TOPEPIL — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

TOPEPIL 25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία TOPEPIL 50 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία TOPEPIL 100 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία TOPEPIL 200 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Το ένα δισκίο περιέχει 25 mg τοπιραμάτης.

Το ένα δισκίο περιέχει 50 mg τοπιραμάτης.

Το ένα δισκίο περιέχει 100 mg τοπιραμάτης.

Το ένα δισκίο περιέχει 200 mg τοπιραμάτης.

Έκδοχα με γνωστή δράση Τα δισκία 25, 50 & 200mg περιέχουν επίσης μονοϋδρική λακτόζη.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Μονοθεραπεία σε ενήλικες, εφήβους και παιδιά ηλικίας άνω των 6 ετών με εστιακές επιληπτικές κρίσεις με ή χωρίς δευτερογενώς γενικευμένες κρίσεις και πρωτογενώς γενικευμένες τονικοκλονικές κρίσεις.

Συμπληρωματική θεραπεία σε παιδιά ηλικίας 2 ετών και άνω, εφήβους και ενήλικες με εκδήλωση εστιακών επιληπτικών κρίσεων με ή χωρίς δευτερογενή γενίκευση ή πρωτογενώς γενικευμένους τονικοκλωνικούς σπασμούς και για τη θεραπεία των κρίσεων που σχετίζονται με το σύνδρομο Lennox-Gastaut.

Η τοπιραμάτη ενδείκνυται για χρήση σε ενήλικες για την προφύλαξη της ημικρανίας μετά από προσεκτική εκτίμηση των πιθανών εναλλακτικών θεραπευτικών επιλογών. Η τοπιραμάτη δεν προορίζεται για οξεία θεραπεία.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Συνιστάται η θεραπεία να αρχίζει με μία χαμηλή δόση και να ακολουθεί τιτλοποίηση μέχρι τον προσδιορισμό της αποτελεσματικής δόσης. Η δόση και ο ρυθμός της τιτλοποίησης πρέπει να καθοδηγούνται από την κλινική ανταπόκριση.

Δεν είναι απαραίτητη η παρακολούθηση των συγκεντρώσεων της τοπιραμάτης στο πλάσμα, προκειμένου να βελτιστοποιηθεί η θεραπεία με το TOPEPIL. Σε σπάνιες περιπτώσεις, η προσθήκη της τοπιραμάτης στη φαινυτοΐνη μπορεί να απαιτήσει προσαρμογή της δόσης της φαινυτοΐνης για την επίτευξη βέλτιστης κλινικής έκβασης. Η προσθήκη ή απόσυρση της φαινυτοΐνης και της καρβαμαζεπίνης στη συμπληρωματική θεραπεία με το TOPEPIL μπορεί να απαιτήσει προσαρμογή της δόσης του TOPEPIL.

Σε ασθενείς με ή χωρίς ιστορικό επιληπτικών κρίσεων ή επιληψίας, τα αντιεπιληπτικά φάρμακα (AEDs), συμπεριλαμβανομένης της τοπιραμάτης, πρέπει να διακόπτονται σταδιακά ώστε να ελαχιστοποιείται ο κίνδυνος κρίσεων ή αυξανόμενης συχνότητας κρίσεων. Σε κλινικές δοκιμές, οι ημερήσιες δοσολογίες μειώθηκαν σε εβδομαδιαία διαστήματα κατά 50- 100 mg σε ενήλικες με επιληψία και κατά 25-50 mg σε ενήλικες που έλαβαν τοπιραμάτη σε δόσεις έως και 100 mg/ημέρα για τη θεραπεία προφύλαξης για την ημικρανία. Σε παιδιατρικές κλινικές δοκιμές, η τοπιραμάτη διεκόπη σταδιακά σε μια περίοδο 2-8 εβδομάδων.

Μονοθεραπεία επιληψίας Γενικά Όταν η ταυτόχρονη χορήγηση AEDs διακοπεί για να επιτευχθεί μονοθεραπεία με τοπιραμάτη, πρέπει να ληφθούν υπόψη οι επιδράσεις που μπορεί να έχει αυτό στον έλεγχο των επιληπτικών κρίσεων. Αν δεν υφίστανται λόγοι ασφάλειας που απαιτούν απότομη διακοπή του συγχορηγούμενου AED , συνιστάται βαθμιαία διακοπή με ρυθμό περίπου το ένα τρίτο της δόσης του συγχορηγούμενου AED κάθε 2 εβδομάδες.

Όταν διακοπεί η χορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων με ενζυμική επαγωγή, τα επίπεδα της τοπιραμάτης θα αυξηθούν. Μπορεί να χρειαστεί μείωση στη δοσολογία του TOPEPIL (τοπιραμάτη), εάν υπάρξει κλινική ένδειξη.

Ενήλικες Η δόση και η τιτλοποίηση πρέπει να καθοδηγούνται από την κλινική ανταπόκριση. Η τιτλοποίηση πρέπει να ξεκινά με 25 mg το βράδυ για μία εβδομάδα. Η δοσολογία πρέπει, κατόπιν, να αυξάνεται σε διάστημα 1 έως 2 εβδομάδων με αυξήσεις των 25 ή 50 mg/ημέρα, χορηγούμενες σε δύο διαιρεμένες δόσεις. Αν ο ασθενής δεν μπορεί να ανεχθεί το σχήμα της τιτλοποίησης, μπορούν να χρησιμοποιηθούν μικρότερες αυξήσεις ή μεγαλύτερα διαστήματα μεταξύ των αυξήσεων.

Η συνιστώμενη αρχική ημερήσια δόση-στόχος της τοπιραμάτης ως μονοθεραπεία για ενήλικες είναι 100 mg/ημέρα έως 200 mg/ημέρα χορηγούμενα σε δύο διαιρεμένες δόσεις. Η μέγιστη συνιστώμενη ημερήσια δόση είναι 500 mg/ημέρα σε 2 διαιρεμένες δόσεις. Ορισμένοι ασθενείς με ανθεκτικούς στη θεραπεία τύπους επιληψίας έχουν ανεχθεί μονοθεραπεία με τοπιραμάτη σε δόσεις 1.000 mg/ημέρα. Αυτές οι συνιστώμενες δοσολογίες εφαρμόζονται σε όλους τους ενήλικες συμπεριλαμβανομένων των ηλικιωμένων, όταν δεν υπάρχει υποκείμενη νεφρική νόσος.

Παιδιατρικός πληθυσμός (παιδιά ηλικίας άνω των 6 ετών)

Η δόση και ο ρυθμός τιτλοποίησης στα παιδιά πρέπει να καθοδηγούνται από την κλινική έκβαση. Η θεραπεία των παιδιών ηλικίας άνω των 6 ετών πρέπει να αρχίζει με 0,5 έως 1 mg/kg το βράδυ για την πρώτη εβδομάδα. Η δοσολογία πρέπει, κατόπιν, να αυξάνεται σε διαστήματα 1 έως 2 εβδομάδων με αυξήσεις των 0,5 έως 1 mg/kg/ημέρα, χορηγούμενων σε δύο διαιρεμένες δόσεις. Αν το παιδί δεν μπορεί να ανεχθεί το σχήμα τιτλοποίησης, μπορούν

να χρησιμοποιηθούν μικρότερες αυξήσεις ή μεγαλύτερα διαστήματα μεταξύ των αυξήσεων των δόσεων.

Το συνιστώμενο εύρος της αρχικής δόσης-στόχου για μονοθεραπεία με τοπιραμάτη σε παιδιά ηλικίας άνω των 6 ετών είναι 100 mg/ημέρα ανάλογα με την κλινική ανταπόκριση (αντιστοιχεί περίπου σε 2,0 mg/kg/ημέρα για παιδιά 6-16 ετών).

Συμπληρωματική θεραπεία επιληψίας (κρίσεις εστιακής επιληψίας με ή χωρίς δευτεροπαθή γενίκευση, πρωτοπαθείς γενικευμένες τονικοκλονικές κρίσεις ή κρίσεις σχετιζόμενες με το σύνδρομο Lennox-Gastaut)

Ενήλικες Η θεραπεία πρέπει να ξεκινά με 25-50 mg το βράδυ για μία εβδομάδα. Χρήση χαμηλότερων αρχικών δόσεων έχει αναφερθεί, αλλά δεν έχει μελετηθεί συστηματικά. Επομένως, η δόση πρέπει να αυξάνεται κατά 25-50 mg/ημέρα σε διαστήματα μίας ή δύο εβδομάδων και να λαμβάνεται σε δύο διαιρεμένες δόσεις. Ορισμένοι ασθενείς είναι δυνατό να επιτύχουν αποτελεσματικότητα με μία ημερήσια δόση.

Σε κλινικές μελέτες ως συμπληρωματική θεραπεία, η δόση των 200 mg ήταν η μικρότερη αποτελεσματική δόση. Η συνήθης ημερήσια δόση είναι 200-400 mg σε δύο διαιρεμένες δόσεις.

Αυτές οι συνιστώμενες δοσολογίες εφαρμόζονται σε όλους τους ενήλικες, συμπεριλαμβανομένων των ηλικιωμένων, όταν δεν υπάρχει υποκείμενη νεφρική νόσος (βλέπε παράγραφο 4.4).

Παιδιατρικός πληθυσμός (παιδιά ηλικίας 2 ετών και άνω)

Η συνιστώμενη συνολική ημερήσια δόση του TOPEPIL (τοπιραμάτη) ως συμπληρωματική θεραπεία είναι περίπου 5 έως 9 mg/kg/ημέρα σε δύο διαιρεμένες δόσεις. Η τιτλοποίηση πρέπει να ξεκινά με 25 mg (ή λιγότερο, βάσει ενός εύρους από 1 έως 3mg/kg/ημέρα) κάθε βράδυ για την πρώτη εβδομάδα. Η δόση πρέπει, κατόπιν, να αυξάνεται σε διαστήματα 1 έως 2 εβδομάδων με αυξήσεις των 1 έως 3 mg/kg/ημέρα (χορηγούμενων σε δύο διαιρεμένες δόσεις), ώστε να επιτευχθεί η βέλτιστη κλινική ανταπόκριση.

Ημερήσιες δόσεις έως και 30 mg/kg/ημέρα έχουν μελετηθεί και είναι γενικά καλά ανεκτές.

Ημικρανία Ενήλικες Η συνιστώμενη συνολική ημερήσια δόση της τοπιραμάτης για την προφύλαξη της ημικρανίας είναι 100 mg/ημέρα, χορηγούμενα σε δύο διαιρεμένες δόσεις. Η τιτλοποίηση πρέπει να ξεκινά με 25 mg το βράδυ για μία εβδομάδα. Η δοσολογία πρέπει, κατόπιν, να αυξάνεται με αυξήσεις των 25 mg/ημέρα χορηγούμενων σε διαστήματα 1 εβδομάδας. Αν ο ασθενής δεν μπορεί να ανεχθεί το σχήμα τιτλοποίησης, μπορούν να χρησιμοποιηθούν μεγαλύτερα διαστήματα μεταξύ των προσαρμογών της δόσης.

Ορισμένοι ασθενείς μπορεί να ωφεληθούν από μία συνολική ημερήσια δόση 50 mg/ημέρα.

