TIOTROPIUM-STADA — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

TIOTROPIUM/STADA 18 μικρογραμμάρια κόνις για εισπνοή, σκληρό καψάκιο

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε καψάκιο περιέχει 22,5 μικρογραμμάρια μονοϋδρικό βρωμιούχο τιοτρόπιο που ισοδυναμούν με 18 μικρογραμμάρια τιοτρόπιο.

Η δόση που χορηγείται (η δόση που απελευθερώνεται από το επιστόμιο της συσκευής Vertical-Haler) είναι 10 μικρογραμμάρια τιοτρόπιο.

Έκδοχο με γνωστή δράση:

Κάθε καψάκιο περιέχει 5,204 mg λακτόζης (ως μονοϋδρική).

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Κόνις για εισπνοή, σκληρό καψάκιο.

Αδιαφανή καψάκια πράσινου χρώματος μεγέθους 16 mm x 5,8 mm που περιέχουν την κόνι για εισπνοή.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το TIOTROPIUM/STADA ενδείκνυται ως βρογχοδιασταλτική θεραπεία συντήρησης για την ανακούφιση των συμπτωμάτων σε ασθενείς με χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ).

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Η συνιστώμενη δοσολογία του βρωμιούχου τιοτρόπιου είναι η εισπνοή του περιεχομένου ενός καψακίου μια φορά την ημέρα μέσω της συσκευής Vertical-Haler την ίδια ώρα κάθε μέρα. Πρέπει να εισπνέετε 2 φορές από το ίδιο καψάκιο.

Δεν πρέπει να υπερβαίνεται η συνιστώμενη δόση.

Το TIOTROPIUM/STADA θα πρέπει να εισπνέεται μόνο με τη συσκευή Vertical-Haler.

Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικιωμένοι Οι ηλικιωμένοι ασθενείς μπορούν να χρησιμοποιούν το τιοτρόπιο στη συνιστώμενη δοσολογία.

Νεφρική δυσλειτουργία Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία μπορούν να χρησιμοποιούν το τιοτρόπιο στη συνιστώμενη δοσολογία. Για ασθενείς με μέτρια έως βαριά ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης ≤ 50mL/ λεπτό) βλέπε παράγραφο 4.4 και 5.2.

Ηπατική δυσλειτουργία Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία μπορούν να χρησιμοποιούν το τιοτρόπιο στη συνιστώμενη δοσολογία (βλέπε παράγραφο 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός ΧΑΠ Δεν υπάρχει σχετική χρήση στον παιδιατρικό πληθυσμό (κάτω των 18 ετών) στην ένδειξη που αναφέρεται στην παράγραφο 4.1.

Κυστική ίνωση Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του TIOTROPIUM/STADA σε παιδιά και εφήβους δεν έχει τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης Μόνο για χρήση μέσω εισπνοής.

Το καψάκιο δεν πρέπει να καταπίνεται.

Το καψάκιο θα πρέπει να αφαιρείται από την κυψέλη μόνο αμέσως πριν από τη χρήση της συσκευής εισπνοής! Προκειμένου να διασφαλιστεί η σωστή χορήγηση του φαρμακευτικού προϊόντος ο ασθενής θα πρέπει να εκπαιδευτεί στον τρόπο χρήσης της συσκευής εισπνοής από τον γιατρό ή άλλους επαγγελματίες υγείας.

Οδηγίες χειρισμού και χρήσης Ο ασθενής πρέπει να συμβουλευτεί να ακολουθεί προσεκτικά τις οδηγίες του γιατρού για τη χρήση του TIOTROPIUM/STADA. Η συσκευή Vertical-Haler είναι ειδικά σχεδιασμένη για το TIOTROPIUM/STADA. Δεν πρέπει να χρησιμοποιείται για τη λήψη οποιουδήποτε άλλου φαρμάκου. Η συσκευή Vertical-Haler μπορεί να χρησιμοποιηθεί για έως και 90 ημέρες για τη λήψη του φαρμάκου.

Vertical-Haler – επεξήγηση των διαφορετικών μερών

1 Πώμα

2 Επιστόμιο

3 Βάση

4 Κουμπί απελευθέρωσης

5 Θάλαμος καψακίου

άνετα και παράλληλα βγάλτε το Vertical- Haler από το στόμα σας.

Συνεχίστε να αναπνέετε κανονικά.

Επαναλάβετε τα βήματα 6 και 7 για μία ακόμα φορά. Πρέπει να εισπνεύσετε 2 φορές από το ίδιο καψάκιο.

Προσοχή:

Ενώ κρατάτε τη συσκευή εισπνοής κατά τη διάρκεια της εισπνοής, βεβαιωθείτε ότι δεν έχετε μπλοκάρει τους αεραγωγούς που βρίσκονται στα πλάγια του επιστομίου. Αυτό μπορεί να εμποδίσει την είσοδο του αέρα μέσα στη συσκευή εισπνοής, μειώνοντας την κίνηση του καψακίου και τη διασπορά του φαρμάκου. Μην πιέζετε το επιστόμιο προς τα κάτω κατά τη διάρκεια της εισπνοής. Αυτό μπορεί να μπλοκάρει την κίνηση του καψακίου.

Καθαρισμός του Vertical-Haler Μετά από τη χρήση, ανοίξτε το επιστόμιο.

Κρατήστε τη συσκευή εισπνοής προς τα κάτω για να αφαιρέσετε το καψάκιο από τον θάλαμο του καψακίου. Καθαρίστε το επιστόμιο και τον θάλαμο του καψακίου με ένα καθαρό, στεγνό πανί. Εναλλακτικά, μπορεί να χρησιμοποιηθεί μία μαλακή, καθαρή βούρτσα για την αφαίρεση των υπολειμμάτων σκόνης από το εσωτερικό του θαλάμου του καψακίου. Κλείστε το επιστόμιο και τοποθετήστε το καπάκι. Αυτό θα κρατήσει τη συσκευή εισπνοής ξηράς κόνεως καθαρή και στεγνή.

Εάν απαιτείται, το εξωτερικό του επιστομίου θα πρέπει να καθαρίζεται με ένα νωπό πανί.

