TORESIX ΠΧΠ — πλήρες κείμενο

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

TORESIX 5 mg δισκία TORESIX 10 mg δισκία TORESIX 20 mg δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε δισκίο περιέχει 5, 10 και 20 mg τορασεμίδης.

Έκδοχο(α) με γνωστή δράση:

TORESIX 5 mg: Κάθε δισκίο περιέχει 61.0 mg μονοϋδρικής λακτόζης (ισοδύναμο με 57,95 mg άνυδρη λακτόζη)

TORESIX 10 mg: Κάθε δισκίο περιέχει 122.0 mg μονοϋδρικής λακτόζης (ισοδύναμο με 115.90 mg άνυδρη λακτόζη)

TORESIX 20 mg: Κάθε δισκίο περιέχει 244.0 mg μονοϋδρικής λακτόζης (ισοδύναμο με 231.80 mg άνυδρη λακτόζη)

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Δισκία.

TORESIX 5 mg δισκία: Λευκά έως υπόλευκα, στρογγυλά (Ø6mm), κυρτά δισκία με εγκοπή θραύσης στη μία πλευρά και δυνατότητα διχοτόμησης.

TORESIX 10 mg δισκία: Λευκά έως υπόλευκα, στρογγυλά (Ø8mm), επίπεδα δισκία με εγκοπή θραύσης στη μία πλευρά και δυνατότητα διχοτόμησης.

TORESIX 20 mg δισκία: Λευκά έως υπόλευκα, στρογγυλά (Ø10mm), κυρτά δισκία με σταυροειδή εγκοπή στη μία πλευρά και δυνατότητα διχοτόμησης.

Συσκευασίες των 30 δισκίων σε κυψέλες (blisters) PVC/PVDC /Alu που συσκευάζονται σε χάρτινο κουτί.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Η τορασεμίδη ενδείκνυται για τη θεραπεία του οιδήματος λόγω συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας, νεφρικής ή ηπατικής νόσου.

Η τορασεμίδη ενδείκνυται, μόνη της ή σε συνδυασμό με άλλα αντιυπερτασικά, για τη θεραπεία της υπέρτασης.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια: Η συνήθης αρχική δόση είναι από 10 ή 20 mg άπαξ ημερησίως. Εάν η διουρητική απόκριση είναι ανεπαρκής, η δόση θα πρέπει να αυξηθεί περίπου στο διπλάσιο έως ότου επιτευχθεί επαρκής απόκριση.

Χρόνια νεφρική ανεπάρκεια: Η συνήθης αρχική δόση είναι από 20 mg άπαξ ημερησίως. Εάν η διουρητική απόκριση είναι ανεπαρκής, η δόση θα πρέπει να αυξηθεί περίπου στο διπλάσιο έως ότου επιτευχθεί επαρκής απόκριση.

Κίρρωση του ήπατος: Η συνήθης αρχική δόση είναι 5 ή 10 mg άπαξ ημερησίως, η οποία χορηγείται μαζί με ανταγωνιστή της αλδοστερόνης αν συνυπάρχει υπερκαλιαιμία ή αν η διουριτική ανταπόκριση στη μέγιστη ανεκτή δόση ανταγωνιστή της αλδοστερόνης είναι ανεπαρκής. Η δόση θα πρέπει να αυξηθεί περίπου στο διπλάσιο σε περίπτωση εμμένουσας υπερκαλιαιμίας ή ανεπαρκούς διουρητικής ανταπόκρισης στη μέγιστη ανεκτή δόση ανταγωνιστή της αλδοστερόνης. Εφάπαξ δόσεις άνω των 40mg δεν έχουν μελετηθεί επαρκώς.

Υπέρταση: Η συνήθης αρχική δόση είναι από 2,5 mg έως 5 mg άπαξ ημερησίως. Εάν δεν επιτευχθεί επαρκής μείωση της αρτηριακής πίεσης σε περίοδο 4 – 6 εβδομάδων, η δόση θα πρέπει να αυξηθεί σε 10 mg άπαξ ημερησίως, και αν δεν υπάρχει ανταπόκριση στην αυξημένη δόση θα πρέπει να προστεθεί κάποιο συμπληρωματικό φάρμακο για την υπέρταση στη θεραπευτική αγωγή.

