κυκλοφορία, όταν οι αναστολείς PDE5 συνδυάζονταν με ριοσιγουάτη. Σε κλινικές μελέτες, η ριοσιγουάτη έχει αποδειχθεί ότι ενισχύει τις υποτασικές επιδράσεις των αναστολέων PDE5. Δεν υπήρξε καμία ένδειξη ευνοϊκής κλινικής επίδρασης αυτού του συνδυασμού στον πληθυσμό που μελετήθηκε. Η ταυτόχρονη χρήση ριοσιγουάτης και αναστολέων PDE5, συμπεριλαμβανομένης της ταδαλαφίλης, αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3).

Αναστολείς της 5-άλφα-αναγωγάσης Σε κλινική μελέτη που συνέκρινε την ταδαλαφίλη 5 mg συγχορηγούμενη με φιναστερίδη 5 mg έναντι εικονικού φαρμάκου συγχορηγούμενου με φιναστερίδη 5 mg, για την ανακούφιση των συμπτωμάτων της BPH, δεν παρατηρήθηκε καμία νέα ανεπιθύμητη ενέργεια. Ωστόσο, καθώς δεν έχει πραγματοποιηθεί επίσημη μελέτη αλληλεπιδράσεων φαρμάκων η οποία να αξιολογεί τις επιδράσεις της ταδαλαφίλης με τους αναστολείς της 5-άλφα αναγωγάσης (5-ARIS), θα πρέπει να δίνεται προσοχή όταν η ταδαλαφίλη συγχορηγείται με 5-ARI.

Υποστρώματα CYP1A2 (π.χ. θεοφυλλίνη)

Όταν η ταδαλαφίλη 10 mg συγχορηγήθηκε με θεοφυλλίνη (έναν μη-εκλεκτικό αναστολέα της φωσφοδιεστεράσης) σε μία κλινική φαρμακολογική μελέτη, δεν παρατηρήθηκε καμία φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση. Η μόνη φαρμακοδυναμική επίδραση ήταν μία μικρή (3,5 bpm)

αύξηση του καρδιακού ρυθμού. Παρά το γεγονός ότι αυτή η επίδραση ήταν μικρή και δεν ήταν κλινικά σημαντική στην εν λόγω μελέτη, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη κατά τη συγχορήγηση αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων.

Αιθινυλοιστραδιόλη και τερβουταλίνη Η ταδαλαφίλη έχει δειχθεί ότι προκαλεί μία αύξηση στην βιοδιαθεσιμότητα της από του στόματος χορηγούμενης αιθινυλοιστραδιόλης. Μία παρόμοια αύξηση ενδέχεται να παρατηρηθεί με την από του

στόματος χορήγηση της τερβουταλίνης, αν και το κλινικό αποτέλεσμα είναι αβέβαιο.

Αλκοόλ Οι συγκεντρώσεις αλκοόλ (μέση μέγιστη συγκέντρωση πλάσματος 0,08%) δεν επηρεάστηκαν από τη σύγχρονη χορήγηση της ταδαλαφίλης (10 mg ή 20 mg). Επιπλέον, δεν υπήρξαν μεταβολές στις συγκεντρώσεις της ταδαλαφίλης 3 ώρες μετά τη συγχορήγηση με αλκοόλ. Το αλκοόλ χορηγήθηκε με τρόπο τέτοιο ώστε να μεγιστοποιηθεί ο ρυθμός απορρόφησης της αλκοόλης (νηστεία κατά τη διάρκεια της προηγούμενης νύχτας έως και 2 ώρες μετά τη χορήγηση του αλκοόλ).

