1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
TIADEN (5+50)mg δισκία.
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε δισκίο περιέχει 5mg υδροχλωρική αμιλορίδη και 50mg υδροχλωροθειαζίδη.
Έκδοχο(α) με γνωστή δράση:
Κάθε TIADEN (5+50)mg δισκίο περιέχει 71,68 mg λακτόζη.
Για τον πληρη κατάλογο των εκδόχων, βλέπε παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Δισκία για χορήγηση από το στόμα.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Θεραπεία ασθενών με υπέρταση, σε ασθενείς με οίδημα καρδιακής αιτιολογίας και σε ασθενείς που έχουν κίρρωση ήπατος με ασκίτη και οίδημα.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Υπέρταση Αρχικά ½ δισκίου ημερησίως αυξανόμενο, αν απαιτείται, μέχρι 1 δισκίο ημερησίως.
Οίδημα καρδιακής αιτιολογίας Αρχικά ½ δισκίου ημερησίως αυξανόμενο, αν απαιτείται, μέχρι το ανώτερο 2 δισκία ημερησίως.
Η κατάλληλη δοσολογία καθορίζεται από τη διουρητική ανταπόκριση και τα επίπεδα καλίου στον ορό. Μόλις πραγματοποιηθεί μια αρχική διούρηση, πρέπει να επιχειρηθεί μείωση της δοσολογίας για θεραπεία συντήρησης. Η θεραπεία συντήρησης μπορεί να είναι διακεκομένη.
Κίρρωση ήπατος με ασκίτη και οίδημα Αρχικά 1 δισκίο ημερησίως, αυξανόμενο, αν απαιτείται, μέχρι να πραγματοποιηθεί αποτελεσματική διούρηση, το ανώτερο 2 δισκία ημερησίως.
4.3 Αντενδείξεις
Το TIADEN δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται:
- σε ασθενείς με υπερευαισθησία σε οποιοδήποτε συστατικό του φαρμάκου ή σε άλλα φάρμακα προερχόμενα από σουλφοναμίδες (βλ. επίσης Προφυλάξεις, Χορήγηση κατά την κύηση, Χορήγηση κατά την γαλουχία και Παιδιατρική χρήση).
- υπερκαλιαιμία ( 5,5mEq/l).
- άλλη ταυτόχρονη καλιοσυντηρητική θεραπεία ή συμπληρώματα καλίου (βλ.
Προφυλάξεις).
- νεφρική ανεπάρκεια (ανουρία, οξεία νεφρική ανεπάρκεια, βαριά προοδευτικά επιδεινούμενη νεφρική νόσος και διαβητική νεφροπάθεια - βλ. επίσης Προφυλάξεις).
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Διαταραχές ηλεκτρολυτών Αν και η πιθανότητα διαταραχής του ισοζυγίου των ηλεκτρολυτών είναι μικρότερη με το φάρμακο αυτό, πρέπει να ελέγχονται προσεκτικά σημεία διαταραχής της ισορροπίας υγρών και ηλεκτρολυτών. Ειδικότερα υπονατριαιμία, υποχλωραιμική αλκάλωση, υποκαλιαιμία και υπομαγνησιαιμία. Είναι ιδιαίτερα σημαντικό να προσδιορίζεται η εικόνα των ηλεκτρολυτών του ορού και των ούρων όταν ο ασθενής έχει ακατάσχετους εμέτους ή όταν λαμβάνει παρεντερικώς υγρά. Προειδοποιητικά σημεία και συμπτώματα διαταραχής του ισοζυγίου των υγρών και των ηλεκτρολυτών περιλαμβάνουν: ξηρότητα στόματος, δίψα, αδυναμία, λήθαργο, ζάλη, ανησυχία, επιληπτικές κρίσεις, σύγχυση, μυϊκούς πόνους ή κράμπες, μυϊκή κόπωση, υπόταση, ολιγουρία, ταχυκαρδία και γαστρεντερικές διαταραχές όπως ναυτία και έμετος.
Υποκαλιαιμία μπορεί να εμφανισθεί με την υδροχλωροθειαζίδη όπως και με κάθε ισχυρό διουρητικό, ειδικά με εκσεσημασμένη διούρηση, μετά από παρατεταμένη θεραπεία ή όταν υπάρχει βαριά κίρρωση.
Σακχαρώδης διαβήτης Σε διαβητικούς ασθενείς έχει εμφανισθεί συχνά υπερκαλιαιμία κατά τη διάρκεια θεραπείας με υδροχλωρική αμιλορίδη, ιδίως όταν υπάρχει χρόνια νεφρική νόσος ή προνεφρική αζωθαιμία. Γι’ αυτό, πριν αρχίσετε τη θεραπεία σε διαβητικούς ασθενείς ή σε ασθενείς που υποπτεύεσθε ότι είναι διαβητικοί, πρέπει να καθορίζεται η κατάσταση της νεφρικής λειτουργίας. Η ανάγκη των διαβητικών σε ινσουλίνη μπορεί να αυξηθεί, να μειωθεί ή να μην αλλάξει λόγω της υδροχλωροθειαζίδης. Λανθάνων σακχαρώδης διαβήτης μπορεί να εκδηλωθεί κατά τη διάρκεια της χορήγησης θειαζιδών.
Ένας ασθενής, με ανεπαρκώς ελεγχόμενο διαβήτη, που παρουσίασε βαριά υπερκαλιαιμία ενώ ευρίσκετο σε θεραπεία με υδροχλωρική αμιλορίδη, πέθανε μετά από δύο επαναληπτικές ενδοφλέβιες δοκιμασίες ανοχής γλυκόζης. Γι’ αυτό, η θεραπεία με το φάρμακο θα πρέπει να διακόπτεται σε κάθε ασθενή ύποπτο για διαβήτη που πρόκειται να υποστεί δοκιμασία ανοχής γλυκόζης, τουλάχιστον 3 ημέρες πριν τη δοκιμασία.