Τα καψάκια TIOTROPIUM/STADA περιέχουν μόνο μια μικρή ποσότητα κόνεως, έτσι ώστε το καψάκιο να είναι μόνο μερικώς πληρωμένο.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1 ή στην ατροπίνη ή τα παράγωγά της, π.χ ιπρατρόπιο ή οξιτρόπιο.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Το τιοτρόπιο, ως ένα βρογχοδιασταλτικό για θεραπεία συντήρησης, χορηγούμενο μια φορά την ημέρα, δεν πρέπει να χρησιμοποιείται ως αρχική θεραπεία των οξέων επεισοδίων βρογχοσπάσμου, δηλαδή ως θεραπεία διάσωσης.

Άμεσες αντιδράσεις υπερευαισθησίας μπορούν να εμφανιστούν μετά τη χορήγηση της

κόνεως για εισπνοή βρωμιούχου τιοτρόπιου.

Σύμφωνα με την αντιχολινεργική του δραστικότητα, το βρωμιούχο τιοτρόπιο θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με γλαύκωμα κλειστής γωνίας, υπερπλασία του προστάτη ή απόφραξη του αυχένα της ουροδόχου κύστεως (βλέπε παράγραφο 4.8).

Τα εισπνεόμενα φάρμακα μπορεί να προκαλέσουν βρογχόσπασμο επαγόμενο από τη διαδικασία της εισπνοής.

To τιοτρόπιο θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου < 6 μήνες, οποιαδήποτε ασταθή ή απειλητική για τη ζωή καρδιακή αρρυθμία ή καρδιακή αρρυθμία που να απαιτεί παρέμβαση ή μεταβολή στη φαρμακευτική αγωγή τον τελευταίο χρόνο, νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια (NYHA Τάξης III ή IV) εντός του τελευταίου χρόνου. Αυτοί οι ασθενείς αποκλείσθηκαν από τις κλινικές μελέτες και αυτές οι καταστάσεις μπορεί να επηρεαστούν από τον αντιχολινεργικό μηχανισμό δράσης.

Καθώς η συγκέντρωση στο πλάσμα αυξάνει με τη μείωση της νεφρικής λειτουργίας σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης ≤ 50ml/ λεπτό) το τιοτρόπιο θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο αν το αναμενόμενο όφελος αντισταθμίζει τον ενδεχόμενο κίνδυνο. Δεν υπάρχει μακρόχρονη εμπειρία σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (βλέπε παράγραφο 5.2).

Στους ασθενείς πρέπει να εφιστάται η προσοχή ώστε να αποφεύγουν την επαφή της κόνεως για εισπνοή με τους οφθαλμούς τους. Πρέπει να ενημερωθούν ότι κάτι τέτοιο μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα επιτάχυνση της εμφάνισης ή επιδείνωση του γλαυκώματος κλειστής γωνίας, οφθαλμικό άλγος ή δυσφορία, παροδική θόλωση οράσεως, οπτικές άλους ή έγχρωμες εικόνες σε συνδυασμό με ερυθρότητα των οφθαλμών λόγω συμφόρησης του επιπεφυκότα και οιδήματος του κερατοειδούς. Εάν εμφανιστεί οποιοσδήποτε συνδυασμός αυτών των συμπτωμάτων από τους οφθαλμούς, οι ασθενείς θα πρέπει να διακόψουν το βρωμιούχο τιοτρόπιο και να συμβουλευτούν άμεσα κάποιον ειδικό.

Η ξηροστομία, η οποία έχει παρατηρηθεί με αντι-χολινεργική θεραπεία, μπορεί μακροπρόθεσμα να συσχετιστεί με τερηδόνα στα δόντια.

Το βρωμιούχο τιοτρόπιο δεν πρέπει να χρησιμοποιείται συχνότερα από μια φορά την ημέρα (βλέπε παράγραφο 4.9).

Έκδοχα Το TIOTROPIUM/STADA περιέχει λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης- γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

Το έκδοχο λακτόζη μπορεί να περιέχει μικρές ποσότητες πρωτεϊνών του γάλακτος, οι οποίες μπορεί να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές

αλληλεπίδρασης Αν και δεν έχουν διεξαχθεί τυπικές μελέτες φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων, η κόνις για εισπνοή βρωμιούχου τιοτρόπιου έχει χρησιμοποιηθεί ταυτόχρονα με άλλα φάρμακα, χωρίς κλινικές ενδείξεις φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων. Τέτοια φάρμακα ήταν συμπαθητικομιμητικά βρογχοδιασταλτικά, μεθυλοξανθίνες, από του στόματος και εισπνεόμενα στεροειδή, τα οποία χρησιμοποιούνται συνήθως στη θεραπευτική αγωγή της ΧΑΠ.

Η χρήση των μακράς διάρκειας δράσης β-αγωνιστών (LABA) ή των εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών (ICS) δε βρέθηκε ότι μεταβάλλει την έκθεση στο τιοτρόπιο.

Η συγχορήγηση βρωμιούχου τιοτρόπιου με άλλα φάρμακα, που περιέχουν αντιχολινεργικές ουσίες δεν έχει μελετηθεί και ως εκ τούτου δε συνιστάται.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Υπάρχει πολύ περιορισμένος αριθμός δεδομένων από τη χρήση του τιοτρόπιου σε έγκυες γυναίκες. Οι μελέτες σε πειραματόζωα δεν έχουν δείξει άμεσες ή έμμεσες επιβλαβείς επιδράσεις σε σχέση με την τοξικότητα στην αναπαραγωγή σε κλινικά σχετικές δόσεις (βλέπε παράγραφο 5.3). Ως προληπτικό μέτρο, είναι προτιμότερο να αποφεύγεται η χρήση του TIOTROPIUM/STADA κατά τη διάρκεια της κύησης.

Θηλασμός Δεν είναι γνωστό αν το βρωμιούχο τιοτρόπιο εκκρίνεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα.