Ειδικοί πληθυσμοί ασθενών Παιδιατρικός πληθυσμός Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της τορασεμίδης σε παιδιά κάτω των 12 ετών δεν έχουν ακόμη τεκμηριωθεί.

Ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια Η κάθαρση μειώνεται σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια, αλλά οι ολικές συγκεντρώσεις στο πλάσμα δεν επηρεάζονται σημαντικά.

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, καθώς οι χρόνοι ημιζωής της τορασεμίδης και των μεταβολιτών της αυξάνονται ελαφρώς σε αυτούς τους ασθενείς.

Η τορασεμίδη αντενδείκνυται σε ασθενείς με ηπατικό κώμα (βλ. Παράγραφο 4.3).

Απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή σε ασθενείς με κίρρωση του ήπατος και ασκίτη (βλ. Παράγραφο 4.4).

Απαιτείται εξαιρετική προσοχή εάν η τορασεμίδη χρησιμοποιείται σε ασθενείς με ιστορικό ηπατικής εγκεφαλοπάθειας.

Ηλικιωμένοι Δεν υπάρχουν διαφορετικές συστάσεις δοσολογίας για τους ηλικιωμένους. Ωστόσο, δεν είναι διαθέσιμες επαρκείς συγκριτικές μελέτες μεταξύ ηλικιωμένων και νεαρών ασθενών.

Τρόπος χορήγησης Τα δισκία τορασεμίδης προορίζονται για χρήση από του στόματος. Τα δισκία πρέπει να καταπίνονται το πρωί με υγρό. Η βιοδιαθεσιμότητα της τορασεμίδης είναι ανεξάρτητη από την πρόσληψη τροφής.

4.3 Αντενδείξεις

Γνωστή υπερευαισθησία στην τορασεμίδη, τις σουλφονυλουρίες ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα που αναφέρονται στην Παράγραφο 6.1.

Νεφρική ανεπάρκεια με ανουρία Ηπατικό κώμα μέχρι βελτίωσης ή εξάλειψης της κατάστασης Γαλουχία

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Η τορασεμίδη μπορεί να προκαλέσει ισχυρή διούρηση με εξάντληση του νερού και των ηλεκτρολυτών.

Ως εκ τούτου, απαιτείται προσεκτική ιατρική παρακολούθηση, και τα διαστήματα μεταξύ των δόσεων πρέπει να είναι προσαρμοσμένα στις ατομικές ανάγκες του κάθε ασθενούςꞏ στην αρχή της θεραπείας και στους ηλικιωμένους ασθενείς, πρέπει να ελέγχονται με ιδιαίτερη προσοχή. Πρέπει να πραγματοποιείται έλεγχος της ισορροπίας των ηλεκτρολυτών στο αίμα, των τιμών του καλίου και παραμέτρων όπως η γλυκόζη, το ουρικό οξύ και η κρεατινίνη, ιδίως κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας θεραπείας με τορασεμίδη, για να εκτιμώνται τυχόν σημεία έλλειψης ηλεκτρολυτών ή υποογκαιμίας και αιμοσυμπύκνωσης.

• Η κατακράτηση ούρων πρέπει να διορθώνεται πριν και κατά τη διάρκεια μιας θεραπείας με τορασεμίδη. Απαιτούνται τα μέγιστα μέτρα προφύλαξης κατά τη χορήγηση τορασεμίδης σε ασθενείς οι οποίοι πάσχουν από σοβαρή κατακράτηση ούρων. Ασθενείς με μερική κατακράτηση ούρων χρειάζονται στενή παρακολούθηση.

• Σε περίπτωση νεφρωσικού συνδρόμου, πρέπει να θεραπευτεί κατά προτεραιότητα η πρωτοπαθής νόσος.

Σε ασθενείς με κίρρωση του ήπατος και ασκίτη, συνιστάται έναρξη διούρησης με οποιοδήποτε φάρμακο, σε νοσοκομείο. Σε αυτούς τους ασθενείς, μια υπερβολικά ταχεία διούρηση μπορεί να επιφέρει σοβαρές μεταβολές των ηλεκτρολυτών και ηπατικό κώμα.