Καλιοσυντηρητική θεραπεία πρέπει να χορηγείται μόνο με μεγάλη προσοχή σε βαριά πάσχοντες ασθενείς, στους οποίους μπορεί να αναπτυχθεί αναπνευστική ή μεταβολική οξέωση, όπως σε ασθενείς με καρδιοαναπνευστική νόσο και σε ασθενείς με ασταθή διαβήτη. Αλλαγές στην οξεοβασική ισορροπία αλλοιώνουν την ισορροπία του εξωκυττάριου/ενδοκυττάριου καλίου και η ανάπτυξη οξέωσης μπορεί να συνοδευτεί από ραγδαία αύξηση των επιπέδων καλίου στον ορό.
Υπερκαλιαιμία Υπερκαλιαιμία (κάλιο ορού μεγαλύτερο από 5,5mEq/l) έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς που έπαιρναν υδροχλωρική αμιλορίδη μόνη ή μαζί με άλλα διουρητικά φάρμακα. Αυτό σημειώθηκε ιδιαίτερα σε ηλικιωμένους ασθενείς και σε νοσοκομειακούς ασθενείς με κίρρωση του ήπατος ή καρδιακό οίδημα που έχουν γνωστή νεφρική επιβάρυνση, είναι βαριά ασθενείς ή υπόκεινται σε έντονη διουρητική αγωγή. Σ’ αυτούς τους ασθενείς
πρέπει να γίνεται προσεκτικός κλινικός, εργαστηριακός και ηλεκτροκαρδιογραφικός έλεγχος για την ανίχνευση υπερκαλιαιμίας. Μερικοί θάνατοι έχουν αναφερθεί σ’ αυτή την ομάδα των ασθενών.
Συμπληρώματα καλίου υπό μορφή φαρμάκου ή δίαιτας πλούσιας σε κάλιο, δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται με το συνδυασμό, εκτός από σοβαρές και/ή επιμένουσες περιπτώσεις υποκαλιαιμίας. Αν χρησιμοποιούνται συμπληρώματα καλίου, τότε είναι απαραίτητος ο προσεκτικός έλεγχος των επιπέδων καλίου στο πλάσμα.
Αν εμφανισθεί υπερκαλιαιμία, το φάρμακο πρέπει να διακόπτεται αμέσως και αν είναι ανάγκη, να ληφθούν δραστικά μέτρα για να ελαττωθούν τα επίπεδα καλίου στο πλάσμα.
Νεφρική δυσλειτουργία Τα θειαδικά διουρητικά δεν είναι αποτελεσματικά όταν η κάθαρση κρεατινίνης μειωθεί κάτω των 30ml/min.
Ασθενείς με αύξηση αζώτου ουρίας αίματος (BUN) πάνω από 30mg/100ml, με επίπεδα κρεατινίνης του ορού πάνω από 1,5mg/100ml ή με ολική ουρία αίματος πάνω από 60mg/100ml ή με σακχαρώδη διαβήτη δεν πρέπει να λαμβάνουν το φάρμακο χωρίς προσεκτικό, συχνό έλεγχο των ηλεκτρολυτών του ορού και των επιπέδων BUN. Η κατακράτηση καλίου παρουσία νεφρικής βλάβης επιτείνεται με την προσθήκη ενός καλιοσυντηρητικού παράγοντα και μπορεί να έχει σαν αποτέλεσμα ταχεία ανάπτυξη υπερκαλιαιμίας.
Μη μελανωματικός καρκίνος του δέρματος Σε δύο επιδημιολογικές μελέτες οι οποίες διενεργήθηκαν βάσει του Δανικού Εθνικού Μητρώου για τον Καρκίνο παρατηρήθηκε αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος (NMSC) [βασικοκυτταρικό καρκίνωμα (BCC) και καρκίνωμα του πλακώδους επιθηλίου (SCC)] σε περίπτωση έκθεσης σε αυξανόμενη αθροιστική δόση υδροχλωροθειαζίδης. Η φωτοευαισθητοποιός δράση της υδροχλωροθειαζίδης θα μπορούσε να δρα ως πιθανός μηχανισμός για την εμφάνιση μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος.
Οι ασθενείς που λαμβάνουν υδροχλωροθειαζίδη πρέπει να ενημερώνονται για τον κίνδυνο μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος και να λαμβάνουν συστάσεις ώστε να ελέγχουν το δέρμα τους για τυχόν νέες βλάβες και να αναφέρουν άμεσα οποιεσδήποτε ύποπτες δερματικές βλάβες. Στους ασθενείς πρέπει να συνιστάται η λήψη πιθανών προληπτικών μέτρων όπως περιορισμένη έκθεση στην ηλιακή και στην υπεριώδη ακτινοβολία και, σε περίπτωση έκθεσης, η χρήση κατάλληλης προστασίας για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου εμφάνισης καρκίνου του δέρματος. Οι ύποπτες δερματικές βλάβες πρέπει να υποβάλλονται άμεσα σε εξέταση, συμπεριλαμβανομένης της ιστολογικής εξέτασης βιοψίας. Σε ασθενείς που έχουν εμφανίσει μη μελανωματικό καρκίνο του δέρματος στο παρελθόν θα πρέπει ενδεχομένως να επανεξεταστεί η χρήση της υδροχλωροθειαζίδης (βλ. επίσης παράγραφο 4.8).
Οξεία αναπνευστική τοξικότητα Πολύ σπάνια σοβαρά περιστατικά οξείας αναπνευστικής τοξικότητας, συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας (ARDS), έχουν αναφερθεί μετά τη λήψη υδροχλωροθειαζίδης. Το πνευμονικό οίδημα τυπικά εμφανίζεται εντός λεπτών έως ωρών μετά τη λήψη υδροχλωροθειαζίδης. Κατά την έναρξη των συμπτωμάτων περιλαμβάνονται δύσπνοια, πυρετός, πνευμονική αλλοίωση και υπόταση.
Εάν πιθανολογείται διάγνωση ARDS, το TIADEN θα πρέπει να διακόπτεται και να χορηγείται η κατάλληλη θεραπεία. Η υδροχλωροθειαζίδη δεν θα πρέπει να χορηγείται σε
ασθενείς οι οποίοι είχαν προηγουμένως παρουσιάσει ARDS μετά τη λήψη υδροχλωροθειαζίδης.