Παρόλο που μελέτες, οι οποίες έγιναν σε τρωκτικά, έδειξαν την έκκριση του βρωμιούχου τιοτρόπιου στο μητρικό γάλα μόνο σε μικρές ποσότητες, η χρήση του τιοτροπίου δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της γαλουχίας. Το βρωμιούχο τιοτρόπιο είναι ουσία με μακρά διάρκεια δράσης. Η απόφαση εάν πρέπει να συνεχιστεί/ διακοπεί η γαλουχία ή να συνεχιστεί/ διακοπεί η αγωγή με τιοτρόπιο θα πρέπει να ληφθεί λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της αγωγής με τιοτρόπιο για τη γυναίκα.

Γονιμότητα Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα όσον αφορά στη γονιμότητα για το τιοτρόπιο. Μια μη κλινική μελέτη που διεξήχθη με το τιοτρόπιο δεν έδειξε κάποια ανεπιθύμητη δράση στη γονιμότητα (βλέπε παράγραφο 5.3).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες για την επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Η εμφάνιση ζάλης, θαμπής όρασης, ή κεφαλαλγίας μπορεί να επηρεάσει την ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφαλείας Πολλές από τις αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μπορούν να αποδοθούν στις αντιχολινεργικές ιδιότητες του TIOTROPIUM/STADA.

Κατάλογος των ανεπιθύμητων ενεργειών υπό μορφή πίνακα Οι συχνότητες που αποδίδονται στις ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρονται παρακάτω βασίζονται στις αδρές συχνότητες εμφάνισης των ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου (δηλ. συμβάντα που αποδόθηκαν στο τιοτρόπιο) που παρατηρήθηκαν στην ομάδα του τιοτρόπιου (9.647 ασθενείς) από 28 ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο συγκεντρωτικές κλινικές μελέτες με περιόδους αγωγής που κυμαίνονταν από τέσσερις εβδομάδες έως τέσσερα έτη.

Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις αναφέρονται ανά κατηγορία οργανικού συστήματος και συχνότητα. Οι συχνότητες ορίζονται σύμφωνα με την ακόλουθη σύμβαση: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να

εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες, οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν συνήθως ήταν αντιχολινεργικής φύσεως, όπως η ξηροστομία, η οποία εμφανίστηκε σε περίπου 4% των ασθενών.

Σε 28 κλινικές μελέτες, η ξηροστομία οδήγησε σε διακοπή 18 από τους 9.647 ασθενείς που έλαβαν τιοτρόπιο (0,2%).

Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες σύμφωνες με τις αντιχολινεργικές δράσεις περιλαμβάνουν γλαύκωμα, δυσκοιλιότητα και απόφραξη εντέρου περιλαμβανομένου και του παραλυτικού ειλεού, καθώς και επίσχεση ούρων.

Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί Μπορεί να εμφανιστεί αύξηση των αντιχολινεργικών επιδράσεων, με την αύξηση της ηλικίας.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες

αντιδράσεις μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς:

Ελλάδα:

Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040337 Ιστότοπος: http://www.eof.gr http://www.kitrinikarta.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Μεγάλες δόσεις τιοτρόπιου μπορεί να οδηγήσουν σε αντιχολινεργικά σημεία και συμπτώματα.

Εν τούτοις, δεν υπήρχαν συστηματικές αντιχολινεργικές ανεπιθύμητες ενέργειες μετά από εφάπαξ εισπνεόμενη δόση έως και 340 μικρογραμμαρίων βρωμιούχου τιοτρόπιου σε υγιείς εθελοντές. Επιπλέον, δεν παρατηρήθηκαν σχετικές ανεπιθύμητες ενέργειες, εκτός από ξηροστομία, σε υγιείς εθελοντές μετά από χορήγηση 7 ημερών βρωμιούχου τιοτρόπιου σε δόση έως 170 μικρογραμμαρίων. Σε μια μελέτη πολλαπλών δόσεων, σε ασθενείς με ΧΑΠ, με μέγιστη ημερήσια δόση 43 μικρογραμμαρίων βρωμιούχου τιοτρόπιου, για περίοδο άνω των τεσσάρων εβδομάδων, δεν παρατηρήθηκαν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες.

Οξεία δηλητηρίαση από ακούσια από του στόματος λήψη καψακίων βρωμιούχου τιοτρόπιου είναι απίθανη λόγω χαμηλής από του στόματος βιοδιαθεσιμότητας .

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φάρμακα για τις αποφρακτικές παθήσεις των αεροφόρων οδών, αντιχολινεργικά, Κωδικός ATC: RO3B B04 Μηχανισμός δράσης Το τιοτρόπιο είναι ένας μακράς δράσεως, ειδικός ανταγωνιστής των μουσκαρινικών υποδοχέων, που στην κλινική ιατρική συχνά καλείται αντιχολινεργικό. Μέσω σύνδεσης στους μουσκαρινικούς υποδοχείς των βρογχικών λείων μυών, το τιοτρόπιο αναστέλλει τις χολινεργικές (βρογχοσυσπαστικές) επιδράσεις της ακετυλοχολίνης, που απελευθερώνεται από τις απολήξεις των παρασυμπαθητικών νεύρων. Έχει παρόμοια συγγένεια με τους υποτύπους των μουσκαρινικών υποδοχέων, Μ έως Μ Στους αεραγωγούς, το τιοτρόπιο 1 5.

συνδέεται ανταγωνιστικά και αναστρέψιμα στους Μ υποδοχείς, με αποτέλεσμα τη χάλαση των λείων μυών. Το αποτέλεσμα ήταν δοσοεξαρτώμενο και διήρκησε περισσότερο από 24 ώρες. Η μακρά διάρκεια δράσης πιθανόν να οφείλεται στην πολύ αργή αποδέσμευσή του από τους υποδοχείς Μ , υποδεικνύοντας ένα σημαντικά μεγαλύτερο χρόνο ημίσειας ζωής αποδέσμευσης από αυτόν του ιπρατροπίου. Ως Ν-τεταρτοταγές αντιχολινεργικό, το τιοτρόπιο είναι τοπικά (βρογχο-) εκλεκτικό, όταν χορηγείται μέσω εισπνοής, εκδηλώνοντας αποδεκτό θεραπευτικό εύρος πριν εμφανισθούν οι συστηματικές χολινεργικές επιδράσεις.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Η βρογχοδιαστολή είναι κυρίως τοπική δράση (στους αεραγωγούς), όχι συστηματική.