Ασθενείς έχουν λάβει συνολική ημερήσια δόση μέχρι και 200 mg/ημέρα. Παρόλο που αυτή η δόση μπορεί να είναι ωφέλιμη για ορισμένους ασθενείς, συνιστάται προσοχή λόγω της αυξημένης συχνότητας εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Το TOPEPIL (τοπιραμάτη) δεν συνιστάται για τη θεραπεία ή την πρόληψη της ημικρανίας σε παιδιά λόγω ανεπαρκών δεδομένων για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα.

Γενικές δοσολογικές συστάσεις για το TOPEPIL σε ειδικούς πληθυσμούς ασθενών Νεφρική δυσλειτουργία Σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (CL ≤ 70 mL/min) η τοπιραμάτη πρέπει να CR χορηγείται με προσοχή καθώς η κάθαρση της τοπιραμάτης από το πλάσμα και τους νεφρούς είναι μειωμένες. Οι ασθενείς με γνωστή νεφρική δυσλειτουργία μπορεί να χρειάζονται μεγαλύτερο χρονικό διάστημα για να φτάσουν τη σταθεροποιημένη κατάσταση σε κάθε δόση.

Συνιστάται το μισό της συνήθους δόσης έναρξης και συντήρησης (βλέπε παράγραφο 5.2).

Στην περίπτωση ασθενών με νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου, καθώς η τοπιραμάτη απομακρύνεται από το πλάσμα μέσω της αιμοδιΰλισης, πρέπει να χορηγείται μία συμπληρωματική δόση του TOPEPIL, ίση περίπου με το μισό της ημερήσιας δόσης, κατά τις ημέρες της αιμοδιΰλισης. Η συμπληρωματική δόση πρέπει να χορηγείται σε διαιρούμενες δόσεις κατά την έναρξη και την ολοκλήρωση της διαδικασίας της αιμοδιΰλισης. Η συμπληρωματική δόση ενδέχεται να διαφέρει ανάλογα με τα χαρακτηριστικά του εξοπλισμού που χρησιμοποιείται για τη αιμοδιΰλιση (βλέπε παράγραφο 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία Σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, η τοπιραμάτη πρέπει να χορηγείται με προσοχή καθώς η κάθαρση της τοπιραμάτης είναι μειωμένη.

Ηλικιωμένοι Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης στον ηλικιωμένο πληθυσμό υπό την προϋπόθεση ότι η νεφρική λειτουργία είναι ανέπαφη.

Τρόπος χορήγησης Το TOPEPIL διατίθεται σε μορφή επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο για από στόματος χορήγηση. Συνιστάται ο μη τεμαχισμός των επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων.

Το TOPEPIL μπορεί να λαμβάνεται ανεξάρτητα από τα γεύματα.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Προφύλαξη της ημικρανίας στην εγκυμοσύνη και σε γυναίκες που βρίσκονται σε αναπαραγωγική ηλικία εάν δεν χρησιμοποιούν μία άκρως αποτελεσματική μέθοδο αντισύλληψης.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Σε περιπτώσεις όπου απαιτείται γρήγορη διακοπή της τοπιραμάτης για ιατρικούς λόγους, συνιστάται κατάλληλη παρακολούθηση (βλέπε παράγραφο 4.2).

Όπως με άλλα AEDs, ορισμένοι ασθενείς μπορεί να παρουσιάσουν μια αύξηση στη συχνότητα εμφάνισης σπασμών ή στην εκδήλωση νέων τύπων σπασμών με τοπιραμάτη.

Αυτά τα φαινόμενα μπορεί να είναι το επακόλουθο υπερδοσολογίας, μείωσης στις συγκεντρώσεις του πλάσματος των ταυτόχρονα χρησιμοποιούμενων AEDs, εξέλιξης της νόσου ή μιας παράδοξης δράσης.

Η επαρκής ενυδάτωση είναι πολύ σημαντική κατά τη διάρκεια χρήσης της τοπιραμάτης. Η ενυδάτωση μπορεί να ελαττώσει τον κίνδυνο νεφρολιθίασης (βλέπε παρακάτω). Η κατάλληλη ενυδάτωση πριν και κατά τη διάρκεια δραστηριοτήτων όπως άσκηση ή έκθεση σε υψηλές θερμοκρασίες μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο ανεπιθύμητων αντιδράσεων που σχετίζονται με τη θερμοκρασία (βλέπε παράγραφο 4.8).

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία Η τοπιραμάτη μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο και περιορισμό της ανάπτυξής του (μικρό για την ηλικία κύησης και χαμηλό βάρος γέννησης) όταν χορηγείται σε έγκυο γυναίκα.

Τα δεδομένα από το μητρώο κυήσεων της Βόρειας Αμερικής για τα αντιεπιληπτικά φάρμακα για τη μονοθεραπεία με τοπιραμάτη κατέδειξαν περίπου τριπλάσιο επιπολασμό των κύριων συγγενών δυσπλασιών (4,3%), σε σύγκριση με ομάδα αναφοράς η οποία δεν έλαβε ΑΕDs (1,4%). Επιπλέον, δεδομένα από άλλες μελέτες υποδεικνύουν ότι, σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία, υπάρχει αυξημένος κίνδυνος τερατογόνων επιδράσεων, οι οποίες σχετίζονται με τη χρήση ΑΕDs σε συνδυαστική θεραπεία.

Πριν από την έναρξη της θεραπείας με τοπιραμάτη σε γυναίκα που βρίσκεται σε αναπαραγωγική την έναρξη της θεραπείας με τοπιραμάτη σε γυναίκα που βρίσκεται σε αναπαραγωγική ηλικία, θα πρέπει να πραγματοποιείται έλεγχος εγκυμοσύνης και να συνιστάται μια ιδιαίτερα αποτελεσματική μέθοδος αντισύλληψης (βλ. Παράγραφο 4.5). Ο ασθενής θα πρέπει να ενημερώνεται με τοπιραμάτη σε γυναίκα που βρίσκεται σε αναπαραγωγική ηλικία, θα πρέπει να πραγματοποιείται έλεγχος εγκυμοσύνης και να συνιστάται μια ιδιαίτερα αποτελεσματική μέθοδος αντισύλληψης (βλ. Παράγραφο 4.5). Ο ασθενής θα πρέπει να ενημερώνεται πλήρως για τους κινδύνους που σχετίζονται με τη χρήση τοπιραμάτης κατά τη διάρκεια της.

Ολιγοΐδρωση Η ολιγοΐδρωση (μειωμένη εφίδρωση) έχει αναφερθεί σε συσχετισμό με τη χρήση τοπιραμάτης. Μειωμένη εφίδρωση και υπερθερμία (αύξηση της θερμοκρασίας του σώματος)

μπορεί να συμβεί ειδικά σε νεαρά παιδιά που εκτίθενται σε υψηλές θερμοκρασίες περιβάλλοντος.

Διαταραχές της διάθεσης/κατάθλιψη Κατά τη διάρκεια θεραπείας με τοπιραμάτη παρατηρήθηκε αυξημένη επίπτωση των διαταραχών της διάθεσης και της κατάθλιψης.

Αυτοκτονία/αυτοκτονικός ιδεασμός Αυτοκτονικός ιδεασμός και αυτοκτονική συμπεριφορά έχουν αναφερθεί σε ασθενείς, οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με αντιεπιληπτικούς παράγοντες σε αρκετές ενδείξεις. Μια μετα- ανάλυση των τυχαιοποιημένων, ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο δοκιμών των AEDs έχει

δείξει ελάχιστα αυξημένο κίνδυνο αυτοκτονικού ιδεασμού και αυτοκτονικής συμπεριφοράς.

Ο μηχανισμός αυτού του κινδύνου δεν είναι γνωστός και τα διαθέσιμα δεδομένα δεν αποκλείουν την πιθανότητα αυξημένου κινδύνου για την τοπιραμάτη.

Σε διπλά τυφλές κλινικές δοκιμές, συμβάματα που σχετίζονται με αυτοκτονία (αυτοκτονικός ιδεασμός, απόπειρες αυτοκτονίας και αυτοκτονία) συμβαίνουν με συχνότητα 0,5% στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τοπιραμάτη (46 από τους 8.652 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία) και περίπου σε 3-φορές υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης σε σχέση με αυτούς που τους χορηγήθηκε εικονικό φάρμακο (0,2%, 8 από τους 4.045 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία).

Οι ασθενείς πρέπει, επομένως, να παρακολουθούνται για σημεία αυτοκτονικού ιδεασμού και αυτοκτονικής συμπεριφοράς, και πρέπει να επιλέγεται η κατάλληλη θεραπεία. Οι ασθενείς (και οι άνθρωποι που φροντίζουν τους ασθενείς) πρέπει να συμβουλεύονται να αναζητούν ιατρική συμβουλή, σε περίπτωση που εμφανιστούν σημεία αυτοκτονικού ιδεασμού ή αυτοκτονικής συμπεριφοράς.

Νεφρολιθίαση Ορισμένοι ασθενείς, ειδικότερα εκείνοι με προδιάθεση για νεφρολιθίαση, ενδέχεται να αντιμετωπίζουν μεγαλύτερο κίνδυνο σχηματισμού νεφρικών λίθων και σχετιζόμενων σημείων και συμπτωμάτων, όπως ο κωλικός του νεφρού, το άλγος νεφρού ή το λαγόνιο άλγος.

Στους παράγοντες κινδύνου για νεφρολιθίαση περιλαμβάνονται ο προηγούμενος σχηματισμός λίθων, το οικογενειακό ιστορικό νεφρολιθιάσεων και η υπερασβεστιουρία (βλέπε παρακάτω – Μεταβολική οξέωση). Κανένας από αυτούς τους παράγοντες κινδύνου δεν μπορεί να προβλέψει αξιόπιστα τον σχηματισμό λίθων κατά τη διάρκεια θεραπείας με τοπιραμάτη. Επιπρόσθετα, οι ασθενείς, οι οποίοι λαμβάνουν άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που σχετίζονται με νεφρολιθίαση ενδέχεται να αντιμετωπίζουν μεγαλύτερο κίνδυνο.

Μειωμένη νεφρική λειτουργία Σε ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία (CL ≤ 70 mL/min) η τοπιραμάτη πρέπει να CR χορηγείται με προσοχή καθώς η κάθαρση της τοπιραμάτης από το πλάσμα και τους νεφρούς είναι μειωμένη. Για ειδικές συστάσεις δοσολογίας σε ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία, βλέπε παράγραφο 4.2.

Μειωμένη ηπατική λειτουργία Σε ασθενείς με μειωμένη ηπατική λειτουργία, η τοπιραμάτη πρέπει να χορηγείται με προσοχή καθώς η κάθαρση της τοπιραμάτης μπορεί να είναι μειωμένη.