Διαταραχές οφθαλμού Αποκόλληση του χοριοειδούς, οξεία εμφάνιση μυωπίας και δευτερογενούς γλαυκώματος κλειστής γωνίας:
Η υδροχλωροθειαζίδη, μία σουλφοναμίδη ή τα παράγωγα της σουλφοναμίδης μπορεί να προκαλέσουν μία ιδιοσυγκρασιακού τύπου αντίδραση η οποία οδηγεί σε αποκόλληση του χοριοειδούς με βλάβη του οπτικού πεδίου, παροδική μυωπία και οξύ γλαύκωμα κλειστής γωνίας.
Τα συμπτώματα περιλαμβάνουν οξεία έναρξη μειωμένης οπτικής οξύτητας ή οφθαλμικό άλγος και τυπικά εμφανίζεται εντός ωρών έως εβδομάδων από την έναρξη του φαρμάκου.
Το οξύ γλαύκωμα κλειστής γωνίας χωρίς θεραπεία μπορεί να οδηγήσει σε μόνιμη απώλεια όρασης.
Η πρωταρχική θεραπεία είναι η διακοπή λήψης του φαρμάκου όσο το δυνατόν γρηγορότερα.
Εάν η ενδοφθάλμια πίεση παραμένει μη ελεγχόμενη, ίσως χρειαστεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο άμεσης ιατρικής ή χειρουργικής θεραπείας.. Παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση οξέος γλαυκώματος κλειστής γωνίας μπορεί να περιλαμβάνουν ιστορικό αλλεργίας σε σουλφοναμίδη ή πενικιλλίνη (βλ.παράγραφο 4.8).
Χρήση στα παιδιά Η ασφάλεια της χρήσης της υδροχλωρικής αμιλορίδης στα παιδιά δεν έχει αποδειχθεί, γι’ αυτό το φάρμακο δεν συνιστάται σε άτομα της παιδικής ηλικίας.
Το φάρμακο αυτό περιέχει λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης- γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές
αλληλεπίδρασης Όταν η υδροχλωρική αμιλορίδη χορηγείται ταυτόχρονα με ένα αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης, μπορεί να αυξηθεί ο κίνδυνος υπερκαλιαιμίας.
Γι’ αυτό, αν ενδείκνυται η ταυτόχρονη χορήγηση λόγω αποδεδειγμένης υποκαλιαιμίας, οι παράγοντες αυτοί θα πρέπει να χορηγούνται με προσοχή και με συχνή παρακολούθηση των επιπέδων καλίου στον ορό.
Όταν τα παρακάτω αναφερόμενα φάρμακα χορηγούνται ταυτόχρονα μπορεί να αλληλεπιδράσουν με τα θειαζιδικά διουρητικά:
Οινοπνευματώδη, βαρβιτουρικά ή ναρκωτικά Μπορεί να εμφανισθεί επιδείνωση ορθοστατικής υπότασης.
Άλλα αντιϋπερτασικά φάρμακα Η διουρητική θεραπεία πρέπει να διακοπεί για 2-3 ημέρες πριν την έναρξη της θεραπείας με ένα αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης για να μειωθεί ο κίνδυνος υπότασης της πρώτης δόσης.
Αντιδιαβητικά από του στόματος χορηγούμενα και ινσουλίνη Μπορεί να απαιτηθεί προσαρμογή της δοσολογίας τους.
Κορτικοστεροειδή, ACTH Εκσεσημασμένη αποβολή ηλεκτρολυτών, ιδιαίτερα υποκαλιαιμία.
Χολεστυραμίνη, κολεστιπόλη Η απορρόφηση της υδροχλωροθειαζίδης ελαττώνεται παρουσία ρητινών ανταλλαγής ανιόντων. Η χορήγηση εγάπαξ δόσης της χολεστυραμίνης ή της κολεστιπόλης δεσμεύει την υδροχλωροθειαζίδη και μειώνει την απορρόφησή της από το γαστρεντερικό σύστημα ως και 85% και 43% αντιστοίχως.
Αγγειοσυσπαστικές αμίνες (π.χ. νορεπινεφρίνη)
Πιθανή μειωμένη ανταπόκριση, όχι όμως αρκετή για να εμποδίσει τη χρήση τους.
Μυοχαλαρωτικά, μη πολωτικά (π.χ. τουμποκουραρίνη)
Πιθανή αύξηση της ανταπόκρισης.
Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα Σε μερικούς ασθενείς η χορήγηση ενός μη στεροειδούς αντιφλεγμονώδους φαρμάκου μπορεί να μειώσει το διουρητικό, νατριουρητικό και αντιϋπερτασικό αποτέλεσμα των διουρητικών.
Η ταυτόχρονη χορήγηση μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών και καλιοσυντηρητικών φαρμάκων, συμπεριλαμβανομένης και της υδροχλωρικής αμιλορίδης, μπορεί να προκαλέσει υπερκαλιαιμία και νεφρική δυσλειτουργία, ιδιαίτερα σε ηλικιωμένους ασθενείς. Γι’ αυτό, όταν συγχορηγείται η υδροχλωρική αμιλορίδη με μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη, πρέπει να ελέγχονται προσεκτικά η νεφρική λειτουργία και τα επίπεδα καλίου στον ορό.
Λίθιο Γενικά δεν πρέπει να δίνεται με διουρητικά. Τα διουρητικά μειώνουν τη νεφρική κάθαρση του λιθίου και αυξάνουν τον κίνδυνο τοξικότητας από λίθιο. Συμβουλευθείτε τις οδηγίες χρήσεως των παρασκευασμάτων λιθίου πριν από τη χρήση τους.
Αντιδράσεις του φαρμάκου στις εργαστηριακές δοκιμασίες Λόγω της επίδρασής τους στο μεταβολισμό του ασβεστίου, οι θειαζίδες μπορεί να επηρεάσουν τις δοκιμασίες ελέγχου της παραθυρεοειδικής λειτουργίας (βλ.
Προφυλάξεις). Η υποκαλιαιμία μπορεί να ευαισθητοποιήσει ή να επιδεινώσει την ανταπόκριση της καρδιάς στις τοξικές επιδράσεις της δακτυλίτιδας (π.χ. αυξημένη ευερεθιστότητα του μυοκαρδίου).
Η υπονατριαιμία που προκαλείται από τα διουρητικά είναι συνήθως ήπια και ασυμπτωματική. Σε μερικούς ασθενείς η υπονατριαιμία μπορεί να γίνει βαριά και συμπτωματική. Αυτοί οι ασθενείς απαιτούν άμεση προσοχή και κατάλληλη αγωγή.