Η ταδαλαφίλη (20 mg) δεν ενίσχυσε τη μέση ελάττωση της αρτηριακής πίεσης που προκλήθηκε από αλκοόλ (0,7 g/kg βάρους ή περίπου 180 ml-40% αλκοόλ [βότκα] σε άνδρα 80 kg βάρους) αλλά σε μερικούς ασθενείς παρατηρήθηκαν ορθοστατική ζάλη και ορθοστατική υπόταση. Όταν η ταδαλαφίλη συγχορηγήθηκε με μικρότερες δόσεις αλκοόλ (0,6 g/kg βάρους) δεν παρατηρήθηκε υπόταση και η ζάλη εμφανίστηκε με συχνότητα παρόμοια εκείνης με μόνη τη λήψη του αλκοόλ. H επίδραση του αλκοόλ στη γνωστική λειτουργία δεν ενισχύθηκε από την ταδαλαφίλη (10 mg).

Φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται μέσω του κυτοχρώματος P450 Η ταδαλαφίλη δεν αναμένεται να προκαλέσει κλινικά σημαντική αναστολή ή επαγωγή στην κάθαρση των φαρμακευτικών προϊόντων τα οποία μεταβολίζονται μέσω των CYP450 ισομορφών. Οι μελέτες επιβεβαίωσαν ότι η ταδαλαφίλη δεν προκαλεί αναστολή ή επαγωγή των CYP450 ισομορφών, συμπεριλαμβανομένων των CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 και CYP2C19.

Υποστρώματα CYP2C9 (π.χ. R-βαρφαρίνη)

Η ταδαλαφίλη (10 mg και 20 mg) δεν προκάλεσε κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση (AUC) της S-βαρφαρίνης ή της R-βαρφαρίνης (μέσω υποστρώματος CYP2C9) και δεν επηρέασε τον χρόνο προθρομβίνης που προκλήθηκε από τη βαρφαρίνη.

Ασπιρίνη Η ταδαλαφίλη (10 mg και 20 mg) δεν ενίσχυσε την αύξηση στον χρόνο ροής αίματος που προκλήθηκε από το ακετυλοσαλικυλικό οξύ.

Αντιδιαβητικά φαρμακευτικά προϊόντα Δεν έχουν πραγματοποιηθεί ειδικές μελέτες αλληλεπίδρασης με αντιδιαβητικά φαρμακευτικά προϊόντα.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Η ταδαλαφίλη δεν ενδείκνυται για χρήση από γυναίκες.

Κύηση Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα από τη χρήση της ταδαλαφίλης σε έγκυες γυναίκες. Οι μελέτες σε ζώα δεν δείχνουν άμεσα ή έμμεσα επιβλαβή αποτελέσματα όσον αφορά στην εγκυμοσύνη, στην εμβρυονική/εμβρυική ανάπτυξη, στον τοκετό ή στην επακόλουθη ανάπτυξη (βλέπε παράγραφο 5.3). Ως προληπτικό μέτρο, είναι προτιμητέο να αποφεύγεται η χρήση της ταδαλαφίλης κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.

Θηλασμός Τα διαθέσιμα φαρμακοδυναμικά/τοξικολογικά δεδομένα σε ζώα έδειξαν απέκκριση της ταδαλαφίλης στο γάλα. Ο κίνδυνος για το θηλάζον παιδί δεν μπορεί να αποκλειστεί. Η ταδαλαφίλη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια του θηλασμού.

Γονιμότητα Επιδράσεις που παρατηρήθηκαν σε σκύλους ενδέχεται να υποδηλώνουν διαταραχή της γονιμότητας.

Δύο μετέπειτα κλινικές μελέτες υποδηλώνουν ότι αυτή η επίδραση είναι απίθανη στους ανθρώπους, παρόλο που παρατηρήθηκε μια μείωση στη συγκέντρωση σπέρματος σε ορισμένους άνδρες (βλέπε παραγράφους 5.1 και 5.3).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Η ταδαλαφίλη έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών. Αν και η συχνότητα των συμβαμάτων της ζάλης ήταν παρόμοια στην ομάδα της ταδαλαφίλης με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (placebo) στις κλινικές μελέτες, οι ασθενείς θα πρέπει να γνωρίζουν την αντίδρασή τους στην ταδαλαφίλη, πριν οδηγήσουν ή χειριστούν μηχανήματα.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στους ασθενείς που έλαβαν ταδαλαφίλη για τη θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας ή της καλοήθους υπερπλασίας του προστάτη ήταν η κεφαλαλγία, η δυσπεψία, η οσφυαλγία και η μυαλγία, των οποίων η συχνότητα αυξάνεται με την αύξηση της δοσολογίας της ταδαλαφίλης. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν ήταν παροδικές και γενικά ήπιας ή μέτριας βαρύτητας. Η πλειοψηφία των κεφαλαλγιών που αναφέρθηκαν με την ταδαλαφίλη με άπαξ ημερησίως χρήση παρατηρήθηκαν εντός των 10 έως 30 πρώτων ημερών από την έναρξη της θεραπείας.

