TENOFOVIR-DISOPROXIL-VOCATE — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Tenofovir Disoproxil/Vocate 245 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 245 mg τενοφοβίρης δισοπρόξιλης (ως φουμαρική).

Έκδοχο με γνωστή δράση Κάθε δισκίο περιέχει 151,73 mg λακτόζης (ως μονοϋδρική).

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένo με λεπτό υμένιο δισκίο (δισκίο).

Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, λευκού χρώματος και σχήματος αμυγδάλου, διαστάσεων 16,90 mm x 10,40 mm, που φέρουν στη μία τους πλευρά χαραγμένα «Η» και στην άλλη τους πλευρά «123».

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Λοίμωξη από τον ιό HIV-1 Τα Tenofovir Disoproxil/Vocate 245 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία ενδείκνυνται σε συνδυασμό με άλλα αντιρετροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα για τη θεραπεία των ενηλίκων που έχουν προσβληθεί από τον ιό HIV-1.

Στους ενήλικες, η απόδειξη των θετικών επιδράσεων του Tenofovir Disoproxil/Vocate στη λοίμωξη από τον ιό HIV-1 βασίζεται στα αποτελέσματα μίας μελέτης σε πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς, συμπεριλαμβανομένων ασθενών με υψηλό ιϊκό φορτίο (> 100.000 αντίγραφα/ml) και σε μελέτες στις οποίες η τενοφοβίρη προστέθηκε στη σταθερή βασική θεραπεία (κυρίως τριπλό θεραπευτικό σχήμα) σε ασθενείς που είχαν ήδη δεχθεί αντιρετροϊκή αγωγή και παρουσίαζαν πρώιμη ιολογική αποτυχία (< 10.000 αντίγραφα/ml, με την πλειονότητα των ασθενών να έχουν < 5.000 αντίγραφα/ml).

Τα Tenofovir Disoproxil/Vocate 245 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία ενδείκνυνται επίσης για τη θεραπεία των εφήβων που έχουν προσβληθεί από τον ιό HIV-1, ηλικίας 12 έως < 18 ετών, με αντοχή σε NRTI ή τοξικότητες που αποκλείουν τη χρήση παραγόντων πρώτης γραμμής.

Η επιλογή του Tenofovir Disoproxil/Vocate για τη αγωγή ασθενών με λοίμωξη από τον ιό HIV-1 οι οποίοι έχουν λάβει αντιρετροϊκή θεραπεία πρέπει να βασίζεται στην ατομική δοκιμή αντοχής ή/και στο ιστορικό θεραπείας κάθε ασθενούς.

Λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας B Τα Tenofovir Disoproxil/Vocate 245 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία ενδείκνυνται για τη θεραπεία της χρόνιας ηπατίτιδας B σε ενήλικες με:

• αντιρροπούμενη ηπατική νόσο, με ένδειξη ενεργού ιικής αντιγραφής, επίμονα υψηλά επίπεδα αλανίνης αμινοτρανσφεράσης (ALT) στον ορό και ιστολογική ένδειξη ενεργού φλεγμονής ή/και ίνωσης (βλ. παράγραφο 5.1).

• ένδειξη ιού της ηπατίτιδας B με αντοχή στη λαμιβουδίνη (βλ. παραγράφους 4.8 και 5.1).

• μη αντιρροπούμενη ηπατική νόσο (βλ. παραγράφους 4.4, 4.8 και 5.1).

Τα Tenofovir Disoproxil/Vocate 245 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία ενδείκνυνται για τη θεραπεία της χρόνιας ηπατίτιδας B σε εφήβους ηλικίας 12 έως < 18 ετών με:

• αντιρροπούμενη ηπατική νόσο και ένδειξη ανοσολογικής ενεργού νόσου δηλ. ενεργού ιικής αντιγραφής και επίμονα υψηλά επίπεδα ALT, ή ιστολογικές ενδείξεις μέτριας έως σοβαρής φλεγμονής και/ή ίνωσης. Αναφορικά με την απόφαση έναρξης της θεραπείας στους παιδιατρικούς ασθενείς, βλέπε παραγράφους 4.2, 4.4, 4.8 και 5.1.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η αγωγή πρέπει να χορηγηθεί από γιατρό εξειδικευμένο στη θεραπεία HIV λοιμώξεων ή/και στη θεραπεία της χρόνιας ηπατίτιδας Β.

Δοσολογία HIV-1 και χρόνια ηπατίτιδα Β Ενήλικες και έφηβοι ηλικίας 12 έως < 18 ετών και που ζυγίζουν ≥ 35 kg:

Η συνιστώμενη δόση του Tenofovir Disoproxil/Vocate για τη θεραπεία HIV ή για τη θεραπεία της χρόνιας ηπατίτιδας Β είναι 245 mg (ένα δισκίο) μία φορά την ημέρα, λαμβανόμενο από του στόματος μαζί με την τροφή.

Το Tenofovir Disoproxil/Vocate είναι επίσης διαθέσιμο ως 33 mg/g κόκκοι για τη θεραπεία της λοίμωξης από τον ιό HIV 1 και της χρόνιας ηπατίτιδας Β στους ενήλικες ή τους εφήβους για τους οποίους δεν είναι κατάλληλη δοσολογία σε στερεή μορφή.

Η απόφαση για τη θεραπεία των παιδιατρικών ασθενών (εφήβων) θα πρέπει να βασίζεται στην προσεκτική εξέταση των εξατομικευμένων αναγκών του ασθενούς και με αναφορά στις τρέχουσες παιδιατρικές κατευθυντήριες οδηγίες θεραπείας, συμπεριλαμβανομένης της τιμής των αρχικών ιστολογικών πληροφοριών. Τα οφέλη της μακροχρόνιας ιολογικής καταστολής με τη συνέχιση της θεραπείας πρέπει να σταθμίζονται έναντι του κινδύνου της παρατεταμένης θεραπείας, συμπεριλαμβανομένης της εμφάνισης ανθεκτικού ιού ηπατίτιδας Β και της αβεβαιότητας σχετικά με τον μακροχρόνιο αντίκτυπο της οστικής και νεφρικής τοξικότητας (βλ. παράγραφο 4.4).

Η ALT ορού θα πρέπει να είναι σταθερά αυξημένη για τουλάχιστον 6 μήνες πριν από τη θεραπεία των παιδιατρικών ασθενών με αντιρροπούμενη ηπατική νόσο λόγω HBeAg θετικής χρόνιας ηπατίτιδας Β, και για τουλάχιστον 12 μήνες στους ασθενείς με HBeAg αρνητική νόσο.

Διάρκεια της θεραπείας σε ενήλικες και εφήβους ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β Η βέλτιστη διάρκεια της θεραπείας είναι άγνωστη. Η διακοπή της θεραπείας μπορεί να εξεταστεί ως εξής:

- Σε HBeAg θετικούς ασθενείς χωρίς κίρρωση, η θεραπεία πρέπει να χορηγείται για τουλάχιστον 12 μήνες αφού επιβεβαιωθεί η HBe ορομετατροπή (HBeAg αρνητικοποίηση και HBV DNA αρνητικοποίηση με αντι-HBe ανίχνευση σε δύο διαδοχικά δείγματα ορού με μεσοδιάστημα τουλάχιστον 3-6 μηνών) ή μέχρι την HBs ορομετατροπή ή μέχρι να υπάρξει απώλεια αποτελεσματικότητας (βλ. παράγραφο 4.4). Τα επίπεδα ALT και HBV DNA ορού πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά μετά τη διακοπή της θεραπείας για την ανίχνευση οποιασδήποτε όψιμης ιολογικής υποτροπής.

- Σε HBeAg αρνητικούς ασθενείς χωρίς κίρρωση, η θεραπεία πρέπει να χορηγείται τουλάχιστον μέχρι την HBs ορομετατροπή ή μέχρι να υπάρξουν ενδείξεις για απώλεια αποτελεσματικότητας. Μπορεί να εξεταστεί, επίσης, το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας μετά από την επίτευξη σταθερής ιολογικής καταστολής (δηλ. για τουλάχιστον 3 έτη) αρκεί τα

επίπεδα ALT και HBV DNA ορού να παρακολουθούνται τακτικά μετά από τη διακοπή της θεραπείας για την ανίχνευση τυχόν όψιμης ιολογικής υποτροπής. Σε περίπτωση παρατεταμένης θεραπείας για περισσότερο από 2 έτη, συνιστάται τακτική επαναξιολόγηση για να επιβεβαιωθεί ότι η συνέχιση της επιλεγμένης θεραπείας παραμένει κατάλληλη για τον ασθενή.

Στους ενήλικες ασθενείς με μη αντιρροπούμενη ηπατική νόσο ή κίρρωση, δεν συνιστάται η διακοπή της θεραπείας.

Η τενοφοβίρη δισοπρόξιλη είναι επίσης διαθέσιμη ως κόκκοι για τη θεραπεία της λοίμωξης από τον ιό HIV-1 και της χρόνιας ηπατίτιδας Β στους παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 έως < 12 ετών και ως μειωμένες περιεκτικότητες δισκίου για τη θεραπεία της λοίμωξης από τον ιό HIV-1 και της χρόνιας ηπατίτιδας B σε παιδιατρικούς ασθενείς, ηλικίας 6 έως < 12 ετών (βλ. παράγραφο 5.1). Παρακαλούμε ανατρέξτε στις Περιλήψεις των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για το Tenofovir disoproxil 33 mg/g κόκκοι και τα Tenofovir disoproxil 123 mg, 163 mg και 204 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της τενοφοβίρης δισοπρόξιλης σε παιδιά ηλικίας κάτω των 2 ετών που έχουν προσβληθεί από τον ιό HIV-1 ή που έχουν χρόνια ηπατίτιδα Β δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της τενοφοβίρης δισοπρόξιλης σε παιδιά με χρόνια ηπατίτιδα Β ηλικίας κάτω των 2 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Δόση που παραλείφθηκε Εάν ένας ασθενής παραλείψει κάποια δόση του Tenofovir Disoproxil/Vocate εντός 12 ωρών από την κανονική ώρα λήψης της δόσης, ο ασθενής πρέπει να πάρει το Tenofovir Disoproxil/Vocate μαζί με τροφή όσο το δυνατό γρηγορότερα και να συνεχίσει το κανονικό του δοσολογικό πρόγραμμα. Εάν ένας ασθενής παραλείψει κάποια δόση του Tenofovir Disoproxil/Vocate για περισσότερο από 12 ώρες και πλησιάζει η ώρα για την επόμενη δόση, ο ασθενής δεν πρέπει να πάρει τη δόση που παρέλειψε, αλλά απλά να συνεχίσει το κανονικό δοσολογικό πρόγραμμα.

Εάν ο ασθενής κάνει εμετό εντός 1 ώρας από τη λήψη του Tenofovir Disoproxil/Vocate, πρέπει να πάρει ένα άλλο δισκίο. Εάν ο ασθενής κάνει εμετό αφού περάσει περισσότερο από 1 ώρα μετά τη λήψη του Tenofovir Disoproxil/Vocate, δεν χρειάζεται να πάρει άλλη δόση.

Ειδικοί πληθυσμοί Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία βάσει των οποίων να προταθεί δόση για ασθενείς ηλικίας μεγαλύτερης των 65 ετών (βλ. παράγραφο 4.4).

Η τενοφοβίρη απομακρύνεται με νεφρική απέκκριση και η έκθεση στην τενοφοβίρη αυξάνει σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.

Ενήλικες Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για την ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της τενοφοβίρης δισοπρόξιλης σε ενήλικες ασθενείς με μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 50 ml/min) και τα μακροπρόθεσμα δεδομένα ασφάλειας δεν έχουν αξιολογηθεί για ήπια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 50-80 ml/min). Ως εκ τούτου, σε ενήλικες ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία η τενοφοβίρη δισοπρόξιλη πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο εάν τα ενδεχόμενα οφέλη από την θεραπεία θεωρείται ότι υπερσκελίζουν τους ενδεχόμενους κινδύνους. Η χορήγηση του Tenofovir disoproxil 33 mg/g κόκκοι για την παροχή μειωμένης ημερήσιας δόσης της τενοφοβίρης δισοπρόξιλης συνιστάται για ενήλικες ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης < 50 ml/min, συμπεριλαμβανομένων ασθενών υπό αιμοκάθαρση. Παρακαλούμε ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για το Tenofovir disoproxil 33 mg/g κόκκοι.

Ήπια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 50-80 ml/min)

Περιορισμένα δεδομένα από κλινικές μελέτες υποστηρίζουν την εφάπαξ δόση 245 mg τενοφοβίρης δισοπρόξιλης ημερησίως σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία.

Μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 30-49 ml/min)

Για ασθενείς οι οποίοι δεν είναι ικανοί να λάβουν τη φαρμακοτεχνική μορφή των κόκκων της τενοφοβίρης δισοπρόξιλης, μπορούν να χρησιμοποιηθούν παρατεταμένα δοσολογικά μεσοδιαστήματα με χρήση των 245 mg επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων. Μπορεί να χρησιμοποιηθεί η χορήγηση 245 mg τενοφοβίρης δισοπρόξιλης κάθε 48 ώρες με βάση τη διαμόρφωση των φαρμακοκινητικών δεδομένων από τη χορήγηση μονήρους δόσης σε άτομα HIV αρνητικά και χωρίς HBV λοίμωξη με ποικίλους βαθμούς νεφρικής δυσλειτουργίας, συμπεριλαμβανομένης της νεφρικής νόσου τελικού σταδίου η οποία χρειάζεται αιμοκάθαρση, αλλά δεν έχει επιβεβαιωθεί σε κλινικές μελέτες. Ως εκ τούτου, η κλινική ανταπόκριση στην αγωγή και η νεφρική λειτουργία πρέπει να παρακολουθούνται στενά σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

Σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min) και ασθενείς υπό αιμοκάθαρση Για ασθενείς οι οποίοι δεν είναι ικανοί να λάβουν τη φαρμακοτεχνική μορφή των κόκκων της τενοφοβίρης δισοπρόξιλης και χωρίς διαθέσιμη εναλλακτική θεραπεία, μπορούν να χρησιμοποιηθούν παρατεταμένα δοσολογικά μεσοδιαστήματα με χρήση των 245 mg επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων, ως εξής:

Σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία: 245 mg τενοφοβίρης δισοπρόξιλης μπορούν να χορηγούνται κάθε 72-96 ώρες (δοσολογία δύο φορές την εβδομάδα).

Ασθενείς υπό αιμοκάθαρση: 245 mg τενοφοβίρης δισοπρόξιλης μπορούν να χορηγούνται κάθε 7 ημέρες μετά από την ολοκλήρωση μιας συνεδρίας αιμοκάθαρσης*.

Αυτές οι αναπροσαρμογές του δοσολογικού μεσοδιαστήματος δεν έχουν επιβεβαιωθεί σε κλινικές μελέτες. Οι προσομοιώσεις καταδεικνύουν ότι το παρατεταμένο δοσολογικό μεσοδιάστημα με χρήση των Tenofovir 245 mg επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων δεν είναι ιδανικό και θα μπορούσε να έχει ως αποτέλεσμα αυξημένη τοξικότητα και ενδεχομένως ανεπαρκή ανταπόκριση. Ως εκ τούτου, η κλινική ανταπόκριση στην θεραπεία και η νεφρική λειτουργία πρέπει να παρακολουθούνται στενά (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

* Γενικά μία φορά εβδομαδιαίως, υπολογίζοντας τρεις συνεδρίες αιμοκάθαρσης την εβδομάδα, διάρκειας περίπου 4 ωρών η καθεμία ή μετά από 12 ώρες συνολικής αιμοκάθαρσης.

Δεν μπορούν να δοθούν οδηγίες για ασθενείς που δεν υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση, με κάθαρση κρεατινίνης < 10 ml/min.

Παιδιατρικοί ασθενείς Η χρήση της τενοφοβίρης δισοπρόξιλης δεν συνιστάται σε παιδιατρικούς ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.4).

Ηπατική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ.

παραγράφους 4.4 και 5.2).

Αν το Tenofovir Disoproxil/Vocate διακοπεί σε ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β με ή χωρίς συνυπάρχουσα λοίμωξη από τον ιό HIV, οι ασθενείς αυτοί πρέπει να παρακολουθούνται στενά για ένδειξη έξαρσης της ηπατίτιδας (βλ. παράγραφο 4.4).

Τρόπος χορήγησης Τα δισκία του Tenofovir Disoproxil/Vocate πρέπει να λαμβάνονται μία φορά την ημέρα, από του στόματος μαζί με την τροφή.

Eίναι διαθέσιμη η φαρμακοτεχνική μορφή των κόκκων της τενοφοβίρης δισοπρόξιλης για ασθενείς με δυσκολία κατάποσης των επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων. Ωστόσο, σε εξαιρετικές περιπτώσεις, τα Tenofovir Disoproxil/Vocate 245 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία μπορούν να χορηγηθούν μετά από διάλυση του δισκίου σε τουλάχιστον 100 ml ύδατος, χυμoύ πορτοκαλιού ή χυμoύ σταφυλιού. Το αποσαθρωμένο δισκίο πρέπει να λαμβάνεται αμέσως.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Γενικά Δοκιμασία αντισωμάτων HIV πρέπει να παρέχεται σε όλους τους ασθενείς με λοίμωξη από τον ιό HBV πριν από την έναρξη της θεραπείας με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη (βλ. παρακάτω Συνυπάρχουσα λοίμωξη από HIV-1 και ηπατίτιδα B).

HIV-1 Αν και η αποτελεσματική ιολογική καταστολή με αντιρετροϊική θεραπεία έχει αποδειχθεί ότι μειώνει σημαντικά τον κίνδυνο μετάδοσης του ιού με σεξουαλική επαφή, δεν μπορεί να αποκλειστεί υπολειπόμενος κίνδυνος. Θα πρέπει να λαμβάνονται προφυλάξεις σύμφωνα με τις εθνικές κατευθυντήριες οδηγίες.

Ηπατίτιδα B Οι ασθενείς πρέπει να πληροφορούνται ότι η τενοφοβίρη δισοπρόξιλη δεν έχει αποδειχθεί ότι αποτρέπει τον κίνδυνο μετάδοσης του HBV σε άλλους μέσω σεξουαλικής επαφής ή μόλυνσης μέσω του αίματος. Θα πρέπει να εξακολουθήσουν να λαμβάνονται κατάλληλες προφυλάξεις.

Συγχορήγηση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων

- Το Tenofovir Disoproxil/Vocate δεν πρέπει να συγχορηγείται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν τενοφοβίρη δισοπρόξιλη ή τενοφοβίρη αλφεναμίδη.

- Το Tenofovir Disoproxil/Vocate δεν πρέπει να συγχορηγείται με αδεφοβίρη διπιβόξιλη.

- Η συγχορήγηση της τενοφοβίρης δισοπρόξιλης με διδανοσίνη δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.5).

Θεραπεία τριπλού συνδυασμού με νουκλεοσίδια/νουκλεοτίδια Έχουν υπάρξει αναφορές με υψηλό ποσοστό ιολογικής αποτυχίας και ανάπτυξης αντοχής σε πρώιμο στάδιο σε ασθενείς με HIV, όταν η τενοφοβίρη δισοπρόξιλη συνδυάστηκε με λαμιβουδίνη και αβακαβίρη, όπως επίσης και με λαμιβουδίνη και διδανοσίνη ως θεραπευτικό σχήμα εφ’ άπαξ ημερησίως.

Επιδράσεις στους νεφρούς και στα οστά στον ενήλικο πληθυσμό Επιδράσεις στους νεφρούς Η τενοφοβίρη απεκκρίνεται κυρίως μέσω των νεφρών. Νεφρική έκπτωση, νεφρική δυσλειτουργία, αυξημένη κρεατινίνη, υποφωσφαταιμία και κεντρική σωληναριοπάθεια (συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου Fanconi), έχουν αναφερθεί στην κλινική πράξη με τη χρήση της τενοφοβίρης δισοπρόξιλης (βλ. παράγραφο 4.8).

Νεφρική παρακολούθηση Συνιστάται ο υπολογισμός της κάθαρσης κρεατινίνης σε όλους τους ασθενείς πριν την έναρξη της αγωγής με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη όπως επίσης και η παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας (κάθαρση κρεατινίνης και φώσφορος ορού) μετά από δύο έως τέσσερις εβδομάδες αγωγής, μετά από τρεις μήνες αγωγής και στη συνέχεια κάθε τρεις έως έξι μήνες σε ασθενείς χωρίς νεφρικούς παράγοντες κινδύνου. Για ασθενείς σε κίνδυνο για νεφρική δυσλειτουργία, απαιτείται συχνότερη παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας.