Οι θειαζίδες μπορεί να μειώσουν την αποβολή του ασβεστίου στα ούρα. Οι θειαζίδες μπορεί να προκαλέσουν διαλείπουσα και ελαφριά αύξηση του ασβεστίου του ορού απουσία γνωστών διαταραχών του μεταβολισμού του ασβεστίου. Οι θειαζίδες πρέπει να διακόπτονται πριν τον έλεγχο της λειτουργίας του παραθυρεοειδούς αδένα.
Αζωθαιμία Αζωθαιμία μπορεί να εμφανισθεί ή να επιδεινωθεί από την υδροχλωροθειαζίδη.
Αθροιστικές επιδράσεις του φαρμάκου μπορεί να εμφανισθούν σε ασθενείς με βεβαρυμένη νεφρική λειτουργία. Αν εμφανισθεί αυξανόμενη αζωθαιμία και ολιγουρία κατά τη διάρκεια της θεραπείας βαριάς προοδευτικά επιδεινούμενης νεφρικής νόσου, το διουρητικό πρέπει να διακόπτεται.
Ηπατική νόσος Οι θειαζίδες πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε ασθενείς με βεβαρυμένη ηπατική λειτουργία ή προοδευτική ηπατική νόσο, καθώς μικρές μεταβολές του ισοζυγίου των ηλεκτρολυτών και των υγρών μπορεί να προδιαθέσουν σε ηπατικό κώμα.
Μεταβολικές Μπορεί να εμφανισθεί υπερουριχαιμία ή να εμφανισθεί ουρική αρθρίτιδα σε ορισμένους ασθενείς που παίρνουν θειαζιδική θεραπεία. Η θειαζιδική θεραπεία μπορεί να επηρεάσει την ανοχή στη γλυκόζη. Μπορεί να απαιτηθεί προσαρμογή στη δοσολογία αντιδιαβητικών φαρμάκων περιλαμβανομένης της ινσουλίνης. Η διουρητική θεραπεία με θειαζίδες μπορεί να έχει σχέση με τις αυξήσεις επιπέδων της χοληστερόλης και των τριγλυκεριδίων. Για να ελαχιστοποιηθεί ο κίνδυνος υπερκαλιαιμίας σε διαβητικούς ή σε ύποπτους για διαβήτη ασθενείς, πρέπει να είναι γνωστή η κατάσταση της νεφρικής λειτουργίας πριν από την έναρξη θεραπείας. Η θεραπεία με το φάρμακο πρέπει να διακόπτεται 3 τουλάχιστον ημέρες πριν τον έλεγχο ανοχής της γλυκόζης.
Καλιοσυντηρητική θεραπεία πρέπει να χορηγείται μόνο με προσοχή σε σοβαρά άρρωστους ασθενείς στους οποίους μπορεί να εμφανισθεί αναπνευστική ή μεταβολική οξέωση, όπως ασθενείς με καρδιοπνευμονική νόσο και ασθενείς με ανεπαρκώς ελεγχόμενο διαβήτη. Αλλαγές στην οξεοβασική ισορροπία επηρεάζουν το ισοζύγιο του εξωκυττάριου/ενδοκυττάριου καλίου και η εμφάνιση οξέωσης μπορεί να συνοδευτεί από ταχεία άνοδο των επιπέδων του καλίου στον ορό.
Αντιδράσεις ευαισθησίας Η πιθανότητα επιδείνωσης ή ενεργοποίησης του συστηματικού ερυθυματώδους λύκου έχει ανακοινωθεί με τη χρήση θειαζιδών.
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Κύηση: συνήθης χορήγηση διουρητικών σε κατά τα άλλα υγιείς εγκυμονούσες γυναίκες με ή χωρίς ήπιο οίδημα δεν συνιστάται και εκθέτει τη μητέρα και το έμβρυο σε αδικαιολόγητο κίνδυνο. Τα διουρητικά δεν προλαμβάνουν την ανάπτυξη τοξιναιμίας στην εγκυμοσύνη και δεν υπάρχει ικανοποιητική ένδειξη ότι είναι χρήσιμα στη θεραπεία της τοξιναιμίας.
Οι θειαζίδες διαπερνούν τον πλακούντα και εμφανίζονται στον ομφάλιο λώρο. Γι’ αυτό, για τη χρήση του φαρμάκου όταν υπάρχει εγκυμοσύνη ή υποψία εγκυμοσύνης, πρέπει να σταθμίζεται η ωφέλεια του φαρμάκου έναντι των πιθανών κινδύνων για το έμβρυο.
Αυτοί οι πιθανοί κίνδυνοι περιλαμβάνουν εμβρυϊκό ή νεογνικό ίκτερο, θρομβοκυτοπενία και ίσως άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες οι οποίες έχουν εμφανισθεί και σε ενήλικες.
Θηλασμός: οι θειαζίδες εμφανίζονται στο μητρικό γάλα. Αν η χορήγηση του φαρμάκου κριθεί απόλυτα αναγκαία, τότε η ασθενής θα πρέπει να διακόψει το θηλασμό.
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών
Σχεδόν όλοι οι ασθενείς μπορούν, αλλά δεν πρέπει να ασκούν δραστηριότητες που απαιτούν ειδική προσοχή (π.χ. οδήγηση αυτοκινήτου ή χειρισμό επικίνδυνων μηχανημάτων) ως ότου διαπιστωθεί κατά πόσον ανέχονται το φάρμακο.
4.8 Ανεπιθύμητες Ενέργειες
Το φάρμακο είναι συνήθως καλά ανεκτό. Έχουν αναφερθεί ήπιες ανεπιθύμητες ενέργειες σχετικά συχνά, σημαντικές κλινικές ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί σπάνια.