Απαιτείται μεγάλη προσοχή όταν χορηγείται τορασεμίδη σε ασθενείς με ιστορικό ηπατικής εγκεφαλοπάθειας. Συνιστάται η παράλληλη χρήση κάποιου ανταγωνιστή αλδοστερόνης ή ενός καλιοσυντηρητικού φαρμάκου ώστε να αποφεύγεται η υποκαλιαιμία και η μεταβολική αλκάλωση.

• Η τορασεμίδη μπορεί να προκαλέσει υποκαλιαιμία, η οποία έχει σοβαρές επιπτώσεις στα μυϊκά κύτταρα της καρδιάς, του σκελετού και του εντέρου. Ειδικότερα, η υποκαλιαιμία συνιστά σοβαρό κίνδυνο για κοιλιακές και κολπικές αρρυθμίες. Επομένως, τα επίπεδα του καλίου πρέπει να παρακολουθούνται στενά στους ασθενείς κατά τη θεραπεία με τορασεμίδη.

Πρέπει να διορθώνεται ήδη υπάρχουσα υποκαλιαιμία, ή υποκαλιαιμία η οποία εκδηλώθηκε κατά τη διάρκεια της θεραπείας με τορασεμίδη.

• Πρέπει να διορθώνονται τυχόν χαμηλά επίπεδα νατρίου πριν ή κατά τη θεραπεία με τορασεμίδη.

• Πρέπει να διορθώνεται τυχόν υποογκαιμία πριν ή κατά τη θεραπεία με τορασεμίδη. Η τορασεμίδη πρέπει να χορηγείται υπό εντατική παρακολούθηση, σε εξαιρετικές περιπτώσεις, σε ασθενείς με υποογκαιμία.

• Τα διουρητικά της αγκύλης μπορεί να επιδεινώσουν τυχόν υφιστάμενη υπόταση. Σε περίπτωση που απαιτείται θεραπεία με διουρητικά σε υποτασικό ασθενή με οίδημα, πρέπει να διορθώνεται η υπόταση πριν ή κατά τη θεραπεία με τορασεμίδη.

• Οι διαταραχές στη σύνθεση των επιπέδων των ηλεκτρολυτών (κάλιο, νάτριο, ασβέστιο και μαγνήσιο) σε ασθενείς με αρρυθμίες ενδέχεται να συνιστούν απειλή για τη ζωή, όταν χορηγούνται διουρητικά της αγκύλης. Πρέπει να πραγματοποιούνται αιματολογικές εξετάσεις για την ισορροπία των ηλεκτρολυτών στο αίμα, ιδίως του καλίου και του ασβεστίου.

Απαιτείται μεγάλη προσοχή όταν χορηγείται τορασεμίδη σε ασθενείς με αρρυθμία.

• Υπάρχει αυξημένος κίνδυνος κρίσεων ουρικής αρθρίτιδας σε ασθενείς που λαμβάνουν διουρητικά. Απαιτείται μεγάλη προσοχή όταν χορηγείται τορασεμίδη σε ασθενείς με ουρική αρθρίτιδα.

• Ασθενείς που είναι αλλεργικοί στις σουλφοναμίδες (φάρμακα sulfa) ενδέχεται να είναι επίσης αλλεργικοί στην τορασεμίδη.

Η χρήση των δισκίων τορασεμίδης TORESIX μπορεί να οδηγήσει σε θετικά αποτελέσματα στις δοκιμές ελέγχου ντόπινγκ. Η χρήση δισκίων τορασεμίδης TORESIX ως παράγοντα ντοπινγκ μπορεί να προκαλέσει κίνδυνο για την υγεία.

Τα δισκία τορασεμίδης TORESIX περιέχουν λακτόζη.

Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γλυκόζη, έλλειψη λακτάσης Lapp ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Όταν χορηγείται τορασεμίδη ταυτόχρονα με άλλα φάρμακα ή ουσίες μπορεί να παρουσιαστούν οι ακόλουθες αλληλεπιδράσεις:

• Αναστολείς του ΜΕΑ ή ανταγωνιστές της αγγειοτασίνης ΙΙ: Η τορασεμίδη αυξάνει την επίδραση άλλων φαρμάκων που μειώνουν την αρτιριακή πίεση, ιδιαίτερα των αναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης (α-ΜΕΑ). Η διαδοχική ή συνδιασμένη θεραπεία ή έναρξη μιας νέας συγχορήγησης με έναν α-ΜΕΑ μπορεί να οδηγήσει σε παροδική υπόταση.