Η αποδέσμευση από τους υποδοχείς Μ είναι ταχύτερη από όσο στους Μ , εύρημα το οποίο 2 3 σε λειτουργικές in vitro μελέτες, εμφανίσθηκε ως εκλεκτικότητα (που ελέγχεται κινητικά) για

τους υποτύπους υποδοχέα Μ έναντι του Μ . Η μεγάλη ισχύς και η αργή αποδέσμευση από 3 2 τον υποδοχέα βρήκε την κλινική της συσχέτιση σε σημαντική και μακράς δράσης βρογχοδιαστολή σε ασθενείς με ΧΑΠ.

Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία Ηλεκτροφυσιολογία: Σε μία δοκιμή αποκλειστικά για τη μελέτη του διαστήματος QT η οποία αφορούσε σε 53 υγιείς εθελοντές, τα 18 μg και 54 μg (δηλ. τρεις φορές η θεραπευτική δόση)

του τιοτροπίου για διάστημα άνω των 12 ημερών, δεν προκάλεσαν σημαντική επιμήκυνση των διαστημάτων QT του ΗΚΓ.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Το κλινικό πρόγραμμα ανάπτυξης περιελάμβανε τέσσερις μελέτες διάρκειας ενός έτους και δύο διάρκειας έξι μηνών, τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, σε 2.663 ασθενείς (οι 1.308 ελάμβαναν τιοτρόπιο). Το πρόγραμμα ενός έτους συνίστατο από δύο ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο και δυο με ενεργό θεραπεία αναφοράς (ιπρατρόπιο). Και οι δύο μελέτες διάρκειας έξι μηνών ήταν ελεγχόμενες και με σαλμετερόλη και με εικονικό φάρμακο. Αυτές οι μελέτες περιελάμβαναν μέτρηση της πνευμονικής λειτουργίας και δείκτες αξιολόγησης της υγείας για τη δύσπνοια, τις εξάρσεις και τη σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής.

Πνευμονική λειτουργία Το τιοτρόπιο, χορηγούμενο μια φορά την ημέρα, προκάλεσε σημαντική βελτίωση στην πνευμονική λειτουργία (βίαια εκπνεόμενος όγκος σε ένα δευτερόλεπτο, FEV , και βίαια εκπνεόμενη ζωτική χωρητικότητα, FVC) εντός 30 λεπτών μετά από την πρώτη δόση, η οποία διατηρήθηκε για 24 ώρες. Η φαρμακοδυναμικά σταθεροποιημένη κατάσταση επετεύχθη εντός μιας εβδομάδας με το μεγαλύτερο μέρος της βρογχοδιαστολής να εμφανίζεται έως την τρίτη μέρα. Το τιοτρόπιο βελτίωσε σημαντικά την πρωινή και απογευματινή PEFR (ρυθμός μέγιστης εκπνευστικής ροής), σύμφωνα με τις καθημερινές μετρήσεις που πραγματοποιούσαν οι ασθενείς. Οι βρογχοδιασταλτικές επιδράσεις του τιοτρόπιου διατηρήθηκαν καθ’ όλη τη διάρκεια της περιόδου του ενός έτους χορήγησης, χωρίς καμία ένδειξη για ανάπτυξη αντοχής.

Μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική μελέτη σε 105 ασθενείς με ΧΑΠ, έδειξε ότι η βρογχοδιαστολή διατηρήθηκε καθ’ όλη τη διάρκεια των 24 ωρών του δοσολογικού μεσοδιαστήματος σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο ανεξαρτήτως αν το φάρμακο χορηγήθηκε το πρωί ή το βράδυ.

Κλινικές μελέτες (έως 12 μήνες):

Δύσπνοια, Ανοχή στην άσκηση Το τιοτρόπιο βελτίωσε σημαντικά τη δύσπνοια (όπως αξιολογήθηκε με τη χρήση του Δείκτη Δυσπνοιας Μετάβασης). Αυτή η βελτίωση διατηρήθηκε καθ’ όλη την περίοδο της θεραπείας.

Η επίδραση των βελτιώσεων της δύσπνοιας στην αντοχή κατά την άσκηση εξετάσθηκε σε δύο τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες σε 433 ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ΧΑΠ. Σε αυτές τις μελέτες, έξι εβδομάδες αγωγής με τιοτρόπιο, βελτίωσαν σημαντικά το χρόνο αντοχής κατά την άσκηση που περιορίζεται από τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια εργομετρίας ποδηλάτου στο 75% της μέγιστης ικανότητας έργου κατά 19,7% (Μελέτη Α) και 28,3% (Μελέτη Β) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Ποιότητα ζωής σχετιζόμενη με την Υγεία Σε μία διάρκειας εννέα μηνών, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική μελέτη 492 ασθενών, το τιοτρόπιο βελτίωσε τη σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής όπως καθορίστηκε από την ολική βαθμολογία στο ερωτηματολόγιο St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ). Το ποσοστό των ασθενών που ελάμβαναν τιοτρόπιο, οι

οποίοι πέτυχαν κλινικά σημαντική βελτίωση στην ολική βαθμολογία του SGRQ (δηλ. > 4 μονάδες) ήταν 10,9% υψηλότερο σε σχέση με το εικονικό φάρμακο (59,1% στις ομάδες του τιοτροπίου έναντι 48,2% της ομάδας του εικονικού φαρμάκου (p=0,029)). Η μέση διαφορά μεταξύ των ομάδων ήταν 4,19 μονάδες (p =0,001, με διάστημα εμπιστοσύνης 1,69 – 6,68).

Οι βελτιώσεις στα επιμέρους πεδία του SGRQ ήταν 8,19 μονάδες για τα «συμπτώματα», 3,91 μονάδες για τη «δραστηριότητα» και 3,61 μονάδες για την «επίδραση στην καθημερινή ζωή». Οι βελτιώσεις σε όλα αυτά τα επιμέρους πεδία ήταν στατιστικά σημαντικές.