Ο κίνδυνος υπερκαλιαιμίας (επίπεδα καλίου στον ορό μεγαλύτερα από 5,5mEq/l) με το φάρμακο είναι περίπου 1-2% σε ασθενείς χωρίς νεφρική ανεπάρκεια ή σακχαρώδη διαβήτη (βλ. Προειδοποιήσεις). Ηπιότερες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν ανακοινωθεί σχετικά συχνά με την υδροχλωρική αμιλορίδη (περίπου 20%), αλλά η συσχέτιση πολλών από τις ανακοινώσεις αυτές με την υδροχλωρική αμιλορίδη είναι αβέβαιη και η ολική συχνότητα ήταν παρόμοια με την ομάδα των ασθενών που ήταν υπό θεραπεία με υδροχλωροθειαζίδη. Ναυτία/ανορεξία, κοιλιακός πόνος, μετεωρισμός και ήπιο δερματικό εξάνθημα έχουν ανακοινωθεί και πιθανώς σχετίζονται με την αμιλορίδη.
Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν ανακοινωθεί με το φάρμακο είναι γενικά εκείνες που είναι γνωστό ότι σχετίζονται με τη διούρηση, τη θεραπεία με θειαζίδες ή την υποκείμενη νόσο.
Οι κλινικές μελέτες δεν έχουν δείξει ότι ο συνδυασμός αμιλορίδης και υδροχλωροθειαζίδης αυξάνει την πιθανότητα ανεπιθυμήτων ενεργειών πέρα από εκείνες που εμφανίζονται με τα συστατικά όταν χορηγούνται μόνα τους. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου που αναγράφονται στον παρακάτω πίνακα έχουν χωριστεί σε δύο ομάδες: (1) συχνότητα μεγαλύτερη από 1% και (2) συχνότητα 1% ή λιγότερο. Η συχνότητα στην ομάδα (1)
προσδιορίστηκε από κλινικές μελέτες που έγιναν στις Η.Π.Α. (607 ασθενείς που θεραπεύτηκαν με το φάρμακο). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες στην ομάδα (2) περιλαμβάνουν ανακοινώσεις από τις ίδιες κλινικές μελέτες και από μεμονωμένες ανακοινώσεις από τότε που κυκλοφόρησε το φάρμακο.
Υπάρχει η πιθανότητα αιτιολογικής συσχέτισης μεταξύ του φαρμάκου και αυτών των ανεπιθύμητων ενεργειών, μερικές από τις οποίες έχουν ανακοινωθεί μόνο σπάνια.
Ποσοστό 1% Ποσοστό 1% Όχι συχνές Γενικές Κεφαλαλγία* Κακουχία Αδυναμία* Πόνος στο θώρακα Κόπωση/κάματος Πόνος στην πλάτη Απώλεια συνείδησης Αρρυθμία Ταχυκαρδία Τοξικότητα από δακτυλίτιδα Ορθοστατική υπόταση Στηθάγχη Ναυτία/ανορεξία* Δυσκοιλιότητα Διάρροια Αιμορραγία από το γαστρεντερικό Γαστρεντερικός πόνος Διαταραχές στο γαστρεντερικό
Κοιλιακός πόνος Μεταβολές στην όρεξη Αίσθημα πληρότητας Λόξυγγας Δίψα Ανορεξία Μετεωρισμός Έμετος, άσχημη γεύση Μεταβολικές Αύξηση των επιπέδων Ουρική αρθρίτιδα καλίου στον ορό ( 5,5mEq/l) Αφυδάτωση Συμπτωματική υπονατριαιμία Διαταραχές των ηλεκτρολυτών Υπονατριαιμία Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Εξάνθημα* Έξαψη Κνησμός Εφίδρωση Διαταραχές του Μυοσκελετικού και του συνδετικού ιστού Πόνος στα πόδια Μυϊκές κράμπες/σπασμοί Αρθραλγίες Διαταραχές του Νευρικού συστήματος και ψυχιατρικές διαταραχές Ζάλη* Παραισθησία/αιμωδίες Λήθαργος Ίλιγγος Καμία Αϋπνία Νευρικότητα Κατάθλιψη Υπνηλία Πνευματική σύγχυση Δύσπνοια Ρινική συμφόρηση Οφθαλμικές διαταραχές Καμία Οπτικές διαταραχές Ουρογεννητικές Καμία Ανικανότητα Νυκτουρία Δυσουρία Ακράτεια
Νεφρική δυσλειτουργία συμπεριλαμβανομένης της νεφρικής ανεπάρκειας *Ανεπιθύμητες ενέργειες που παρουσιάστηκαν πιο συχνά κατά τη διάρκεια ελεγχομένων κλινικών μελετών με το φάρμακο.
Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί με τα συστατικά του φαρμάκου, ξεχωριστά, αναφέρονται πιο κάτω:
Αμιλορίδη Γενικές Πόνος στο λαιμό/ώμο, πόνος στα άκρα.
Παθολογική λειτουργία του ήπατος, ενεργοποίηση πιθανού προϋπάρχοντος γαστροδωδεκαδακτυλικού έλκους, δυσπεψία, ίκτερος.
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Αλωπεκία Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης Ξηροστομία, Νευρικού συστήματος Τρόμος, εγκεφαλοπάθεια.
Αιματολογικές Απλαστική αναιμία, ουδετεροπενία.
Ένας ασθενής με ατελή καρδιακό αποκλεισμό ανέπτυξε πλήρη καρδιακό αποκλεισμό, αίσθημα παλμών.
Μείωση της libido, υπνηλία.
Βήχας.
Ειδικές αισθήσεις Εμβοές, αυξημένη ενδοφθάλμια πίεση.
Ουρογεννητικές Πολυουρία, συχνουρία, σπασμός κύστης.
Γενικές Αναφυλακτική αντίδραση, πυρετός.
Ίκτερος (ενδοηπατικός, χολοστατικός ίκτερος), παγκρεατίτις, επώδυνος γαστρικός ερεθισμός, σπασμοί.
Ενδοκρινολογικές/μεταβολικές Γλυκοζουρία, υπεργλυκαιμία, υπερουριχαιμία, υποκαλιαιμία.
Αιματολογικές Ακοκκιοκυτταραιμία, απλαστική αναιμία, αιμολυτική αναιμία, λευκοπενία, πορφύρα, θρομβοκυτοπενία.
Νεκρωτική αγγειίτις (αγγειίτις, δερματική αγγειίτις).
Ανησυχία.
Νεφρικές Διάμεσος νεφρίτις.
Σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας (ARDS) (βλ. παράγραφο 4.4.) .
Οφθαλμικές διαταραχές Παροδικό θάμβος όρασης, ξανθοψία.