Νεφρική διαχείριση Αν ο φώσφορος ορού είναι < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ή αν η κάθαρση κρεατινίνης έχει ελαττωθεί σε < 50 ml/min σε κάθε ενήλικα ασθενή που λαμβάνει τενοφοβίρη δισοπρόξιλη, η νεφρική λειτουργία θα

πρέπει να επανεξεταστεί εντός μιας εβδομάδας, συμπεριλαμβανομένων και μετρήσεων των συγκεντρώσεων γλυκόζης αίματος, καλίου αίματος και γλυκόζης ούρων (βλ. παράγραφο 4.8, κεντρική σωληναριοπάθεια). Θα πρέπει επίσης να εξετάζεται η διακοπή της θεραπείας με την τενοφοβίρη δισοπρόξιλη σε ενήλικες ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης < 50 ml/min ή μείωση του φωσφόρου ορού σε < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Η διακοπή της θεραπείας με την τενοφοβίρη δισοπρόξιλη θα πρέπει επίσης να ληφθεί υπόψη στην περίπτωση προοδευτικής μείωσης της νεφρικής λειτουργίας όταν δεν έχει αναγνωριστεί κάποια άλλη αιτία.

Συγχορήγηση και κίνδυνος νεφρικής τοξικότητας Η χρήση της τενοφοβίρης δισοπρόξιλης πρέπει να αποφεύγεται με συγχορήγηση ή πρόσφατη χρήση νεφροτοξικού φαρμακευτικού προϊόντος (π.χ. αμινογλυκοσίδες, αμφοτερικίνη Β, φοσκαρνέτη, γκανσικλοβίρη, πενταμιδίνη, βανκομυκίνη, σιδοφοβίρη ή ιντερλευκίνη-2). Αν η ταυτόχρονη χορήγηση της τενοφοβίρης δισοπρόξιλης με νεφροτοξικές ουσίες είναι αναπόφευκτη, η νεφρική λειτουργία πρέπει να παρακολουθείται εβδομαδιαία.

Περιπτώσεις οξείας νεφρικής ανεπάρκειας μετά την έναρξη υψηλής δόσης ή πολλαπλών μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων (ΜΣΑΦ) έχουν αναφερθεί σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη και με παράγοντες κινδύνου για νεφρική δυσλειτουργία.

Εάν η τενοφοβίρη δισοπρόξιλη συγχορηγείται με ένα ΜΣΑΦ, η νεφρική λειτουργία θα πρέπει να παρακολουθείται επαρκώς.

Υψηλότερος κίνδυνος νεφρικής δυσλειτουργίας έχει αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν τενοφοβίρη δισοπρόξιλη σε συνδυασμό με αναστολέα πρωτεάσης ενισχυμένο με ριτοναβίρη ή κομπισιστάτη.

Απαιτείται στενή παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας σε αυτούς τους ασθενείς (βλ.

παράγραφο 4.5). Σε ασθενείς με νεφρικούς παράγοντες κινδύνου, η συγχορήγηση της τενοφοβίρης δισοπρόξιλης με ενισχυμένο αναστολέα πρωτεάσης θα πρέπει να αξιολογείται προσεκτικά.

Η τενοφοβίρη δισοπρόξιλη δεν έχει κλινικά αξιολογηθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία εκκρίνονται από την ίδια νεφρική οδό, συμπεριλαμβανομένων των μεταφερουσών πρωτεϊνών ανθρώπινοι μεταφορείς οργανικών ανιόντων (human organic anion transporter-hOAT) 1 και 3 ή MRP 4 (π.χ. σιδοφοβίρη, ένα γνωστό νεφροτοξικό φαρμακευτικό προϊόν). Αυτές οι νεφρικές μεταφέρουσες πρωτεΐνες ενδέχεται να είναι υπεύθυνες για τη σωληναριακή έκκριση και εν μέρει, τη νεφρική απέκκριση της τενοφοβίρης και της σιδοφοβίρης. Συνεπώς, η φαρμακοκινητική αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων, τα οποία εκκρίνονται από την ίδια νεφρική οδό συμπεριλαμβανομένων των μεταφερουσών πρωτεϊνών hOAT 1 και 3 ή MRP 4, μπορεί να μεταβληθεί αν χορηγηθούν ταυτόχρονα. Εκτός αν είναι απολύτως απαραίτητο, δεν ενδείκνυται η συγχορήγηση αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων τα οποία απεκκρίνονται από την ίδια νεφρική οδό, αλλά αν είναι αναπόφευκτο, η νεφρική λειτουργία θα πρέπει να παρακολουθείται εβδομαδιαία (βλ. παράγραφο 4.5).

Η νεφρική ασφάλεια για την τενοφοβίρη δισοπρόξιλη έχει μελετηθεί μόνο σε πολύ μικρό βαθμό σε ενήλικες ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 80 ml/min).

Ενήλικες ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης < 50 ml/min, συμπεριλαμβανομένων ασθενών υπό αιμοκάθαρση Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για την ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της τενοφοβίρης δισοπρόξιλης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Συνεπώς, η τενοφοβίρη δισοπρόξιλη πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο εάν τα ενδεχόμενα οφέλη από την θεραπεία θεωρείται ότι υπερσκελίζουν τους ενδεχόμενους κινδύνους. Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min) και σε ασθενείς που απαιτούν αιμοκάθαρση, η χρήση της τενοφοβίρης δισοπρόξιλης δεν συνιστάται. Εάν δεν υπάρχει διαθέσιμη εναλλακτική θεραπεία, το δοσολογικό μεσοδιάστημα πρέπει να αναπροσαρμοστεί και η νεφρική λειτουργία πρέπει να παρακολουθείται στενά (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).

Επιδράσεις στα οστά Οστικές διαταραχές, όπως οστεομαλακία, οι οποίες μπορούν να εκδηλωθούν ως επίμονο ή επιδεινούμενο οστικό άλγος και, σπάνια, να συντελέσουν σε κατάγματα, ενδεχομένως να συνδέονται

με επαγόμενη από την τενοφοβίρη δισοπρόξιλη εγγύς νεφρική σωληναριοπάθεια (βλ. παράγραφο 4.8).

Η τενοφοβίρη δισοπρόξιλη μπορεί επίσης να προκαλέσει μείωση της οστικής πυκνότητας (ΟΠ). Σε ελεγχόμενη κλινική μελέτη διάρκειας 144 εβδομάδων κατά την οποία συγκρίθηκαν η τενοφοβίρη δισοπρόξιλη με τη σταβουδίνη χορηγούμενα σε συνδυασμό με λαμιβουδίνη και εφαβιρένζη σε πρωτοθεραπευόμενους με αντιρετροϊκή θεραπεία ενήλικες ασθενείς με λοίμωξη από τον ιό HIV, παρατηρήθηκαν μικρές μειώσεις της ΟΠ στο ισχίο και στη σπονδυλική στήλη και στις δύο ομάδες θεραπείας. Οι μειώσεις της ΟΠ στη σπονδυλική στήλη και οι μεταβολές των βιοχημικών δεικτών των οστών από την έναρξη της μελέτης, ήταν σημαντικά μεγαλύτερες στην ομάδα θεραπείας με την τενοφοβίρη δισοπρόξιλη την 144η εβδομάδα. Οι μειώσεις της ΟΠ στο ισχίο ήταν σημαντικά μεγαλύτερες στην ομάδα αυτή μέχρι την 96η εβδομάδα. Εν τούτοις, δεν υπήρξε αυξημένος κίνδυνος καταγμάτων ή ένδειξη για κλινικά συσχετιζόμενες οστικές διαταραχές καθ’ όλη την περίοδο των 144 εβδομάδων αυτής της μελέτης.

Σε άλλες μελέτες (προοπτικές και συγχρονικές), οι πιο έντονες μειώσεις στην ΟΠ παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη ως μέρος ενός θεραπευτικού σχήματος που περιείχε ενισχυμένο αναστολέα πρωτεάσης. Γενικά, λαμβανομένων υπόψη των οστικών διαταραχών που συνδέονται με την τενοφοβίρη δισοπρόξιλη και των περιορισμένων μακροπρόθεσμων δεδομένων για την επίδραση της τενοφοβίρης δισοπρόξιλης στην υγεία των οστών και στον κίνδυνο καταγμάτων, θα πρέπει να εξετάζονται εναλλακτικά θεραπευτικά σχήματα για ασθενείς με οστεοπόρωση που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο για κατάγματα.

Επί υπόνοιας ή ανίχνευσης οστικών διαταραχών πρέπει να λαμβάνεται η κατάλληλη επιστημονική συμβουλή.

Επιδράσεις στους νεφρούς και στα οστά στον παιδιατρικό πληθυσμό Υπάρχουν αβεβαιότητες σε σχέση με τις μακροχρόνιες επιδράσεις της οστικής και της νεφρικής τοξικότητας. Επιπλέον, η αναστρεψιμότητα της νεφρικής τοξικότητας δεν μπορεί να επιβεβαιωθεί πλήρως. Συνεπώς, συνιστάται μια διεπιστημονική προσέγγιση για την επαρκή εκτίμηση κατά περίπτωση της ισορροπίας οφελών/κινδύνων της θεραπείας, την απόφαση της κατάλληλης παρακολούθησης κατά τη διάρκεια της θεραπείας (συμπεριλαμβανομένης της απόφασης για την απόσυρση της θεραπείας) και την εξέταση της ανάγκης για συμπλήρωση.

Επιδράσεις στους νεφρούς Έχουν αναφερθεί νεφρικές ανεπιθύμητες ενέργειες συμβατές με κεντρική νεφρική σωληναριοπάθεια σε παιδιατρικούς ασθενείς που έχουν προσβληθεί από τον ιό HIV-1, ηλικίας 2 έως < 12 ετών, στην κλινική μελέτη GS-US-104-0352 (βλ. παραγράφους 4.8 και 5.1).

Νεφρική παρακολούθηση Η νεφρική λειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης και φωσφόρος ορού) πρέπει να αξιολογείται πριν από τη θεραπεία και να παρακολουθείται κατά τη διάρκεια της θεραπείας όπως στους ενήλικες (βλ.

παραπάνω).

Νεφρική διαχείριση Αν ο φώσφορος ορού επιβεβαιωθεί ότι είναι < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) σε κάθε παιδιατρικό ασθενή που λαμβάνει τενοφοβίρη δισοπρόξιλη, η νεφρική λειτουργία θα πρέπει να επανεξεταστεί εντός μιας εβδομάδας, συμπεριλαμβανομένων και μετρήσεων των συγκεντρώσεων γλυκόζης αίματος, καλίου αίματος και γλυκόζης ούρων (βλ. παράγραφο 4.8, κεντρική σωληναριοπάθεια). Επί υπόνοιας ή ανίχνευσης νεφρικών διαταραχών πρέπει να λαμβάνεται η συμβουλή νεφρολόγου προκειμένου να εξεταστεί η διακοπή της θεραπείας με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη. Η διακοπή της θεραπείας με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη θα πρέπει επίσης να ληφθεί υπόψη στην περίπτωση προοδευτικής μείωσης της νεφρικής λειτουργίας όταν δεν έχει αναγνωριστεί κάποια άλλη αιτία.

Συγχορήγηση και κίνδυνος νεφρικής τοξικότητας Εφαρμόζονται οι ίδιες συστάσεις όπως και στους ενήλικες (βλ. παραπάνω).

Η χρήση της τενοφοβίρης δισοπρόξιλης δεν συνιστάται σε παιδιατρικούς ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2). Η τενοφοβίρη δισοπρόξιλη δεν πρέπει να χορηγηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία και πρέπει να διακοπεί σε παιδιατρικούς ασθενείς που αναπτύσσουν νεφρική δυσλειτουργία κατά τη διάρκεια της θεραπείας με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη.

Επιδράσεις στα οστά Το Tenofovir Disoproxil/Vocate μπορεί να προκαλέσει μείωση της ΟΠ. Δεν υπάρχει βεβαιότητα ως προς τις επιδράσεις των σχετιζόμενων με την τενοφοβίρη δισοπρόξιλη μεταβολών της ΟΠ στη μακροπρόθεσμη υγεία των οστών και τον κίνδυνο μελλοντικών καταγμάτων (βλ. παράγραφο 5.1).

Επί ανίχνευσης ή υπόνοιας οστικών διαταραχών στους παιδιατρικούς ασθενείς, πρέπει να λαμβάνεται η κατάλληλη επιστημονική συμβουλή ενδοκρινολόγου ή/και νεφρολόγου.

Ηπατική νόσος Τα διαθέσιμα δεδομένα για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα είναι πολύ περιορισμένα σε ασθενείς με μεταμόσχευση ήπατος.

Υπάρχουν περιορισμένα για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα της τενοφοβίρης δισοπρόξιλης σε ασθενείς με λοίμωξη από τον ιό HBV με μη αντιρροπούμενη ηπατική νόσο και σε όσους έχουν βαθμό > 9 στη κατάταξη Child-Pugh-Turcotte (CPT). Αυτοί οι ασθενείς μπορεί να έχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης σοβαρών ηπατικών ή νεφρικών ανεπιθύμητων ενεργειών. Εντούτοις, οι ηπατοχολικές και νεφρικές παράμετροι πρέπει να παρακολουθούνται στενά σε αυτό των πληθυσμό ασθενών.

Εξάρσεις ηπατίτιδας Εξάρσεις κατά τη θεραπεία: Αυθόρμητες εξάρσεις στη χρόνια ηπατίτιδα B είναι σχετικά συχνές και χαρακτηρίζονται από παροδικές αυξήσεις στην ALT ορού. Μετά την έναρξη της αντιρετροϊκής θεραπείας, η ALT ορού μπορεί να αυξηθεί σε ορισμένους (βλ. παράγραφο 4.8). Σε ασθενείς με αντιρροπούμενη ηπατική νόσο, αυτές οι αυξήσεις στην ALT ορού γενικά δεν συνοδεύονται από αύξηση στις συγκεντρώσεις χολερυθρίνης ορού ή στην έλλειψη ηπατικής αντιρρόπησης. Ασθενείς με κίρρωση μπορεί να διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο για έλλειψη ηπατικής αντιρρόπησης μετά από μια έξαρση της ηπατίτιδας και συνεπώς, πρέπει να παρακολουθούνται στενά κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Εξάρσεις μετά τη διακοπή της θεραπείας: Οξεία έξαρση της ηπατίτιδας αναφέρθηκε επίσης σε ασθενείς που είχαν διακόψει τη θεραπεία για ηπατίτιδα B. Οι εξάρσεις μετά τη θεραπεία συνήθως σχετίζονται με αύξηση του HBV DNA και στην πλειοψηφία τους φαίνεται ότι είναι αυτοπεριοριζόμενες. Εν τούτοις, έχουν αναφερθεί σοβαρές εξάρσεις, συμπεριλαμβανομένων και θανάτων. Η ηπατική λειτουργία πρέπει να παρακολουθείται σε επαναλαμβανόμενα διαστήματα με κλινικό και εργαστηριακό επακόλουθο έλεγχο για τουλάχιστον 6 μήνες μετά τη διακοπή της θεραπείας για ηπατίτιδα B. Εάν χρειάζεται, μπορεί να δικαιολογείται η συνέχιση της θεραπείας για ηπατίτιδα B. Σε ασθενείς με προχωρημένη ηπατική νόσο ή κίρρωση, δεν συνιστάται η διακοπή της θεραπείας, εφόσον η έξαρση της ηπατίτιδας μετά τη θεραπεία μπορεί να οδηγήσει σε έλλειψη ηπατικής αντιρρόπησης.

Οι ηπατικές εξάρσεις είναι ιδιαιτέρως σοβαρές και ορισμένες φορές μοιραίες σε ασθενείς με μη αντιρροπούμενη ηπατική νόσο.

Συνυπάρχουσα λοίμωξη από ηπατίτιδα C ή D: Δεν υπάρχουν δεδομένα για την αποτελεσματικότητα της τενοφοβίρης σε ασθενείς με συνυπάρχουσα λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας C ή D.

Συνυπάρχουσα λοίμωξη από HIV-1 και ηπατίτιδα B: Λόγω του κινδύνου ανάπτυξης αντοχής του HIV, την τενοφοβίρη δισοπρόξιλη πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο ως μέρος μιας κατάλληλης συνδυασμένης αντιρετροϊκής αγωγής σε ασθενείς με συνυπάρχουσα λοίμωξη από τους ιούς HIV/HBV. Ασθενείς με προϋπάρχουσα ηπατική δυσλειτουργία, συμπεριλαμβανομένης της χρόνιας ενεργού ηπατίτιδας, έχουν αυξημένη συχνότητα εμφάνισης ανωμαλιών στην ηπατική λειτουργία κατά τη διάρκεια συνδυασμένης αντιρετροϊκής αγωγής (CART) και πρέπει να παρακολουθούνται σύμφωνα με την καθιερωμένη πρακτική. Σε περίπτωση επιδείνωσης της ηπατικής νόσου σε αυτή την κατηγορία

των ασθενών, πρέπει να εξετάζεται η διακοπή ή η οριστική παύση της θεραπείας. Εν τούτοις, πρέπει να σημειωθεί ότι αυξήσεις στην ALT μπορεί να αποτελούν μέρος της κάθαρσης HBV κατά τη διάρκεια της θεραπείας με τενοφοβίρη, βλ. παραπάνω Εξάρσεις ηπατίτιδας.

Χρήση με συγκεκριμένους αντιιικούς παράγοντες για τον ιό της ηπατίτιδας C Έχει διαπιστωθεί ότι η συγχορήγηση τενοφοβίρη δισοπρόξιλη με λεντιπασβίρη/σοφοσμπουβίρη, σοφοσμπουβίρη/βελπατασβίρη ή σοφοσμπουβίρη/βελπατασβίρη/βοξιλαπρεβίρη αυξάνει τις συγκεντρώσεις της τενοφοβίρης στο πλάσμα, ειδικότερα στην περίπτωση που χρησιμοποιείται μαζί με κάποια αγωγή για τον HIV που περιέχει τενοφοβίρη δισοπρόξιλη και κάποιον φαρμακοκινητικό ενισχυτή (ριτοναβίρη ή κομπισιστάτη). Δεν έχει αποδειχθεί η ασφάλεια της τενοφοβίρης δισοπρόξιλης στο πλαίσιο της παρουσίας λεντιπασβίρης/σοφοσμπουβίρης, σοφοσμπουβίρης/βελπατασβίρης ή σοφοσμπουβίρης/βελπατασβίρης/βοξιλαπρεβίρης και κάποιου φαρμακοκινητικού ενισχυτή. Θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι πιθανοί κίνδυνοι και τα πιθανά οφέλη που σχετίζονται με τη συγχορήγηση λεντιπασβίρη/σοφοσμπουβίρη, σοφοσμπουβίρη/βελπατασβίρη ή σοφοσμπουβίρη/βελπατασβίρη/βοξιλαπρεβίρη με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη όταν δίνονται σε συνδυασμό με κάποιον ενισχυμένο αναστολέα πρωτεάσης του HIV (π.χ. αταχαναβίρη ή δαρουναβίρη), ιδιαίτερα σε ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο νεφρικής δυσλειτουργίας. Οι ασθενείς που λαμβάνουν συγχορήγηση λεντιπασβίρη/σοφοσμπουβίρη, σοφοσμπουβίρη/βελπατασβίρη ή σοφοσμπουβίρη/βελπατασβίρη/βοξιλαπρεβίρη ταυτόχρονα με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη και κάποιον ενισχυμένο αναστολέα πρωτεάσης του HIV θα πρέπει να παρακολουθούνται για ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με την τενοφοβίρη δισοπρόξιλη.

Σωματικό βάρος και μεταβολικές παράμετροι Κατά τη διάρκεια της αντιρετροϊικής θεραπείας ενδέχεται να παρουσιαστεί αύξηση του σωματικού βάρους καθώς και των επιπέδων των λιπιδίων και της γλυκόζης στο αίμα. Οι αλλαγές αυτές μπορεί, εν μέρει, να συνδέονται με τον έλεγχο της νόσου και τον τρόπο ζωής. Αναφορικά με τα λιπίδια, σε ορισμένες περιπτώσεις υπάρχουν ενδείξεις για επίδραση της θεραπείας, ενώ όσον αφορά την αύξηση του σωματικού βάρους δεν υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις που να τη συσχετίζουν με οποιαδήποτε συγκεκριμένη θεραπεία. Η παρακολούθηση των λιπιδίων και της γλυκόζης στο αίμα πρέπει να βασίζεται στις καθιερωμένες κατευθυντήριες οδηγίες θεραπείας του HIV. Οι διαταραχές των λιπιδίων θα πρέπει να αντιμετωπίζονται όπως ενδείκνυται κλινικά.