Συνοπτική παρουσίαση των ανεπιθύμητων ενεργειών υπό μορφή πίνακα Ο ακόλουθος πίνακας περιλαμβάνει τις ανεπιθύμητες ενέργειες που καταγράφηκαν από αυθόρμητες αναφορές και σε κλινικές μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο (περιλαμβάνουν συνολικά 8.022 ασθενείς υπό αγωγή με ταδαλαφίλη και 4.422 ασθενείς υπό αγωγή με εικονικό φάρμακο) στην κατ’ επίκληση και στην άπαξ ημερησίως θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας, καθώς και στην άπαξ ημερησίως θεραπεία της καλοήθους υπερπλασίας του προστάτη.

Συχνότητα σύμφωνα με τη συνθήκη: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000) και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

1 Οι περισσότεροι από τους ασθενείς είχαν ήδη προϋπάρχοντες καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου (βλέπε παράγραφο 4.4).

2 Ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν μετά από την κυκλοφορία του προϊόντος και δεν αναφέρθηκαν στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες.

3 Αναφέρθηκαν πιο συχνά όταν η ταδαλαφίλη χορηγήθηκε σε ασθενείς που λαμβάνουν ήδη

αντιυπερτασικά φαρμακευτικά προϊόντα.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Μια ελαφρώς υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης ανωμαλιών ΗΚΓ, κυρίως κολπική βραδυκαρδία, έχει αναφερθεί στους ασθενείς που έλαβαν ταδαλαφίλη μία φορά την ημέρα σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Οι περισσότερες από αυτές τις ανωμαλίες στο ΗΚΓ δεν συνδέονταν με ανεπιθύμητες ενέργειες.

Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί Τα δεδομένα από κλινικές μελέτες σε ασθενείς άνω των 65 ετών που λαμβάνουν ταδαλαφίλη, είτε για τη θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας είτε για τη θεραπεία της καλοήθους υπερπλασίας του προστάτη, είναι περιορισμένα. Σε κλινικές μελέτες κατ’ επίκληση χορήγησης της ταδαλαφίλης, για την αντιμετώπιση της στυτικής δυσλειτουργίας, η αναφορά της διάρροιας ήταν πιο συχνή στους ασθενείς άνω των 65 ετών. Σε κλινικές μελέτες με ταδαλαφίλη 5 mg για άπαξ ημερησίως χρήση για τη θεραπεία της καλοήθους υπερπλασίας του προστάτη αναφέρθηκαν πιο συχνά ζάλη και διάρροια σε ασθενείς άνω των 75 ετών.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων αντιδράσεων Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων αντιδράσεων μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς:

Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040337 Ιστότοπος: http://www.eof.gr https://www.kitrinikarta.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Εφάπαξ δόσεις έως και 500 mg έχουν χορηγηθεί σε υγιή άτομα και πολλαπλές ημερήσιες δόσεις έως και 100 mg έχουν χορηγηθεί σε ασθενείς. Τα ανεπιθύμητα συμβάντα ήταν παρόμοια με εκείνα που παρατηρήθηκαν με τη χορήγηση μικρότερων δόσεων.

Σε περίπτωση λήψης υπερβολικής δόσης, θα πρέπει να εφαρμόζεται η συνήθης υποστηρικτική αγωγή.