Οξεία μυωπία και δευτερογενές γλαύκωμα κλειστής γωνίας Σε ασθενείς που λαμβάνουν τοπιραμάτη έχει αναφερθεί ένα σύνδρομο που αποτελείται από οξεία μυωπία σχετιζόμενη με δευτερογενές γλαύκωμα κλειστής γωνίας. Τα συμπτώματα περιλαμβάνουν οξεία εκδήλωση μειωμένης οπτικής οξύτητας και/ή οφθαλμικό άλγος. Τα οφθαλμολογικά ευρήματα μπορεί να περιλαμβάνουν μυωπία, μείωση του βάθους του πρόσθιου θαλάμου, υπεραιμία του οφθαλμού (ερυθρότητα) και αυξημένη ενδοφθάλμια πίεση.

Μπορεί να παρουσιαστεί ή να μην παρουσιαστεί μυδρίαση. Το σύνδρομο αυτό μπορεί να σχετίζεται με συλλογή υγρού ύπερθεν του ακτινωτού σώματος που έχει σαν αποτέλεσμα την

πρόσθια μετατόπιση του φακού και της ίριδας, με αποτέλεσμα την εμφάνιση δευτερογενούς γλαυκώματος κλειστής γωνίας. Τα συμπτώματα τυπικά εμφανίζονται μέσα σε 1 μήνα από την έναρξη της θεραπείας με τοπιραμάτη. Σε αντίθεση με το πρωτογενές γλαύκωμα κλειστήςγωνίας, το οποίο είναι σπάνιο σε ηλικία κάτω των 40 ετών, το δευτερογενές γλαύκωμα κλειστής γωνίας που σχετίζεται με την τοπιραμάτη έχει αναφερθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς, όπως και σε ενήλικες. Η θεραπεία περιλαμβάνει διακοπή της τοπιραμάτης, το συντομότερο δυνατό σύμφωνα με την κρίση του θεράποντος ιατρού, και κατάλληλα μέτρα για τη μείωση της ενδοφθάλμιας πίεσης. Τα μέτρα αυτά γενικά οδηγούν στη μείωση της ενδοφθάλμιας πίεσης.

Η αυξημένη ενδοφθάλμια πίεση οποιασδήποτε αιτιολογίας, αν παραμείνει χωρίς θεραπεία, μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρά επακόλουθα, συμπεριλαμβανομένης της μόνιμης απώλειας της όρασης.

Πρέπει να αποφασιστεί εάν οι ασθενείς με ιστορικό οφθαλμικών διαταραχών πρέπει να υποβάλλονται σε θεραπεία με τοπιραμάτη.

Ελλείμματα στα οπτικά πεδία Έχουν αναφερθεί ελλείμματα στα οπτικά πεδία ανεξάρτητα της αυξημένης ενδοφθάλμιας πίεσης σε ασθενείς που λαμβάνουν τοπιραμάτη. Σε κλινικές δοκιμές, τα περισσότερα από αυτά τα περιστατικά ήταν αναστρέψιμα έπειτα από τη διακοπή της τοπιραμάτης. Εάν οποιαδήποτε στιγμή κατά τη διάρκεια της θεραπείας με τοπιραμάτη εμφανιστούν ελλείμματα στα οπτικά πεδία, θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο διακοπής του φαρμάκου.

Μεταβολική οξέωση Η υπερχλωραιμική μεταβολική οξέωση χωρίς χάσμα ανιόντων (δηλαδή μειωμένα διττανθρακικά στον ορό κάτω από τα φυσιολογικά όρια αναφοράς απουσία αναπνευστικής αλκάλωσης) σχετίζεται με τη θεραπεία με τοπιραμάτη. Αυτή η μείωση των διττανθρακικών στον ορό οφείλεται στην ανασταλτική δράση της τοπιραμάτης στη νεφρική καρβονική ανυδράση. Γενικά, η μείωση των διττανθρακικών παρουσιάζεται στην αρχή της θεραπείας παρόλο που μπορεί να εμφανιστεί οποιαδήποτε στιγμή κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Αυτές οι μειώσεις είναι συνήθως ήπιες έως μέτριες (μέσος όρος μείωσης 4 mmol/l σε δόσεις των 100 mg/ημέρα ή περισσότερο σε ενήλικες και σε περίπου 6 mg/kg/ημέρα σε παιδιατρικούς ασθενείς). Σπάνια, οι ασθενείς εμφάνισαν μειώσεις σε τιμές κάτω των 10 mmol/l. Οι καταστάσεις ή οι θεραπείες που μπορεί να προδιαθέτουν την οξέωση (όπως νεφροπάθεια, σοβαρές αναπνευστικές διαταραχές, status epilepticus, διάρροια, χειρουργική επέμβαση, κετογόνος δίαιτα ή ορισμένα φαρμακευτικά προϊόντα) μπορεί να λειτουργήσουν αθροιστικά στη μείωση των διττανθρακικών λόγω της επίδρασης της τοπιραμάτης.

Η χρόνια μη θεραπευμένη μεταβολική οξέωση αυξάνει τον κίνδυνο νεφρολιθίασης και νεφροασβέστωσης και δυνητικά μπορεί να οδηγήσει σε οστεοπενία.

Η χρόνια μεταβολική οξέωση σε παιδιατρικούς ασθενείς μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένους ρυθμούς ανάπτυξης. Η επίδραση της τοπιραμάτης στα επακόλουθα που σχετίζονται με τα οστά δεν έχει ερευνηθεί συστηματικά σε παιδιατρικούς πληθυσμούς ή πληθυσμούς ενηλίκων.

Ανάλογα με τις υποκείμενες καταστάσεις, συνιστάται κατάλληλη αξιολόγηση, συμπεριλαμβανομένων των επιπέδων των διττανθρακικών στον ορό, κατά τη θεραπεία με τοπιραμάτη. Εάν υπάρχουν σημεία ή συμπτώματα (όπως βαθειά αναπνοή Kussmaul, δύσπνοια, ανορεξία, ναυτία, έμετος, υπερβολική κόπωση, ταχυκαρδία ή αρρυθμία), ενδεικτικά μεταβολικής οξέωσης, συνιστάται η μέτρηση των διττανθρακικών στον ορό. Εάν εμφανιστεί και μεταβολική οξέωση η οποία επιμένει, πρέπει να ληφθεί υπόψη η δυνατότητα μείωσης της δόσης ή η διακοπή της θεραπείας με τοπιραμάτη (με σταδιακή διακοπή).

Η τοπιραμάτη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με καταστάσεις ή θεραπείες που αποτελούν παράγοντα κινδύνου για την εμφάνιση μεταβολικής οξέωσης.

Επίδραση στη νοητική λειτουργία Η νοητική έκπτωση στην επιληψία είναι πολυπαραγοντική και μπορεί να οφείλεται στην υποκείμενη αιτιολογία, στην επιληψία ή στην αντιεπιληπτική θεραπεία. Υπάρχουν αναφορές στη βιβλιογραφία για τη νοητική έκπτωση σε ενήλικες που λάμβαναν θεραπεία με τοπιραμάτη, οπότε και χρειάστηκε μείωση στη δόση ή διακοπή της θεραπείας. Παρόλα αυτά, μελέτες για τη νοητική έκβαση παιδιών που έλαβαν αγωγή με τοπιραμάτη είναι ανεπαρκείς και η σχετική αυτή δράση της εξακολουθεί να πρέπει να διευκρινιστεί.

Υπεραμμωνιαιμία και εγκεφαλοπάθεια Υπεραμμωνιαιμία με ή χωρίς εγκεφαλοπάθεια έχει αναφερθεί κατά τη διάρκεια θεραπείας με τοπιραμάτη (βλέπε παράγραφο 4.8). Ο κίνδυνος για υπεραμμωνιαιμία με τοπιραμάτη φαίνεται να είναι δοσοεξαρτώμενος. Υπεραμμωνιαιμία έχει αναφερθεί πιο συχνά όταν η τοπιραμάτη χορηγείται ταυτόχρονα με βαλπροϊκό οξύ (βλέπε παράγραφο 4.5).

Σε ασθενείς που αναπτύσσουν ανεξήγητο λήθαργο ή μεταβολή στη νοητική τους κατάσταση που σχετίζεται με την τοπιραμάτη ως μονοθεραπεία ή ως συμπληρωματική θεραπεία, συνιστάται εξέταση για υπεραμμωνιαιμική εγκεφαλοπάθεια και η μέτρηση των επιπέδων αμμωνίας.

Διατροφικό συμπλήρωμα Ορισμένοι ασθενείς μπορεί να παρουσιάσουν απώλεια σωματικού βάρους κατά τη διάρκεια θεραπείας με τοπιραμάτη. Συνιστάται η παρακολούθηση των ασθενών που ακολουθούν θεραπεία με τοπιραμάτη για απώλεια σωματικού βάρους. Αν ο ασθενής χάνει βάρος ενώ λαμβάνει τοπιραμάτη, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο για λήψη συμπληρώματος διατροφής ή αυξημένη πρόσληψη τροφής.

Δυσανεξία στη λακτόζη Τα δισκία TOPEPIL 25, 50 & 200mg περιέχουν μονοϋδρική λακτόζη. Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης – γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές

αλληλεπίδρασης Επιδράσεις του TOPEPIL σε άλλα αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα Η προσθήκη του TOPEPIL σε άλλα AEDs (φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, βαλπροϊκό οξύ, φαινοβαρβιτάλη, πριμιδόνη) δεν έχει καμία επίδραση στις συγκεντρώσεις σταθεροποιημένης κατάστασης στο πλάσμα, εκτός από τις περιστασιακές περιπτώσεις ασθενών, όπου η προσθήκη του TOPEPIL στη φαινυτοΐνη είναι δυνατό να προκαλέσει αύξηση των συγκεντρώσεων της φαινυτοΐνης στο πλάσμα. Αυτό πιθανόν οφείλεται στην αναστολή ενός ειδικού πολυμορφικού ισοενζύμου (CYP2C19). Συνεπώς, κάθε ασθενής σε θεραπεία με φαινυτοϊνη, ο οποίος εμφανίζει κλινικά σημεία ή συμπτώματα τοξικότητας, πρέπει να παρακολουθείται για τα επίπεδα της φαινυτοΐνης.

Μια φαρμακοκινητική μελέτη αλληλεπίδρασης σε ασθενείς με επιληψία υπέδειξε ότι η προσθήκη τοπιραμάτης στη λαμοτριγίνη δεν είχε καμία επίδραση στη συγκέντρωση της λαμοτριγίνης στο πλάσμα στη σταθεροποιημένη κατάσταση με δόσεις τοπιραμάτης 100 έως

400 mg/ημέρα. Επίσης, δεν υπήρξε μεταβολή στη συγκέντρωση της τοπιραμάτης στο πλάσμα στη σταθεροποιημένη κατάσταση κατά τη διάρκεια ή μετά τη διακοπή της θεραπείας με λαμοτριγίνη (μέση δόση 327 mg/ημέρα).

Η τοπιραμάτη αναστέλλει το ένζυμο CYP2C19 και μπορεί να επηρεάσει άλλες ουσίες οι οποίες μεταβολίζονται μέσω αυτού του ενζύμου (π.χ., διαζεπάμη, ιμιπραμίνη, μοκλοβεμίδη, προγουανίλη, ομεπραζόλη).