Μιτοχονδριακή δυσλειτουργία μετά από έκθεση in utero Νουκλεοσ(τ)ιδικά ανάλογα ενδέχεται να επηρεάσουν τη μιτοχονδριακή λειτουργία σε ποικίλο βαθμό, το οποίο είναι εντονότερο με τη σταβουδίνη, διδανοσίνη και ζιδοβουδίνη. Έχει αναφερθεί μιτοχονδριακή δυσλειτουργία σε HIV αρνητικά βρέφη τα οποία είχαν εκτεθεί in utero ή/και μετά τη γέννηση σε νουκλεοσιδικά ανάλογα· οι αναφορές αυτές αφορούσαν κυρίως τη θεραπεία με θεραπευτικά σχήματα που περιείχαν ζιδοβουδίνη. Οι κύριες ανεπιθύμητες ενέργειες οι οποίες αναφέρθηκαν, είναι αιματολογικές διαταραχές (αναιμία, ουδετεροπενία) και μεταβολικές διαταραχές (υψηλό επίπεδο γαλακτικού οξέος στο αίμα, υψηλό επίπεδο λιπάσης στο αίμα). Οι ενέργειες αυτές συχνά ήταν παροδικές. Έχουν αναφερθεί σπάνια νευρολογικές διαταραχές όψιμης έναρξης (υπερτονία, σπασμοί, μη φυσιολογική συμπεριφορά). Δεν είναι γνωστό επί του παρόντος, εάν τέτοιες νευρολογικές διαταραχές είναι παροδικές ή μόνιμες. Τα ευρήματα αυτά θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη για οποιοδήποτε παιδί που εκτέθηκε in utero σε νουκλεοσ(τ)ιδικά ανάλογα, το οποίο παρουσιάζει σοβαρά κλινικά ευρήματα αγνώστου αιτιολογίας, ιδίως νευρολογικά ευρήματα.

Τα ευρήματα αυτά δεν επηρεάζουν τις παρούσες εθνικές συστάσεις για τη χρήση αντιρετροϊικής θεραπείας σε έγκυες γυναίκες, προκειμένου να προληφθεί η κάθετη μετάδοση του ιού HIV.

Σύνδρομο επανεργοποίησης του ανοσοποιητικού συστήματος Σε ασθενείς με λοίμωξη από τον ιό HIV με σοβαρή ανοσολογική ανεπάρκεια ενδέχεται να εμφανιστεί, κατά την έναρξη της CART, μία φλεγμονώδης αντίδραση σε ασυμπτωματικά ή υπολειμματικά ευκαιριακά παθογόνα και να προκληθούν σοβαρές κλινικές καταστάσεις ή επιδείνωση των συμπτωμάτων. Τέτοιες αντιδράσεις έχουν τυπικά παρουσιαστεί εντός των πρώτων εβδομάδων ή μηνών από την έναρξη της CART. Σχετικά παραδείγματα είναι η αμφιβληστροειδίτιδα από κυτταρομεγαλοϊό, γενικευμένες ή/και εστιακές λοιμώξεις από μυκοβακτηρίδια και πνευμονία οφειλόμενη σε Pneumocystis jirovecii. Θα πρέπει να εκτιμώνται οποιαδήποτε φλεγμονώδη συμπτώματα και να ορίζεται θεραπεία, όταν απαιτείται.

Aυτοάνοσες διαταραχές (όπως η νόσος του Graves και η αυτοάνοση ηπατίτιδα) έχουν επίσης αναφερθεί ότι συμβαίνουν κατά τη ρύθμιση της επανεργοποίησης του ανοσοποιητικού συστήματος.

Ωστόσο, ο αναφερόμενος χρόνος έως την έναρξη είναι περισσότερο μεταβλητός και αυτά τα γεγονότα μπορεί να συμβούν πολλούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας.

Οστεονέκρωση Αναφέρθηκαν περιπτώσεις οστεονέκρωσης, κυρίως σε ασθενείς με προχωρημένη λοίμωξη HIV ή/και μακράς διάρκειας έκθεση σε CART, αν και η αιτιολογία θεωρείται πολυπαραγοντική (συμπεριλαμβάνονται η χρήση κορτικοστεροειδών, η κατανάλωση αλκοόλ, η σοβαρή ανοσοκαταστολή, ο υψηλότερος δείκτης μάζας σώματος). Οι ασθενείς θα πρέπει να ζητούν ιατρική συμβουλή εάν παρουσιάζουν ενοχλήσεις και άλγος στις αρθρώσεις, δυσκαμψία άρθρωσης ή δυσκολία στην κίνηση.

Η τενοφοβίρη δισοπρόξιλη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς ηλικίας άνω των 65 ετών. Οι ηλικιωμένοι ασθενείς είναι πιθανότερο να έχουν μειωμένη νεφρική λειτουργία, ως εκ τούτου πρέπει να επιδειχθεί προσοχή κατά τη θεραπεία ηλικιωμένων ασθενών με την τενοφοβίρη δισοπρόξιλη.

Έκδοχα Τα Tenofovir Disoproxil/Vocate 245 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία περιέχουν μονοϋδρική λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά νοσήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ολική ανεπάρκεια λακτάσης - ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο.

Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

Με βάση τα αποτέλεσμα in vitro πειραμάτων και τη γνωστή οδό απέκκρισης της τενοφοβίρης, η πιθανότητα αλληλεπιδράσεων της τενοφοβίρης με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα, με τη μεσολάβηση του CYP450, είναι μικρή.

Η συγχορήγηση δεν συνιστάται Το Tenofovir Disoproxil/Vocate δεν πρέπει να συγχορηγείται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν τενοφοβίρη δισοπρόξιλη ή τενοφοβίρη αλφεναμίδη.

Το Tenofovir Disoproxil/Vocate δεν πρέπει να συγχορηγείται με αδεφοβίρη διπιβόξιλη.

Διδανοσίνη Η συγχορήγηση της τενοφοβίρης δισοπρόξιλης με διδανοσίνη δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.4 και Πίνακα 1).

Φαρμακευτικά προϊόντα που απεκκρίνονται από τη νεφρική οδό Εφόσον η τενοφοβίρη απεκκρίνεται κυρίως από τους νεφρούς, η συγχορήγηση της τενοφοβίρης δισοπρόξιλης με φαρμακευτικά προϊόντα που ελαττώνουν τη νεφρική λειτουργία ή ανταγωνίζονται για ενεργό σωληναριακή απέκκριση μέσω των μεταφερουσών πρωτεϊνών hOAT 1, hOAT 3 ή MRP 4 (π.χ. σιδοφοβίρη) μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις της τενοφοβίρης ή/και των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων στον ορό.

Η χρήση της τενοφοβίρης δισοπρόξιλης πρέπει να αποφεύγεται με συγχορήγηση ή πρόσφατη χρήση νεφροτοξικού φαρμακευτικού προϊόντος. Ορισμένα παραδείγματα συμπεριλαμβάνουν, αλλά χωρίς να περιορίζονται σε αυτά, αμινογλυκοσίδες, αμφοτερικίνη Β, φοσκαρνέτη, γκανσικλοβίρη, πενταμιδίνη, βανκομυκίνη, σιδοφοβίρη ή ιντερλευκίνη-2 (βλ. παράγραφο 4.4).

Δεδομένου ότι το τακρόλιμους μπορεί να επηρεάσει τη νεφρική λειτουργία, συνιστάται στενή παρακολούθηση, όταν συγχορηγείται με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη.

Άλλες αλληλεπιδράσεις Οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ της τενοφοβίρης δισοπρόξιλης και άλλων φαρμακευτικών προϊόντων παρατίθενται στον Πίνακα 1 παρακάτω (η αύξηση υποδεικνύεται ως «↑», η μείωση ως «↓», καμία μεταβολή ως «↔», δύο φορές ημερησίως ως «b.i.d. » και μία φορά ημερησίως ως «q.d. »).

Πίνακας 1: Αλληλεπιδράσεις μεταξύ της τενοφοβίρης δισοπρόξιλης και άλλων φαρμακευτικών προϊόντων

1 Δεδομένα που προκύπτουν από τη χορήγηση δόσης ταυτόχρονα με λεντιπασβίρη/σοφοσμπουβίρη. Η κλιμακωτή χορήγηση (με διαφορά 12 ωρών) έδωσε παρόμοια αποτελέσματα.

2 Ο κύριος κυκλοφορών μεταβολίτης της σοφοσμπουβίρης.

3 Μελέτη που πραγματοποιήθηκε με επιπλέον βοξιλαπρεβίρη 100 mg ώστε να επιτευχθούν οι εκθέσεις της βοξιλαπρεβίρης που αναμένονται σε ασθενείς με λοίμωξη HCV.

Μελέτες που διενεργήθηκαν με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα Δεν υπήρξαν κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις όταν η τενοφοβίρη δισοπρόξιλη συγχορηγήθηκε με εμτρισιταμπίνη, λαμιβουδίνη, ινδιναβίρη, εφαβιρένζη, νελφιναβίρη, σακουϊναβίρη (ενισχυμένου με ριτοναβίρη), μεθαδόνη, ριπμαβιρίνη, ριφαμπικίνη, τακρόλιμους ή το ορμονικό αντισυλληπτικό νοργεστιμάτη/αιθινυλοιστραδιόλη .

Η τενοφοβίρη δισοπρόξιλη πρέπει να λαμβάνεται με την τροφή, καθώς η τροφή αυξάνει τη βιοδιαθεσιμότητα της τενοφοβίρης (βλ. παράγραφο 5.2).

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Τα δεδομένα από μεγάλο αριθμό εγκύων γυναικών (περισσότερες από 1.000 περιπτώσεις έκβασης εγκυμοσύνης) δεν καταδεικνύουν την ύπαρξη συγγενών διαμαρτιών ή τοξικότητας στο έμβρυο/νεογνό σχετιζόμενης με την τενοφοβίρη δισοπρόξιλη. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Η χρήση της τενοφοβίρης δισοπρόξιλης θα μπορούσε να αποφασιστεί κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, εάν αυτή κρίνεται απαραίτητη.

Στη βιβλιογραφία, η έκθεση στην τενοφοβίρη δισοπρόξιλη κατά το τρίτο τρίμηνο της κύησης έχει καταδειχθεί ότι μειώνει τον κίνδυνο μετάδοσης του HBV από τη μητέρα στο βρέφος εάν η τενοφοβίρη δισοπρόξιλη χορηγηθεί στη μητέρα, επιπρόσθετα της χορήγησης ανοσοσφαιρίνης κατά της ηπατίτιδας Β και εμβολίου κατά της ηπατίτιδας Β στα βρέφη.

Σε τρεις ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές, συνολικά 327 έγκυες γυναίκες με χρόνια HBV λοίμωξη έλαβαν τενοφοβίρη δισοπρόξιλη (245 mg) μία φορά την ημέρα από την 28η έως την 32η εβδομάδα κύησης έως και 1 με 2 μήνες μετά τον τοκετό. Οι γυναίκες και τα βρέφη παρακολουθούνταν για έως 12 μήνες μετά τον τοκετό. Δεν προέκυψε κανένα σήμα ασφάλειας από αυτά τα δεδομένα.

Θηλασμός Ως γενικός κανόνας, εάν το νεογνό λάβει επαρκή προληπτική αγωγή για ηπατίτιδα Β κατά τον τοκετό, μια μητέρα με ηπατίτιδα Β μπορεί να θηλάσει το βρέφος της.

Η τενοφοβίρη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα σε πολύ χαμηλά επίπεδα και η έκθεση των βρεφών μέσω του μητρικού γάλακτος θεωρείται αμελητέα. Αν και τα μακροπρόθεσμα δεδομένα είναι περιορισμένα, δεν έχουν αναφερθεί ανεπιθύμητες ενέργειες στα θηλάζοντα βρέφη και οι μητέρες με HBV λοίμωξη που χρησιμοποιούν τενοφοβίρη δισοπρόξιλη μπορούν να θηλάσουν.

Προκειμένου να αποφευχθεί η μετάδοση του ιού HIV στο βρέφος, συνιστάται οι γυναίκες που ζουν με τον ιό HIV να μην θηλάζουν τα βρέφη τους.

Γονιμότητα Υπάρχουν περιορισμένα κλινικά δεδομένα σχετικά με τις επιπτώσεις της τενοφοβίρης δισοπρόξιλης στη γονιμότητα. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν επικίνδυνες επιπτώσεις της τενοφοβίρης δισοπρόξιλης στη γονιμότητα.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Δεν πραγματοποιήθηκαν μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Εν τούτοις, οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται ότι αναφέρθηκε ζάλη κατά τη θεραπεία με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας HIV-1 και ηπατίτιδα B: Σε ασθενείς που λαμβάνουν τενοφοβίρη δισοπρόξιλη, έχουν αναφερθεί σπάνια συμβάντα νεφρικής δυσλειτουργίας, νεφρική έκπτωση και όχι συχνά συμβάντα κεντρικής σωληναριοπάθειας (συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου Fanconi) που μερικές φορές οδηγούν σε οστικές διαταραχές (που συμβάλλουν όχι συχνά σε κατάγματα). Συνιστάται στενή παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας για ασθενείς που λαμβάνουν Tenofovir Disoproxil/Vocate (βλ.

παράγραφο 4.4).

HIV-1: Περίπου το ένα τρίτο των ασθενών αναμένεται να εμφανίσει ανεπιθύμητες ενέργειες ως αποτέλεσμα της θεραπείας με την τενοφοβίρη δισοπρόξιλη, σε συνδυασμό με άλλες αντιρετροϊκές ουσίες. Αυτές οι αντιδράσεις κυμαίνονται συνήθως από ήπια έως μέτρια γαστρεντερικά συμβάντα.

Περίπου το 1% των ενηλίκων ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με την τενοφοβίρη δισοπρόξιλη διέκοψαν τη θεραπεία λόγω των γαστρεντερικών συμβάντων.

Ηπατίτιδα B: Περίπου το ένα τέταρτο των ασθενών αναμένεται να εμφανίσει ανεπιθύμητες ενέργειες ως αποτέλεσμα της θεραπείας με την τενοφοβίρη δισοπρόξιλη, οι περισσότερες από τις οποίες είναι ήπιες. Σε κλινικές μελέτες ασθενών με λοίμωξη από τον ιό HBV, η πιο συχνά εμφανιζόμενη ανεπιθύμητη ενέργεια στην τενοφοβίρη δισοπρόξιλη ήταν η ναυτία (5,4%).

Οξεία έξαρση της ηπατίτιδας αναφέρθηκε σε ασθενείς που είχαν διακόψει τη θεραπεία για ηπατίτιδα B (βλ. παράγραφο 4.4).

Συνοπτική περίληψη ανεπιθύμητων ενεργειών Η αξιολόγηση των ανεπιθύμητων ενεργειών στην τενοφοβίρη δισοπρόξιλη βασίζεται σε δεδομένα από κλινικές μελέτες και στην εμπειρία μετά την κυκλοφορία. Όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται στον Πίνακα 2.

Κλινικές μελέτες HIV-1: Η αξιολόγηση των ανεπιθύμητων ενεργειών από τα δεδομένα κλινικών μελετών HIV-1 βασίζεται στην εμπειρία από δύο μελέτες σε 653 ασθενείς που είχαν δεχθεί αγωγή στο παρελθόν, έλαβαν τενοφοβίρη δισοπρόξιλη (n = 443) ή εικονικό φάρμακο (n = 210) σε συνδυασμό με άλλα αντιρετροϊκα φαρμακευτικά προϊόντα για 24 εβδομάδες και επίσης σε μία διπλή τυφλή συγκριτική ελεγχόμενη μελέτη στην οποία 600 πρωτοθεραπευόμενοι ασθενείς έλαβαν αγωγή με

τενοφοβίρη δισοπρόξιλη 245 mg (n = 299) ή σταβουδίνη (n = 301) σε συνδυασμό με λαμιβουδίνη ή εφαβιρένζη για 144 εβδομάδες.

Κλινικές μελέτες ηπατίτιδας B: Η αξιολόγηση των ανεπιθύμητων ενεργειών από τα δεδομένα κλινικών μελετών βασίζεται κυρίως στην εμπειρία από δύο διπλές τυφλές συγκριτικές ελεγχόμενες μελέτες, στις οποίες 641 ενήλικες ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β και αντιρροπούμενη ηπατική νόσο έλαβαν θεραπεία με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη 245 mg καθημερινά (n = 426) ή αδεφοβίρη διπιβόξιλη 10 mg καθημερινά (n = 215) για 48 εβδομάδες. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν με τη συνεχιζόμενη θεραπεία για 384 εβδομάδες ήταν συμβατές με το προφίλ ασφαλείας της τενοφοβίρης δισοπρόξιλης. Μετά από μια αρχική μείωση περίπου -4,9 ml/min (με χρήση της εξίσωσης Cockcroft-Gault) ή -3,9 ml/min/1,73 m2 (με χρήση της εξίσωσης τροποποίησης της δίαιτας στη νεφρική νόσο [MDRD]) μετά τις πρώτες 4 εβδομάδες θεραπείας, ο ρυθμός της ετήσιας μείωσης μετά την έναρξη της θεραπείας της νεφρικής λειτουργίας που αναφέρθηκε στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη ήταν -1,41 ml/min ανά έτος (με χρήση της εξίσωσης Cockcroft-Gault) και -0,74 ml/min/1,73 m2 ανά έτος (με χρήση της εξίσωσης MDRD).

Ασθενείς με μη αντιρροπούμενη ηπατική νόσο: Το προφίλ ασφαλείας της τενοφοβίρης δισοπρόξιλης σε ασθενείς με μη αντιρροπούμενη ηπατική νόσο αξιολογήθηκε σε μία διπλή τυφλή, ενεργά ελεγχόμενη μελέτη (GS-US-174-0108) στην οποία οι ενήλικες ασθενείς έλαβαν θεραπεία με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη (n = 45) ή εμτρισιταμπίνη συν τενοφοβίρη δισοπρόξιλη (n = 45) ή εντεκαβίρη (n = 22) για 48 εβδομάδες.

Στο σκέλος της θεραπείας με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη, 7% των ασθενών διέκοψαν τη θεραπεία εξαιτίας κάποιας ανεπιθύμητης ενέργειας, 9% των ασθενών παρουσίασαν επιβεβαιωμένη αύξηση στη κρεατινίνη ορού ≥ 0,5 mg/dl ή επιβεβαιωμένος φώσφορος ορού < 2 mg/dl μέχρι την 48η εβδομάδα.

Δεν υπήρξαν στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ του συνδυασμού του σκέλους που περιείχε τενοφοβίρη και του σκέλους που περιείχε εντεκαβίρη. Μετά από 168 εβδομάδες, 16% (7/45) της ομάδας της τενοφοβίρης δισοπρόξιλης, 4% (2/45) της ομάδας της εμτρισιταμπίνης συν τενοφοβίρη δισοπρόξιλη και 14% (3/22) της ομάδας της εντεκαβίρης παρουσίασαν αποτυχία ανεκτικότητας. Δέκα τρία τοις εκατό (6/45) της ομάδας της τενοφοβίρης δισοπρόξιλης, 13% (6/45) της ομάδας της εμτρισιταμπίνης συν τενοφοβίρη δισοπρόξιλη και 9% (2/22) της ομάδας του εντεκαβίρη είχαν επιβεβαιωμένη αύξηση στην κρεατινίνη ορού ≥ 0,5 mg/dl ή επιβεβαιωμένο φώσφορο ορού < 2 mg/dl.

Κατά την 168η εβδομάδα, σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών με μη αντιρροπούμενη ηπατική νόσο, το ποσοστό θανάτου ήταν 13% (6/45) στην ομάδα της τενοφοβίρης δισοπρόξιλης, 11% (5/45) στην ομάδα της εμτρισιταμπίνης συν τενοφοβίρη δισοπρόξιλη και 14% (3/22) στην ομάδα της εντεκαβίρης. Το ποσοστό ηπατοκυτταρικού καρκινώματος ήταν 18% (8/45) στην ομάδα της τενοφοβίρης δισοπρόξιλης, 7% (3/45) στην ομάδα της εμτρισιταμπίνης συν τενοφοβίρη δισοπρόξιλη και 9% (2/22) στην ομάδα της εντεκαβίρης.