Αποκόλληση του χοριοειδούς, οξεία μυωπία, οξύ γλαύκωμα κλειστής γωνίας (μη γνωστή συχνότητα).
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόρριου ιστού Φωτοευαισθησία, φλεγμονή σιελογόνων αδένων, κνίδωση, τοξική επιδερμική νεκρόλυση.
Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα (περιλαμβάνονται κύστεις και πολύποδες)
Συχνότητα «μη γνωστή»: Μη μελανωματικός καρκίνος του δέρματος (βασικοκυτταρικό καρκίνωμα και καρκίνωμα του πλακώδους επιθηλίου).
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Μη μελανωματικός καρκίνος του δέρματος: Βάσει των διαθέσιμων δεδομένων από επιδημιολογικές μελέτες έχει παρατηρηθεί συσχέτιση μεταξύ υδροχλωροθειαζίδης και μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος εξαρτώμενη από αθροιστική δόση υδροχλωροθειαζίδης (βλ. επίσης παραγράφους 4.4 και 5.1).
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς στον
Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040380/337 Φαξ: + 30 21 06549585 Ιστότοπος: http://www.eof.gr
4.9 Υπερδοσολογία
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία όσον αφορά την υπερδοσολογία σε ανθρώπους. Η από του στόματος LD του συνδυασμού των φαρμάκων είναι αντίστοιχα 139 και 422mg/kg για τα θηλυκά ποντίκια και τους αρουραίους αντίστοιχα. Ειδικές πληροφορίες καθώς και ειδικό αντίδοτο για την αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας με το φάρμακο δεν είναι διαθέσιμα. Η θεραπεία είναι συμπτωματική και υποστηρικτική. Η θεραπεία με το φάρμακο πρέπει να διακοπεί και ο ασθενής να τεθεί υπό στενή ιατρική παρακολούθηση. Τα προτεινόμενα μέτρα περιλαμβάνουν την πρόκληση εμέτου και/ή πλύση στομάχου.
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία για την υπερδοσολογία σε ανθρώπους. Η από του στόματος LD (υπολογίζεται σαν βάση) είναι 56mg/kg σε ποντίκια και 36 ως 85mg/kg σε τους αρουραίους ανάλογα με το είδος. Τα πιο κοντινά ευρήματα και συμπτώματα που πρέπει να αναμένονται με την υπερδοσολογία είναι αφυδάτωση και διαταραχή του ισοζυγίου των ηλεκτρολυτών. Αν εμφανισθεί υπερκαλιαιμία πρέπει να ληφθούν δραστικά μέτρα για τη μείωση των επιπέδων καλίου στον ορό.
Η από του στόματος LD είναι μεγαλύτερη από 10g/kg τόσο στα ποντίκια όσο και στους αρουραίους. Τα πιο κοντινά ευρήματα και συμπτώματα που παρατηρήθηκαν είναι αυτά που προκαλούνται από την απώλεια ηλεκτρολυτών (υποκαλιαιμία, υποχλωριαιμία, υπονατριαιμία) και αφυδάτωση σαν αποτέλεσμα της εκσεσημασμένης διούρησης. Αν έχει δοθεί δακτυλίτιδα, η υποκαλιαιμία μπορεί να επιδεινώσει τις καρδιακές αρρυθμίες.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές Ιδιότητες
Κωδικός ATC: C03ΕΑ01 Πρόκειται για ένα διουρητικό/αντιϋπερτασικό φάρμακο που συνδυάζει την ισχυρή νατριουρητική δράση της υδροχλωροθειαζίδης με την καλιοσυντηρητική ιδιότητα της υδροχλωρικής αμιλορίδης.
Παρέχει διουρητική και αντιϋπερτασική δράση (κυρίως λόγω του συστατικού υδροχλωροθειαζίδη), ενώ δρα μέσω του συστατικού αμιλορίδη για να προφυλάξει από την υπερβολική απώλεια καλίου, η οποία μπορεί να εμφανισθεί σε ασθενείς που παίρνουν ένα θειαζιδικό διουρητικό.
Λόγω της αμιλορίδης που περιέχει, έχει σαν αποτέλεσμα λιγότερη απέκκριση μαγνησίου στα ούρα από αυτή που παρατηρείται με θειαζίδες ή διουρητικά της αγκύλης όταν χορηγούνται μόνα. Οι ήπιες διουρητικές και αντιϋπερτασικές ιδιότητες της αμιλορίδης είναι αθροιστικές στις νατριουρητικές, διουρητικές και αντιϋπερτασικές ενέργειες της θειαζίδης, ενώ ελαχιστοποιούν την απώλεια καλίου και διττανθρακικών και μειώνουν το ενδεχόμενο διαταραχής της οξεοβασικής ισορροπίας.
Μη μελανωματικός καρκίνος του δέρματος: βάσει των διαθέσιμων δεδομένων από επιδημιολογικές μελέτες, παρατηρήθηκε συσχέτιση μεταξύ της υδροχλωροθειαζίδης και του μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος εξαρτώμενη από αθροιστική δόση υδροχλωροθειαζίδης . Διενεργήθηκε μελέτη σε πληθυσμό όπου περιλαμβάνονται 71.533 ασθενείς με βασικοκυτταρικό καρκίνωμα και 8.629 ασθενείς με καρκίνωμα του πλακώδους επιθηλίου έναντι πληθυσμού μαρτύρων όπου περιλαμβάνονται 1.430.833 και 172.462 υποκείμενα, αντίστοιχα. Η χρήση υψηλής δόσης υδροχλωροθειαζίδης (≥50,000 mg αθροιστικά) συσχετίστηκε με προσαρμοσμένη αναλογία πιθανοτήτων 1,29 (95% ΔΕ: 1,23- 1,35) για το βασικοκυτταρικό καρκίνωμα και 3,98 (95% ΔΕ: 3,68-4,31) για το καρκίνωμα πλακώδους επιθηλίου. Τόσο για το βασικοκυτταρικό καρκίνωμα όσο και για το καρκίνωμα πλακώδους επιθηλίου παρατηρήθηκε σαφής σχέση αθροιστικής δόσης-απόκρισης. Στο πλαίσιο άλλης μελέτης καταδείχθηκε πιθανή συσχέτιση μεταξύ του καρκίνου των χειλιών (καρκίνωμα πλακώδους επιθηλίου) και της έκθεσης στην υδροχλωροθειαζίδη: 633 περιστατικά καρκίνου των χειλιών συγκρίθηκαν με 63.067 μάρτυρες, με τη χρήση στρατηγικής δειγματοληψίας στην ομάδα ατόμων σε κίνδυνο. Καταδείχθηκε σχέση αθροιστικής δόσης-απόκρισης με προσαρμοσμένη αναλογία πιθανοτήτων 2,1 (95% ΔΕ:
1,7-2,6) που αυξανόταν σε 3,9 (3,0-4,9) στην περίπτωση υψηλής δόσης (~25,000 mg) και με αναλογία πιθανοτήτων 7,7 (5,7-10,5) για την υψηλότερη αθροιστική δόση (~100.000 mg) (βλ. επίσης παράγραφο 4.4).