Παροξύνσεις ΧΑΠ Σε μία τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη 1.829 ασθενών με μέτρια έως πολύ σοβαρή ΧΑΠ, το τιοτρόπιο μείωσε στατιστικώς σημαντικά την αναλογία των ασθενών που εμφάνισαν παροξύνσεις της ΧΑΠ (από 32,2% σε 27,8%) και μείωσε στατιστικώς σημαντικά τον αριθμό των παροξύνσεων κατά 19 % (από 1,05 σε 0,85 συμβάντα ανά ασθενή-έτος έκθεσης). Επιπρόσθετα, το 7,0 % των ασθενών στην ομάδα του τιοτρόπιου και το 9,5 % των ασθενών στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου νοσηλεύθηκαν λόγω παρόξυνσης ΧΑΠ (p=0,056). Ο αριθμός των νοσηλειών λόγω ΧΑΠ μειώθηκε κατά 30 % (από 0,25 σε 0,18 συμβάντα ανά ασθενή-έτος έκθεσης).

Σε μία ενός έτους τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, με τη χρήση διπλά-προσομοιωμένης τεχνικής, παράλληλων ομάδων μελέτη συγκρίθηκε η επίδραση της θεραπείας με 18 μικρογραμμάρια τιοτροπίου μία φορά την ημέρα έναντι 50 μικρογραμμαρίων σαλμετερόλης HFA pMDI δύο φορές ημερησίως στη συχνότητα εμφάνισης μέτριων και σοβαρών παροξύνσεων σε 7.376 ασθενείς με ΧΑΠ και ιστορικό παροξύνσεων στο προηγούμενο έτος.

Πίνακας 1: Περίληψη των τελικών σημείων των παροξύνσεων

1 Ο χρόνος (μέρες) αναφέρεται στο πρώτο τεταρτημόριο των ασθενών. Η ανάλυση χρόνου ως προς συμβάν έγινε με τη χρήση του μοντέλου αναλογικών κινδύνων παλινδρόμησης Cox με κέντρο (συγκεντρωτικός αριθμός κέντρων) και αγωγή ως συμμεταβλητή. Η αναλογία αναφέρεται στην αναλογία κινδύνου.

2 Η ανάλυση χρόνου ως προς συμβάν έγινε με τη χρήση του μοντέλου αναλογικών κινδύνων παλινδρόμησης Cox με κέντρο (συγκεντρωτικός αριθμός κέντρων) και την αγωγή ως συμμεταβλητή.

Η αναλογία αναφέρεται στην αναλογία κινδύνου. Ο χρόνος (μέρες) για το πρώτο τεταρτημόριο των ασθενών δεν μπορεί να υπολογιστεί, καθώς το ποσοστό των ασθενών με σοβαρή παρόξυνση είναι πολύ χαμηλό.

3 Αριθμός ασθενών με συμβάν αναλύθηκε με τη χρήση της δοκιμασίας Cochran-Mantel-Haenszel στρωματοποιημένη από συγκεντρωτικό αριθμό κέντρων. Η αναλογία αναφέρεται στην αναλογία κινδύνου.

Συγκρινόμενο με τη σαλμετερόλη, το τιοτρόπιο αύξησε το χρόνο έως την πρώτη παρόξυνση (187 ημέρες έναντι 145 ημερών), με μείωση κατά 17% του κινδύνου (αναλογία κινδύνου, 0,83, διάστημα εμπιστοσύνης 95% (CI), 0,77 έως 0,90, Ρ<0,001). Το τιοτρόπιο αύξησε επίσης το χρόνο έως την πρώτη σοβαρή (με νοσηλεία) παρόξυνση (αναλογία κινδύνου, 0,72, 95% CI, 0,61 έως 0,85, Ρ<0,001).

Μακροχρόνιες κλινικές μελέτες (άνω του 1 έτους, έως 4 έτη)

Σε μία διάρκειας 4 ετών, τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη 5.993 τυχαιοποιημένων ασθενών (3.006 έλαβαν εικονικό φάρμακο και 2.987 έλαβαν τιοτρόπιο), η βελτίωση της FEV ως αποτέλεσμα της λήψεως τιοτροπίου, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, παρέμεινε σταθερή κατά τη διάρκεια των 4 ετών. Μια υψηλότερη αναλογία ασθενών συμπλήρωσε ≥ 45 μήνες θεραπείας στην ομάδα του τιοτροπίου σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (63,8% έναντι 55,4%, p<0,001). Ο ετήσιος ρυθμός μείωσης της FEV σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο ήταν παρόμοιος μεταξύ τιοτροπίου και εικονικού φαρμάκου. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, υπήρχε μία μείωση του κινδύνου του θανάτου κατά 16 %. Η συχνότητα εμφάνισης του θανάτου ήταν 4,79 ανά 100 ασθενείς-έτη στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου έναντι 4,10 ανά 100 ασθενείς-έτη στην ομάδα του τιοτρόπιου (λόγος κινδύνου (τιοτρόπιο/εικονικό φάρμακο) = 0,84, 95% CI = 0,73 , 0,97). Η θεραπεία με τιοτρόπιο μείωσε τον κίνδυνο αναπνευστικής ανεπάρκειας (όπως καταγράφηκε μέσω της αναφοράς ανεπιθύμητων ενεργειών) κατά 19% (2,09 έναντι 1,68 περιπτώσεων ανά 100 ασθενείς-έτη, σχετικός κίνδυνος (τιοτρόπιο/εικονικό φάρμακο)=0,81, 95% CI = 0,65, 0,999).

Μελέτη με τιοτρόπιο ελεγχόμενη με δραστική ουσία Μία μακροχρόνια, μεγάλης κλίμακας, τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή ελεγχόμενη με δραστική ουσία μελέτη με περίοδο παρατήρησης έως 3 έτη διεξήχθη, ώστε να συγκριθεί η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της κόνεως για εισπνοή τιοτροπίου και του εισπνεόμενου διαλύματος τιοτροπίου (5.694 ασθενείς λάμβαναν κόνι για εισπνοή τιοτροπίου, 5.711 ασθενείς λάμβαναν εισπνεόμενο διάλυμα τιοτροπίου). Τα κύρια τελικά σημεία ήταν ο χρόνος μέχρι την πρώτη παρόξυνση ΧΑΠ, ο χρόνος μέχρι τη θνησιμότητα κάθε αιτιολογίας και σε μία υπο-μελέτη (906 ασθενείς) η κατώτερη τιμή FEV (προ της λήψης δόσης).