Οι ασθενείς με υψηλό βαθμό CPT κατά την έναρξη της θεραπείας είχαν πιο αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών (βλ. παράγραφο 4.4).

Ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β με αντοχή στη λαμιβουδίνη: Δεν αναγνωρίστηκαν νέες ανεπιθύμητες ενέργειες στην τενοφοβίρη δισοπρόξιλη από μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη (GS-US-174- 0121) στην οποία 280 ασθενείς με αντοχή στη λαμιβουδίνη έλαβαν θεραπεία με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη (n = 141) ή εμτρισιταμπίνη/τενοφοβίρη δισοπρόξιλη (n = 139) για 240 εβδομάδες.

Παρακάτω παρουσιάζονται ανά σύστημα, κατηγορία οργάνου και συχνότητα οι ανεπιθύμητες ενέργειες που ενδέχεται (τουλάχιστον πιθανολογείται) να συσχετίζονται με τη θεραπεία. Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας. Οι συχνότητες ορίζονται ως πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100) ή σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000).

Πίνακας 2: Συνοπτική περίληψη των ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με την τενοφοβίρη δισοπρόξιλη βάσει των κλινικών μελετών και της εμπειρίας μετά την κυκλοφορία

1 Αυτή η ανεπιθύμητη ενέργεια μπορεί να εμφανιστεί ως συνέπεια της κεντρικής νεφρικής σωληναριοπάθειας. Δεν θεωρείται αιτιωδώς συσχετιζόμενη με την τενοφοβίρη δισοπρόξιλη στην περίπτωση απουσίας αυτής της συνθήκης.

2 Αυτή η ανεπιθύμητη ενέργεια αναγνωρίστηκε μέσω της παρακολούθησης μετά την κυκλοφορία, αλλά δεν παρατηρήθηκε σε τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες κλινικές μελέτες ή στο διευρυμένο πρόγραμμα πρόσβασης στην τενοφοβίρη δισοπρόξιλη.

Η κατηγορία συχνότητας εκτιμήθηκε από έναν στατιστικό υπολογισμό με βάση το συνολικό αριθμό των ασθενών που είχαν εκτεθεί στην τενοφοβίρη δισοπρόξιλη σε τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές και το διευρυμένο πρόγραμμα πρόσβασης (n = 7,319).

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών HIV-1 και ηπατίτιδα Β:

Nεφρική δυσλειτουργία Καθώς η τενοφοβίρη δισοπρόξιλη μπορεί να προκαλέσει νεφρική βλάβη συνιστάται η στενή παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8 Περίληψη του προφίλ ασφάλειας). Η κεντρική νεφρική σωληναριοπάθεια γενικά επιλύθηκε ή βελτιώθηκε μετά από τη διακοπή της τενοφοβίρης δισοπρόξιλης. Ωστόσο, σε ορισμένους ασθενείς, οι μειώσεις στην κάθαρση κρεατινίνης δεν επιλύθηκαν εντελώς παρά τη διακοπή της τενοφοβίρης δισοπρόξιλης. Ασθενείς με κίνδυνο νεφρικής δυσλειτουργίας (όπως ασθενείς με νεφρικούς παράγοντες κινδύνου κατά την έναρξη, προχωρημένη λοίμωξη HIV, ή ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα νεφροτοξικά φαρμακευτικά προϊόντα) έχουν αυξημένο κίνδυνο να παρουσιάσουν ελλιπή ανάκτηση της νεφρικής λειτουργίας παρά τη διακοπή της τενοφοβίρης δισοπρόξιλης (βλ. παράγραφο 4.4).

Γαλακτική οξέωση Έχουν αναφερθεί περιστατικά γαλακτικής οξέωσης με την τενοφοβίρη δισοπρόξιλη ως μονοθεραπεία ή σε

συνδυασμό με άλλα αντιρετροϊκά. Οι ασθενείς με παράγοντες προδιάθεσης, όπως ασθενείς με μη αντιρροπούμενη ηπατική νόσο ή ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα φάρμακα που είναι γνωστό ότι προκαλούν γαλακτική οξέωση έχουν αυξημένο κίνδυνο να παρουσιάσουν σοβαρή γαλακτική οξέωση κατά τη διάρκεια της θεραπείας με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη, συμπεριλαμβανομένων των θανατηφόρων εκβάσεων.

HIV-1:

Μεταβολικές παράμετροι Το σωματικό βάρος και τα επίπεδα των λιπιδίων και της γλυκόζης στο αίμα ενδέχεται να αυξηθούν κατά τη διάρκεια της αντιρετροϊικής θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4)

Σύνδρομο επανεργοποίησης του ανοσοποιητικού συστήματος Σε ασθενείς με λοίμωξη από τον ιό HIV με σοβαρή ανοσολογική ανεπάρκεια ενδέχεται να εμφανιστεί, κατά την έναρξη της CART, μία φλεγμονώδης αντίδραση σε λοιμώξεις από ασυμπτωματικά ή υπολειμματικά ευκαιριακά παθογόνα. Aυτοάνοσες διαταραχές (όπως η νόσος του Graves και η αυτοάνοση ηπατίτιδα) έχουν επίσης αναφερθεί. Ωστόσο, ο αναφερόμενος χρόνος έως την έναρξη είναι περισσότερο μεταβλητός και αυτά τα γεγονότα μπορεί να συμβούν πολλούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4).

Οστεονέκρωση Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις οστεονέκρωσης κυρίως σε ασθενείς με γνωστούς γενικά παράγοντες κινδύνου, προχωρημένη λοίμωξη HIV ή μακράς διάρκειας έκθεση σε CART. Η συχνότητα αυτών είναι άγνωστη (βλ. παράγραφο 4.4).

Ηπατίτιδα B:

Εξάρσεις ηπατίτιδας κατά τη διάρκεια της θεραπείας Σε μελέτες με πρωτοθεραπευόμενους με νουκλεοσίδια ασθενείς, αυξήσεις στην ALT κατά τη διάρκεια της θεραπείας > 10 φορές το ΑΦΟ (Ανώτατο Φυσιολογικό Όριο) και > 2 φορές την τιμή κατά την έναρξη εμφανίστηκαν στο 2,6% των ασθενών που λάμβαναν θεραπεία με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη. Oι αυξήσεις στην ALT κατά τη διάρκεια της θεραπείας είχαν διάμεσο χρόνο μέχρι την έναρξη τις 8 εβδομάδες, επιλύθηκαν με τη συνέχιση της θεραπείας και στην πλειοψηφία των περιπτώσεων, συσχετίστηκαν με ≥ 2 log αντίγραφα/ml μείωση στο ιικό φορτίο που προηγήθηκε ή συνέπεσε με την αύξηση της ALT. Συνιστάται η περιοδική παρακολούθηση της ηπατικής λειτουργίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας (βλ. Παράγραφο 4.4).

Εξάρσεις ηπατίτιδας μετά τη διακοπή της θεραπείας Σε ασθενείς με λοίμωξη από τον ιό HBV, παρουσιάστηκε κλινική και εργαστηριακή απόδειξη των εξάρσεων ηπατίτιδας, μετά τη διακοπή της θεραπείας για τον ιό HBV (βλ. παράγραφο 4.4).

HIV-1 Η αξιολόγηση των ανεπιθύμητων ενεργειών βασίζεται σε δύο τυχαιοποιημένες μελέτες (μελέτες GS-US-104-0321 και GS-US-104-0352) σε 184 παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 2 έως < 18 ετών) που είχαν προσβληθεί από τον ιό HIV-1, οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη (n = 93) ή εικονικό φάρμακο/ενεργό συγκριτικό παράγοντα (n = 91) σε συνδυασμό με άλλες αντιρετροϊκές ουσίες για 48 εβδομάδες (βλ. παράγραφο 5.1). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν στους παιδιατρικούς ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη ήταν συμβατές με εκείνες που παρατηρήθηκαν στις κλινικές μελέτες της τενοφοβίρης δισοπρόξιλης στους ενήλικες (βλ.

παράγραφο 4.8 Συνοπτική περίληψη ανεπιθύμητων ενεργειών και 5.1).

Μειώσεις της ΟΠ έχουν αναφερθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς. Σε εφήβους που έχουν προσβληθεί από τον ιό HIV-1, οι βαθμολογίες BMD Z που παρατηρήθηκαν στα άτομα που έλαβαν τενοφοβίρη δισοπρόξιλη ήταν χαμηλότερες από εκείνες που παρατηρήθηκαν σε άτομα που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Σε παιδιά που έχουν προσβληθεί από τον ιό HIV-1, οι βαθμολογίες BMD Z που παρατηρήθηκαν στα άτομα που άλλαξαν σε τενοφοβίρη δισοπρόξιλη ήταν χαμηλότερες από εκείνες που

παρατηρήθηκαν σε άτομα που παρέμειναν στην αγωγή τους που περιείχε σταβουδίνη ή ζιδοβουδίνη (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1).

Στη μελέτη GS-US-104-0352, 8 από τους 89 παιδιατρικούς ασθενείς (9,0%) που εκτέθηκαν στην τενοφοβίρη δισοπρόξιλη (διάμεση έκθεση στην τενοφοβίρη δισοπρόξιλη 331 εβδομάδες) διέκοψαν το φάρμακο της μελέτης λόγω νεφρικών ανεπιθύμητων ενεργειών. Πέντε ασθενείς (5,6%) είχαν εργαστηριακά ευρήματα που ήταν κλινικά συμβατά με κεντρική νεφρική σωληναριοπάθεια, 4 εκ των οποίων διέκοψαν τη θεραπεία με την τενοφοβίρη δισοπρόξιλη. Επτά ασθενείς είχαν τιμές υπολογιζόμενου ρυθμού σπειραματικής διήθησης (GFR) μεταξύ 70 και 90 ml/min/1,73 m2. Μεταξύ αυτών, 3 ασθενείς εμφάνισαν κλινικά σημαντική μείωση στον υπολογιζόμενο GFR η οποία βελτιώθηκε μετά τη διακοπή της τενοφοβίρης δισοπρόξιλης.

Χρόνια ηπατίτιδα B Η αξιολόγηση των ανεπιθύμητων ενεργειών βασίζεται σε μια τυχαιοποιημένη μελέτη (μελέτη GS-US-174-0115) σε 106 εφήβους ασθενείς (ηλικίας 12 έως < 18 ετών) με χρόνια ηπατίτιδα B οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη 245 mg (n = 52) ή εικονικό φάρμακο (n = 54) για 72 εβδομάδες και στην τυχαιοποιημένη μελέτη (μελέτη GS-US-174-0144) σε 89 ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β (ηλικίας 2 έως <12 ετών) που έλαβαν θεραπεία με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη (n = 60) ή εικονικό φάρμακο (n = 29) για 48 εβδομάδες. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν στους παιδιατρικούς ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη ήταν συμβατές με εκείνες που παρατηρήθηκαν στις κλινικές μελέτες της τενοφοβίρης δισοπρόξιλης στους ενήλικες (βλ. παράγραφο 4.8 Συνοπτική περίληψη ανεπιθύμητων ενεργειών και 5.1).

Μειώσεις της ΟΠ έχουν παρατηρηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 έως <18 ετών που έχουν προσβληθεί από τον ιό HBV. Οι βαθμολογίες BMD Z που παρατηρήθηκαν στα άτομα που έλαβαν τενοφοβίρη δισοπρόξιλη ήταν χαμηλότερες από εκείνες που παρατηρήθηκαν σε άτομα που έλαβαν εικονικό φάρμακο (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1).

Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί Η τενοφοβίρη δισοπρόξιλη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς ηλικίας πάνω από 65. Οι ηλικιωμένοι ασθενείς είναι πιο πιθανό να έχουν μειωμένη νεφρική λειτουργία, ως εκ τούτου απαιτείται προσοχή κατά τη θεραπεία ηλικιωμένων ασθενών με την τενοφοβίρη δισοπρόξιλη (βλ. παράγραφο 4.4).

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία Εφόσον η τενοφοβίρη δισοπρόξιλη μπορεί να προκαλέσει νεφρική τοξικότητα, συνιστάται στενή παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας σε ενήλικες ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία που λαμβάνουν θεραπεία με Tenofovir Disoproxil/Vocate (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4 και 5.2). Η χρήση της τενοφοβίρης δισοπρόξιλης δεν συνιστάται σε παιδιατρικούς ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς:

Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040380/337 Φαξ: + 30 21 06549585 Ιστότοπος: http://www.eof.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Συμπτώματα Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται για ενδείξεις τοξικότητας (βλ.

παραγράφους 4.8 και 5.3) και πρέπει να εφαρμοστεί η συνήθης υποστηρικτική θεραπεία, όπως απαιτείται.

Θεραπεία Η τενοφοβίρη μπορεί να απομακρυνθεί με αιμοκάθαρση. Η διάμεση κάθαρση της τενοφοβίρης με αιμοκάθαρση είναι 134 ml/min. Δεν είναι γνωστό εάν η τενοφοβίρη μπορεί να απομακρυνθεί με περιτοναϊκή κάθαρση.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιικό για συστηματική χρήση, νουκλεοσιδικοί και νουκλεοτιδικοί αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης, κωδικός ATC: J05ΑF07 Μηχανισμός δράσης και φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Η φουμαρική τενοφοβίρη δισοπρόξιλη είναι το φουμαρικό άλας του προφαρμάκου τενοφοβίρη δισοπρόξιλη. Η τενοφοβίρη δισοπρόξιλη απορροφάται και μετατρέπεται στην ενεργή ουσία τενοφοβίρη, η οποία είναι ένα ανάλογο μονοφωσφορικού νουκλεοσιδίου (νουκλεοτίδιο). Στη συνέχεια, η τενοφοβίρη μετατρέπεται στον ενεργό μεταβολίτη διφωσφορική τενοφοβίρη, ένα υποχρεωτικό τερματιστή αλυσίδας, από κυτταρικά ένζυμα συνεχούς έκφρασης. Η διφωσφορική τενοφοβίρη εμφανίζει ενδοκυτταρικό χρόνο ημιζωής 10 ωρών σε ενεργοποιημένα μονοπύρηνα κύτταρα του περιφερικού αίματος (PBMCs) και 50 ωρών σε εν ηρεμία μονοπύρηνα κύτταρα. Η διφωσφορική τενοφοβίρη αναστέλλει την ανάστροφη μεταγραφάση HIV-1 και την πολυμεράση HBV με άμεσο ανταγωνισμό δέσμευσης στο φυσικό δεσοξυριβονουκλεοτίδιο-υπόστρωμα, καθώς και με τερματισμό της αλυσίδας του DNA μετά την ενσωμάτωση στο DNA. Η διφωσφορική τενοφοβίρη είναι ασθενής αναστολέας των κυτταρικών πολυμερασών α, β και γ. Σε συγκεντρώσεις μέχρι 300 μmol/l, επίσης δεν έχει διαπιστωθεί επίδραση της τενοφοβίρης στη σύνθεση του μιτοχονδριακού DNA ή στην παραγωγή γαλακτικού οξέος, σε δοκιμασίες in vitro.

Δεδομένα σχετικά με τον HIV HIV αντι-ιική δράση in vitro: Η συγκέντρωση της τενοφοβίρης που απαιτείται για 50% αναστολή (EC ) του αρχέγονου εργαστηριακού στελέχους HIV-1 είναι 1-6 μmol/l σε λεμφοειδείς 50 IIIB κυτταρικές γραμμές και 1,1 μmol/l ενάντια σε πρωτογενείς απομονωμένους ιούς HIV-1 του υποτύπου Β σε PBMCs. Επίσης, η τενοφοβίρη είναι ενεργή ενάντια στους υποτύπους Α, C, D, E, F, G και Ο και ενάντια στον HIV σε πρωτογενή μονοκύτταρα/μακροφάγα. Η τενοφοβίρη BaL εμφανίζεται δραστική in vitro ενάντια στον HIV-2, με EC ίση με 4,9 μmol/l σε κύτταρα ΜΤ-4.

Αντοχή: Έχουν επιλεγεί in vitro και σε ορισμένους ασθενείς στελέχη HIV-1 με μειωμένη ευαισθησία στην τενοφοβίρη και μια K65R μετάλλαξη στην ανάστροφη μεταγραφάση (βλ. Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια). Η τενοφοβίρη δισοπρόξιλη πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς υπό προηγούμενη αντιρετροϊκή αγωγή με στελέχη που περιλαμβάνουν την K65R μετάλλαξη (βλ.

παράγραφο 4.4). Επιπλέον, μια K70E υποκατάσταση στην ανάστροφη μεταγραφάση του HIV-1 έχει επιλεγεί από την τενοφοβίρη και προκαλεί μειωμένη ευαισθησία χαμηλού επιπέδου στην τενοφοβίρη.

Κλινικές μελέτες σε ασθενείς που είχαν ήδη δεχθεί θεραπεία αξιολόγησαν την αντι-HIV της τενοφοβίρης δισοπρόξιλης 245 mg έναντι στελεχών του HIV-1 με αντοχή στους νουκλεοσιδικούς αναστολείς. Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι ασθενείς με HIV που εκφράζει 3 ή περισσότερες μεταλλάξεις που συσχετίζονται με ανάλογα θυμιδίνης (TAMs) και περιλαμβάνουν, είτε την M41L είτε την L210W μετάλλαξη της ανάστροφης μεταγραφάσης, επέδειξαν μειωμένη ανταπόκριση στην αγωγή με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη 245 mg.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Η αποτελεσματικότητα της τενοφοβίρης δισοπρόξιλης σε ενήλικες ασθενείς που έχουν ήδη δεχθεί αγωγή και πρωτοθεραπευόμενους με HIV-1 λοίμωξη έχει αποδειχθεί σε μελέτες διάρκειας 48 εβδομάδων και 144 εβδομάδων, αντίστοιχα.

Στη μελέτη GS-99-907 χορηγήθηκε εικονικό φάρμακο ή η τενοφοβίρη δισοπρόξιλη 245 mg σε 550 ενήλικες ασθενείς που είχαν ήδη δεχθεί αγωγή για 24 εβδομάδες. Κατά την έναρξη της δοκιμής ο μέσος αριθμός κυττάρων CD4 ήταν 427 κύτταρα/mm3, η μέση τιμή HIV-1 RNA στο πλάσμα ήταν 3,4 log αντίγραφα/ml (το 78% των ασθενών είχε ιικό φορτίο < 5.000 αντίγραφα/ml) και η μέση διάρκεια της προηγούμενης θεραπείας HIV ήταν 5,4 χρόνια. Η γονοτυπική ανάλυση των απομονωμένων ιών HIV κατά την έναρξη από 253 ασθενείς έδειξε ότι το 94% των ασθενών παρουσίασε ανθεκτικές μεταλλάξεις HIV-1 που σχετίζονταν με νουκλεοσιδικούς αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης, το 58% παρουσίασε μεταλλάξεις που σχετίζονταν με πρωτεασικούς αναστολείς και το 48% παρουσίασε μεταλλάξεις που σχετίζονταν με μη νουκλεοσιδικούς αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης.

Κατά την 24η εβδομάδα, η μέση, χρονικά σταθμισμένη μεταβολή από την τιμή κατά την έναρξη όσον αφορά τα HIV-1 RNA επίπεδα στο πλάσμα (DAVG ) ήταν -0,03 log αντίγραφα/ml και 24 10

-0,61 log αντίγραφα/ml για τις ομάδες του εικονικού φαρμάκου και της τενοφοβίρης δισοπρόξιλης 245 mg (p < 0,0001). Κατά την 24η εβδομάδα, παρατηρήθηκε μια σημαντική στατιστική διαφορά, υπέρ της αγωγής με την τενοφοβίρη δισοπρόξιλη 245 mg, στη μέση, χρονικά σταθμισμένη μεταβολή (DAVG ) του αριθμού κυττάρων CD4 από την έναρξη (+13 κύτταρα/mm3 για την ομάδα της τενοφοβίρης δισοπρόξιλης 245 mg έναντι -11 κυττάρων/mm3 για την ομάδα εικονικού φαρμάκου, τιμή p = 0,0008). Η αντι-ιική ανταπόκριση της τενοφοβίρης δισοπρόξιλης ήταν παραμένουσα και για τις 48 εβδομάδες (DAVG ήταν -0,57 log αντίγραφα/ml, το ποσοστό των ασθενών με HIV-1 RNA 48 10 κάτω από 400 ή 50 αντίγραφα ήταν 41% και 18% αντίστοιχα) Οκτώ (2%) ασθενείς υπό τενοφοβίρη δισοπρόξιλη 245 mg ανέπτυξαν την K65R μετάλλαξη εντός των πρώτων 48 εβδομάδων.