Επιδράσεις άλλων αντιεπιληπτικών φαρμακευτικών προϊόντων στο TOPEPIL Η φαινυτοΐνη και η καρβαμαζεπίνη μειώνουν τις συγκεντρώσεις της τοπιραμάτης στο πλάσμα. Η προσθήκη ή απόσυρση της φαινυτοΐνης ή της καρβαμαζεπίνης στη θεραπεία με TOPEPIL είναι δυνατό να απαιτεί τη ρύθμιση της δοσολογίας του τελευταίου. Αυτό πρέπει να γίνει με τιτλοποίηση μέχρι την εμφάνιση κλινικού αποτελέσματος. Η προσθήκη ή απόσυρση του βαλπροϊκού οξέος δεν προκαλεί κλινικά σημαντικές αλλαγές στις συγκεντρώσεις του TOPEPIL στο πλάσμα και, επομένως, δεν απαιτεί την προσαρμογή της δοσολογίας του TOPEPIL. Τα αποτελέσματα αυτών των αλληλεπιδράσεων συνοψίζονται παρακάτω:

AED = αντιεπιληπτικό φάρμακο Άλλες αλληλεπιδράσεις φαρμακευτικών προϊόντων Διγοξίνη Σε μία μελέτη μίας δόσης, η περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης στο πλάσμα (AUC) για τη διγοξίνη στον ορό μειώθηκε κατά 12%, λόγω ταυτόχρονης χορήγησης του Topiramate. Η κλινική σημασία αυτής της παρατήρησης δεν έχει ακόμα διευκρινισθεί. Κατά την προσθήκη ή απομάκρυνση του TOPEPIL, σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με διγοξίνη, πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή στο συνήθη έλεγχο της διγοξίνης ορού.

Κατασταλτικά του κεντρικού νευρικού συστήματος Η ταυτόχρονη χορήγηση του TOPEPIL και αλκοόλ ή άλλων φαρμακευτικών προϊόντων κατασταλτικών του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ) δεν έχει αξιολογηθεί σε κλινικές μελέτες. Συνιστάται να μη χρησιμοποιείται ταυτόχρονα το TOPEPIL με αλκοόλ ή άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που καταστέλλουν το ΚΝΣ.

Υπερικό/Βαλσαμόχορτο St John’s Wort (Hypericum perforatum)

Με ταυτόχρονη χορήγηση τοπιραμάτης και υπερικού/ βαλσαμόχορτου μπορεί να παρατηρηθεί ένας κίνδυνος μειωμένων συγκεντρώσεων στο πλάσμα που έχει ως αποτέλεσμα την απώλεια της αποτελεσματικότητας. Δεν υπάρχουν κλινικές μελέτες που αξιολογούν αυτήν την πιθανή αλληλεπίδραση.

Από στόματος χορηγούμενα αντισυλληπτικά Σε μία φαρμακοκινητική μελέτη αλληλεπίδρασης σε υγιείς εθελοντές με ταυτόχρονη χορήγηση από στόματος συνδυασμένου αντισυλληπτικού προϊόντος που περιείχε 1 mg νορεθινδρόνης (NET) και 35 μg αιθινυλοιστραδιόλης (ΕΕ), το Topiramate χορηγούμενο απουσία άλλων φαρμάκων σε δόσεις των 50 έως 200 mg/ημέρα, δεν συσχετίστηκε με στατιστικά σημαντικές αλλαγές στη μέση έκθεση (AUC) σε κάθε ένα από τα συστατικά του από στόματος χορηγούμενου αντισυλληπτικού. Σε μία άλλη μελέτη, η έκθεση της ΕΕ ήταν στατιστικά σημαντικά μειωμένη σε δόσεις των 200, 400 και 800 mg/ημέρα (18%, 21% και 30%, αντίστοιχα) όταν χορηγήθηκε ως συμπληρωματική θεραπεία σε επιληπτικούς ασθενείς που λάμβαναν βαλπροϊκό οξύ. Και στις δύο μελέτες, το Topiramate(50-200 mg/ημέρα σε υγιείς εθελοντές και 200-800 mg/ημέρα σε επιληπτικούς ασθενείς) δεν επέδρασε σημαντικά στην έκθεση στη ΝΕΤ. Παρόλο που υπήρχε μια δοσοεξαρτώμενη ελάττωση στην έκθεση της ΕΕ για δόσεις μεταξύ 200-800 mg/ημέρα (σε επιληπτικούς ασθενείς), δεν υπήρξε σημαντική δοσοεξαρτώμενη αλλαγή στην έκθεση της ΕΕ για δόσεις των 50-200 mg/ημέρα (σε υγιείς εθελοντές). Η κλινική σημαντικότητα των αλλαγών που παρατηρήθηκαν δεν είναι γνωστή. Η πιθανότητα μειωμένης αντισυλληπτικής αποτελεσματικότητας και αυξημένης αιμορραγίας εκ διαφυγής πρέπει να ληφθεί υπ’ όψη σε ασθενείς που λαμβάνουν από στόματος συνδυασμένα αντισυλληπτικά μαζί με TOPEPIL. Οι ασθενείς που λαμβάνουν αντισυλληπτικά που περιέχουν οιστρογόνα, πρέπει να ερωτώνται για να αναφέρουν οποιαδήποτε αλλαγή στο τύπο αιμορραγίας τους. Η αντισυλληπτική αποτελεσματικότητα μπορεί να μειωθεί ακόμα και σε απουσία αιμορραγίας εκ διαφυγής.

Λίθιο Σε υγιείς εθελοντές, παρατηρήθηκε μείωση (18% για την AUC) στη συστηματική έκθεση για το λίθιο κατά τη διάρκεια της ταυτόχρονης χορήγησης με τοπιραμάτη 200 mg/ημέρα. Σε ασθενείς με διπολική διαταραχή, οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του λιθίου δεν επηρεάστηκαν κατά τη διάρκεια θεραπείας με τοπιραμάτη σε δόσεις των 200 mg/ημέρα.

Παρόλα αυτά, παρατηρήθηκε αύξηση στη συστηματική έκθεση (26% για την AUC) μετά από δόσεις τοπιραμάτης έως και 600 mg/ημέρα. Τα επίπεδα του λιθίου πρέπει να παρακολουθούνται κατά τη συγχορήγηση με τοπιραμάτη.

Ρισπεριδόνη Μελέτες φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης, οι οποίες πραγματοποιήθηκαν υπό συνθήκες χορήγησης εφάπαξ δόσης σε υγιείς εθελοντές και πολλαπλών δόσεων σε ασθενείς με διπολική διαταραχή οδήγησαν σε παρόμοια αποτελέσματα. Όταν χορηγήθηκε ταυτόχρονα με την τοπιραμάτη σε κλιμακούμενες δόσεις των 100, 250 και 400 mg/ημέρα, εμφανίστηκε μείωση στη συστηματική έκθεση στη ρισπεριδόνη (χορηγούμενη σε δόσεις που ποικίλουν από 1 έως 6 mg/ημέρα) (16% και 33% για την AUC σταθεροποιημένης κατάστασης σε δόσεις των 250 και 400 mg/ημέρα, αντιστοίχως). Παρόλα αυτά, οι διαφορές στην AUC για την ολική ενεργή ποσότητα μεταξύ της θεραπείας μόνο με ρισπεριδόνη και της συνδυαστικής θεραπείας με τοπιραμάτη δεν ήταν στατιστικά σημαντικές. Παρατηρήθηκαν ελάχιστες τροποποιήσεις στις φαρμακοκινητικές ιδιότητες του συνολικού ενεργού τμήματος (ρισπεριδόνη συν 9-υδροξυρισπεριδόνη) και καμία τροποποίηση στην 9- υδροξυρισπεριδόνη.

Δεν υπήρξαν σημαντικές αλλαγές στη συστηματική έκθεση του συνολικού ενεργού τμήματος της ρισπεριδόνης ή στην τοπιραμάτη. Όταν η τοπιραμάτη προστέθηκε σε ήδη υπάρχουσα θεραπεία με ρισπεριδόνη (1-6 mg/ημέρα), οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν ήταν

συχνότερες σε σχέση με τις ανεπιθύμητες ενέργειες πριν την εισαγωγή της τοπιραμάτης (250- 400 mg/ημέρα) (90% και 54% αντίστοιχα). Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μετά την προσθήκη της τοπιραμάτης στη θεραπεία με ρισπεριδόνη ήταν: υπνηλία (27% και 12%), παραισθησία (22% και 0%) και ναυτία (18% και 9% αντίστοιχα).

Υδροχλωροθειαζίδη (HCTZ)

Μια μελέτη φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης που έγινε σε υγιείς εθελοντές αξιολόγησε τη φαρμακοκινητική της HCTZ σε σταθεροποιημένη κατάσταση (25 mg κάθε 24 ώρες) και της τοπιραμάτης (96 mg κάθε 12 ώρες), χορηγούμενες χωριστά και ταυτόχρονα. Τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης υποδεικνύουν ότι η C της τοπιραμάτης αυξήθηκε κατά max 27% και η AUC της τοπιραμάτης αυξήθηκε κατά 29%, όταν η HCTZ προστέθηκε στην τοπιραμάτη. Η κλινική σημασία αυτής της μεταβολής δεν είναι γνωστή. Η προσθήκη της HCTZ στη θεραπεία με τοπιραμάτη μπορεί να απαιτεί προσαρμογή της δόσης της τοπιραμάτης. Η φαρμακοκινητική της HCTZ σε σταθεροποιημένη κατάσταση δεν επηρεάστηκε σημαντικά από την ταυτόχρονη χορήγηση τοπιραμάτης. Τα κλινικά εργαστηριακά αποτελέσματα υπέδειξαν μειώσεις στο κάλιο του ορού μετά από χορήγηση τοπιραμάτης ή HCTZ, οι οποίες ήταν μεγαλύτερες όταν η HCTZ και η τοπιραμάτη χορηγήθηκαν σε συνδυασμό.

Μετφορμίνη Μια μελέτη αλληλεπίδρασης μεταξύ φαρμάκων που έγινε σε υγιείς εθελοντές αξιολόγησε τη φαρμακοκινητική της μετφορμίνης και της τοπιραμάτης σε σταθεροποιημένη κατάσταση στο πλάσμα όταν χορηγήθηκε μόνο μετφορμίνη και όταν χορηγήθηκαν ταυτόχρονα μετφορμίνη και τοπιραμάτη. Τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης υπέδειξαν ότι η μέση C και η μέση max AUC της μετφορμίνης αυξήθηκαν κατά 18% και 25% αντίστοιχα, ενώ η μέση CL/F 0-12h μειώθηκε κατά 20% όταν η μετφορμίνη χορηγήθηκε ταυτόχρονα με την τοπιραμάτη. Η τοπιραμάτη δεν επηρέασε το t της μετφορμίνης. Η κλινική σημασία αυτής της επίδρασης max της τοπιραμάτης στη φαρμακοκινητική της μετφορμίνης δεν είναι σαφής. Η κάθαρση της από στόματος τοπιραμάτης στο πλάσμα φαίνεται να είναι μειωμένη όταν χορηγείται μαζί με τη μετφορμίνη. Η έκταση της αλλαγής στην κάθαρση δεν είναι γνωστή. Η κλινική σημασία αυτής της επίδρασης της μετφορμίνης στη φαρμακοκινητική της τοπιραμάτης δεν είναι σαφής.