Η συμβολή της αιμοκάθαρσης στην αποβολή της ταδαλαφίλης είναι αμελητέα.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φάρμακα παθήσεων του ουροποιητικού συστήματος, Φάρμακα που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας, κωδικός ATC: G04BE08.

Μηχανισμός δράσης H ταδαλαφίλη είναι ένας εκλεκτικός, αναστρέψιμος αναστολέας της κυκλικής μονοφωσφορικής γουανοσίνης (cGMP)-εξειδικευμένης φωσφοδιεστεράσης τύπου 5 (PDE5). Με τη σεξουαλική διέγερση προκαλείται τοπική απελευθέρωση μονοξειδίου του αζώτου και με την αναστολή της PDE5 προκαλούμενη από την ταδαλαφίλη, επιτυγχάνονται αυξημένα επίπεδα της cGMP στο σηραγγώδες σώμα. Αυτό οδηγεί σε χάλαση των λείων μυών και εισροή αίματος στους ιστούς του πέους, επιτυγχάνοντας στύση. Η ταδαλαφίλη δεν ασκεί καμία επίδραση επί απουσίας σεξουαλικής διέγερσης.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις In vitro μελέτες έχουν δείξει ότι η ταδαλαφίλη συνιστά εκλεκτικό αναστολέα της PDE5. Η PDE5 είναι ένα ένζυμο το οποίο βρίσκεται στις λείες μυϊκές ίνες του σηραγγώδους σώματος, στις λείες αγγειακές και σπλαγχνικές μυϊκές ίνες, στις σκελετικές μυϊκές ίνες, στα αιμοπετάλια, στους νεφρούς, στους πνεύμονες και στην παρεγκεφαλίδα. Η δράση της ταδαλαφίλης είναι περισσότερο ισχυρή προς την PDE5 σε σχέση με τις άλλες φωσφοδιεστεράσες. Η ταδαλαφίλη είναι > 10.000 φορές ισχυρότερη προς την PDE5 σε σχέση με την PDE1, την PDE2, την PDE4 οι οποίες είναι ένζυμα τα οποία βρίσκονται στην καρδιά,

στον εγκέφαλο, στα αιμοφόρα αγγεία, στο ήπαρ και σε άλλα όργανα. Η ταδαλαφίλη είναι > 10.000 φορές ισχυρότερη προς την PDE5 σε σχέση με την PDE3, ένα ένζυμο το οποίο βρίσκεται στην καρδιά και στα αιμοφόρα αγγεία.

Η εκλεκτικότητα αυτή προς την PDE5 σε σχέση με την PDE3 είναι ιδιαίτερα σημαντική διότι η PDE3 είναι ένα ένζυμο που μετέχει στον έλεγχο της καρδιακής συσπαστικότητας. Επιπλέον, η ταδαλαφίλη έχει εκλεκτικότητα περίπου 700 φορές μεγαλύτερη προς την PDE5 σε σχέση με την PDE6, ένα ένζυμο το οποίο βρίσκεται στον αμφιβληστροειδή και είναι υπεύθυνο για τις αντιδράσεις φωτομετατροπής.

Επίσης, η ταδαλαφίλη έχει ισχυρότερη εκλεκτικότητα > 10.000 φορές προς την PDE5 σε σχέση με την PDE7 έως την PDE10.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Διεξήχθησαν τρεις κλινικές μελέτες, στις οποίες συμμετείχαν 1.054 περιπατητικοί ασθενείς, για να προσδιορισθεί η περίοδος ανταπόκρισης στην ταδαλαφίλη. Η ταδαλαφίλη αποδείχθηκε ότι προκαλεί στατιστικά σημαντική βελτίωση στη στυτική λειτουργία και στην ικανότητα για επίτευξη ικανοποιητικής σεξουαλικής επαφής, σε χρονικό διάστημα έως 36 ώρες μετά τη λήψη του φαρμάκου, καθώς επίσης και στην ικανότητα του ασθενούς για επίτευξη και διατήρηση στύσης για ικανοποιητική σεξουαλική επαφή μόλις εντός 16 λεπτών μετά τη λήψη του φαρμάκου, συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο.