Η διάρκειας 144 εβδομάδων διπλή τυφλή, ενεργά ελεγχόμενη φάση της μελέτης GS-99-903, αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της τενοφοβίρης δισοπρόξιλης 245 mg έναντι της σταβουδίνης όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με λαμιβουδίνη και εφαβιρένζη σε πρωτοθεραπευόμενους με αντιρετροϊκή θεραπεία ενήλικες ασθενείς με HIV-1 λοίμωξη. Κατά την έναρξη η μέση τιμή των CD4 κυττάρων ήταν 279 κύτταρα/mm3, το μέσο ιϊκό φορτίο ήταν 4,91 log αντίγραφα/ml, το 19% των ασθενών είχαν συμπτωματική HIV-1 λοίμωξη και το 18% είχαν AIDS. Οι ασθενείς κατηγοριοποιήθηκαν βάσει των HIV-1 RNA και του αριθμού των CD4 κυττάρων κατά την έναρξη. Κατά την έναρξη, το 43% των ασθενών είχαν ιϊκό φορτίο > 100.000 αντίγραφα/ml και το 39% είχαν αριθμό CD4 κυττάρων < 200 κύτταρα/ml.

Με ανάλυση πρόθεσης θεραπείας, (ελλιπή δεδομένα και μετάταξη σε αντιρετροϊκή θεραπεία (ART)

θεωρήθηκαν ως αποτυχία), το ποσοστό ασθενών με HIV-1 RNA κάτω από 400 αντίγραφα/ml και 50 αντίγραφα/ml μετά 48 εβδομάδες θεραπείας ήταν 80% και 76% αντίστοιχα στο σκέλος της τενοφοβίρης δισοπρόξιλης 245 mg σε σύγκριση με 84% και 80% του σκέλους της σταβουδίνης.

Κατά την 144η εβδομάδα το ποσοστό των ασθενών με HIV-1 RNA κάτω από 400 αντίγραφα/ml και 50 αντίγραφα/ml ήταν 71% και 68% αντίστοιχα στο σκέλος της τενοφοβίρης δισοπρόξιλης 245 mg, σε σύγκριση με 64% και 63% στο σκέλος της σταβουδίνης.

Η κατά μέσο όρο αλλαγή από την έναρξη για το HIV-1 RNA και τον αριθμό των CD4 κυττάρων κατά την 48η εβδομάδα θεραπείας ήταν παρόμοιος και στις δύο ομάδες υπό θεραπεία (-3,09 και

-3,09 log αντίγραφα/ml, +169 και 167 κύτταρα/mm3 στις ομάδες της τενοφοβίρης δισοπρόξιλης 245 mg και σταβουδίνης αντίστοιχα). Κατά την 144η εβδομάδα η μέση αλλαγή κατά την έναρξη παρέμεινε παρόμοια και στα δύο σκέλη της θεραπείας (-3,07 και -3,03 log αντίγραφα/ml +263 και +283 κύτταρα/mm3 στις ομάδες της τενοφοβίρης δισοπρόξιλης 245 mg και της σταβουδίνης αντίστοιχα). Μία σταθερή ανταπόκριση στην θεραπεία με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη 245 mg διαπιστώθηκε ασχέτως του αριθμού CD4 κυττάρων κατά την έναρξη.

Η K65R μετάλλαξη εμφανίσθηκε σε ελαφρά υψηλότερο ποσοστό ασθενών στην ομάδα της τενοφοβίρης δισοπρόξιλης σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου (2,7% έναντι 0,7%). Η αντοχή στην εφαβιρενζη ή στην λαμιβουδίνη είτε προηγείτο είτε συνέπιπτε με την ανάπτυξη της K65R σε όλες τις περιπτώσεις. Οκτώ ασθενείς είχαν HIV με έκφραση της K65R στο σκέλος της τενοφοβίρης

δισοπρόξιλης 245 mg, σε 7 εκ των οποίων εμφανίστηκε κατά τη διάρκεια των πρώτων 48 εβδομάδων της θεραπείας και στον τελευταίο την 96η εβδομάδα. Δεν παρατηρήθηκε περαιτέρω ανάπτυξη της K65R μέχρι την 144η εβδομάδα. Ένας ασθενής στο σκέλος της τενοφοβίρης δισοπρόξιλης ανέπτυξε την K70E υποκατάσταση στον ιό. Από γονοτυπικές και φαινοτυπικές αναλύσεις δεν υπήρξε ένδειξη άλλων οδών για ανάπτυξη αντοχής στην τενοφοβίρη.

Δεδομένα σχετικά με τον HBV HBV αντι-ιική δράση in vitro: Η αντι-ιική δράση in vitro της τενοφοβίρης κατά του HBV αξιολογήθηκε στην κυτταρική γραμμή HepG2 2.2.15. Οι τιμές EC για την τενοφοβίρη ήταν στο εύρος από 0,14 έως 1,5 μmol/l, με τιμές CC (50% συγκέντρωση κυτταροτοξικότητας) > 100 μmol/l.

Αντοχή: Δεν αναγνωρίστηκαν HBV μεταλλάξεις σχετιζόμενες με αντοχή στην τενοφοβίρη δισοπρόξιλη (βλ. Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια). Σε αναλύσεις με κυτταρική βάση, τα στελέχη HBV που εκφράζουν τις μεταλλάξεις rtV173L, rtL180M και rtM204I/V που σχετίζονται με αντοχή στη λαμιβουδίνη και στην τελμπιβουδίνη έδειξαν ευαισθησία στην τενοφοβίρη στο εύρος από 0,7 έως 3,4 φορές εκείνη του αρχέγονου ιού. Τα στελέχη HBV που εκφράζουν τις μεταλλάξεις rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V και rtM250V που σχετίζονται με αντοχή στην εντεκαβίρη έδειξαν ευαισθησία στην τενοφοβίρη στο εύρος από 0,6 έως 6,9 φορές εκείνη του αρχέγονου ιού. Τα στελέχη HBV που εκφράζουν τις μεταλλάξεις rtA181V και rtN236T που σχετίζονται με αντοχή στην αδεφοβίρη έδειξαν ευαισθησία στην τενοφοβίρη στο εύρος από 2,9 έως 10 φορές εκείνη του αρχέγονου ιού. Οι ιοί που περιέχουν τη μετάλλαξη rtA181T παρέμειναν ευαίσθητοι στην τενοφοβίρη με τιμές EC 1,5 φορά εκείνη του αρχέγονου ιού.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Η απόδειξη των θετικών επιδράσεων της τενοφοβίρης δισοπρόξιλης σε αντιρροπούμενη και μη αντιρροπούμενη ηπατική νόσο βασίζεται σε ιολογικές, βιοχημικές και ορολογικές ανταποκρίσεις σε ενήλικες με HBeAg θετική ή HBeAg αρνητική χρόνια ηπατίτιδα B με αντιρροπούμενη ηπατική νόσο.

Οι υπό θεραπεία ασθενείς περιελάμβαναν αυτούς που ήταν πρωτοθεραπευόμενοι, που είχαν λάβει αγωγή με λαμιβουδίνη, αγωγή με αδεφοβίρη διπιβόξιλη και ασθενείς με μεταλλάξεις που σχετίζονται με αντοχή στη λαμιβουδίνη ή/και αντοχή στην αδεφοβίρη διπιβόξιλη κατά την έναρξη της θεραπείας.

Έχει αποδειχθεί όφελος με βάση τις ιστολογικές ανταποκρίσεις σε ασθενείς με αντιρροπούμενη ηπατική νόσο.

Εμπειρία με ασθενείς με αντιρροπούμενη ηπατική νόσο κατά την 48η εβδομάδα (μελέτες GS-US-174-0102 και GS-US-174-0103)

Τα αποτελέσματα 48 εβδομάδων από δύο τυχαιοποιημένες, διπλές τυφλές μελέτες φάσης 3 που σύγκριναν την τενοφοβίρη δισοπρόξιλη με την αδεφοβίρη διπιβόξιλη σε ενήλικες ασθενείς με αντιρροπούμενη ηπατική νόσο παρουσιάζονται στον Πίνακα 3 παρακάτω. Η μελέτη GS-US-174-0103 διενεργήθηκε σε 266 (τυχαιοποιημένους και υπό θεραπεία) HBeAg θετικούς ασθενείς, ενώ η μελέτη GS-US-174-0102 διενεργήθηκε σε 375 (τυχαιοποιημένους και υπό θεραπεία) ασθενείς αρνητικούς για HBeAg και θετικούς για HBeAb.

Και στις δύο αυτές μελέτες, η τενοφοβίρη δισοπρόξιλη ήταν σημαντικά ανώτερη σε σχέση με την αδεφοβίρη διπιβόξιλη για το πρωτογενές καταληκτικό σημείο πλήρους ανταπόκρισης (καθοριζόμενο ως επίπεδα HBV DNA < 400 αντίγραφα/ml και βελτίωση στην κλίμακα Knodell φλεγμονής- νέκρωσης τουλάχιστον 2 σημείων χωρίς επιδείνωση στην κλίμακα ίνωσης Knodell). Η θεραπεία με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη 245 mg συσχετίστηκε επίσης με σημαντικά υψηλότερες αναλογίες ασθενών με HBV DNA < 400 αντίγραφα/ml σε σύγκριση με τη θεραπεία με αδεφοβίρη διπιβόξιλη 10 mg. Και οι δύο θεραπείες παρείχαν παρόμοια αποτελέσματα όσον αφορά την ιστολογική ανταπόκριση (καθοριζόμενη ως βελτίωση στην κλίμακα Knodell φλεγμονής-νέκρωσης τουλάχιστον 2 σημείων χωρίς επιδείνωση στην κλίμακα ίνωσης Knodell) κατά την 48η εβδομάδα (βλ. Πίνακα 3 παρακάτω).

Στη μελέτη GS-US-174-0103 σε μια σημαντικά υψηλότερη αναλογία ασθενών στην ομάδα τενοφοβίρη δισοπρόξιλη από εκείνη στην ομάδα αδεφοβίρη διπιβόξιλη εμφανίστηκε ομαλοποιημένη η ALT και επετεύχθη αρνητικοποίηση του HBsAg κατά την 48η εβδομάδα (βλ. Πίνακα 3 παρακάτω).

Πίνακας 3: Παράμετροι αποτελεσματικότητας σε HBeAg αρνητικούς και HBeAg θετικούς ασθενείς με αντιρροπούμενη νόσο κατά την 48η εβδομάδα

* Τιμή p έναντι αδεφοβίρη διπιβόξιλη < 0,05.

a Πλήρης ανταπόκριση καθοριζόμενη ως επίπεδα HBV DNA < 400 αντίγραφα/ml και βελτίωση στην κλίμακα Knodell φλεγμονής-νέκρωσης τουλάχιστον 2 σημείων χωρίς επιδείνωση στην κλίμακα ίνωσης Knodell.

b Βελτίωση στην κλίμακα Knodell φλεγμονής-νέκρωσης τουλάχιστον 2 σημείων χωρίς επιδείνωση στην κλίμακα ίνωσης Knodell.

c Η διάμεση μεταβολή HBV DNA από την έναρξη αντικατοπτρίζει μόνο τη διαφορά μεταξύ του HBV DNA κατά την έναρξη και του ορίου ανίχνευσης (LOD) της ανάλυσης.

Η τενοφοβίρη δισοπρόξιλη συσχετίστηκε με σημαντικά υψηλότερες αναλογίες ασθενών με μη ανιχνεύσιμο HBV DNA (< 169 αντίγραφα/ml [< 29 IU/ml], όριο της ποσοτικοποίησης της ανάλυσης HBV Roche Cobas Taqman), σε σύγκριση με την αδεφοβίρη διπιβόξιλη (μελέτη GS-US-174-0102, 91%, 56% και μελέτη GS-US-174-0103, 69%, 9%, αντίστοιχα).

Η ανταπόκριση στη θεραπεία με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη ήταν συγκρίσιμη στους ασθενείς σε προηγούμενη θεραπεία με νουκλεοσίδια (n = 51) και στους πρωτοθεραπευόμενους με νουκλεοσίδια ασθενείς (n = 375), καθώς και στους ασθενείς με φυσιολογική ALT (n = 21) και μη φυσιολογική ALT (n = 405) κατά την έναρξη, όταν συνδυάστηκαν οι μελέτες GS-US-174-0102 και GS-US-174-0103.

Σαράντα εννέα από τους 51 ασθενείς σε προηγούμενη θεραπεία με νουκλεοσίδια είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία με λαμιβουδίνη. Στο εβδομήντα τρία τοις εκατό των ασθενών σε προηγούμενη θεραπεία με νουκλεοσίδια και στο 69% των πρωτοθεραπευόμενων με νουκλεοσίδια ασθενών επετεύχθη πλήρης ανταπόκριση στη θεραπεία, ενώ στο 90% των ασθενών σε προηγούμενη θεραπεία με νουκλεοσίδια και στο 88% των πρωτοθεραπευόμενων με νουκλεοσίδια ασθενών επετεύχθη καταστολή του HBV DNA < 400 αντίγραφα/ml. Όλοι οι ασθενείς με φυσιολογική ALT κατά την έναρξη και το 88% των ασθενών με μη φυσιολογική ALT κατά την έναρξη πέτυχαν καταστολή του HBV DNA < 400 αντίγραφα/ml.

Εμπειρία πέραν των 48 εβδομάδων στις μελέτες GS-US-174-0102 και GS-US-174-0103 Στις μελέτες GS-US-174-0102 και GS-US-174-0103, μετά τη λήψη διπλής τυφλής θεραπείας για 48 εβδομάδες (είτε τενοφοβίρη δισοπρόξιλη 245 mg είτε αδεφοβίρη διπιβόξιλη10 mg), οι ασθενείς άλλαξαν χωρίς διακοπή σε θεραπεία ανοικτής επισήμανσης με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη. Στις μελέτες GS-US-174-0102 και GS-US-174-0103, 77% και 61% των ασθενών συνέχισαν στη μελέτη μέχρι την 384η εβδομάδα, αντίστοιχα. Κατά την 96η, την 144η, την 192η, την 240η, την 288η και την

384η εβδομάδα, η ιολογική καταστολή, οι βιοχημικές και οι ορολογικές ανταποκρίσεις διατηρήθηκαν με συνεχιζόμενη θεραπεία με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη (βλ. Πίνακες 4 και 5 παρακάτω).

Πίνακας 4: Παράμετροι αποτελεσματικότητας σε HBeAg αρνητικούς ασθενείς με αντιρροπούμενη νόσο κατά την 96η, την 144η, την 192η, την 240η, την 288η και την 384η εβδομάδα με θεραπεία ανοικτής επισήμανσης

a Βασισμένη στον Αλγόριθμο Μακροχρόνιας Αξιολόγησης (Long Term Evaluation algorithm, LTE Analysis) – Οι ασθενείς οι οποίοι διέκοψαν από τη μελέτη οποιαδήποτε χρονική στιγμή πριν από την 384η εβδομάδα λόγω καταληκτικού σημείου οριζόμενου από το πρωτόκολλο, καθώς επίσης και όσοι ολοκλήρωσαν την 384η εβδομάδα, περιλαμβάνονται στον παρονομαστή.

b 48 εβδομάδες διπλής τυφλής θεραπείας με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη ακολουθούμενης από 48 εβδομάδες θεραπείας ανοικτής επισήμανσης.

c 48 εβδομάδες διπλής τυφλής θεραπείας με αδεφοβίρη διπιβόξιλη ακολουθούμενης από 48 εβδομάδες θεραπείας ανοικτής επισήμανσης με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη.

e 48 εβδομάδες διπλής τυφλής θεραπείας με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη ακολουθούμενης από 96 εβδομάδες θεραπείας ανοικτής επισήμανσης.

f 48 εβδομάδες διπλής τυφλής θεραπείας με αδεφοβίρη διπιβόξιλη ακολουθούμενης από 96 εβδομάδες θεραπείας ανοικτής επισήμανσης με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη.

g 48 εβδομάδες διπλής τυφλής θεραπείας με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη ακολουθούμενης από 144 εβδομάδες θεραπείας ανοικτής επισήμανσης.

h 48 εβδομάδες διπλής τυφλής θεραπείας με αδεφοβίρη διπιβόξιλη ακολουθούμενης από 144 εβδομάδες θεραπείας ανοικτής επισήμανσης με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη.

i 48 εβδομάδες διπλής τυφλής θεραπείας με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη ακολουθούμενης από 192 εβδομάδες θεραπείας ανοικτής επισήμανσης.

j 48 εβδομάδες διπλής τυφλής θεραπείας με αδεφοβίρη διπιβόξιλη ακολουθούμενης από 192 εβδομάδες θεραπείας ανοικτής επισήμανσης με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη.

k Ένας ασθενής στην ομάδα αυτή έγινε HBsAg αρνητικός για πρώτη φορά στην επίσκεψη κατά την 240η εβδομάδα και συνέχιζε στη μελέτη κατά το χρόνο διακοπής των δεδομένων. Ωστόσο, η απώλεια HBsAg του ατόμου επιβεβαιώθηκε τελικά στην επόμενη επίσκεψη.

l 48 εβδομάδες διπλής τυφλής θεραπείας με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη ακολουθούμενης από 240 εβδομάδες θεραπείας ανοικτής επισήμανσης.

m 48 εβδομάδες διπλής τυφλής θεραπείας με αδεφοβίρη διπιβόξιλη ακολουθούμενης από 240 εβδομάδες θεραπείας ανοικτής επισήμανσης με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη.

n Τα αριθμητικά στοιχεία που παρουσιάζονται είναι συγκεντρωτικά ποσοστά βασισμένα σε ανάλυση Kaplan Meier εξαιρουμένων των δεδομένων που συλλέχθηκαν μετά την προσθήκη της εμτρισιταμπίνης στη θεραπεία ανοικτής επισήμανσης με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη (KM- τενοφοβίρη δισοπρόξιλη).

o 48 εβδομάδες διπλής τυφλής θεραπείας με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη ακολουθούμενης από 336 εβδομάδες θεραπείας ανοικτής επισήμανσης.

p 48 εβδομάδες διπλής τυφλής θεραπείας με adefovir dipivoxil ακολουθούμενης από 336 εβδομάδες θεραπείας ανοικτής επισήμανσης με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη.

Πίνακας 5: Παράμετροι αποτελεσματικότητας σε HBeAg θετικούς ασθενείς με αντιρροπούμενη νόσο κατά την 96η, την 144η, την 192η, την 240η, την 288η και την 384η εβδομάδα με θεραπεία ανοικτής επισήμανσης

a Βασισμένη στον Αλγόριθμο Μακροχρόνιας Αξιολόγησης (Long Term Evaluation algorithm, LTE Analysis) – Οι ασθενείς οι οποίοι διέκοψαν από τη μελέτη οποιαδήποτε χρονική στιγμή πριν από την 384η εβδομάδα λόγω καταληκτικού σημείου οριζόμενου από το πρωτόκολλο, καθώς επίσης και όσοι ολοκλήρωσαν την 384η εβδομάδα, περιλαμβάνονται στον παρονομαστή.

b 48 εβδομάδες διπλής τυφλής θεραπείας με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη ακολουθούμενης από 48 εβδομάδες θεραπείας ανοικτής επισήμανσης.

c 48 εβδομάδες διπλής τυφλής θεραπείας με αδεφοβίρη διπιβόξιλη ακολουθούμενης από 48 εβδομάδες θεραπείας ανοικτής επισήμανσης με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη.

e 48 εβδομάδες διπλής τυφλής θεραπείας με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη ακολουθούμενης από 96 εβδομάδες θεραπείας ανοικτής επισήμανσης.

f 48 εβδομάδες διπλής τυφλής θεραπείας με αδεφοβίρη διπιβόξιλη ακολουθούμενης από 96 εβδομάδες θεραπείας ανοικτής επισήμανσης με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη.

g Τα αριθμητικά στοιχεία που παρουσιάζονται είναι συγκεντρωτικά ποσοστά βασισμένα σε ανάλυση Kaplan Meier συμπεριλαμβανομένων των δεδομένων που συλλέχθηκαν μετά την προσθήκη της εμτρισιταμπίνης στη θεραπεία ανοικτής επισήμανσης με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη (KM-ITT).

h 48 εβδομάδες διπλής τυφλής θεραπείας με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη ακολουθούμενης από 144 εβδομάδες θεραπείας ανοικτής επισήμανσης.

i 48 εβδομάδες διπλής τυφλής θεραπείας με αδεφοβίρη διπιβόξιλη ακολουθούμενης από 144 εβδομάδες θεραπείας ανοικτής επισήμανσης με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη.

j 48 εβδομάδες διπλής τυφλής θεραπείας τενοφοβίρη δισοπρόξιλη ακολουθούμενης από 192 εβδομάδες θεραπείας ανοικτής επισήμανσης.

k 48 εβδομάδες διπλής τυφλής θεραπείας με αδεφοβίρη διπιβόξιλη ακολουθούμενης από 192 εβδομάδες θεραπείας ανοικτής επισήμανσης με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη.

l Τα αριθμητικά στοιχεία που παρουσιάζονται είναι συγκεντρωτικά ποσοστά βασισμένα σε ανάλυση Kaplan Meier εξαιρουμένων των δεδομένων που συλλέχθηκαν μετά την προσθήκη της εμτρισιταμπίνης στη θεραπεία ανοικτής επισήμανσης με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη (KM- τενοφοβίρη δισοπρόξιλη).

m 48 εβδομάδες διπλής τυφλής θεραπείας με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη ακολουθούμενης από 240 εβδομάδες θεραπείας ανοικτής επισήμανσης.

n 48 εβδομάδες διπλής τυφλής θεραπείας με αδεφοβίρη διπιβόξιλη ακολουθούμενης από 240 εβδομάδες θεραπείας ανοικτής επισήμανσης με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη.

o 48 εβδομάδες διπλής τυφλής θεραπείας με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη ακολουθούμενης από 336 εβδομάδες θεραπείας ανοικτής επισήμανσης.

p 48 εβδομάδες διπλής τυφλής θεραπείας με αδεφοβίρη διπιβόξιλη ακολουθούμενης από 336 εβδομάδες θεραπείας ανοικτής επισήμανσης με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη.