Κατά την προσθήκη ή διακοπή του TOPEPIL σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με μετφορμίνη, πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή στην τακτική παρακολούθηση για τον ικανοποιητικό έλεγχο της διαβητικής τους κατάστασης.

Πιογλιταζόνη Μια μελέτη αλληλεπίδρασης μεταξύ φαρμάκων που έγινε σε υγιείς εθελοντές αξιολόγησε τη φαρμακοκινητική της τοπιραμάτης και της πιογλιταζόνης σε σταθεροποιημένη κατάσταση, χορηγούμενες χωριστά και ταυτόχρονα. Παρατηρήθηκε μια μείωση κατά 15% στην AUC τ,ss της πιογλιταζόνης χωρίς μεταβολή στη C . Αυτό το εύρημα δεν ήταν στατιστικά σημαντικό.

max,ss Επίσης, παρατηρήθηκε μια μείωση κατά 13% και 16% στις C και AUC αντιστοίχως, max,ss τ,ss του ενεργού υδροξυ-μεταβολίτη, όπως επίσης και μια μείωση κατά 60% στη C και max,ss AUC του ενεργού κετο-μεταβολίτη. Η κλινική σημασία αυτών των ευρημάτων δεν είναι τ,ss γνωστή. Κατά την προσθήκη του TOPEPIL σε θεραπεία με πιογλιταζόνη ή κατά την προσθήκη πιογλιταζόνης στη θεραπεία με TOPEPIL, πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή

στην τακτική παρακολούθηση των ασθενών για τον ικανοποιητικό έλεγχο της διαβητικής τους κατάστασης.

Γλιβουρίδη Μια μελέτη αλληλεπίδρασης μεταξύ φαρμάκων, η οποία πραγματοποιήθηκε σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 αξιολόγησε τις φαρμακοκινητικές ιδιότητες της γλιβουρίδης σε σταθεροποιημένη κατάσταση (5 mg/ημέρα) ως μονοθεραπεία, και ταυτόχρονα με την τοπιραμάτη (150 mg/ημέρα). Υπήρξε μείωση 25% στην AUC της γλιβουρίδης κατά τη διάρκεια χορήγησης της τοπιραμάτης. Η συστηματική έκθεση των ενεργών μεταβολιτών, 4- trans-hydroxy-glyburide (M1) και 3-cis-hydroxyglyburide (M2), μειώθηκε επίσης κατά 13% και 15%, αντιστοίχως. Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της τοπιραμάτης σε σταθεροποιημένη κατάσταση δεν επηρεάστηκαν από την ταυτόχρονη χορήγηση της γλιβουρίδης.

Κατά την προσθήκη της τοπιραμάτης στη θεραπεία με γλιβουρίδη ή κατά την προσθήκη γλιβουρίδης στη θεραπεία με τοπιραμάτη, πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή στην τακτική παρακολούθηση των ασθενών για ικανοποιητικό έλεγχο της διαβητικής τους κατάστασης.

Άλλες μορφές αλληλεπιδράσεων Προδιαθεσικοί παράγοντες για νεφρολιθίαση Το TOPEPIL, όταν χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με άλλους προδιαθεσικούς παράγοντες για νεφρολιθίαση, μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο νεφρολιθίασης. Κατά τη διάρκεια χρήσης του TOPEPIL, παράγοντες σαν αυτούς πρέπει να αποφεύγονται καθώς μπορεί να δημιουργήσουν ένα φυσιολογικό περιβάλλον, το οποίο αυξάνει τον κίνδυνο σχηματισμού νεφρικών λίθων.

Βαλπροϊκό οξύ Η ταυτόχρονη χορήγηση τοπιραμάτης και βαλπροϊκού οξέος έχει συσχετιστεί με υπεραμμωνιαιμία με ή χωρίς εγκεφαλοπάθεια σε ασθενείς που έχουν δείξει ανοχή σε κάθε ένα από τα φαρμακευτικά προϊόντα ως μονοθεραπεία. Στις περισσότερες περιπτώσεις, τα συμπτώματα και τα σημεία υποχώρησαν με τη διακοπή οποιουδήποτε φαρμακευτικού προϊόντος από αυτά τα δύο. Αυτή η ανεπιθύμητη αντίδραση δεν οφείλεται σε φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση. Δεν έχει τεκμηριωθεί συσχέτιση της υπεραμμωνιαιμίας με την τοπιραμάτη ως μονοθεραπεία ή ως ταυτόχρονη θεραπεία με άλλα AEDs.

Η υποθερμία, που ορίζεται ως η ακούσια μείωση της θερμοκρασίας του σώματος < 35°C, έχει αναφερθεί σε συσχετισμό με ταυτόχρονη χρήση τοπιραμάτης και βαλπροϊκού οξέος (VPA) τόσο παρουσία, όσο και απουσία υπεραμμωνιαιμίας. Η ανεπιθύμητη αυτή ενέργεια σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα τοπιραμάτη και βαλπροϊκό μπορεί να συμβεί μετά την έναρξη της θεραπείας με τοπιραμάτη ή μετά από την αύξηση της ημερήσιας δόσης της Βαρφαρίνη Έχει αναφερθεί Μειωμένος Χρόνος Προθρομβίνης/Διεθνής Κανονικοποιημένος Λόγος (PT/INR) σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τοπιραμάτη σε συνδυασμό με βαρφαρίνη.

Επομένως, το INR θα πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα τοπιραμάτη και βαρφαρίνη.

Πρόσθετες φαρμακοκινητικές μελέτες φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων

Έχουν πραγματοποιηθεί κλινικές μελέτες για να εκτιμηθεί η πιθανή φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση μεταξύ της τοπιραμάτης και άλλων παραγόντων. Οι μεταβολές στη C ή max την AUC ως αποτέλεσμα των αλληλεπιδράσεων συνοψίζονται παρακάτω. Η δεύτερη στήλη (συγκέντρωση συγχορηγούμενου φαρμάκου) περιγράφει τι συμβαίνει στη συγκέντρωση του συγχορηγούμενου φαρμάκου που αναφέρεται στην πρώτη στήλη όταν προστίθεται η τοπιραμάτη. Η τρίτη στήλη (συγκέντρωση τοπιραμάτης) περιγράφει πως η συγχορήγηση του φαρμάκου που αναφέρεται στην πρώτη στήλη τροποποιεί τη συγκέντρωση της τοπιραμάτης.

επίτευξη σταθερής κατάστασης.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Κίνδυνος σχετιζόμενος με επιληψία και AEDs γενικά Γυναίκες που βρίσκονται σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να λαμβάνουν τη συμβουλή ειδικού. Η ανάγκη για θεραπεία με AEDs πρέπει να επανεξετάζεται όταν μια γυναίκα προγραμματίζει να μείνει έγκυος. Σε γυναίκες που λαμβάνουν θεραπεία για την επιληψία, θα

πρέπει να αποφεύγεται η απότομη διακοπή της θεραπείας με AED καθώς αυτό μπορεί να οδηγήσει σε επιληπτικές κρίσεις που θα μπορούσαν να έχουν σοβαρές συνέπειες για τη γυναίκα και το αγέννητο παιδί.

Η μονοθεραπεία θα πρέπει να προτιμάται όποτε είναι δυνατόν επειδή η θεραπεία με πολλά AEDs θα μπορούσε να σχετίζεται με έναν υψηλότερο κίνδυνο συγγενών δυσπλασιών από ό,τι η μονοθεραπεία, ανάλογα με τα σχετιζόμενα αντιεπιληπτικά.

Κίνδυνος σχετιζόμενος με την τοπιραμάτη Η τοπιραμάτη ήταν τερατογόνος σε ποντίκια, αρουραίους και κουνέλια (βλέπε παράγραφο 5.3). Στους αρουραίους, η τοπιραμάτη διαπερνά το φράγμα του πλακούντα.

Στους ανθρώπους, η τοπιραμάτη διαπερνά τον πλακούντα και παρόμοιες συγκεντρώσεις έχουν αναφερθεί στον ομφάλιο λώρο και στο μητρικό αίμα.

Κλινικά δεδομένα από μητρώα κυήσεων υποδεικνύουν ότι βρέφη που εκτέθηκαν σε μονοθεραπεία με τοπιραμάτη έχουν:

• Αυξημένο κίνδυνο για συγγενείς δυσπλασίες (συγκεκριμένα λαγώχειλος/λυκόστομα, υποσπαδίας και ανωμαλίες στις οποίες εμπλέκονται διάφορα συστήματα του σώματος) μετά την έκθεση κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου. Τα δεδομένα από το μητρώο κυήσεων της Βόρειας Αμερικής για τα αντιεπιληπτικά φάρμακα για τη μονοθεραπεία με τοπιραμάτη κατέδειξαν περίπου τριπλάσιο επιπολασμό των κύριων συγγενών δυσπλασιών (4,3%), σε σύγκριση με ομάδα αναφοράς η οποία δεν έλαβε AEDs (1,4%). Επιπλέον, δεδομένα από άλλες μελέτες υποδεικνύουν ότι, σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία, υπάρχει αυξημένος κίνδυνος τερατογόνων επιδράσεων, οι οποίες σχετίζονται με τη χρήση AEDs σε συνδυαστική θεραπεία. Έχει αναφερθεί ότι ο κίνδυνος είναι δοσοεξαρτώμενος. Παρατηρήθηκαν επιδράσεις σε όλες τις δόσεις.

Στις γυναίκες που έλαβαν τοπιραμάτη και οι οποίες είχαν παιδί με συγγενή δυσπλασία, φαίνεται να υπάρχει αυξημένος κίνδυνος δυσπλασιών σε μεταγενέστερες εγκυμοσύνες όταν εκτίθενται σε τοπιραμάτη.

• Μία αυξημένη επικράτηση νεογνών χαμηλού βάρους κατά τη γέννηση (< 2.500 γραμμάρια) συγκριτικά με μία ομάδα αναφοράς.

• Αύξηση του επιπολασμού των μικρών σε σχέση με την ηλικία κύησης (SGA, που ορίζεται ως το βάρος γέννησης κάτω από το 10ο εκατοστημόριο διορθωμένο σε σχέση με την ηλικία κύησής τους, διαστρωματοποιημένο ανά φύλο). Οι μακροπρόθεσμες συνέπειες των SGA ευρημάτων, δεν μπορούν να προσδιοριστούν.

Ένδειξη επιληψίας Συνιστάται να εξεταστούν εναλλακτικές θεραπευτικές επιλογές σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας. Αν η τοπιραμάτη χρησιμοποιείται σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας, συνιστάται η χρήση άκρως αποτελεσματικής αντισύλληψης (βλέπε παράγραφο 4.5), και η γυναίκα να είναι πλήρως ενημερωμένη για τους γνωστούς κινδύνους της μη ελεγχόμενης επιληψίας στην εγκυμοσύνη και τους πιθανούς κινδύνους του φαρμακευτικού προϊόντος για το έμβρυο. Αν μια γυναίκα σχεδιάζει να μείνει έγκυος, συνιστάται μια επίσκεψη προ της συλλήψεως προκειμένου να επανεκτιμηθεί η θεραπεία και να εξεταστούν άλλες θεραπευτικές επιλογές.