Ο χρόνος μέχρι την πρώτη παρόξυνση ΧΑΠ ήταν αριθμητικά παρόμοιος κατά τη μελέτη με την εισπνεόμενη κόνι τιοτροπίου και τη συσκευή εισπνοής λεπτού εκνεφώματος τιοτροπίου (λόγος κινδύνου (κόνις για εισπνοή τιοτροπίου/ συσκευή εισπνοής λεπτού εκνεφώματος τιοτροπίου) 1,02 με 95% CI από 0,97 έως 1,08). Ο διάμεσος αριθμός των ημερών μέχρι την πρώτη παρόξυνση ΧΑΠ ήταν 719 ημέρες για την κόνι για εισπνοή τιοτροπίου και 756 ημέρες για τη συσκευή εισπνοής λεπτού εκνεφώματος τιοτροπίου.

Η βρογχοδιασταλτική επίδραση της κόνεως για εισπνοή τιοτροπίου διατηρήθηκε για πάνω από 120 εβδομάδες και ήταν παρόμοια με τη συσκευή εισπνοής λεπτούεκνεφώματος τιοτροπίου. Η μέση διαφορά στην κατώτερη FEV1 για την κόνι για εισπνοή τιοτροπίου έναντι της συσκευής εισπνοής λεπτού εκνεφώματος τιοτροπίου ήταν 0,010 L (95% CI -0,018 έως 0,038 L).

Στη μετεγκριτική μελέτη TIOSPIR η οποία συνέκρινε την κόνι για εισπνοή τιοτροπίου και τη συσκευή εισπνοής λεπτού εκνεφώματος τιοτροπίου, η θνησιμότητα κάθε αιτιολογίας, που συμπεριλάμβανε παρακολούθηση της ζωτικής κατάστασης, ήταν παρόμοια κατά τη διάρκεια της μελέτης με την κόνι για εισπνοή τιοτροπίου και τη συσκευή εισπνοής λεπτού εκνεφώματος τιοτροπίου (λόγος κινδύνου (κόνις εισπνοής τιοτροπίου / συσκευή εισπνοής λεπτού

εκνεφώματος τιοτροπίου) 1,04 με 95% CI από 0,91 έως 1,19).

Παιδιατρικός πληθυσμός Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων απαλλάσσει από την υποχρέωση κατάθεσης αποτελεσμάτων από μελέτες με το προϊόν αναφοράς που περιέχει τιοτρόπιο σε όλες τις υποομάδες του παιδιατρικού πληθυσμού για ΧΑΠ και κυστική ίνωση (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Γενική Εισαγωγή Το τιοτρόπιο είναι μια μη χειρόμορφη τεταρτοταγής ένωση του αμμωνίου και είναι ελάχιστα διαλυτή στο ύδωρ. Το τιοτρόπιο χορηγείται με εισπνοή ξηράς κόνεως. Γενικά, μέσω της εισπνεόμενης οδού χορήγησης, το μεγαλύτερο μέρος της χορηγούμενης δόσης εναποτίθεται στο γαστρεντερικό σωλήνα, και σε μικρότερο βαθμό στο όργανο για το οποίο προορίζεται, τον πνεύμονα. Πολλά από τα φαρμακοκινητικά δεδομένα που περιγράφονται παρακάτω προέκυψαν από δόσεις μεγαλύτερες από αυτές που συνιστώνται για θεραπεία.

Γενικά Χαρακτηριστικά της δραστικής ουσίας μετά τη χορήγηση του φαρμακευτικού προϊόντος Απορρόφηση Μετά από εισπνοή ξηράς κόνεως σε νέους υγιείς εθελοντές, η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του 19,5% υποδηλώνει ότι το τμήμα που φθάνει στον πνεύμονα έχει μεγάλη βιοδιαθεσιμότητα.

Τα από του στόματος διαλύματα του τιοτρόπιου έχουν απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα 2-3%. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις του τιοτρόπιου στο πλάσμα παρατηρήθηκαν 5-7 λεπτά μετά την εισπνοή.

Στη σταθεροποιημένη κατάσταση, επετεύχθησαν μέγιστα επίπεδα του τιοτρόπιου στο πλάσμα ασθενών με ΧΑΠ 12,9 pg/mL και ελαττώθηκαν ταχέως σύμφωνα με ένα πολύ- διαμερισματικό μοντέλο. Στη σταθεροποιημένη κατάσταση, τα ελάχιστα επίπεδα πλάσματος ήταν 1,71 pg/mL. Η συστηματική έκθεση μετά από εισπνοή κόνεως για εισπνοή τιοτρόπιου ήταν παρόμοια με το τιοτρόπιο που εισπνεύστηκε μέσω της συσκευής λεπτού εκνεφώματος τιοτροπίου.

Κατανομή Το τιοτρόπιο εμφανίζει σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος 72% και επιδεικνύει όγκο κατανομής ίσο με 32 L/kg. Οι τοπικές συγκεντρώσεις στον πνεύμονα δεν είναι γνωστές, αλλά η οδός χορήγησης υποδεικνύει σημαντικά υψηλότερες συγκεντρώσεις στον πνεύμονα.

Μελέτες σε επίμυες έδειξαν ότι το τιοτρόπιο δεν διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό σε οποιοδήποτε σημαντικό βαθμό.

Βιομετασχηματισμός Το μέγεθος του βιομετασχηματισμού είναι μικρό. Αυτό είναι εμφανές από την απέκκριση αμετάβλητης της ουσίας δια των ούρων κατά 74% μετά από ενδοφλέβια δόση σε νέους υγιείς εθελοντές. Ο εστέρας του τιοτρόπιου διασπάται μη ενζυμικά προς τα παράγωγα αλκοόλη (Ν- μεθυλοσκοπίνη) και οξέος (διθειενυλογλυκολικό οξύ), τα οποία είναι ανενεργά στους μουσκαρινικούς υποδοχείς. In vitrο πειράματα με ανθρώπινα ηπατικά μικροσώματα και ανθρώπινα ηπατικά κύτταρα υποδεικνύουν ότι κάποιο επιπλέον φάρμακο (< 20% της δόσης μετά από ενδοφλέβια χορήγηση) μεταβολίζεται με την εξαρτώμενη από το κυτόχρωμα P450 (CYP) οξείδωση και τη διαδοχική σύζευξη με γλουταθειόνη προς μία ποικιλία μεταβολιτών της Φάσης ΙΙ.