5.2 Φαρμακοκινητικές Ιδιότητες
Η έναρξη της διουρητικής δράσης του φαρμάκου εμφανίζεται σε δύο ώρες και η δράση αυτή φαίνεται να είναι σταθερή για περίπου 24 ώρες.
Η υδροχλωροθειαζίδη είναι μια αποτελεσματική από του στόματος χορηγούμενη διουρητική και αντιϋπερτασική ουσία.
Μετά την από του στόματος χορήγηση, η έναρξη της δράσης της εμφανίζεται σε 2 ώρες και φτάνει στο μέγιστο αποτέλεσμα σε 4 περίπου ώρες. Η διουρητική δράση παραμένει για περίπου 6-12 ώρες. Η υδροχλωροθειαζίδη δεν επιδρά στη φυσιολογική αρτηριακή πίεση.
Η υδροχλωρική αμιλορίδη είναι ένα καλιοσυντηρητικό φάρμακο που έχει ήπια νατριουρητική, διουρητική και αντιϋπερτασική ενέργεια. Η βασική της χρήση έγκειται στη διατήρηση του καλίου σε ασθενείς που παίρνουν διουρητικά στους οποίους υπάρχει ή αναμένεται υπερβολική απώλεια καλίου.
Η υδροχλωρική αμιλορίδη συνήθως αρχίζει να δρα μέσα σε 2 ώρες μετά την από του στόματος χορήγηση. Η ενέργειά της στην αποβολή ηλεκτρολυτών φτάνει στο μέγιστο σε 6- 10 ώρες και διαρκεί περίπου 24 ώρες. Τα μέγιστα επίπεδα στο πλάσμα εμφανίζονται σε 3- 4 ώρες και η ημίσεια ζωή της στο πλάσμα ποικίλλει από 6-9 ώρες.
5.3 Προκλινικά στοιχεία για την ασφάλεια
Τοξικότητα σε ζώα Αμιλορίδη υδροχλωρική Η οξεία από του στόματος LD της αμιλορίδης (υπολογιζόμενη ως βάση) είναι 56mg/kg σε ποντίκια και 36 ως 85mg/kg σε αρουραίους, σε εξάρτηση από το είδος. Θάνατος επήλθε 18 με 72 ώρες μετά τη χορήγηση του φαρμάκου. Δεν επήλθε θάνατος σε beagle μετά από εφάπαξ από του στόματος δόση 20 ως 640mg/kg. Σε χρόνια μελέτη 78 εβδομάδων σε αρουραίους, η μέγιστη ανεκτή δόση για περισσότερο από μερικές
εβδομάδες ήταν 10mg/kg/ημέρα (υπολογιζόμενη ως υδροχλωρική αμιλορίδη). Στο επίπεδο αυτό, αλλά όχι στα 2,5 ή 5mg/kg, υπήρχε μείωση στην ανάκτηση του βάρους και στο νάτριο του ορού και αύξηση στο κάλιο του ορού.
Σκύλοι που έλαβαν 2,4 ή 8mg/kg/ημέρα (υπολογιζόμενη ως βάση) για 58 εβδομάδες, έδειξαν μικρή μείωση στο βάρος σώματος και στα διττανθρακικά του ορού και μια μικρή αύξηση στο κάλιο του ορού, αλλά οι τιμές αυτές επέστρεψαν στις φυσιολογικές μετά την τέταρτη εβδομάδα.
Περιοδικές μελέτες ισορροπίας των ηλεκτρολυτών έδειξαν δοσοεξαρτώμενη διούρηση, νατριούρηση και χλωριούρηση και μικρή μείωση στο κάλιο των ούρων. Μικροσκοπική εξέταση έδειξε δοσοεξαρτώμενη υπερπλασία και της zone glomerulosa των αρουραίων και σκύλων. Αυτό θεωρείται φυσιολογική και αντιστρεπτή απάντηση.
Δύο από τους τέσσερις σκύλους που έλαβαν 10mg/kg/ημέρα αμιλορίδης (υπολογιζόμενη ως βάση), ανέπτυξαν ανορεξία την πέμπτη εβδομάδα και πέθαναν. Ενδείξεις περιελάμβαναν υπονατριαιμία, υπερκαλιαιμία, αζωθαιμία και αλλαγές στο ηλεκτροκαρδιογράφημα. Στην αυτοψία, βρέθηκαν σε δύο σκύλους γαστρεντερικά έλκη.
Οι υπόλοιποι σκύλοι ήταν φυσιολογικοί. Έλκη δεν βρέθηκαν σε άλλα είδη ή σε άλλες μελέτες στα σκυλιά. Πίθηκοι rhesus παρουσίασαν ανοχή σε δόσεις ως 8mg/kg/ημέρα (ως βάση) για 49 εβδομάδες.
Καρκινογένεση, Μεταλλαξιογένεση Δεν υπήρξε ένδειξη ογκογενετικής επίδρασης όταν η υδροχλωρική αμιλορίδη χορηγήθηκε για 92 εβδομάδες σε ποντίκια και αρουραίους ως 10mg/kg/ημέρα (25 φορές η μέγιστη ημερήσια δόση στον άνθρωπο). Η αμιλορίδη χορηγήθηκε επίσης για 104 εβδομάδες σε αρσενικούς και θηλυκούς αρουραίους σε δόσεις ως και 6 και 8mg/kg/ημέρα (15 και 20 φορές η μέγιστη ημερήσια δόση στον άνθρωπο, αντίστοιχα) και δεν έδειξαν καμία ένδειξη καρκινογένεσης.