Η ταδαλαφίλη χορηγούμενη σε υγιείς εθελοντές δεν προκάλεσε σημαντικές μεταβολές, συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο, στη συστολική και τη διαστολική αρτηριακή πίεση σε ύπτια θέση (μέγιστη μέση μείωση 1,6/0,8 mm Hg, αντίστοιχα), στη συστολική και τη διαστολική αρτηριακή πίεση σε όρθια θέση (μέγιστη μέση μείωση 0,2/4,6 mm Hg, αντίστοιχα) και δεν είχε σημαντικές επιδράσεις στον καρδιακό ρυθμό.

Σε μία μελέτη στην οποία εξετάστηκαν οι επιδράσεις της ταδαλαφίλης στην όραση με χρήση της δοκιμασίας Farnsworth-Munsell 100-hue test, δεν παρατηρήθηκαν διαταραχές στην αντίληψη των χρωμάτων (μπλε/πράσινο). Τα ευρήματα αυτά είναι σύμφωνα με τη χαμηλή συγγένεια της ταδαλαφίλης προς τη PDE6 σε σχέση με την PDE5. Σε όλες τις κλινικές μελέτες, οι αναφορές μεταβολών στην αντίληψη των χρωμάτων ήταν σπάνιες (< 0,1%).

Τρεις κλινικές μελέτες πραγματοποιήθηκαν με άνδρες για την εκτίμηση των ενδεχόμενων επιδράσεων της ταδαλαφίλης στη σπερματογένεση και χορηγήθηκε ταδαλαφίλη 10 mg (σε μία μελέτη 6 μηνών) και 20 mg (σε μία μελέτη 6 μηνών και σε μία μελέτη 9 μηνών) ημερησίως. Σε δύο από αυτές τις μελέτες παρατηρήθηκαν μειώσεις στον αριθμό των σπερματοζωαρίων και στη συγκέντρωση του σπέρματος σχετιζόμενες με την αγωγή της ταδαλαφίλης, με απίθανη κλινική σημασία. Τα συμβάματα αυτά δεν συνοδεύτηκαν με μεταβολές σε άλλες παραμέτρους όπως η κινητικότητα, η μορφολογία και η FSH.

Η ταδαλαφίλη σε δόσεις από 2,5 mg έως 100 mg έχει αξιολογηθεί σε 16 κλινικές μελέτες στις οποίες συμμετείχαν 3.250 ασθενείς, συμπεριλαμβανομένων ασθενών διάφορων ηλικιών (εύρους 21-86 ετών)

και εθνοτήτων, με στυτική δυσλειτουργία ποικίλης βαρύτητας (ήπιας, μέτριας, σοβαρής μορφής) και αιτιολογίας. Οι περισσότεροι ασθενείς ανέφεραν στυτική δυσλειτουργία διάρκειας τουλάχιστον 1 έτους.

Στις μελέτες κύριας αποτελεσματικότητας σε γενικό πληθυσμό, το 81% των ασθενών ανέφερε ότι η ταδαλαφίλη βελτίωσε τη στυτική λειτουργία συγκριτικά με το 35% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Επίσης, οι ασθενείς με στυτική δυσλειτουργία όλων των κατηγοριών βαρύτητας ανέφεραν βελτίωση της στυτικής λειτουργίας κατά το διάστημα λήψης της ταδαλαφίλης (86%, 83% και 72% για ήπια, μέτρια και σοβαρή μορφή αντίστοιχα, σε σύγκριση με 45%, 42% και 19% για τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο). Στις μελέτες πρωταρχικής αποτελεσματικότητας, το ποσοστό επιτυχημένων σεξουαλικών επαφών ήταν 75% σε ασθενείς που έλαβαν ταδαλαφίλη συγκριτικά με ποσοστό 32% σε ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο.