Σε περίπτωση χορήγησης κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου, θα πρέπει να εκτελείται προσεκτική προγεννητική παρακολούθηση.

Ένδειξη προφύλαξης της ημικρανίας Η τοπιραμάτη αντενδείκνυται στην εγκυμοσύνη και σε γυναίκες που βρίσκονται σε αναπαραγωγική ηλικία εάν δεν χρησιμοποιείται μια άκρως αποτελεσματική μέθοδος αντισύλληψης (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.5).

Θηλασμός Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει έκκριση της τοπιραμάτης στο γάλα. Η έκκριση της τοπιραμάτης στο ανθρώπινο γάλα δεν έχει αξιολογηθεί σε ελεγχόμενες μελέτες. Περιορισμένες παρατηρήσεις σε ασθενείς υποδεικνύουν εκτενή έκκριση της τοπιραμάτης στο μητρικό γάλα.

Οι επιδράσεις που έχουν παρατηρηθεί σε νεογνά/βρέφη τα οποία θηλάζουν μητέρες υπό αγωγή, περιλαμβάνουν διάρροια, υπνηλία, ευερεθιστότητα και ανεπαρκή αύξηση βάρους.

Δεδομένου ότι πολλά φαρμακευτικά προϊόντα εκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα, πρέπει να παρθεί απόφαση για τη συνέχιση ή μη του θηλασμού ή για τη διακοπή/αποχή από τη θεραπεία με τοπιραμάτη λαμβάνοντας υπόψη τη σπουδαιότητα του φαρμακευτικού προϊόντος για τη μητέρα (βλέπε παράγραφο 4.4).

Γονιμότητα Μελέτες σε ζώα δεν αποκαλύπτουν επηρεασμένη γονιμότητα λόγω της τοπιραμάτης (βλέπε παράγραφο 5.3). Η επίδραση της τοπιραμάτης στην ανθρώπινη γονιμότητα δεν έχει τεκμηριωθεί.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το TOPEPIL έχει μικρή ή μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Η τοπιραμάτη ενεργεί στο κεντρικό νευρικό σύστημα και είναι δυνατό να προκαλέσει υπνηλία, ζάλη ή άλλα σχετικά συμπτώματα. Ενδέχεται, επίσης, να προκαλέσει οπτικές διαταραχές και/ή θολή όραση. Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες θα μπορούσαν να είναι δυνητικά επικίνδυνες για ασθενείς που οδηγούν ή χειρίζονται μηχανές, τουλάχιστον μέχρι να εδραιωθεί η εμπειρία του κάθε ασθενούς με το φαρμακευτικό προϊόν.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Η ασφάλεια της τοπιραμάτης αξιολογήθηκε από μια βάση δεδομένων κλινικών μελετών, η οποία αποτελείτο από 4.111 ασθενείς (3.182 σε τοπιραμάτη και 929 σε εικονικό φάρμακο), οι οποίοι συμμετείχαν σε 20 διπλά τυφλές δοκιμές και 2.847 ασθενείς, οι οποίοι συμμετείχαν σε 34 μελέτες ανοιχτού σχεδιασμού, αντιστοίχως, για την τοπιραμάτη ως συμπληρωματική θεραπεία των πρωτευόντων γενικευμένων τονικοκλονικών κρίσεων, των κρίσεων εστιακής επιληψίας, των κρίσεων που σχετίζονται με το σύνδρομο Lennox-Gastaut, τη μονοθεραπεία για νέα ή πρόσφατα διαγνωσμένη επιληψία ή την προφύλαξη από την ημικρανία. Η πλειοψηφία των ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν ήπιας έως μέτριας σοβαρότητας. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που εντοπίστηκαν στις κλινικές μελέτες και κατά τη διάρκεια της εμπειρίας μετά από την κυκλοφορία (όπως υποδεικνύεται από το «*»)

αναφέρονται με βάση τη συχνότητά τους στις κλινικές μελέτες στον Πίνακα 1. Οι συχνότητες που έχουν καθοριστεί είναι οι εξής:

Πολύ συχνές ≥1/10 Συχνές ≥1/100 έως <1/10 Όχι συχνές ≥1/1.000 έως <1/100 Σπάνιες ≥1/10.000 έως <1/1.000 Μη γνωστές δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα

Οι περισσότερο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (αυτές που είχαν συχνότητα >5% και μεγαλύτερη από αυτή που παρατηρήθηκε στο εικονικό φάρμακο σε τουλάχιστον 1 ένδειξη σε διπλά τυφλές ελεγχόμενες μελέτες με τοπιραμάτη) περιλάμβαναν: ανορεξία, μειωμένη όρεξη, βραδυφρενία, κατάθλιψη, διαταραχή της γλωσσικής έκφρασης, αϋπνία, μη φυσιολογικό συντονισμό, διαταραχή στην προσοχή, ζάλη, δυσαρθρία, δυσγευσία, υποαισθησία, λήθαργο, επηρεασμένη μνήμη, νυσταγμό, παραισθησία, υπνηλία, τρόμο, διπλωπία, θολή όραση, διάρροια, ναυτία, κόπωση, ευερεθιστότητα και μειωμένο σωματικό βάρος.

ικανότητες, αισθητικότητας, ακουσία τρόμος,

μεσοθωράκιο

μαστού

* εντοπίστηκαν ως ανεπιθύμητες ενέργειες κατά τις αυθόρμητες αναφορές μετά από την κυκλοφορία. Η συχνότητά τους υπολογίστηκε βάσει των δεδομένων των κλινικών δοκιμών.

Συγγενείς δυσπλασίες και περιορισμοί ανάπτυξης του εμβρύου (βλ. παράγραφο 4.4 και παράγραφο 4.6).

Παιδιατρικός πληθυσμός Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν συχνότερα (≥2πλάσιες φορές) σε παιδιά απ' ότι σε ενήλικες σε διπλά τυφλές ελεγχόμενες μελέτες περιλαμβάνουν:

• Μειωμένη όρεξη

• Αυξημένη όρεξη

• Υπερχλωραιμική οξέωση

• Υποκαλιαιμία

• Μη φυσιολογική συμπεριφορά

• Επιθετικότητα

• Απάθεια

• Αρχική αϋπνία

• Αυτοκτονικό ιδεασμό

• Διαταραχή στην προσοχή

• Λήθαργο

• Διαταραχή του κιρκαδιανού ρυθμού του ύπνου

• Κακή ποιότητα ύπνου

• Αυξημένη δακρύρροια

• Φλεβοκομβική βραδυκαρδία

• Μη φυσιολογική αίσθηση

• Ενόχληση στη βάδιση.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε παιδιά αλλά όχι σε ενήλικες σε διπλά τυφλές ελεγχόμενες μελέτες περιλαμβάνουν:

• Ηωσινοφιλία

• Ψυχοκινητική υπερδραστηριότητα

• Ίλιγγο

• Έμετο

• Υπερθερμία

• Πυρεξία

• Ανικανότητα μάθησης.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες απευθείας στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284, 15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585, Ιστότοπος: http://www.eof.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Σημεία και συμπτώματα Έχουν αναφερθεί υπερδοσολογίες τοπιραμάτης. Τα σημεία και συμπτώματα περιλάμβαναν σπασμούς, νωθρότητα, διαταραχές του λόγου, θολή όραση, διπλωπία, επηρεασμένη διανοητική ικανότητα, λήθαργο, μη φυσιολογικό συντονισμό, καταπληξία, υπόταση, κοιλιακό άλγος, διέγερση, ζάλη και κατάθλιψη. Οι κλινικές συνέπειες δεν ήταν σοβαρές στις περισσότερες περιπτώσεις, αλλά έχουν αναφερθεί θάνατοι μετά από υπερδοσολογίες με πολλά φαρμακευτικά προϊόντα συμπεριλαμβανομένης της τοπιραμάτης.

Η υπερδοσολογία με τοπιραμάτη μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρή μεταβολική οξέωση (βλέπε παράγραφο 4.4).

Θεραπεία Στην οξεία υπερδοσολογία με τοπιραμάτη, εάν η λήψη είναι πρόσφατη, το στομάχι πρέπει να κενωθεί αμέσως με πλύση στομάχου ή με πρόκληση εμετού. Η θεραπεία πρέπει να είναι κατάλληλα υποστηρικτική και ο ασθενής πρέπει να ενυδατώνεται καλά. Έχει διαπιστωθεί ότι η αιμοδιΰλιση είναι ένας αποτελεσματικός τρόπος απομάκρυνσης της τοπιραμάτης από το σώμα. Άλλα μέτρα μπορεί επίσης να ληφθούν κατά την κρίση του ιατρού.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιεπιληπτικά, άλλα αντιεπιληπτικά, παρασκευάσματα κατά της ημικρανίας, κωδικός ATC: N03AX11

Η τοπιραμάτη ταξινομείται ως σουλφαματο-υποκατεστημένος μονοσακχαρίτης. Ο ακριβής μηχανισμός σύμφωνα με τον οποίο η τοπιραμάτη ασκεί τις αντιεπιληπτικές επιδράσεις και τις επιδράσεις της για την προφύλαξη από την ημικρανία δεν είναι γνωστός.

Ηλεκτροφυσιολογικές και βιοχημικές μελέτες σε καλλιεργημένους νευρώνες έχουν εντοπίσει τρεις ιδιότητες που μπορεί να συμβάλλουν στην αντιεπιληπτική αποτελεσματικότητα της Δυναμικά ενέργειας που προκλήθηκαν επανειλημμένα από εμμένουσα αποπόλωση των νευρώνων ανεστάλησαν από την τοπιραμάτη κατά χρονοεξαρτώμενο τρόπο, δηλωτικό μιας εξαρτώμενης από την κατάσταση δράσης αποκλεισμού των διαύλων νατρίου. Η τοπιραμάτη αύξησε τη συχνότητα στην οποία η γ-aminobutyrate (GABA) ενεργοποίησε τους υποδοχείς GABA , και βελτίωσε την ικανότητα των GABA να επάγουν ροή ιόντων χλωρίου στο A εσωτερικό των νευρώνων υποδηλώνοντας ότι η τοπιραμάτη ενισχύει τη δραστηριότητα αυτού του ανασταλτικού νευροδιαβιβαστή.

Η επίδραση αυτή δεν εμποδίστηκε από τη φλουμαζενίλη, έναν ανταγωνιστή των βενζοδιαζεπινών, ούτε η τοπιραμάτη αύξησε τη διάρκεια του χρόνου ανοίγματος του καναλιού, διαφοροποιώντας την τοπιραμάτη από τα βαρβιτουρικά, τα οποία ρυθμίζουν τους υποδοχείς GABA .