Η υδροχλωρική αμιλορίδη δεν έδειξε μεταλλαξιογενετική δραστικότητα σε διάφορα είδη Salmonella typhimurium με ή χωρίς μικροσωμικό σύστημα ενεργοποίησης ήπατος των θηλαστικών (έλεγχος Ames).
Μελέτες τερατογένεσης έγιναν με συνδυασμούς υδροχλωρικής αμιλορίδης και υδροχλωροθειαζίδης σε κουνέλια και ποντικούς σε δόσεις ως και 25 φορές την αναμενόμενη μέγιστη ημερήσια δόση στον άνθρωπο και δεν έδειξαν καμία ένδειξη βλάβης στο έμβρυο. Δεν φάνηκε καμία ένδειξη μειωμένης γονιμότητας στους αρουραίους σε δόσεις ως και 25 φορές την αναμενόμενη μέγιστη ημερήσια δόση στον άνθρωπο. Προγενετική και μεταγενετική μελέτη σε αρουραίους έδειξε μείωση στην ανάκτηση του βάρους του μητρικού σώματος και μετά την κυοφορία σε ημερήσια δόση ως και 25 φορές την αναμενόμενη μέγιστη ημερήσια δόση στον άνθρωπο. Τα σωματικά βάρη των επιζώντων νεογέννητων σκυλιών κατά τη γέννηση και κατά την περίοδο της γαλουχίας ήταν επίσης μειωμένα στο αυτό επίπεδο της δόσης.
Σε οξείες και χρόνιες τοξικολογικές μελέτες, η υδροχλωροθειαζίδη βρέθηκε να έχει αναφορικά χαμηλή τοξικότητα. Η οξεία LD σε ποντικούς ήταν μεγαλύτερη από 10.000mg/kg. Τα σκυλιά έδειξαν ανοχή σε από του στόματος δόση τουλάχιστον 2.000mg/kg, χωρίς σημεία τοξικότητας.
Καρκινογένεση, Μεταλλαξιογένεση, Μείωση γονιμότητας Μελέτες σχετιζόμενες με την τροφή, διάρκειας δύο χρόνων σε ποντικούς και αρουραίους που διεξήχθησαν, δεν έδειξαν κάποια δυνατότητα καρκινογόνου δράσης της υδροχλωροθειαζίδης σε θηλυκούς ποντικούς (περίπου σε δόσεις ως 600mg/kg/ημέρα) ή σε αρσενικούς και θηλυκούς αρουραίους (περίπου σε δόσεις ως 100mg/kg/ημέρα).
Ωστόσο, οι μελέτες έδειξαν αμφίβολα στοιχεία για δημιουργία καρκίνου του ήπατος σε αρσενικούς ποντικούς.
Η υδροχλωροθειαζίδη δεν ήταν γονοτοξική σε in vitro δοκιμασία Ames μεταλλαξιογένεσης με τα στελέχη της Salmonella typhimurium, ΤΑ 98, ΤΑ 100, ΤΑ1535, ΤΑ 1537 και ΤΑ 1538 και σε δικοιμασία χρωμοσωμικής εκτροπής σε ωοθήκη κινέζικων Hamster (CHO) ή σε in vivo δοκιμασίες που χρησιμοποιούν βλαστικά χρωμοσωμικά κύτταρα μυός, χρωμοσώματα μυελού των οστών από κινέζικα Hamster και φυλοσύνδετα υπολειπόμενα θνησιγόνα γονίδια Drosophila.
Θετικά αποτελέσματα παρουσιάσθηκαν μόνο στην in vitro δοκιμασία CHO ανταλλαγής αδελφών χρωματιδίων (διαιρετικότητα) και σε δοκιμασία με κύτταρα λεμφώματος μυός (μεταλλαξιογένεση) όπου χρησιμοποιήθηκαν συγκεντρώσεις υδροχλωροθειαζίδης από 43 ως 1300mg/ml και σε δοκιμασία μη-διασύνδεσης στον Aspergillus nidulans με μη εξακριβωμένη συγκέντρωση.
Η υδροχλωροθειαζίδη δεν είχε κάποια ανεπιθύμητη ενέργεια στη γονιμότητα των ποντικών και αρουραίων και των δύο φύλλων, σε μελέτες όπου τα είδη αυτά εκτέθηκαν μέσω της δίαιτάς τους σε δόσεις ως 100 και 4mg/kg πριν το ζευγάρωμα και κατά τη διάρκεια της κυοφορίας αντιστοίχως.
Τερατογενετικές επιδράσεις Μελέτες αναπαραγωγής στο κουνέλι, στον ποντικό και τον αρουραίο σε δόσεις ως 100mg/kg/ημέρα (50 φορές τη μέγιστη ημερήσια δόση στον άνθρωπο), δεν έδωσαν ένδειξη εξωτερικών ανωμαλιών στο έμβρυο λόγω της υδροχλωροθειαζίδης.
Υδροχλωροθειαζίδη που δόθηκε σε two litter μελέτη σε αρουραίους σε δόσεις 4- 5,6mg/kg/ημέρα (περίπου 2-3 φορές τη μέγιστη συνιστώμενη δόση στον άνθρωπο), δεν μείωσε την γονιμότητα ή δεν προκάλεσε γενετικές ανωμαλίες των απογόνων.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Lactose, starch, dibasic calcium phosphate, guar gum, E110 & magnesium stearate.
6.2 Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται.
6.3 Διάρκεια ζωής
60 μήνες.
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος
Διατηρείται σε θερμοκρασία 25C, προφυλαγμένο από το φως.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Blister PVC/αλουμινόφυλλου.
Συσκευασία 30 δισκίων.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
INNOVIS PHARMA ΑΝΩΝΥΜΗ ΕΜΠΟΡΙΚΗ ΚΑΙ ΒΙΟΜΗΧΑΝΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΙΑΤΡΙΚΩΝ ΚΑΙ ΚΑΛΛΥΝΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ Δ.Τ. INNOVIS PHARMA A.E.B.E.
Λεωφ. Μαραθώνος 144 15351 Παλλήνη Αττικής
8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ: 69218/24-8-2020
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ: 18-9-1984 / 23-
10-2009