In vitro μελέτες σε ηπατικά μικροσώματα αποκαλύπτουν ότι η ενζυμική οδός μπορεί να ανασταλεί από τους αναστολείς του CYP 2D6 (και 3Α4), κινιδίνη, κετοκοναζόλη και γεστοδένη. Επομένως, τα CYP 2D6 και 3Α4 εμπλέκονται στην μεταβολική οδό η οποία είναι υπεύθυνη για την αποβολή μικρότερου μέρους της δόσης. To τιοτρόπιο ακόμη και σε υπερ- θεραπευτικές συγκεντρώσεις δεν αναστέλλει το κυτόχρωμα CYP 1Α1, 1Α2, 2Β6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ή 3Α στα ανθρώπινα ηπατικά μικροσώματα.

Αποβολή Ο αποτελεσματικός χρόνος ημίσειας ζωής του τιοτρόπιου κυμαίνεται μεταξύ 27-45 ωρών σε ασθενείς με ΧΑΠ. Η ολική κάθαρση ήταν 880 mL/min μετά από μια ενδοφλέβια δόση σε νέους υγιείς εθελοντές. Το χορηγούμενο ενδοφλεβίως τιοτρόπιο αποβάλλεται κατά κύριο λόγο αμετάβλητο στα ούρα (74%). Μετά από εισπνοή ξηράς κόνεως από ασθενείς με ΧΑΠ στη σταθεροποιημένη κατάσταση, η δια των ούρων αποβολή είναι 7% (1,3 μg) του αναλλοίωτου φαρμάκου μετά από 24 ώρες, με το υπόλοιπο να αποτελεί κατά κύριο λόγο φάρμακο που δεν απορροφάται στο έντερο και το οποίο αποβάλλεται μέσω των κοπράνων. Η νεφρική κάθαρση του τιοτρόπιου υπερβαίνει την κάθαρση κρεατινίνης, υποδεικνύοντας έκκριση στα ούρα. Μετά από χρόνια χορήγηση δια εισπνοής μια φορά την ημέρα σε ασθενείς με ΧΑΠ, σταθεροποιημένη κατάσταση φαρμακοκινητικά επετεύχθη την ημέρα 7 χωρίς φαινόμενα άθροισης από αυτό το χρονικό σημείο και μετά.

Γραμμικότητα/ Μη γραμμικότητα:

Το τιοτρόπιο επιδεικνύει γραμμική φαρμακοκινητική στο θεραπευτικό του εύρος ανεξαρτήτως φαρμακοτεχνικής μορφής.

Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικιωμένοι: Όπως αναμένεται για όλα τα αποβαλλόμενα κατά κύριο λόγο από τους νεφρούς φάρμακα, η αυξανόμενη ηλικία σχετίστηκε με μείωση της νεφρικής κάθαρσης του τιοτρόπιου (365 ml/min σε ασθενείς με ΧΑΠ < 65 ετών και 271 ml/min σε ασθενείς με ΧΑΠ ≥ 65 ετών), Αυτό δεν είχε ως αποτέλεσμα αντίστοιχη αύξηση στις τιμές της AUC ή της C .

0-6,ss max,ss Νεφρική δυσλειτουργία: Μετά από χορηγήσεις του τιοτρόπιου μέσω εισπνοής μία φορά την ημέρα στη σταθεροποιημένη κατάσταση σε ασθενείς με ΧΑΠ, η ήπια νεφρική δυσλειτουργία (CL 50 - 80 ml/min) είχε ως αποτέλεσμα ελαφρά υψηλότερη AUC (μεταξύ 1,8 - 30% CR 0-6,ss υψηλότερη) και παρόμοιες τιμές C σε σύγκριση με τους ασθενείς με φυσιολογική νεφρική max,ss λειτουργία (CL >80 ml/min).

CR Σε ασθενείς με ΧΑΠ με μέτρια έως βαριά νεφρική ανεπάρκεια (CL < 50ml/min), η CR ενδοφλέβια χορήγηση τιοτρόπιου προκάλεσε διπλασιασμό της συνολικής έκθεσης (82% υψηλότερη AUC και 52% υψηλότερη C ) σε σύγκριση με τους ασθενείς με ΧΑΠ με 0-4h max φυσιολογική νεφρική λειτουργία, η οποία επιβεβαιώθηκε από τις συγκεντρώσεις πλάσματος μετά από εισπνοή ξηράς κόνεως.

Ηπατική δυσλειτουργία: Η ηπατική ανεπάρκεια δεν αναμένεται να έχει οποιαδήποτε σχετική επίδραση στη φαρμακοκινητική του τιοτρόπιου. Η κάθαρση του τιοτρόπιου γίνεται κυρίως μέσω νεφρικής αποβολής (74% σε νέους υγιείς εθελοντές) και απλής μη ενζυμικής εστερικής διάσπασης προς φαρμακολογικά αδρανή προϊόντα.

Ιάπωνες ασθενείς με ΧΑΠ: Σε μία σύγκριση διαφόρων μελετών, οι μέσες μέγιστες συγκεντρώσεις πλάσματος του τιοτρόπιου 10 λεπτά μετά τη χορήγηση της δόσης στη σταθεροποιημένη κατάσταση ήταν 20% έως 70% υψηλότερες στους Ιάπωνες σε σύγκριση με τους Καυκάσιους ασθενείς με ΧΑΠ, μετά από εισπνοή τιοτρόπιου, αλλά δεν υπήρχε ένδειξη για υψηλότερη θνησιμότητα ή καρδιακό κίνδυνο για τους Ιάπωνες ασθενείς σε σύγκριση με τους Καυκάσιους ασθενείς. Μη επαρκή φαρμακοκινητικά δεδομένα είναι διαθέσιμα για άλλες εθνικότητες ή φυλές.