A Καθώς το αντιεπιληπτικό προφίλ της τοπιραμάτης διαφοροποιείται σημαντικά από αυτό των βενζοδιαζεπινών, μπορεί να ρυθμίζει έναν μη ευαίσθητο στις βενζοδιαζεπίνες υποτύπο του υποδοχέα GABA . Η τοπιραμάτη ανταγωνίστηκε την ικανότητα της καινάτης στην A ενεργοποίηση του υποτύπου καινάτης/AMPA (α-αμινο-3-υδροξυ-5-μεθυλισοξαζολο-4- προπιονικό οξύ) του υποδοχέα του διεγερτικού αμινοξέος (γλουταμινικό), αλλά δεν είχε καμία εμφανή επίδραση στη δράση του N-μεθυλ-D-ασπαρτικού (NMDA) στον NMDA υπότυπο υποδοχέα. Αυτές οι επιδράσεις της τοπιραμάτης εξαρτώνταν από τη συγκέντρωση σε εύρος 1 μM έως 200 μM, με ελάχιστη παρατηρηθείσα δραστηριότητα στα 1 μM έως 10 μM.

Επιπρόσθετα, η τοπιραμάτη αναστέλλει μερικά ισοένζυμα της καρβονικής ανυδράσης. Αυτή η φαρμακολογική επίδραση είναι πολύ ασθενέστερη από αυτή της ακεταζολαμίδης, γνωστού αναστολέα της καρβονικής ανυδράσης, και δεν θεωρείται ότι συνιστά σημαντικό κομμάτι της αντιεπιληπτικής δράσης της τοπιραμάτης.

Σε μελέτες σε ζώα, η τοπιραμάτη παρουσιάζει αντισπασμωδική δράση σε δοκιμασίες μεγίστης έκλυσης σπασμών με ηλεκτροσόκ σε αρουραίους και ποντικούς (MES) και είναι αποτελεσματική σε μοντέλα τρωκτικών για την επιληψία, τα οποία περιλαμβάνουν τονικές κρίσεις και κρίσεις τύπου αφαίρεσης στον αυθόρμητα επιληπτικό αρουραίο (SER) και τονικές και κλονικές κρίσεις που προξενούνται στους αρουραίους με διέγερση της αμυγδαλής ή με ολική ισχαιμία. Η τοπιραμάτη είναι μόνο ασθενώς δραστική στην αναστολή κλονικών κρίσεων που προκαλούνται από τον ανταγωνιστή του υποδοχέα GABA , A πεντυλενοτετραζόλη.

Μελέτες σε ποντίκια που έλαβαν ταυτόχρονη χορήγηση τοπιραμάτης και καρβαμαζεπίνης ή φαινοβαρβιτάλης έδειξαν συνεργική αντιεπιληπτική δράση, ενώ ο συνδυασμός με φαινυτοΐνη έδειξε αθροιστική αντιεπιληπτική δράση. Σε καλά ελεγχόμενες επιπρόσθετες δοκιμές, δεν εμφανίστηκε συσχέτιση μεταξύ των χαμηλότερων συγκεντρώσεων της τοπιραμάτης στο πλάσμα και της κλινικής της αποτελεσματικότητας. Δεν έχουν εμφανιστεί ενδείξεις ανοχής στον άνθρωπο.

Αφαιρετικές κρίσεις Διεξήχθησαν δύο μικρές μελέτες ενός σκέλους σε παιδιά ηλικίας 4-11 ετών (CAPSS-326 και TOPAMAT-ABS-001). Η μία περιελάμβανε 5 παιδιά και η άλλη 12 παιδιά πριν τερματιστεί

πρόωρα λόγω έλλειψης θεραπευτικής απόκρισης. Οι δόσεις που χρησιμοποιήθηκαν στις μελέτες αυτές ήταν έως περίπου 12 mg/kg στη μελέτη TOPAMAT-ABS-001 και κατά ανώτατο όριο το ελάχιστο των 9 mg/kg/ημέρα ή 400 mg/ημέρα στη μελέτη CAPSS-326.

Αυτές οι μελέτες δεν παρέχουν επαρκή στοιχεία για την εξαγωγή συμπεράσματος σχετικά με την αποτελεσματικότητα ή την ασφάλεια στον παιδιατρικό πληθυσμό.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Το επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο και το σκληρό καψάκιο είναι βιοϊσοδύναμες μορφές.

Το φαρμακοκινητικό προφίλ της τοπιραμάτης συγκρινόμενο με άλλα AEDs δείχνει μία μακρά ημιπερίοδο ζωής στο πλάσμα, γραμμική φαρμακοκινητική, επικρατούσα νεφρική κάθαρση, απουσία σημαντικής πρωτεϊνικής σύνδεσης και έλλειψη κλινικά σχετικών ενεργών μεταβολιτών.

Η τοπιραμάτη δεν είναι ισχυρός επαγωγέας ενζύμων που μεταβολίζουν φάρμακα, μπορεί να χορηγηθεί ανεξάρτητα από τα γεύματα, και δεν είναι απαραίτητη η τακτική παρακολούθηση των συγκεντρώσεων της τοπιραμάτης στο πλάσμα. Στις κλινικές μελέτες, δεν υπήρξε σαφής συσχέτιση μεταξύ των συγκεντρώσεων στο πλάσμα και της αποτελεσματικότητας ή των ανεπιθύμητων ενεργειών.

Απορρόφηση Η τοπιραμάτη απορροφάται γρήγορα και καλά. Κατόπιν χορήγησης από στόματος 100 mg τοπιραμάτης σε υγιή άτομα, επιτεύχθηκε μέση ανώτατη συγκέντρωση στο πλάσμα (C )

max 1,5 μg/ml μέσα σε 2 έως 3 ώρες (T ).

max Με βάση την ανάκτηση της ραδιενέργειας από τα ούρα, το μέσο ποσοστό απορρόφησης μιας από στόματος χορηγούμενης δόσης 100 mg 14C- τοπιραμάτης ήταν τουλάχιστον 81%. Δεν παρατηρείται κλινικά σημαντική επίδραση της τροφής στη βιοδιαθεσιμότητα της Κατανομή Γενικά, το 13 έως 17% της τοπιραμάτης δεσμεύεται σε πρωτεΐνες του πλάσματος. Έχει παρατηρηθεί σημείο δέσμευσης μικρής ικανότητας για την τοπιραμάτη στα/πάνω στα ερυθροκύτταρα με κορεσμό πάνω από συγκεντρώσεις πλάσματος των 4 μg/ml. Ο όγκος της κατανομής ποίκιλλε αντίστροφα με τη δόση. Ο μέσος φαινόμενος όγκος κατανομής ήταν 0,80 έως 0,55 l/kg για εύρος μεμονωμένων δόσεων από 100 έως 1200 mg. Εντοπίστηκε επίδραση του γένους στον όγκο κατανομής, με τις τιμές για τις γυναίκες να είναι περίπου 50% των αντίστοιχων για τους άνδρες. Αυτό αποδόθηκε στο μεγαλύτερο ποσοστό σωματικού λίπους στις γυναίκες ασθενείς και δεν έχει κλινικές συνέπειες.

Βιομετασχηματισμός Η τοπιραμάτη δεν μεταβολίζεται εκτενώς (~ 20%) σε υγιείς εθελοντές. Μεταβολίζεται σε ποσοστό μέχρι 50% σε ασθενείς στους οποίους συγχορηγείται αντιεπιληπτική θεραπεία με γνωστούς επαγωγείς ενζύμων, οι οποίοι εμπλέκονται στο μεταβολισμό φαρμάκων. Έξι μεταβολίτες, οι οποίοι σχηματίστηκαν μέσω υδροξυλίωσης, υδρόλυσης και γλυκουρονιδίωσης έχουν απομονωθεί, χαρακτηριστεί και αναγνωριστεί από το πλάσμα, τα ούρα και τα κόπρανα των ανθρώπων. Ο κάθε μεταβολίτης αναπαριστά λιγότερο από το 3%

της συνολικής ραδιενέργειας που εκκρίνεται μετά από τη χορήγηση 14C- τοπιραμάτης.

Εξετάσθηκαν δύο μεταβολίτες, οι οποίοι διατήρησαν το μεγαλύτερο τμήμα της δομής της τοπιραμάτης, και βρέθηκε ότι έχουν μικρή ή καθόλου αντισπασμωδική δράση.

Αποβολή Στους ανθρώπους, η κύρια οδός απέκκρισης της αμετάβλητης τοπιραμάτης και των μεταβολιτών της είναι μέσω των νεφρών (τουλάχιστον 81% της δόσης). Το 66% περίπου μιας δόσης 14C- τοπιραμάτης εκκρίθηκε αμετάβλητο στα ούρα σε διάστημα τεσσάρων ημερών.

Μετά από χορήγηση δύο φορές την ημέρα 50 mg και 100 mg τοπιραμάτης, η μέση νεφρική κάθαρση ήταν περίπου 18 ml/min και 17 ml/min, αντιστοίχως. Υπάρχουν ενδείξεις νεφρικής σωληναριακής επαναρρόφησης της τοπιραμάτης. Αυτό υποστηρίχθηκε από μελέτες σε αρουραίους όπου η τοπιραμάτη συγχορηγήθηκε με προβενεσίδη, και παρατηρήθηκε σημαντική αύξηση στη νεφρική κάθαρση της τοπιραμάτης. Συνολικά, η κάθαρση από το πλάσμα είναι περίπου 20 έως 30 ml/min στους ανθρώπους μετά από χορήγηση από στόματος.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα Η τοπιραμάτη παρουσιάζει χαμηλή μεταβλητότητα στις συγκεντρώσεις του πλάσματος μεταξύ των διαφόρων ατόμων, και έχει, επομένως, προβλέψιμη φαρμακοκινητική. Η φαρμακοκινητική της τοπιραμάτης είναι γραμμική με σταθερή κάθαρση πλάσματος και την περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης στο πλάσμα να αυξάνει κατά δοσοεξαρτώμενο τρόπο για ένα εύρος 100 έως 400 mg μεμονωμένης από στόματος δόσης σε υγιείς εθελοντές. Οι ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία είναι δυνατό να χρειαστούν 4 έως 8 ημέρες προκειμένου να φθάσουν σε επίπεδα συγκεντρώσεων σταθερής κατάστασης στο πλάσμα. Η μέση C μετά από πολλαπλές, δύο φορές την ημέρα, από στόματος max λαμβανόμενες δόσεις των 100 mg σε υγιή άτομα ήταν 6,76 μg/ml. Μετά από χορήγηση πολλαπλών δόσεων των 50 και 100 mg τοπιραμάτης δύο φορές την ημέρα, η μέση ημιπερίοδος ζωής στο πλάσμα ήταν περίπου 21 ώρες.

Χρήση με άλλα AEDs Η ταυτόχρονη χορήγηση πολλαπλών δόσεων τοπιραμάτης, 100 έως 400 mg δύο φορές την ημέρα, με φαινυτοΐνη ή καρβαμαζεπίνη δείχνει ανάλογες με τη δόση αυξήσεις στις συγκεντρώσεις της τοπιραμάτης στο πλάσμα.

Νεφρική δυσλειτουργία Η κάθαρση της τοπιραμάτης από το πλάσμα και τους νεφρούς μειώνεται στους ασθενείς με μέτρια και σοβαρά διαταραγμένη νεφρική λειτουργία (CL ≤ 70 ml/min. Ως εκ τούτου, CR αναμένονται υψηλότερες συγκεντρώσεις τοπιραμάτης στο πλάσμα σε σταθεροποιημένη κατάσταση για μια συγκεκριμένη δόση σε ασθενείς με διαταραγμένη νεφρική λειτουργία σε σύγκριση με αυτούς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Επιπρόσθετα, ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία θα χρειαστούν περισσότερο χρόνο για να επιτύχουν τη σταθεροποιημένη κατάσταση με κάθε δόση. Σε ασθενείς με μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσ λειτουργία, συνιστάται έναρξη και συντήρηση με χορήγηση της μισής από τη συνήθη δόση.