Σε μια μελέτη 12 εβδομάδων που διεξήχθη σε 186 ασθενείς (142 ταδαλαφίλη, 44 εικονικό φάρμακο)

με δευτεροπαθή στυτική δυσλειτουργία οφειλόμενη σε τραυματισμό του νωτιαίου μυελού, η χορήγηση της ταδαλαφίλης βελτίωσε σημαντικά τη στυτική λειτουργία και οδήγησε σε ένα μέσο όρο επιτυχών προσπαθειών ανά ασθενή 48% σε εκείνους που έλαβαν 10 ή 20 mg ταδαλαφίλης (με ευελιξία στο δοσολογικό σχήμα, κατ’ επίκληση) σε σύγκριση με 17% σε εκείνους που έλαβαν εικονικό φάρμακο.

Παιδιατρικός πληθυσμός Μία μόνο μελέτη έχει διεξαχθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς με Μυϊκή Δυστροφία Duchenne (Duchenne Muscular Dystrophy, DMD), στην οποία δεν καταδείχτηκε αποτελεσματικότητα. Η τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, παράλληλου σχεδιασμού, με 3 ερευνητικά σκέλη μελέτη της ταδαλαφίλης διεξήχθη σε 331 αγόρια ηλικίας 7-14 ετών με DMD, τα οποία λάμβαναν συγχρόνως θεραπεία με κορτικοστεροειδή. Η μελέτη περιλάμβανε μία διπλά τυφλή περίοδο 48 εβδομάδων, κατά την οποία οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν ταδαλαφίλη 0,3 mg/kg, ταδαλαφίλη 0,6 mg/kg ή εικονικό φάρμακο σε καθημερινή βάση. Η ταδαλαφίλη δεν παρουσίασε αποτελεσματικότητα ως προς την επιβράδυνση στη φθίνουσα πορεία της δυνατότητας για βάδιση, όπως αυτή μετρήθηκε μέσω του πρωταρχικού καταληκτικού σημείου της διανυόμενης απόστασης κατά τη δοκιμασία βάδισης 6 λεπτών (6 minute walk distance, 6MWD): η μέση μεταβολή ελαχίστων τετραγώνων (least squares, LS) σε 6MWD στις 48 εβδομάδες ήταν 51,0 μέτρα (m) στην ομάδα εικονικού φαρμάκου, σε σύγκριση με 64,7 m στην ομάδα ταδαλαφίλης 0,3 mg/kg (p = 0,307) και 59,1 m στην ομάδα ταδαλαφίλης 0,6 mg/kg (p = 0,538). Επιπλέον, δεν καταδείχτηκε αποτελεσματικότητα σε κάποια από τις δευτερεύουσες αναλύσεις που πραγματοποιήθηκαν σε αυτήν τη μελέτη. Τα συνολικά αποτελέσματα ασφάλειας από αυτήν τη μελέτη ήταν γενικά συμβατά με το γνωστό προφίλ ασφάλειας της ταδαλαφίλης και με τις αναμενόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες για έναν παιδιατρικό πληθυσμό με DMD που λαμβάνει κορτικοστεροειδή.

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού για τη θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας. Βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Η ταδαλαφίλη απορροφάται ταχέως μετά την από του στόματος χορήγηση και η μέση μέγιστη μετρούμενη συγκέντρωση στο πλάσμα (C ) επιτυγχάνεται εντός διάμεσου χρονικού διαστήματος 2 max ωρών μετά από τη χορήγηση της δόσης. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της ταδαλαφίλης, μετά την από του στόματος χορήγηση δεν έχει προσδιορισθεί.

Ο ρυθμός και ο βαθμός απορρόφησης της ταδαλαφίλης δεν επηρεάζονται από την τροφή, και συνεπώς η ταδαλαφίλη μπορεί να λαμβάνεται με ή χωρίς τροφή. Η ώρα λήψης του φαρμάκου (πρωινή έναντι βραδινής χορήγησης) δεν είχε κλινικά σημαντικές επιδράσεις στον ρυθμό και τον βαθμό της απορρόφησης.