Αντιστοιχισμένα δεδομένα βιοψίας ήπατος κατά την έναρξη και κατά την 240η εβδομάδα ήταν διαθέσιμα για 331/489 ασθενείς που παρέμειναν στις μελέτες GS-US-174-0102 και GS-US-174-0103 κατά την 240η εβδομάδα (βλ. Πίνακα 6 παρακάτω). Εννενήντα πέντα τοις εκατό (225/237) των ασθενών χωρίς κίρρωση κατά την έναρξη και 99% (93/94) των ασθενών με κίρρωση κατά την έναρξη παρουσίασαν είτε καμία μεταβολή είτε βελτίωση στην ίνωση (κλίμακα ίνωσης Ishak). Από τους 94 ασθενείς με κίρρωση κατά την έναρξη (κλίμακα ίνωσης Ishak: 5 - 6), 26% (24) δεν παρουσίασαν καμία μεταβολή στην κλίμακα ίνωσης Ishak και 72% (68) παρουσίασαν υποχώρηση της κίρρωσης κατά την 240η εβδομάδα με μείωση στην κλίμακα ίνωσης Ishak τουλάχιστον 2 σημείων.

Πίνακας 6: Ιστολογική ανταπόκριση (%) σε HBeAg αρνητικά και HBeAg θετικά άτομα με αντιρροπούμενη νόσο κατά την 240η εβδομάδα σε σύγκριση με την έναρξη

a Ο πληθυσμός που χρησιμοποιήθηκε για την ανάλυση της ιστολογίας συμπεριέλαβε μόνο ασθενείς με διαθέσιμα δεδομένα βιοψίας ήπατος (Απουσία = Αποκλεισμός) κατά την 240η εβδομάδα. Η ανταπόκριση μετά την προσθήκη της εμτρισιταμπίνης αποκλείσθηκε (σύνολο 17 ατόμων και στις δύο μελέτες).

b Βελτίωση στην κλίμακα Knodell φλεγμονής-νέκρωσης τουλάχιστον 2 σημείων χωρίς επιδείνωση στην κλίμακα ίνωσης Knodell.

c 48 εβδομάδες διπλής τυφλής θεραπείας με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη ακολουθούμενης από έως 192 εβδομάδες θεραπείας ανοικτής επισήμανσης.

d 48 εβδομάδες διπλής τυφλής θεραπείας με αδεφοβίρη διπιβόξιλη ακολουθούμενης από έως 192 εβδομάδες θεραπείας ανοικτής επισήμανσης με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη.

Εμπειρία σε ασθενείς με συνυπάρχουσα λοίμωξη από τον ιό HIV και προηγούμενη θεραπεία με λαμιβουδίνη Σε τυχαιοποιημένη, διπλή τυφλή, ελεγχόμενη μελέτη 48 εβδομάδων με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη 245 mg σε ενήλικες ασθενείς με συνυπάρχουσα HIV-1 λοίμωξη και χρόνια ηπατίτιδα B σε προηγούμενη θεραπεία με λαμιβουδίνη (μελέτη ACTG 5127), τα μέσα επίπεδα HBV DNA ορού κατά την έναρξη σε ασθενείς τυχαιοποιημένους στο σκέλος τενοφοβίρης ήταν 9,45 log αντίγραφα/ml (n = 27). Η θεραπεία με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη 245 mg συσχετίστηκε με μια μέση μεταβολή στο HBV DNA ορού από την έναρξη, στους ασθενείς για τους οποίους υπήρχαν δεδομένα 48 εβδομάδων, της τάξης του -5,74 log αντίγραφα/ml (n = 18). Επιπλέον, 61% των ασθενών είχαν φυσιολογική ALT κατά την 48η εβδομάδα.

Εμπειρία σε ασθενείς με επιμένουσα ιική αντιγραφή (μελέτη GS-US-174-0106)

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της τενοφοβίρης δισοπρόξιλης 245 mg ή της τενοφοβίρης δισοπρόξιλης 245 mg συν 200 mg εμτρισιταμπίνη αξιολογήθηκε σε τυχαιοποιημένη, διπλή τυφλή μελέτη (μελέτη GS-US-174-0106), σε HBeAg θετικούς και HBeAg αρνητικούς ενήλικες ασθενείς που είχαν επιμένουσα ιαιμία (HBV DNA ≥ 1.000 αντίγραφα/ml) ενώ λάμβαναν αδεφοβίρη διπιβόξιλη 10 mg για περισσότερο από 24 εβδομάδες. Κατά την έναρξη, στην ομάδα θεραπείας το 57% των ασθενών τυχαιοποιημένων στο σκέλος τενοφοβίρης δισοπρόξιλης έναντι του 60% των ασθενών τυχαιοποιημένων στο σκέλος εμτρισιταμπίνης συν τενοφοβίρη δισοπρόξιλη, είχε προηγουμένως λάβει θεραπεία με λαμιβουδίνη.

Συνολικά κατά την 24η εβδομάδα, η θεραπεία με αγωγή που περιείχε τενοφοβίρη δισοπρόξιλη είχε ως αποτέλεσμα το 66% (35/53) των ασθενών με HBV DNA < 400 αντίγραφα/ml (< 69 IU/ml) έναντι του 69% (36/52) των ασθενών οι οποίοι έλαβαν εμτρισιταμπίνη συν τενοφοβίρη δισοπρόξιλη (p = 0,672).

Επιπρόσθετα, το 55% (29/53) των ασθενών οι οποίοι έλαβαν εμτρισιταμπίνη συν τενοφοβίρη δισοπρόξιλη είχαν μη ανιχνεύσιμο HBV DNA(< 169 αντίγραφα/ml [< 29 IU/ml], όριο της ποσοτικοποίησης της ανάλυσης HBV Roche Cobas TaqMan) έναντι του 60% (31/52) των ασθενών οι οποίοι έλαβαν εμτρισιταμπίνη συν τενοφοβίρη δισοπρόξιλη (p = 0,504). Οι συγκρίσεις μεταξύ των ομάδων θεραπείας πέραν της 24ης εβδομάδας ήταν δύσκολο να ερμηνευτούν, εφόσον οι ερευνητές είχαν την επιλογή να εντατικοποιήσουν τη θεραπεία σε θεραπεία ανοικτής επισήμανσης με εμτρισιταμπίνη συν τενοφοβίρη δισοπρόξιλη. Μακροχρόνιες μελέτες για να αξιολογηθεί ο λόγος οφέλους/κίνδυνο της διπλής θεραπείας με εμτρισιταμπίνη συν τενοφοβίρη δισοπρόξιλη, σε ασθενείς με HBV μονο-λοίμωξη, βρίσκονται σε εξέλιξη.

Εμπειρία σε ασθενείς με μη αντιρροπούμενη ηπατική νόσο τη 48η εβδομάδα (μελέτη GS-US-174-0108)

Η μελέτη GS-US-174-0108 είναι μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή ενεργοποιημένη μελέτη που αξιολογεί την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα της τενοφοβίρης δισοπρόξιλης (n = 45), της εμτρισιταμπίνης συν την τενοφοβίρη δισοπρόξιλη (n = 45), και της εντεκαβίρης (n = 22), σε ασθενείς με μη αντιρροπούμενη ηπατική νόσο. Στο σκέλος θεραπείας με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη, οι ασθενείς

είχαν μέση βαθμολογία CPT των 7,2, η μέση HBV DNA των 5,8 log αντίγραφα/ml και η μέση ALT στον ορό των 61 U/l κατά την έναρξη. Σαράντα δύο τοις εκατό (19/45) των ασθενών είχαν τουλάχιστον 6 μήνες προηγούμενη εμπειρία θεραπείας στη λαμιβουδίνη, το 20% (9/45) των ασθενών είχαν προηγούμενη εμπειρία θεραπείας στην αδεφοβίρη διπιβόξιλη και 9 του 45 ασθενείς (20%)

είχαν μεταλλάξεις αντοχής στη λαμιβουδίνη ή/και στην αδεφοβίρη διπιβόξιλη κατά την έναρξη. Τα πρωτογενή καταληκτικά σημεία ασφάλειας ήταν η διακοπή λόγω μιας ανεπιθύμητης ενέργειας και η επιβεβαιωμένη αύξηση στην κρεατινίνη ορού ≥ 0,5 mg/dl ή ο επιβεβαιωμένος φώσφορος ορού < 2 mg/dl.

Σε ασθενείς με βαθμούς CPT ≤ 9, 74% (29/39) στην ομάδα θεραπείας με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη και 94% (33/35) στην ομάδα θεραπείας με εμτρισιταμπίνη συν τενοφοβίρη δισοπρόξιλη επετεύχθησαν επίπεδα HBV DNA < 400 αντίγραφα/ml μετά από 48 εβδομάδες θεραπείας.

Συνολικά, τα δεδομένα που εξήχθησαν από τη μελέτη αυτή είναι υπερβολικά περιορισμένα ώστε να εξαχθούν οποιαδήποτε οριστικά συμπεράσματα σχετικά με τη σύγκριση της εμτρισιταμπίνης συν τενοφοβίρη δισοπρόξιλη έναντι της τενοφοβίρης δισοπρόξιλης (βλ. Πίνακα 7 παρακάτω).

Πίνακας 7: Παράμετροι ασφάλειας και αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με μη αντιρροπούμενη ηπατική νόσο κατά την 48η εβδομάδα

a Τιμή p η οποία συγκρίνει το σκέλος που περιέχει το συνδυασμό με τενοφοβίρη έναντι του σκέλους με εντεκαβίρη = 0,622, b Τιμή p η οποία συγκρίνει το σκέλος που περιέχει το συνδυασμό με τενοφοβίρη έναντι του σκέλους με εντεκαβίρη = 1,000.

Εμπειρία πέραν των 48 εβδομάδων στη μελέτη GS-US-174-0108 Χρησιμοποιώντας μια ανάλυση του τύπου μη ολοκληρώσαντες/αλλαγή = αποτυχία, 50% (21/42) των ατόμων που έλαβαν τενοφοβίρη δισοπρόξιλη, 76% (28/37) των ατόμων που έλαβαν εμτρισιταμπίνη συν τενοφοβίρη δισοπρόξιλη και 52% (11/21) των ατόμων που έλαβαν εντεκαβίρη πέτυχαν HBV DNA < 400 αντίγραφα/ml την 168η εβδομάδα.

Εμπειρία σε ασθενείς με HVB με αντοχή στη λαμιβουδίνη την 240η εβδομάδα (μελέτη GS-US-174-0121)

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της τενοφοβίρης δισοπρόξιλης 245 mg αξιολογήθηκε σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη (GS-US-174-0121) σε HBeAg θετικούς και HBeAg αρνητικούς ασθενείς (n = 280) με αντιρροπούμενη ηπατική νόσο, ιαιμία (HBV DNA ≥ 1.000 IU/ml) και γονοτυπικές ενδείξεις αντίστασης στη λαμιβουδίνη (rtM204I/V +/- rtL180M). Μόνο πέντε ασθενείς είχαν μεταλλάξεις που σχετίζονται με αντοχή στην αδεφοβίρη κατά την έναρξη. Εκατόν σαράντα ένα και 139 ενήλικα άτομα τυχαιοποιήθηκαν σε ένα σκέλος θεραπείας τενοφοβίρης δισοπρόξιλης και εμτρισιταμπίνης συν τενοφοβίρη δισοπρόξιλη, αντίστοιχα. Τα δημογραφικά δεδομένα κατά την έναρξη ήταν παρόμοια μεταξύ των δύο σκελών θεραπείας: Κατά την έναρξη, 52,5% των ατόμων ήταν HBeAg αρνητικά, 47,5% ήταν HBeAg θετικά, το μέσο επίπεδο HBV DNA ήταν 6,5 log αντίγραφα/ml, και η μέση ALT ήταν 79 U/l, αντίστοιχα.

Μετά από 240 εβδομάδες θεραπείας, 117 από 141 άτομα (83%) που τυχαιοποιήθηκαν σε τενοφοβίρη δισοπρόξιλη είχαν HBV DNA < 400 αντίγραφα/ml, και 51 από 79 άτομα (65%) είχαν ομαλοποίηση της ALT. Μετά από 240 εβδομάδες θεραπείας με εμτρισιταμπίνη συν τενοφοβίρη δισοπρόξιλη, 115 από 139 άτομα (83%) είχαν HBV DNA < 400 αντίγραφα/ml, και 59 από 83 άτομα (71%) είχαν ομαλοποίηση της ALT. Μεταξύ των HBeAg θετικών ατόμων που τυχαιοποιήθηκαν σε τενοφοβίρη δισοπρόξιλη, 16 από 65 άτομα (25%) εμφάνισαν HBeAg αρνητικοποίηση, και 8 από 65 άτομα (12%)

εμφάνισαν αντι-HBe ορομετατροπή μέχρι την 240η εβδομάδα. Στα HBeAg θετικά άτομα που τυχαιοποιήθηκαν σε εμτρισιταμπίνη συν τενοφοβίρη δισοπρόξιλη, 13 από 68 άτομα (19%)

εμφάνισαν HBeAg αρνητικοποίηση, και 7 από 68 άτομα (10%) εμφάνισαν αντι-HBe ορομετατροπή μέχρι την 240η εβδομάδα. Δύο άτομα που τυχαιοποιήθηκαν σε τενοφοβίρη δισοπρόξιλη εμφάνισαν HBsAg αρνητικοποίηση μέχρι την 240η εβδομάδα, αλλά όχι ορομετατροπή σε αντι-HBs. Πέντε άτομα που τυχαιοποιήθηκαν σε εμτρισιταμπίνη συν τενοφοβίρη δισοπρόξιλη εμφάνισαν HBsAg αρνητικοποίηση, με 2 από αυτά τα 5 άτομα να εμφανίζουν ορομετατροπή σε αντι-HBs.

Κλινική αντοχή Τετρακόσιοι είκοσι έξι HBeAg αρνητικοί (GS-US-174-0102, n = 250) και HBeAg θετικοί (GS-US-174-0103, n = 176) ασθενείς αρχικά τυχαιοποιημένοι σε διπλή τυφλή θεραπεία με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη και οι οποίοι μετά άλλαξαν σε θεραπεία ανοικτής επισήμανσης με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη αξιολογήθηκαν για γονοτυπικές μεταβολές στην HBV πολυμεράση κατά την έναρξη. Γονοτυπικές αξιολογήσεις που διενεργήθηκαν σε όλους τους ασθενείς με HBV DNA > 400 αντίγραφα/ml κατά την 48η (n = 39), την 96η (n = 24), την 144η (n = 6), την 192η (n = 5), την 240η (n = 4), την 288η (n = 6) και την 384η εβδομάδα (n = 2) μονοθεραπείας με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη έδειξαν ότι δεν αναπτύχθηκαν μεταλλάξεις σχετιζόμενες με αντοχή στην τενοφοβίρη δισοπρόξιλη.

Διακόσιοι δέκα πέντε HBeAg αρνητικοί (GS-US-174-0102, n = 125) και HBeAg θετικοί (GS-US-174-0103, n = 90) ασθενείς αρχικά τυχαιοποιημένοι σε διπλή τυφλή θεραπεία με αδεφοβίρη διπιβόξιλη και οι οποίοι μετά άλλαξαν σε θεραπεία ανοικτής επισήμανσης με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη αξιολογήθηκαν για γονοτυπικές μεταβολές στην HBV πολυμεράση κατά την έναρξη. Γονοτυπικές αξιολογήσεις που διενεργήθηκαν σε όλους τους ασθενείς με HBV DNA > 400 αντίγραφα/ml κατά την 48η (n = 16), την 96η (n = 5), την 144η (n = 1), την 192η (n = 2), την 240η (n = 1), την 288η (n = 1) και την 384η εβδομάδα (n = 2) μονοθεραπείας με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη έδειξαν ότι δεν αναπτύχθηκαν μεταλλάξεις σχετιζόμενες με αντοχή στην τενοφοβίρη δισοπρόξιλη.

Στη μελέτη GS-US-174-0108, 45 ασθενείς (συμπεριλαμβανομένων 9 ασθενών με μεταλλάξεις αντοχής στη λαμιβουδίνη ή/και στην αδεφοβίρη διπιβόξιλη κατά την έναρξη) έλαβαν τενοφοβίρη δισοπρόξιλη για έως 168 εβδομάδες. Ανά ζεύγη γονοτυπικά δεδομένα από απομονωμένα στελέχη του ιού HBV κατά την έναρξη και υπό θεραπεία ήταν διαθέσιμα για 6 από 8 ασθενείς με HBV DNA > 400 αντίγραφα/ml την 48η εβδομάδα. Δεν εντοπίστηκαν στα απομονωμένα αυτά στελέχη υποκαταστάσεις αμινοξέων συνδεόμενες με αντοχή στην τενοφοβίρη δισοπρόξιλη. Γονοτυπική ανάλυση πραγματοποιήθηκε για 5 άτομα στο σκέλος της τενοφοβίρης δισοπρόξιλης μετά την 48η εβδομάδα. Δεν εντοπίστηκαν σε κανένα άτομο υποκαταστάσεις αμινοξέων συνδεόμενες με αντοχή στην τενοφοβίρη δισοπρόξιλη.

Στη μελέτη GS-US-174-0121, 141 ασθενείς με υποκαταστάσεις αντοχής στη λαμιβουδίνη κατά την έναρξη έλαβαν τενοφοβίρη δισοπρόξιλη για έως 240 εβδομάδες. Συσσωρευτικά, υπήρξαν 4 ασθενείς οι

οποίοι εμφάνισαν ιαιμικό επεισόδιο (HBV DNA > 400 αντίγραφα/ml) στο τελευταίο χρονικό σημείο της αγωγής τους με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη. Μεταξύ αυτών, δεδομένα ακολουθίας από απομονωμένα στελέχη του ιού HBV κατά την έναρξη και υπό θεραπεία ήταν διαθέσιμα για 2 από τους 4 ασθενείς. Δεν εντοπίστηκαν στα απομονωμένα αυτά στελέχη υποκαταστάσεις αμινοξέων συνδεόμενες με αντοχή στην τενοφοβίρη δισοπρόξιλη.