Η τοπιραμάτη απομακρύνεται αποτελεσματικά από το πλάσμα με αιμοδιΰλιση. Μία παρατεταμένη περίοδος αιμοδιΰλισης μπορεί να οδηγήσει σε μείωση της συγκέντρωσης της τοπιραμάτης κάτω από τα επίπεδα που απαιτούνται για την επίτευξη αντισπασμωδικής δράσης. Για να αποφευχθούν ταχείες πτώσεις στη συγκέντρωση της τοπιραμάτης στο πλάσμα κατά τη διάρκεια της αιμοδιΰλισης, μπορεί να απαιτηθεί μία συμπληρωματική δόση τοπιραμάτης. Η ακριβής εκτίμηση πρέπει να λάβει υπόψ η 1) τη διάρκεια της περιόδου

διΰλισης, 2) το ρυθμό κάθαρσης από το σύστημα διΰλισης που χρησιμοποιείται, και 3) την πραγματική νεφρική κάθαρση της τοπιραμάτης στο ασθενή που υποβάλλεται σε διΰλιση.

Ηπατική δυσλειτουργία Η κάθαρση της τοπιραμάτης από το πλάσμα μειώνεται κατά μέσο όρο κατά 26% στους ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Επομένως, η τοπιραμάτη πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.

Ηλικιωμένος πληθυσμός Η κάθαρση της τοπιραμάτης από το πλάσμα δεν μεταβάλλεται στους ηλικιωμένους ασθενείς όταν δεν συνυπάρχει υποκείμενη νεφρική νόσος.

Παιδιατρικός πληθυσμός (φαρμακοκινητική, έως την ηλικία των 12 ετών)

Η φαρμακοκινητική της τοπιραμάτης σε παιδιά, όπως και στους ενήλικες που λαμβάνουν επιπρόσθετη θεραπεία, είναι γραμμική, με κάθαρση ανεξάρτητη της δόσης και συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης στο πλάσμα, οι οποίες αυξάνονται κατ’ αναλογία με τη δόση. Τα παιδιά, παρόλα αυτά, έχουν υψηλότερη κάθαρση και βραχύτερη ημιπερίοδο ζωής.

Συνεπώς, οι συγκεντρώσεις της τοπιραμάτης στο πλάσμα για την ίδια δόση σε mg/kg μπορεί να είναι χαμηλότερες στα παιδιά σε σύγκριση με τους ενήλικες. Όπως και στους ενήλικες, από τα AEDs που επάγουν ηπατικά ένζυμα ελαττώνουν τις συγκεντρώσεις σταθεροποιημένης κατάστασης στο πλάσμα.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Σε μη κλινικές μελέτες γονιμότητας, παρά την τοξικότητα από τη μητέρα και τον πατέρα σε δόση τόσο χαμηλή όσο 8 mg/kg/ημέρα, δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις στη γονιμότητα σε αρσενικούς και θηλυκούς αρουραίους με δόσεις έως και 100 mg/kg/ημέρα.

Σε προκλινικές μελέτες, η τοπιραμάτη εμφανίστηκε να έχει τερατογενείς δράσεις στα είδη που μελετήθηκαν (ποντίκια, αρουραίους και κουνέλια). Στα ποντίκια, το σωματικό βάρος του εμβρύου και η σκελετική οστεοποίηση μειώθηκαν σε δόση 500 mg/kg/ημέρα σε συνδυασμό με την τοξικότητα από τη μητέρα. Ο συνολικός αριθμός των εμβρυϊκών δυσπλασιών στα ποντίκια αυξήθηκε για όλες τις ομάδες θεραπείας φαρμάκου (20, 100 και 500 mg/kg/ημέρα).

Στους αρουραίους, η δοσοεξαρτώμενη τοξικότητα από τη μητέρα και η εμβρυϊκή τοξικότητα (μειωμένο σωματικό βάρος του εμβρύου και/ ή σκελετική οστεοποίηση) παρατηρήθηκαν σε δόσεις μικρότερες των 20 mg/kg/ημέρα με τερατογενείς δράσεις (ελλείμματα άκρου και δακτύλου) σε δόσεις 400 mg/kg/ημέρα και άνω. Στα κουνέλια, η δοσοεξαρτώμενη τοξικότητα από τη μητέρα παρατηρήθηκε σε δόσεις μικρότερες των 10 mg/kg/ημέρα με εμβρυϊκή τοξικότητα (αυξημένη θνησιμότητα) σε δόσεις μικρότερες των 35 mg/kg/ημέρα, και τερατογενείς δράσεις (δυσπλασίες πλευράς και σπονδύλου) σε δόση 120 mg/kg/ημέρα.

Οι τερατογενείς δράσεις που παρατηρήθηκαν στους αρουραίους και τα κουνέλια ήταν παρόμοιες με αυτές που παρατηρήθηκαν με τους αναστολείς της καρβονικής ανυδράσης, οι οποίες δεν έχουν συσχετιστεί με δυσπλασίες σε ανθρώπους. Οι επιδράσεις στην ανάπτυξη υποδηλώνονταν επίσης από μικρότερα σωματικά βάρη κατά τη γέννηση και κατά τη διάρκεια της γαλουχίας των νεογνών από θηλυκούς αρουραίους οι οποίοι λάμβαναν 20 ή 100 mg/kg/ημέρα κατά τη διάρκεια της κύησης και της γαλουχίας. Στους αρουραίους, η τοπιραμάτη διαπερνά τον πλακουντικό φραγμό.

Σε νεαρής ηλικίας αρουραίους, από την ημερήσια από στόματος χορήγηση τοπιραμάτης σε δόσεις έως και 300 mg/kg/ημέρα κατά τη διάρκεια της περιόδου ανάπτυξης που αντιστοιχεί στη νηπιακή, παιδική και εφηβική ηλικία προέκυψε το συμπέρασμα ότι οι τοξικότητες ήταν παρόμοιες με αυτές των ενήλικων ζώων (μειωμένη κατανάλωση τροφής με μειωμένη αύξηση σωματικού βάρους, κεντρολοβιώδης ηπατοκυτταρική υπερτροφία). Δεν παρατηρήθηκαν σχετικές επιδράσεις στην ανάπτυξη των μακριών οστών (κνήμη) ή στην πυκνότητα των μεταλλικών στοιχείων των οστών (μηριαίο οστό), στον απογαλακτισμό και στην αναπαραγωγική ανάπτυξη, στην νευρολογική ανάπτυξη (συμπεριλαμβανομένων των εκτιμήσεων που αφορούν τη μνήμη και τη μάθηση), το ζευγάρωμα και τη γονιμότητα ή τις παραμέτρους της υστεροτομίας.

Σε ένα μεγάλο σύνολο in vitro και in vivo μεταλλαξιογόνων αναλύσεων, η τοπιραμάτη δεν έδειξε γενοτοξικό δυναμικό.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Topepil 25mg/TAB: Cellulose Microcrystalline, Mannitol, Sodium Starch Glycollate Type A, Starch Pregelatinised LM, Crospovidone, Povidone, Magnesium Stearate, Carnauba Wax.

Σύνθεση επικάλυψης: Opadry II White OY-LS-28908. Περιέχει: Hypromellose 15cP (E 464), Hypromellose 3cP (E 464), Hypromellose 50cP (E464), Lactose Monohydrate, Titanium Dioxide E 171, CI 77891, Macrogol/PEG 4000.

Topepil 50mg/TAB:

Cellulose Microcrystalline, Mannitol, Sodium Starch Glycollate Type A, Starch Pregelatinised LM, Crospovidone, Povidone, Magnesium Stearate, Carnauba Wax.

Σύνθεση επικάλυψης:

Opadry II White OY-LS-28908. Περιέχει: Hypromellose 15cP (E 464), Hypromellose 3cP (E464), Hypromellose 50cP (E464), Lactose Monohydrate, Titanium Dioxide E 171, CI 77891, Macrogol/PEG 4000 Opadry Yellow 02H2229. Περιέχει: Hypromellose 5cP (E464), Titanium Dioxide E 171, CI 77891, Talc, Propylene Glycol, Quinoline Yellow Dye E 104, CI 47005.

Topepil 100mg/TAB: Cellulose Microcrystalline, Mannitol, Sodium Starch Glycollate Type A, Starch Pregelatinised LM, Crospovidone, Povidone, Magnesium Stearate, Carnauba Wax.

Σύνθεση επικάλυψης: Opadry Orange 02H23314. Περιέχει: Hypromellose 5cP (E 464), Titanium Dioxide E 171 CI 77891, Propylene Glycol, Talc, Sunset Yellow E 110 CI 15985.

Topepil 200mg/TAB: Cellulose Microcrystalline, Mannitol, Sodium Starch Glycollate Type A, Starch Pregelatinised LM, Crospovidone, Povidone, Magnesium Stearate, Carnauba Wax.

Σύνθεση επικάλυψης: Opadry II Pink 39F24041. Περιέχει: Hypromellose 3cP (E 464), Hypromellose 50cP (E 464), Hypromellose 15cP (E 464), Titanium Dioxide E 171 CI 77891, Lactose Monohydrate, Macrogol/PEG 4000, Iron Oxide (Red) E172 CI 77491, Iron Oxide (Yellow) E172 CI 77492.

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

36 μήνες.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 25°C. Φυλάσσετε τα δισκία στην αρχική συσκευασία (blister ή φιάλη) για να προστατεύονται από την υγρασία. Διατηρείτε τη φιάλη καλά κλεισμένη για να προστατεύονται τα δισκία από την υγρασία.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία TOPEPIL διατίθενται σε:

- Κουτί των 14 Δισκίων (ΒLISTER 1 x 14)

- Κουτί των 28 Δισκίων (BLISTER 2 x 14)

- Κουτί των 60 Δισκίων (Πλαστικό φιαλίδιο x 60 δισκία)

- Κουί των 120 Δισκίων (Πλαστικό φιαλίδιο x 120 δισκία) (ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΗ)

Ενδέχεται να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Καμία ειδική υποχρέωση.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

ADELCO - ΧΡΩΜΑΤΟΥΡΓΕΙΑ ΑΘΗΝΩΝ ΑΦΩΝ Ε.ΚΟΛΟΚΟΤΡΩΝΗ Α.Ε.

ΠΕΙΡΑΙΩΣ 37, 18346 ΜΟΣΧΑΤΟ - ΑΘΗΝΑ ΤΗΛ.: 2104819311-4, FAX: 2104816790

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

TOPEPIL F.C.TAB 25mg/TAB: 27936/05-05-2015 TOPEPIL F.C.TAB 50mg/TAB: 27935/05-05-2015 TOPEPIL F.C.TAB 100mg/TAB: 28806/05-05-2015 TOPEPIL F.C.TAB 200mg/TAB: 28807/05-05-2015

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

16/10/2007

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

05/10/2017