Παιδιατρικοί Ασθενείς: Βλέπε παράγραφο 4.2.

Φαρμακοκινητική(ές) / Φαρμακοδυναμική(ές) Σχέση(εις)

Δεν υπάρχει άμεση σχέση μεταξύ φαρμακοκινητικής και φαρμακοδυναμικής.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Πολλές επιδράσεις οι οποίες παρατηρήθηκαν σε τυπικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων και αναπαραγωγικής τοξικότητας θα μπορούσαν να ερμηνευθούν με βάση τις αντιχολινεργικές ιδιότητες του τιοτρόπιου. Τυπικά, σε ζώα παρατηρήθηκαν μειωμένη πρόσληψη τροφής, αναστολή της αύξησης του σωματικού βάρους, ξηρότητα στόματος και ρινός, μειωμένη παραγωγή δακρύων και σιέλου, μυδρίαση και αυξημένη καρδιακή συχνότητα. Άλλες σχετικές επιδράσεις που σημειώθηκαν σε μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων ήταν: ήπιος ερεθισμός της αναπνευστικής οδού σε επίμυες και μύες, που εκδηλώθηκαν ως ρινίτιδα και αλλαγές του επιθηλίου της ρινικής κοιλότητας και του λάρυγγα, και προστατίτιδα μαζί με πρωτεϊνικά αποθέματα και λιθιάσεις στην ουροδόχο κύστη επιμύων.

Επιβλαβείς επιδράσεις, όσον αφορά στην κύηση, στην εμβρυϊκή / νεογνική ανάπτυξη, στον τοκετό ή στην ανάπτυξη μετά τον τοκετό θα μπορούσαν μόνο να καταδειχθούν σε επίπεδα δόσεων τοξικά για τη μητέρα. Το τιοτρόπιο δεν υπήρξε τερατογόνο σε επίμυες ή κουνέλια. Σε μια γενική μελέτη αναπαραγωγικότητας και γονιμότητας σε αρουραίους, δεν υπήρξε ένδειξη ανεπιθύμητης ενέργειας στη γονιμότητα ή στις επιδόσεις κατά το ζευγάρωμα οποιουδήποτε εκ των δύο γονέων υπό αγωγή ή του απογόνου τους σε οποιαδήποτε δοσολογία.

Οι αναπνευστικές (ερεθισμός) και ουρογεννητικές (προστατίτιδα) μεταβολές και η αναπαραγωγική τοξικότητα παρατηρήθηκαν σε τοπικές ή συστηματικές εκθέσεις μεγαλύτερες από 5 φορές της θεραπευτικής δόσης. Μελέτες γονοτοξικότητας και καρκινογόνου δυναμικού δεν έδειξαν κάποιο ειδικό κίνδυνο για τους ανθρώπους.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Περιεχόμενο καψακίου:

Λακτόζη μονοϋδρική (η οποία μπορεί να περιέχει μικρή ποσότητα πρωτεΐνης του γάλακτος)

Κέλυφος καψακίου:

Ζελατίνη (E441)

Ύδωρ, κεκαθαρμένο Πολυαιθυλενογλυκόλη 4000 (E1521)

Διοξείδιο τιτανίου (E171)

Κίτρινο οξείδιο σιδήρου (E172)

Κυανό (E133)

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

2 έτη.

Απορρίψτε τη συσκευή εισπνοής 90 ημέρες μετά την πρώτη χρήση.

Το καψάκιο θα πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως μετά από το άνοιγμα της κυψέλης.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 30°C.

Για τις συνθήκες φύλαξης μετά από το πρώτο άνοιγμα του φαρμακευτικού προϊόντος, βλέπε παράγραφο 6.3

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κυψέλη θερμικής επισφράγισης αλουμινίου/αλουμινίου πίεσης που περιέχει 5 ή 10 καψάκια.

Η συσκευή Vertical-Haler είναι μία συσκευή εισπνοής μίας δόσης κατασκευασμένη από πλαστικά υλικά ακρυλονιτριλίου βουταδιενίου στυρενίου (ABS) και ανοξείδωτο ατσάλι. Τα υλικά που έρχονται σε άμεση επαφή με το προϊόν κατά το χρονικό σημείο της εισπνοής είναι τα εξής: ανοξείδωτο ατσάλι 304 (βελόνες που τρυπούν το καψάκιο), ακρυλονιτρίλιο βουταδιένιο στυρένιο-ABS-(το οποίο σχηματίζει το επιστόμιο μέσω του οποίου γίνεται η ροή του φαρμάκου στον θάλαμο του καψακίου).

Μέγεθος συσκευασίας:

• Χάρτινο κουτί που περιέχει τη συσκευή Vertical-Haler και 10 καψάκια

• Χάρτινο κουτί που περιέχει τη συσκευή Vertical-Haler και 15 καψάκια

• Χάρτινο κουτί που περιέχει τη συσκευή Vertical-Haler και 30 καψάκια

• Χάρτινο κουτί που περιέχει τη συσκευή Vertical-Haler και 60 καψάκια

• Χάρτινο κουτί που περιέχει τη συσκευή Vertical-Haler και 90 καψάκια

• Νοσοκομειακή συσκευασία: χάρτινο κουτί που περιέχει τη συσκευή Vertical-Haler και 5x30 καψάκια (συσκευασία δεσμίδας)

• Χάρτινο κουτί που περιέχει δύο συσκευές Vertical-Haler και 60 καψάκια

• Χάρτινο κουτί που περιέχει τρεις συσκευές Vertical-Haler και 90 καψάκια

• Νοσοκομειακή συσκευασία: χάρτινο κουτί που περιέχει 5x60 καψάκια (συσκευασία δεσμίδας)

• Χάρτινο κουτί που περιέχει 30 καψάκια

• Χάρτινο κουτί που περιέχει 60 καψάκια

• Χάρτινο κουτί που περιέχει 90 καψάκια Μπορεί να μη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες τοπικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18, 61118 Bad Vilbel, Γερμανία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

{συμπληρώνεται από την εταιρεία}

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: {συμπληρώνεται από την εταιρεία} Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: {συμπληρώνεται από την εταιρεία}

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

{συμπληρώνεται από την εταιρεία}