Σε μια παιδιατρική μελέτη (GS-US-174-0115), 52 ασθενείς (συμπεριλαμβανομένων 6 ασθενών με μεταλλάξεις αντοχής στη λαμιβουδίνη κατά την έναρξη) αρχικά έλαβαν τυφλή θεραπεία με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη για έως 72 εβδομάδες και στη συνέχεια 51/52 ασθενείς άλλαξαν σε θεραπεία ανοικτής επισήμανσης με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη (ομάδα τενοφοβίρη δισοπρόξιλη- τενοφοβίρη δισοπρόξιλη). Γονοτυπικές αξιολογήσεις διενεργήθηκαν σε όλους τους ασθενείς εντός της ομάδας αυτής με HBV DNA >400 αντίγραφα/ml κατά την 48η εβδομάδα (n = 6), κατά την 72η εβδομάδα (n = 5), κατά την 96η εβδομάδα (n = 4), κατά την 144η εβδομάδα (n = 2) και κατά την 192η εβδομάδα (n = 3). Πενήντα τέσσερις ασθενείς (μεταξύ των οποίων 2 ασθενείς με μεταλλάξεις αντοχής στη λαμιβουδίνη κατά την έναρξη) αρχικά έλαβαν τυφλή θεραπεία με εικονικό φάρμακο για 72 εβδομάδες και 52/54 ασθενείς ακολούθησαν με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη (ομάδα PLB-τενοφοβίρη δισοπρόξιλη). Γονοτυπικές αξιολογήσεις διενεργήθηκαν σε όλους τους ασθενείς εντός της ομάδας αυτής με HBV DNA > 400 αντίγραφα/ml κατά την 96η εβδομάδα (n = 17), κατά την 144η εβδομάδα (n = 7) και κατά την 192η εβδομάδα (n = 8). Δεν εντοπίστηκαν στα απομονωμένα αυτά στελέχη υποκαταστάσεις αμινοξέων συνδεόμενες με αντοχή στην τενοφοβίρη δισοπρόξιλη.

Σε μία παιδιατρική μελέτη (GS-US-174-0144), τα ανά ζεύγη γονοτυπικά δεδομένα από απομονωμένα στελέχη του ιού HBV κατά την έναρξη και υπό θεραπεία από ασθενείς που έλαβαν τυφλή θεραπεία με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη ήταν διαθέσιμα για 9 από 10 ασθενείς την εβδομάδα 48 με HBV DNA >400 αντίγραφα/ml στο πλάσμα. Τα ανά ζεύγη γονοτυπικά δεδομένα από απομονωμένα στελέχη του ιού HBV κατά την έναρξη και υπό θεραπεία από ασθενείς που άλλαξαν σε θεραπεία ανοικτής επισήμανσης με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη από τυφλή θεραπεία με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη (ομάδα τενοφοβίρη δισοπρόξιλη-τενοφοβίρη δισοπρόξιλη) ή από εικονικό φάρμακο (ομάδα PLB-τενοφοβίρη δισοπρόξιλη) μετά από τουλάχιστον 48 εβδομάδες τυφλής θεραπείας ήταν διαθέσιμα για 12 από 16 ασθενείς την εβδομάδα 96, 4 από 6 ασθενείς την εβδομάδα 144 και 4 από 4 ασθενείς την εβδομάδα 192 με HBV DNA > 400 αντίγραφα/ml στο πλάσμα. Δεν εντοπίστηκαν στα απομονωμένα αυτά στελέχη υποκαταστάσεις αμινοξέων συνδεόμενες με αντοχή στην τενοφοβίρη δισοπρόξιλη έως τις εβδομάδες 48, 96, 144 ή 192.

HIV-1: Στη μελέτη GS-US-104-0321, 87 ασθενείς ηλικίας 12 έως < 18 ετών που είχαν προσβληθεί από τον ιό HIV-1 και είχαν δεχθεί αγωγή στο παρελθόν έλαβαν θεραπεία με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη (n = 45) ή εικονικό φάρμακο (n = 42) σε συνδυασμό με μια βελτιστοποιημένη βασική θεραπεία (OBR) για 48 εβδομάδες. Λόγω των περιορισμών της μελέτης, δεν καταδείχθηκε όφελος της τενοφοβίρης δισοπρόξιλης έναντι του εικονικού φαρμάκου με βάση τα επίπεδα HIV-1 RNA στο πλάσμα κατά την 24η εβδομάδα. Ωστόσο, αναμένεται όφελος για τον έφηβο πληθυσμό με βάση την παρέκταση δεδομένων των ενηλίκων και συγκριτικών φαρμακοκινητικών δεδομένων (βλ. παράγραφο 5.2).

Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη ή εικονικό φάρμακο, η μέση βαθμολογία BMD Z οσφυϊκής μοίρας της σπονδυλικής στήλης ήταν -1,004 και -0,809, ενώ η μέση ολοσωματική βαθμολογία BMD Z ήταν -0,866 και -0,584, αντίστοιχα, κατά την έναρξη της μελέτης.

Οι μέσες μεταβολές κατά την 48η εβδομάδα (τέλος της διπλής τυφλής φάσης) ήταν -0,215 και -0,165 στη βαθμολογία BMD Z οσφυϊκής μοίρας της σπονδυλικής στήλης και -0,254 και -0,179 στην ολοσωματική βαθμολογία BMD Z για τις ομάδες τενοφοβίρης δισοπρόξιλης και εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα. Το μέσο ποσοστό ενίσχυσης της ΟΠ ήταν μικρότερο στην ομάδα της τενοφοβίρης δισοπρόξιλης σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Κατά την 48η εβδομάδα, έξι έφηβοι στην ομάδα της τενοφοβίρης δισοπρόξιλης και ένας έφηβος στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου είχαν σημαντική απώλεια ΟΠ της οσφυϊκής μοίρας της σπονδυλικής στήλης (καθοριζόμενη ως απώλεια > 4%).

Μεταξύ 28 ασθενών που έλαβαν 96 εβδομάδες θεραπείας με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη, οι βαθμολογίες BMD Z μειώθηκαν κατά -0,341 για την οσφυϊκή μοίρα της σπονδυλικής στήλης και

-0,458 για ολόκληρο το σώμα.

Στη μελέτη GS-US-104-0352, 97 ασθενείς που είχαν ήδη δεχθεί αγωγή στο παρελθόν, ηλικίας 2 έως < 12 ετών, με σταθερή ιολογική καταστολή με αγωγές που περιείχαν σταβουδίνη ή ζιδοβουδίνη τυχαιοποιήθηκαν είτε για αντικατάσταση της σταβουδίνης ή ζιδοβουδίνης με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη (n = 48) είτε για συνέχιση της αρχικής τους αγωγής (n = 49) για 48 εβδομάδες. Κατά την 48η εβδομάδα, 83% των ασθενών στην θεραπεία με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη και 92% των ασθενών στην ομάδα θεραπείας με σταβουδίνη ή ζιδοβουδίνη είχαν συγκεντρώσεις HIV-1 RNA < 400 αντίγραφα/ml. Η διαφορά στην αναλογία των ασθενών που διατήρησαν < 400 αντίγραφα/ml κατά την 48η εβδομάδα επηρεάστηκε κυρίως από τον υψηλότερο αριθμό των διακοπών στην ομάδα με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη. Όταν αποκλείσθηκαν τα ελλιπή δεδομένα, 91% των ασθενών στην ομάδα θεραπείας με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη και 94% των ασθενών στην ομάδα θεραπείας με σταβουδίνη ή ζιδοβουδίνη είχαν συγκεντρώσεις HIV-1 RNA < 400 αντίγραφα/ml κατά την 48η εβδομάδα.

Μειώσεις της ΟΠ έχουν αναφερθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς. Στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη ή με σταβουδίνη ή ζιδοβουδίνη, η μέση βαθμολογία BMD Z οσφυϊκής μοίρας της σπονδυλικής στήλης ήταν -1,034 και -0,498, ενώ η μέση ολοσωματική βαθμολογία BMD Z ήταν -0,471 και -0,386, αντίστοιχα, κατά την έναρξη της μελέτης. Οι μέσες μεταβολές κατά την 48η εβδομάδα (τέλος της τυχαιοποιημένης φάσης) ήταν 0,032 και 0,087 στη βαθμολογία BMD Z οσφυϊκής μοίρας της σπονδυλικής στήλης και -0,184 και -0,027 στην ολοσωματική βαθμολογία BMD Z για τις ομάδες τενοφοβίρης δισοπρόξιλης και σταβουδίνης ή ζιδοβουδίνης, αντίστοιχα. Το μέσο ποσοστό ενίσχυσης της οστικής πυκνότητας της οσφυϊκής μοίρας της σπονδυλικής στήλης κατά την 48η εβδομάδα ήταν παρόμοιο μεταξύ της ομάδας θεραπείας με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη και της ομάδας θεραπείας με σταβουδίνη ή ζιδοβουδίνη. Η ολοσωματική ενίσχυση της οστικής πυκνότητας ήταν μικρότερη στην ομάδα θεραπείας με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη σε σύγκριση με την ομάδα θεραπείας με σταβουδίνη ή ζιδοβουδίνη. Ένα άτομο που έλαβε αγωγή με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη παρουσίασε σημαντική (> 4%) απώλεια της ΟΠ της οσφυϊκής μοίρας της σπονδυλικής στήλης και κανένα άτομο που έλαβε αγωγή με σταβουδίνη ή ζιδοβουδίνη δεν παρουσίασε σημαντική απώλεια κατά την 48η εβδομάδα. Οι βαθμολογίες BMD Z μειώθηκαν κατά -0,012 για την οσφυϊκή μοίρα της σπονδυλικής στήλης και κατά -0,338 για ολόκληρο το σώμα στα 64 άτομα που έλαβαν θεραπεία με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη για 96 εβδομάδες. Οι βαθμολογίες BMD Z δεν προσαρμόστηκαν για ύψος και βάρος.

Στη μελέτη GS-US-104-0352, 8 από τους 89 παιδιατρικούς ασθενείς (9,0%) που εκτέθηκαν στην τενοφοβίρη δισοπρόξιλη διέκοψαν το φάρμακο της μελέτης λόγω νεφρικών ανεπιθύμητων ενεργειών.

Πέντε ασθενείς (5,6%) είχαν εργαστηριακά ευρήματα που ήταν κλινικά συμβατά με κεντρική νεφρική σωληναριοπάθεια, 4 εκ των οποίων διέκοψαν τη θεραπεία με την τενοφοβίρη δισοπρόξιλη (διάμεση έκθεση στην τενοφοβίρη δισοπρόξιλη 331 εβδομάδες).

Χρόνια ηπατίτιδα B: Στη μελέτη GS-US-174-0115, 106 HBeAg αρνητικοί και HBeAg θετικοί ασθενείς ηλικίας 12 έως < 18 ετών με χρόνια λοίμωξη από τον ιό HBV [HBV DNA ≥ 105 αντίγραφα/ml, υψηλά επίπεδα ALT στον ορό (≥ 2 x ΑΦΟ) ή ιστορικό υψηλών επιπέδων ALT στον ορό κατά τους τελευταίους 24 μήνες] έλαβαν θεραπεία με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη 245 mg (n = 52) ή εικονικό φάρμακο (n = 54) για 72 εβδομάδες. Οι ασθενείς έπρεπε να ήταν πρωτοθεραπευόμενοι με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη, αλλά μπορούσαν να έχουν λάβει θεραπείες με βάση την ιντερφερόνη (> 6 μήνες πριν από τη διαλογή) ή οποιαδήποτε άλλη από του στόματος θεραπεία κατά του HBV με νουκλεοσίδια/νουκλεοτίδια που δεν περιείχε τενοφοβίρη δισοπρόξιλη (> 16 εβδομάδες πριν από τη διαλογή). Κατά την 72η εβδομάδα, συνολικά 88% (46/52) των ασθενών στην ομάδα θεραπείας με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη και 0% (0/54) των ασθενών στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου είχαν HBV DNA < 400 αντίγραφα/ml. Εβδομήντα τέσσερα τοις εκατό (26/35) των ασθενών στην ομάδα της τενοφοβίρης δισοπρόξιλης είχαν ομαλοποιημένη ALT κατά την 72η εβδομάδα σε σύγκριση με 31% (13/42) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Η ανταπόκριση στη θεραπεία με την τενοφοβίρη δισοπρόξιλη ήταν συγκρίσιμη στους πρωτοθεραπευόμενους με νουκλεοσ(τ)ίδια ασθενείς (n = 20) και στους ασθενείς σε προηγούμενη θεραπεία με νουκλεοσ(τ)ίδια (n = 32), συμπεριλαμβανομένων των ασθενών με αντοχή στη λαμιβουδίνη (n = 6). Εννενήντα πέντε τοις εκατό των πρωτοθεραπευόμενων με νουκλεοσ(τ)ίδια ασθενών, 84% των ασθενών σε προηγούμενη θεραπεία με νουκλεοσ(τ)ίδια και 83% των ασθενών με αντοχή στη λαμιβουδίνη πέτυχαν HBV DNA < 400 αντίγραφα/ml κατά την 72η εβδομάδα. Τριάντα ένας από τους 32 ασθενείς σε προηγούμενη θεραπεία με νουκλεοσ(τ)ίδια είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με λαμιβουδίνη. Κατά την 72η εβδομάδα, 96% (27/28) των

ανοσολογικά ενεργών ασθενών (HBV DNA ≥ 105 αντίγραφα/ml, ALT στον ορό > 1,5 x ΑΦΟ) στην ομάδα θεραπείας με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη και 0% (0/32) των ασθενών στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου είχαν HBV DNA < 400 αντίγραφα/ml. Εβδομήντα πέντε τοις εκατό (21/28) των ανοσολογικά ενεργών ασθενών στην ομάδα της τενοφοβίρης δισοπρόξιλης είχαν φυσιολογική ALT κατά την 72η εβδομάδα σε σύγκριση με 34% (11/32) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Μετά από 72 εβδομάδες τυφλής τυχαιοποιημένης θεραπείας, κάθε ασθενής μπορούσε να αλλάξει σε θεραπεία ανοικτής επισήμανσης με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη έως την 192η εβδομάδα. Μετά την 72η εβδομάδα, διατηρήθηκε η ιολογική καταστολή για όσους ασθενείς ελάμβαναν διπλή τυφλή θεραπεία με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη ακολουθούμενη από θεραπεία ανοικτής επισήμανσης με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη (ομάδα τενοφοβίρη δισοπρόξιλη-τενοφοβίρη δισοπρόξιλη): 86,5% (45/52)

των ασθενών στην ομάδα τενοφοβίρη δισοπρόξιλη-τενοφοβίρη δισοπρόξιλη είχαν HBV DNA < 400 αντίγραφα/ml κατά την 192η εβδομάδα. Μεταξύ των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο κατά την περίοδο της διπλής τυφλής θεραπείας, η αναλογία ασθενών με HBV DNA < 400 αντίγραφα/ml αυξήθηκε δραματικά μετά την έναρξη θεραπείας ανοικτής επισήμανσης με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη (ομάδα PLB-τενοφοβίρη δισοπρόξιλη): 74,1% (40/54) των ασθενών στην ομάδα PLB-τενοφοβίρη δισοπρόξιλη είχαν HBV DNA < 400 αντίγραφα/ml κατά την 192η εβδομάδα. Η αναλογία ασθενών με ομαλοποιημένη ALT κατά την 192η εβδομάδα στην ομάδα τενοφοβίρη δισοπρόξιλη-τενοφοβίρη δισοπρόξιλη ήταν 75,8% (25/33) μεταξύ όσων ήταν HBeAg θετικοί κατά την έναρξη και 100,0% (2 από 2 ασθενείς) μεταξύ όσων ήταν HBeAg αρνητικοί κατά την έναρξη. Παρόμοια ποσοστά ασθενών στις ομάδες τενοφοβίρη δισοπρόξιλη-τενοφοβίρη δισοπρόξιλη και PLB-τενοφοβίρη δισοπρόξιλη (37,5% και 41,7% αντίστοιχα) παρουσίασαν ορομετατροπή σε αντι-HBe έως την 192η εβδομάδα.

Τα δεδομένα οστικής πυκνότητας (ΟΠ) από τη μελέτη GS-US-174-0115 συνοψίζονται στον Πίνακα 8:

Πίνακας 8: Αξιολόγηση οστικής πυκνότητας κατά την έναρξη, την 72η και την 192η εβδομάδα

ΔΕ = Δεν εφαρμόζεται α Βαθμολογίες BMD Z μη προσαρμοσμένες για ύψος και βάρος β Πρωτογενές καταληκτικό σημείο ασφάλειας έως την 72η εβδομάδα Στη μελέτη GS-US-174-0144, 89 HBeAg-αρνητικοί και -θετικοί ασθενείς ηλικίας 2 έως <12 ετών με χρόνια ηπατίτιδα B έλαβαν θεραπεία με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη 6,5 mg/kg έως τη μέγιστη δόση των 245 mg (n=60) ή εικονικό φάρμακο (n=29) μια φορά την ημέρα για 48 εβδομάδες. Οι ασθενείς έπρεπε να ήταν πρωτοθεραπευόμενοι με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη, με HBV DNA >105 αντίγραφα/ml (~ 4,2 log IU/ml) και ALT >1,5 × το ανώτατο φυσιολογικό όριο (ΑΦΟ) κατά τη διαλογή. Κατά την 48η εβδομάδα, συνολικά 77% (46/60) των ασθενών στην ομάδα θεραπείας με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη και 7% (2/29) των ασθενών στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου είχαν HBV-DNA <400 αντίγραφα/ml (69 IU/ml). Εξήντα έξι τοις εκατό (38 από 58) των ασθενών στην ομάδα της τενοφοβίρης δισοπρόξιλης είχαν ομαλοποιημένη ALT κατά την 48η εβδομάδα σε σύγκριση με 15% (4 από 27) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Είκοσι πέντε τοις εκατό (14 από 56) των ασθενών στην ομάδα με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη και 24% (7 από 29) των ασθενών στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου πέτυχαν HBeAg ορομετατροπή στην Εβδομάδα 48.

Η ανταπόκριση στη θεραπεία με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη ήταν συγκρίσιμη στους πρωτοθεραπευόμενους και προθεραπευμένους ασθενείς με 76% (38/50) των πρωτοθεραπευόμενων και 80% (8/10) των προθεραπευμένων ασθενών να επιτυγχάνουν HBV DNA <400 αντίγραφα/ml (69 IU/ml) στην Εβδομάδα 48. Η ανταπόκριση στη θεραπεία με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη ήταν, επίσης, παρόμοια στους ασθενείς που ήταν HBeAg-αρνητικοί συγκριτικά με τους ασθενείς που ήταν HBeAg- θετικοί κατά την έναρξη με 77% (43/56) των HBeAg-θετικών και 75,0% (3/4) των HBeAg-αρνητικών ασθενών να επιτυγχάνει HBV DNA <400 αντίγραφα/ml (69 IU/ml) στην Εβδομάδα 48. Η κατανομή των HBV γονοτύπων κατά την έναρξη ήταν παρόμοια ανάμεσα τις ομάδες τενοφοβίρης δισοπρόξιλης και εικονικού φαρμάκου. Η πλειοψηφία των ασθενών ήταν γονοτύπου είτε C (43,8%) είτε D (41,6%)

με μικρότερη και παρόμοια συχνότητα γονοτύπων Α και Β (6,7% έκαστο). Μόνο 1 ασθενής που τυχαιοποιήθηκε στην ομάδα τενοφοβίρης δισοπρόξιλης ήταν γονοτύπου Ε στην έναρξη. Γενικά, οι ανταποκρίσεις στη θεραπεία στην τενοφοβίρη δισοπρόξιλη ήταν παρόμοιες για τους γονοτύπους A, B, C και E [75-100% των ασθενών πέτυχε HBV DNA <400 αντίγραφα/ml (69 IU/ml) στην Εβδομάδα 48] με μικρότερο ποσοστό ανταπόκρισης στους ασθενείς με λοίμωξη γονοτύπου D (55%).