Κατανομή Ο μέσος όγκος κατανομής είναι περίπου 63 l, υποδεικνύοντας ότι η ταδαλαφίλη κατανέμεται στους ιστούς. Σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις, το 94 % της ταδαλαφίλης στο πλάσμα δεσμεύεται σε πρωτεΐνες. Η πρωτεϊνική δέσμευση δεν επηρεάζεται από την παρουσία διαταραχής της νεφρικής λειτουργίας.

Λιγότερο από το 0,0005 % της χορηγηθείσας δόσης εμφανίστηκε στο σπέρμα υγιών ατόμων.

Βιομετασχηματισμός Η ταδαλαφίλη μεταβολίζεται κυρίως από την ισομορφή 3A4 του κυτοχρώματος P450 (CYP). Ο κύριος κυκλοφορών μεταβολίτης είναι το µεθυλο- κατεχολ- γλυκουρονίδιο. Αυτός ο μεταβολίτης είναι τουλάχιστον 13.000 φορές λιγότερο ισχυρός για την PDE5 σε σχέση με την ταδαλαφίλη. Συνεπώς, δεν αναμένεται να είναι κλινικά ενεργός στις παρατηρούμενες συγκεντρώσεις του μεταβολίτη.

Απέκκριση Η μέση από του στόματος κάθαρση της ταδαλαφίλης είναι 2,5 l/ώρες και η μέση ημίσεια ζωή είναι 17,5 ώρες σε υγιή άτομα.

Η ταδαλαφίλη απεκκρίνεται κυρίως υπό τη μορφή αδρανών μεταβολιτών, κατά κύριο λόγο στα κόπρανα (περίπου το 61% της δόσης) και σε μικρότερο βαθμό στα ούρα (περίπου το 36% της δόσης).

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Σε υγιή άτομα η φαρμακοκινητική της ταδαλαφίλης είναι γραμμικά ανάλογη με το χρόνο και τη χορηγούμενη δόση. Σε δοσολογικό εύρος των 2,5 έως 20 mg, η έκθεση (AUC) αυξάνει ανάλογα με τη δόση. Οι συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης (steady-state) στο πλάσμα επιτυγχάνονται εντός 5 ημερών με άπαξ ημερησίως χορήγηση.

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες όπως διαπιστώθηκαν στον πληθυσμό των ασθενών με στυτική δυσλειτουργία είναι παρόμοιες με τις αντίστοιχες φαρμακοκινητικές ιδιότητες σε υγιείς εθελοντές χωρίς στυτική δυσλειτουργία.

Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικιωμένοι Υγιή ηλικιωμένα άτομα (ηλικίας 65 ετών ή άνω) σημείωσαν χαμηλότερη από του στόματος κάθαρση της ταδαλαφίλης, οδηγώντας σε 25% υψηλότερη έκθεση (AUC) σε σχέση με τα υγιή άτομα ηλικίας 19 έως 45 ετών. Αυτή η επίδραση της ηλικίας δεν είναι κλινικά σημαντική και δεν δικαιολογεί την προσαρμογή της δόσης.

Νεφρική ανεπάρκεια Σε μελέτες κλινικής φαρμακολογίας που χρησιμοποιούν εφάπαξ δόση ταδαλαφίλης (5 έως 20 mg), η έκθεση στην ταδαλαφίλη (AUC) περίπου διπλασιάστηκε σε άτομα με ήπια (κάθαρση κρεατινίνης 51 έως 80 ml/min) ή μέτρια (κάθαρση κρεατινίνης 31 έως 50 ml/min) νεφρική δυσλειτουργία και σε άτομα με νεφρική νόσο τελικού σταδίου σταδίου υπό αιμοκάθαρση. Σε άτομα υπό αιμοκάθαρση, η C ήταν max 41% υψηλότερη σε σχέση με αυτή που παρατηρήθηκε στα υγιή άτομα.

Η συμβολή της αιμοκάθαρσης στην αποβολής της ταδαλαφίλης είναι αμελητέα.