Μετά από τουλάχιστον 48 εβδομάδες τυφλής τυχαιοποιημένης θεραπείας, κάθε ασθενής μπορούσε να αλλάξει σε θεραπεία ανοικτής επισήμανσης με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη έως την εβδομάδα 192. Μετά την εβδομάδα 48, η ιολογική καταστολή διατηρήθηκε για όσους ασθενείς ελάμβαναν διπλά τυφλή θεραπεία με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη ακολουθούμενη από θεραπεία ανοικτής επισήμανσης με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη (ομάδα τενοφοβίρη δισοπρόξιλη-τενοφοβίρη δισοπρόξιλη): 83,3% (50/60)

των ασθενών στην ομάδα τενοφοβίρη δισοπρόξιλη-τενοφοβίρη δισοπρόξιλη είχαν HBV DNA < 400 αντίγραφα/ml (69 IU/ml) την εβδομάδα 192. Μεταξύ των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο κατά την περίοδο της διπλά τυφλής θεραπείας, η αναλογία ασθενών με HBV DNA < 400 αντίγραφα/ml αυξήθηκε σημαντικά μετά τη λήψη θεραπείας ανοικτής επισήμανσης με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη (ομάδα PLB-τενοφοβίρη δισοπρόξιλη): 62,1% (18/29) των ασθενών στην ομάδα PLB-τενοφοβίρη δισοπρόξιλη είχαν HBV DNA < 400 αντίγραφα/ml την εβδομάδα 192. Η αναλογία ασθενών με ομαλοποιημένη ALT κατά την εβδομάδα 192 στις ομάδες τενοφοβίρη δισοπρόξιλη-τενοφοβίρη δισοπρόξιλη και PLB-τενοφοβίρη δισοπρόξιλη ήταν 79,3%

και 59,3%, αντίστοιχα (βάσει των κριτηρίων του κεντρικού εργαστηρίου). Παρόμοια ποσοστά ασθενών στις ομάδες τενοφοβίρη δισοπρόξιλη-τενοφοβίρη δισοπρόξιλη και PLB- τενοφοβίρη δισοπρόξιλη (33,9% και 34,5%, αντίστοιχα) παρουσίασαν HBeAg ορομετατροπή έως την εβδομάδα 192.

Κανένας ασθενής σε καμία ομάδα θεραπείας δεν είχε παρουσιάσει HBsAg ορομετατροπή την εβδομάδα 192. Τα ποσοστά ανταπόκρισης στη θεραπεία με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη την εβδομάδα 192 διατηρήθηκαν για όλους τους γονότυπους A, B και C (80-100%) στην ομάδα TDF-TDF. Την εβδομάδα 192, εξακολουθεί να παρατηρείται χαμηλότερο ποσοστό ανταπόκρισης στους ασθενείς με λοίμωξη γονότυπου D (77%), αλλά με βελτίωση σε σύγκριση με τα αποτελέσματα της εβδομάδας 48 (55%).

Τα δεδομένα οστικής πυκνότητας (ΟΠ) από τη μελέτη GS-US-174 0144 συνοψίζονται στον Πίνακα 9:

Πίνακας 9: Αξιολόγηση οστικής πυκνότητας κατά την έναρξη, στην Εβδομάδα 48 και στην Εβδομάδα 192

ΔΕ = Δεν εφαρμόζεται α Κανένας επιπλέον ασθενής δεν είχε μείωση ≥ 4% στη BMD πέραν της εβδομάδας 48.

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με την Τενοφοβίρη δισοπρόξιλη σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη λοίμωξη από τον ιό HIV και στη χρόνια ηπατίτιδα B (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Η τενοφοβίρη δισοπρόξιλη είναι ένα υδατοδιαλυτό εστερικό προφάρμακο το οποίο μετατρέπεται ταχέως in vivo σε τενοφοβίρη και φορμαλδεϋδη.

Η τενοφοβίρη μετατρέπεται ενδοκυτταρικά σε τενοφοβίρη μονοφωσφορική και στη δραστική ουσία την τενοφοβίρη διφωσφορική.

Απορρόφηση Μετά τη χορήγηση της τενοφοβίρης δισοπρόξιλης από του στόματος σε ασθενείς με HIV, η τενοφοβίρη δισοπρόξιλη απορροφάται γρήγορα και μετατρέπεται σε τενοφοβίρη. Η χορήγηση πολλαπλών δόσεων τενοφοβίρης δισοπρόξιλης μαζί με γεύμα σε ασθενείς με HIV είχε ως αποτέλεσμα μέσες τιμές (% CV) τενοφοβίρης C , AUC και C 326 (36,6%) ng/ml, 3.324 (41,2%)

max min ng∙h/ml και 64,4 (39,4%) ng/ml αντίστοιχα. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις της τενοφοβίρης παρατηρούνται στον ορό μέσα σε μια ώρα από τη λήψη του φαρμάκου από ασθενείς σε νηστεία και μέσα σε δυο ώρες όταν λαμβάνεται με την τροφή. Η από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα της τενοφοβίρης από την τενοφοβίρη δισοπρόξιλη σε ασθενείς σε νηστεία ήταν περίπου 25%. Η χορήγηση της τενοφοβίρης δισοπρόξιλης μαζί με γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά επαύξησε την από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα, αυξάνοντας την AUC της της τενοφοβίρης κατά 40% περίπου και τη C κατά 14% περίπου. Μετά την πρώτη δόση της τενοφοβίρης δισοπρόξιλης σε max ασθενείς μετά από γεύμα, η μέση C στον ορό κυμαινόταν από 213 έως 375 ng/ml. Εν τούτοις, η max χορήγηση της της τενοφοβίρης δισοπρόξιλης με ελαφρύ γεύμα δεν επέδρασε σημαντικά στη φαρμακοκινητική της της τενοφοβίρης.

Κατανομή Κατόπιν ενδοφλέβιας χορήγησης ο όγκος κατανομής της τενοφοβίρης σε σταθερή κατάσταση υπολογίσθηκε περίπου στα 800 ml/kg. Μετά τη χορήγηση της τενοφοβίρης δισοπρόξιλης από του στόματος η τενοφοβίρη κατανέμεται στους περισσότερους ιστούς, με υψηλότερες συγκεντρώσεις στους νεφρούς, το ήπαρ και το περιεχόμενο των εντέρων (προκλινικές μελέτες). Η in vitro πρωτεϊνική δέσμευση της τενοφοβίρης σε πρωτεΐνες του πλάσματος ή του ορού ήταν μικρότερη από 0,7 και 7,2% αντίστοιχα, στο εύρος συγκεντρώσεων της τενοφοβίρης από 0,01 έως 25 μg/ml.

Βιομετασχηματισμός Σε μελέτες in vitro διαπιστώθηκε ότι ούτε η τενοφοβίρη δισοπρόξιλη ούτε η τενοφοβίρη αποτελούν υπόστρωμα των ενζύμων CYP450. Ακόμα, σε σημαντικά μεγαλύτερες συγκεντρώσεις (περίπου 300 φορές) από αυτές που έχουν παρατηρηθεί in vivo, η τενοφοβίρη δεν ανέστειλε in vitro το μεταβολισμό φαρμάκων που επιτελεί οποιαδήποτε από τις κυριότερες ισομορφές του ανθρώπινου CYP450 οι οποίες συμμετέχουν στο βιομετασχηματισμό των φαρμάκων (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 ή CYP1A1/2). Η τενοφοβίρη δισοπρόξιλη, σε συγκέντρωση 100 μmol/l δεν είχε καμία επίδραση σε οποιαδήποτε από τις ισομορφές του CYP450, εκτός από το CYP1A1/2, όπου παρατηρήθηκε μια μικρή (6%) αλλά στατιστικά σημαντική μείωση στο μεταβολισμό του υποστρώματος του CYP1A1/2. Βάσει αυτών των δεδομένων, η πιθανότητα εκδήλωσης κλινικά σημαντικών αλληλεπιδράσεων που να περιλαμβάνουν την τενοφοβίρη

δισοπρόξιλη και άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται από το CYP450 είναι μικρή.

Αποβολή Η τενοφοβίρη απεκκρίνεται κυρίως μέσω των νεφρών μέσω διήθησης και ενός ενεργού συστήματος σωληναριακής μεταφοράς με περίπου 70-80% της δόσης να απεκκρίνεται αμετάβλητη στα ούρα κατόπιν ενδοφλέβιας χορήγησης. Η συνολική κάθαρση υπολογίζεται να είναι περίπου 230 ml/h/kg (περίπου 300 ml/min). Η νεφρική κάθαρση έχει υπολογισθεί περίπου στα 160 ml/h/kg (περίπου 210 ml/min), που είναι πέραν του ρυθμού σπειραματικής διήθησης. Αυτό υποδεικνύει ότι η ενεργός σωληναριακή απέκκριση αποτελεί σημαντικό μέρος της απέκκρισης της τενοφοβίρης.

Κατόπιν χορήγησης από το στόμα η τελική ημίσεια ζωή της τενοφοβίρης είναι κάπου 12 έως 18 ώρες. Οι μελέτες κατέδειξαν ότι η οδός της ενεργού σωληναριακής απέκκρισης της τενοφοβίρης εισρρέει στο εγγύς σωληναριακό κύτταρο μέσω των μεταφορέων ανθρώπινου οργανικού ανιόντος (human organic anion transporters-hOAT) 1 και 3 και εκκρέει στα ούρα μέσω της πολυανθεκτικής σε φάρμακα πρωτεΐνης MRP 4.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα Η φαρμακοκινητική της τενοφοβίρης ήταν ανεξάρτητη της δόσης της τενοφοβίρης δισοπρόξιλης, στο δοσολογικό εύρος από 75 έως 600 mg και δεν επηρεάστηκε από την επανάληψη των δόσεων σε οποιοδήποτε δοσολογικό επίπεδο.

Ηλικία Δεν έχουν πραγματοποιηθεί φαρμακοκινητικές μελέτες σε ηλικιωμένους (ηλικίας πάνω από 65 ετών).

Φύλο Περιορισμένα στοιχεία σχετικά με τις φαρμακοκινητικές ιδιότητες της τενοφοβίρης στις γυναίκες δεν υποδεικνύουν σημαντικές επιδράσεις ως προς το φύλο.

Εθνικότητα Δεν έχουν μελετηθεί οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες συγκεκριμένα σε διαφορετικές εθνοτικές ομάδες.

HIV-1: Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες σταθερής κατάστασης της τενοφοβίρης αξιολογήθηκαν σε 8 εφήβους ασθενείς (ηλικίας 12 έως < 18 ετών) που είχαν προσβληθεί από τον ιό HIV-1 με σωματικό βάρος ≥ 35 kg. Η μέση (± SD) C και AUC είναι 0,38 ± 0,13 μg/ml και 3,39 ± 1,22 μgꞏh/ml, max tau αντίστοιχα. Η έκθεση στην τενοφοβίρη που επετεύχθη στους εφήβους ασθενείς που λάμβαναν από του στόματος ημερήσιες δόσεις τενοφοβίρη δισοπρόξιλη 245 mg ήταν παρόμοια με την έκθεση που επετεύχθη στους ενήλικες που λάμβαναν εφάπαξ ημερήσιες δόσεις τενοφοβίρη δισοπρόξιλη 245 mg.

Χρόνια ηπατίτιδα B: Η σταθερής κατάστασης έκθεση στην τενοφοβίρη στους εφήβους ασθενείς που είχαν μολυνθεί με HBV (ηλικίας 12 έως < 18 ετών) που ελάμβαναν από του στόματος μια ημερήσια δόση τενοφοβίρη δισοπρόξιλη 245 mg ήταν παρόμοια με την έκθεση που επετεύχθη στους ενήλικες που ελάμβαναν εφάπαξ ημερήσιες δόσεις τενοφοβίρη δισοπρόξιλη 245 mg.

Η έκθεση στην τενοφοβίρη σε παιδιατρικούς ασθενείς που έχουν προσβληθεί από HBV ηλικίας 2 έως <12 ετών και λαμβάνουν από του στόματος ημερήσια δόση τενοφοβίρη δισοπρόξιλη 6,5 mg/kg σωματικού βάρους (δισκίο ή κοκκία) μέχρι τη μέγιστη δόση των 245 mg ήταν παρόμοια με τις εκθέσεις που επιτεύχθηκαν σε παιδιατρικούς ασθενείς που έχουν προσβληθεί από τον ιό HIV-1 ηλικίας 2 έως <12 ετών και έχουν λάβει δόση τενοφοβίρη δισοπρόξιλη 6,5 mg/kg μία φορά την ημέρα έως τη μέγιστη δόση της τενοφοβίρης δισοπρόξιλης 245 mg.

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί φαρμακοκινητικές μελέτες με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη 245 mg δισκία σε παιδιά ηλικίας κάτω των 12 ετών ή με νεφρική δυσλειτουργία.

Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι της τενοφοβίρης καθορίσθηκαν μετά την χορήγηση μίας δόσης τενοφοβίρης δισοπρόξιλης 245 mg σε 40 ενήλικες ασθενείς που δεν είχαν μολυνθεί με HIV ή HBV και εμφανίζουν ποικίλου βαθμού νεφρική δυσλειτουργία που καθορίσθηκε σύμφωνα με την κάθαρση κρεατινίνης κατά την έναρξη (CrCl) (φυσιολογική νεφρική λειτουργία όταν CrCl > 80

ml/min, ήπια με CrCl=50-79 ml/min, μέτρια με CrCl=30-49 ml/min και σοβαρή με CrCl=10-29 ml/min). Σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία ή μέση έκθεση σε τενοφοβίρη ± σταθερά απόκλιση, αυξήθηκε από 2.185 (12%) ng∙h/ml σε άτομα με CrCl > 80 ml/min σε αντίστοιχα 3.064 (30%) ng∙h/ml, 6.009 (42%) ng h/ml και 15.985 (45%) ng∙h/ml σε ασθενείς με ήπια, μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Οι δοσολογικές οδηγίες σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, με αύξηση του δοσολογικού μεσοδιαστήματος, αναμένεται να έχουν αποτέλεσμα υψηλότερες μέγιστες συγκεντρώσεις πλάσματος και χαμηλότερα C επίπεδα σε min ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία.

Η κλινική σημασία των ανωτέρω είναι άγνωστη.

Σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ΝΝΤΣ) (CrCl < 10 ml/min) που έχουν ανάγκη αιμοκάθαρσης, μεταξύ των συνεδριών οι συγκεντρώσεις της τενοφοβίρης αυξήθηκαν σημαντικά εντός 48 ωρών, επιτυγχάνοντας μία μέση C της τάξης του 1.032 ng∙h/ml και μέση AUC της max 0-48h τάξης του 42.857 ng∙h/ml.

Συνιστάται το δοσολογικό μεσοδιάστημα για την τενοφοβίρη δισοπρόξιλη 245 mg να διαφοροποιείται σε ενήλικες ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης < 50 ml/min ή σε ασθενείς που ήδη έχουν ΝΝΤΣ και έχουν ανάγκη αιμοκάθαρσης (βλ. παράγραφο 4.2).

Η φαρμακοκινητική της τενοφοβίρης δισοπρόξιλης με κάθαρση κρεατινίνης < 10 ml/min και σε ασθενείς με ΝΝΤΣ που αντιμετωπίζεται με περιτοναϊκή ή άλλες μορφές διάλυσης δεν έχει μελετηθεί.

Η φαρμακοκινητική της τενοφοβίρης σε παιδιατρικούς ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία δεν έχει μελετηθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για να γίνουν δοσολογικές συστάσεις (βλ.

παραγράφους 4.2 και 4.4).

Ηπατική δυσλειτουργία Σε ενήλικες ασθενείς με ποικίλου βαθμού ηπατική δυσλειτουργία, οι οποίοι δεν είχαν προσβληθεί από τον ιό HIV ή HBV χορηγήθηκε μονήρης δόση 245 mg τενοφοβίρη δισοπρόξιλη σύμφωνα με την κατάταξη Child-Pugh-Turcotte (CPT). Η φαρμακοκινητική της τενοφοβίρης δεν μεταβλήθηκε σημαντικά σε άτομα με ηπατική δυσλειτουργία, υποδεικνύοντας ότι, στα άτομα αυτά δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης. Οι μέσες τιμές (%CV) C και AUC της τενοφοβίρης ήταν 223 max 0-∞ (34,8%) ng∙h/ml και 2.050 (50,8%) ng∙h/ml αντίστοιχα, σε φυσιολογικά άτομα σε σύγκριση με τις τιμές 289 (46,0%) ng∙h/ml και 2.310 (43,5%) ng∙h/ml σε άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία και 305 (24,8%) ng∙h/ml και 2.740 (44,0%) ng∙h/ml σε άτομα με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

Ενδο-κυτταρικές φαρμακοκινητικές ιδιότητες Σε μη πολλαπλασιαζόμενα μονοπύρηνα κύτταρα του περιφερικού αίματος (PBMCs) η ημίσεια ζωή της διφωσφορικής τενοφοβίρης ανευρέθηκε περίπου στις 50 ώρες, ενώ η ημίσεια ζωή σε PBMCs τα οποία είχαν υποστεί διέγερση με φυτοαιμοσυγκολλητίνη ανευρέθηκε περίπου στις 10 ώρες.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Οι μη κλινικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο. Τα ευρήματα που παρατηρήθηκαν στις μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων σε αρουραίους, σε σκύλους και σε πιθήκους σε επίπεδα έκθεσης μεγαλύτερα από ή ίσα με τα κλινικά επίπεδα έκθεσης και με ενδεχόμενη σχέση με την κλινική χρήση, συμπεριλαμβάνουν νεφρική και οστική τοξικότητα και μια ελάττωση στη συγκέντρωση φωσφόρου ορού. Η οστική τοξικότητα διαγνώσθηκε ως οστεομαλακία (πίθηκοι) και ελάττωση της οστικής πυκνότητας (ΟΠ) (αρουραίοι και σκύλοι). Η οστική τοξικότητα σε νεαρούς ενήλικες αρουραίους και σκύλους παρουσιάστηκε σε εκθέσεις ≥ 5 φορές την έκθεση σε παιδιατρικούς ή ενήλικες ασθενείς. Οστική τοξικότητα παρουσιάστηκε σε νεαρούς μολυσμένους πίθηκους σε πολύ υψηλές εκθέσεις μετά από υποδόρια χορήγηση (≥ 40 φορές την έκθεση σε ασθενείς). Τα ευρήματα των μελετών στους αρουραίους και τους πιθήκους έδειξαν φαρμακοεξαρτώμενη ελάττωση της εντερικής απορρόφησης του φωσφόρου, με πιθανή δευτερογενή μείωση της ΟΠ.

Μελέτες γονοτοξικότητας κατέδειξαν θετικά αποτελέσματα στην in vitro δοκιμασία λεμφώματος ποντικού, αμφίβολα αποτελέσματα σε ένα από τα στελέχη που χρησιμοποιήθηκαν στο τεστ Ames και ήπια θετικά αποτελέσματα στη δοκιμασία UDS σε πρωτογενή ηπατοκύτταρα αρουραίου. Ωστόσο, τα

αποτελέσματα ήταν αρνητικά σε μια in vivo δοκιμασία μικροπυρήνων μυελού οστών ποντικού.

Μελέτες καρκινογένεσης με από του στόματος χορήγηση σε αρουραίους και ποντικούς έδειξαν μόνο χαμηλή συχνότητα εμφάνισης όγκων του δωδεκαδακτύλου σε υπερβολικά υψηλή δόση σε ποντικούς.

Αυτοί οι όγκοι δεν φαίνεται να σχετίζονται με ανθρώπους.

Μελέτες τοξικότητας στην αναπαραγωγική ικανότητα σε αρουραίους και κουνέλια δεν κατέδειξαν καμία επίδραση στις παραμέτρους του ζευγαρώματος, της γονιμότητας, της κύησης ή στις εμβρυϊκές παραμέτρους. Ωστόσο, η τενοφοβίρη δισοπρόξιλη μείωσε το δείκτη βιωσιμότητας και το βάρος των κουταβιών σε περι- και μεταγεννητικές μελέτες τοξικότητας σε δόσεις τοξικές για τη μητέρα.

Αξιολόγηση περιβαλλοντικού κινδύνου Η δραστική ουσία τενοφοβίρη δισοπρόξιλη και τα κύρια προϊόντα μετασχηματισμού της είναι ανθεκτικά στο περιβάλλον.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας δισκίου Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη (E468)

Λακτόζη Στεατικό μαγνήσιο (E470b)

Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (Ε460)

Άμυλο προζελατινοποιημένο Επικάλυψη με υμένιο Τριοξική γλυκερόλη (Ε1518)

HPMC 2910/Υπρομελλόζη 15 mPas (E464)

Λακτόζη Διοξείδιο του τιτανίου (Ε171)

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

24 μήνες

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Συσκευασία κυψέλης: Φυλάσσετε σε θερμοκρασία κάτω των 30ºC.

Περιέκτης HDPE: Αυτό το φάρμακο δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Φιάλη από πολυαιθυλένιο υψηλής πυκνότητας (HDPE), με ειδικό πώμα ασφαλείας για παιδιά φτιαγμένο από πολυπροπυλένιο, που περιέχουν 30 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία και αποξηραντική γέλη πυριτικού οξέoς.

Κυψέλη Alu/Alu που περιέχουν συσκευασίες των 30, 60 και 90 δισκίων ανά συσκευασία.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Vocate Φαρμακευτική ΑΕ Γούναρη 150 166 74 Γλυφάδα

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