Ηπατική ανεπάρκεια Η έκθεση στην ταδαλαφίλη (AUC) σε άτομα με ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (τάξης A και Β κατά Child-Pugh) είναι συγκρίσιμη με την έκθεση σε υγιή άτομα κατά τη χορήγηση δόσης 10 mg.

Περιορισμένα δεδομένα είναι διαθέσιμα από τις κλινικές μελέτες για την ασφάλεια της ταδαλαφίλης σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια (κατηγορίας C κατά Child-Pugh). Εάν συνταγογραφηθεί η ταδαλαφίλη, απαιτείται εξατομικευμένη προσεκτική εκτίμηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου από τον συνταγογραφούντα γιατρό. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία σχετικά με τη χορήγηση δόσεων άνω των 10 mg ταδαλαφίλης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.

Ασθενείς με διαβήτη Η έκθεση στην ταδαλαφίλη (AUC) σε ασθενείς με διαβήτη ήταν περίπου 19% χαμηλότερη σε σχέση με την τιμή της AUC για υγιή άτομα. Αυτή η διαφορά στην έκθεση δεν δικαιολογεί προσαρμογή της δόσης.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Δεδομένα μη κλινικών μελετών δεν έδειξαν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συνήθεις φαρμακολογικές μελέτες ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητας, δυναμικού καρκινογένεσης και τοξικότητας επί της αναπαραγωγής.

Δεν παρουσιάστηκαν ευρήματα τερατογένεσης ή εμβρυοτοξικότητας σε αρουραίους ή ποντίκια στα οποία χορηγήθηκαν δόσεις ταδαλαφίλης έως 1.000 mg/kg ημερησίως. Σε μία προγεννητική και μεταγεννητική αναπτυξιακή μελέτη σε αρουραίους, δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις με χορηγούμενη δόση των 30 mg/kg ημερησίως. Σε κυοφορούντες αρουραίους η έκθεση (AUC) για μετρούμενο ελεύθερο φάρμακο σε αυτή τη δόση ήταν περίπου 18 φορές ανώτερη της έκθεσης (AUC) στον άνθρωπο με τη χορηγούμενη δόση των 20 mg.

Δεν παρατηρήθηκε μείωση της γονιμότητας των αρρένων και των θηλέων αρουραίων. Σε κύνες στους οποίους χορηγήθηκε ταδαλαφίλη για 6 έως 12 μήνες σε δόσεις των 25 mg/kg ημερησίως (με αποτέλεσμα την τουλάχιστον κατά 3 φορές μεγαλύτερη έκθεση [εύρους 3,7 έως 18,6] από την ανθρώπινη έκθεση με τη χορήγηση μίας δόσης των 20 mg) και άνω, σε ορισμένους από αυτούς παρατηρήθηκε μεταβολή στο επιθήλιο των σπερματικών σωληναρίων με αποτέλεσμα μειωμένη σπερματογένεση. Βλέπε επίσης παράγραφο 5,1.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας δισκίου Μονοϋδρική λακτόζη Νατριούχος καρμελλόζη Υδροξείδιο νατρίου (E487)

Υδροξυπροπυλική κυτταρίνη Πολυσορβικό Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη Στεατικό μαγνήσιο Επικάλυψη Υπρομελλόζη Μονοϋδρική λακτόζη Διοξείδιο του τιτανίου (E171)

Τριακετίνη Κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (E172)

Τάλκης

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται

6.3 Διάρκεια ζωής

3 έτη Τα διαιρεμένα δισκία θα πρέπει να απορρίπτονται μετά από 4 εβδομάδες φύλαξης.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κυψέλες PVC/PCTFE/PVC/αλουμινίου (μοναδιαίας δόσης)

Συσκευασία που περιέχει 2x1, 4x1, 8x1 και 12x1 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Δεν υπάρχουν ειδικές απαιτήσεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18, 61118 Bad Vilbel, Γερμανία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

69379/27-06-2023

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 27/06/2023

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ TOY ΚΕΙΜΕΝΟΥ

09/12/2023