Η ανεπάρκεια καλίου η οποία προκαλείται από την τορασεμίδη μπορεί να αυξήσει τις παρενέργειες από τη ταυτόχρονη θεραπεία με καρδιακές γλυκοσίδες . Μπορεί να αυξηθεί το φαινόμενο της απώλειας καλίου με αλατο- και γλυκοκορτικοειδή, καθώς επίσης και με καθαρτικά.

• Αντιδιαβητικά: Η δράση των αντιδιαβητικών φαρμάκων μπορεί να μειωθεί.

• Σαλικυλικά: η τοξικότητα από σαλικυλικά μπορεί να αυξηθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν υψηλές δόσεις σαλικυλικών. Επιπροσθέτως, αυξάνεται ο κίνδυνος υποτροπιαζουσών κρίσεων ουρικής αρθρίτιδας σε ασθενείς που λαμβάνουν σαλικυλικά.

• Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη: η αντιϋπερτασική και διουρητική δράση των διουρητικών της αγκύλης μειώνονται με τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη. Τα διουρητικά μπορούν να αυξήσουν τον κίνδυνο οξείας νεφρικής ανεπάρκειας, προκαλούμενης από μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη.

• Αμινογλυκοσίδες, κυτταροστατικά παράγωγα πλατίνας και κεφαλοσπορίνες: η τορασεμίδη μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση των ακόλουθων ανεπιθύμητων ενεργειών, ειδικά με θεραπεία υψηλής δόσης: ωτοτοξικές και νεφροτοξικές επιδράσεις αμινογλυκοσιδικών αντιβιοτικών (π.χ. καναμυκίνη, γενταμυκίνη, τομπραμυκίνη), κυτταροστατικά παράγωγα πλατίνας και νεφροτοξικές επιδράσεις των κεφαλοσπορινών.

• Η δράση των μυοχαλαρωτικών που περιέχουν κουράριο και της θεοφυλλίνης μπορεί να ενισχυθεί. Συνίσταται παρακολούθηση των επιπέδων θεοφυλλίνης ορού.

• Η ταυτόχρονη θεραπεία με τορασεμίδη και λίθιο μπορε΄πι να ενισχύσει την καρδιο-και νευροτοξική δράση του λιθίου

• Η προβενεσίδη μπορεί να μειώσει τη διουρητική δράση της τορασεμίδης

• Η ταυτόχρονη θεραπεία με χολεστυραμίνη μπορεί να μειώσει την απορρόφηση της τορασεμίδης (που λαμβάνεται από το στόμα) και να μειώσει την αποτελεσματικότητάτης.

• Η τορασεμίδη είναι υπόστρωμα του κυτοχρώματος Ρ450 CYP2C8 και CYP2C9. Μπορεί να υπάρχει αλληλεπίδραση μεταξύ των φαρμάκων-υποστρωμάτων για το ίδιο ένζυμο. Επομένως, η συγχορήγηση φαρμάκων που καταλύονται επίσης από αυτές τις ισομορφές του κυτοχρώματος θα πρέπει να παρακολουθείται στενά για να αποφευχθούν ανεπιθύμητα επίπεδα αυτών των φαρμάκων στον ορό. Αυτή η αλληλεπίδραση έχει αποδειχθεί για τα παράγωγα κουμαρίνης. Η πιθανότητα φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων μπορεί να είναι κρίσιμη για ουσίες με στενό θεραπευτικό εύρος.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Δεν υπάρχει επαρκής κλινική εμπειρία σχετικά με τις επιδράσεις της τορασεμίδης στο ανθρώπινο έμβρυο. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει αναπαραγωγική τοξικότητα. Σε πειράματα σε ζώα, η

τορασεμίδη διέσχισε τον πλακούντα (βλ. Παράγραφο 5.3). Μέχρι να υπάρξουν περαιτέρω δεδομένα, η τορασεμίδη θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης μόνο εάν ενδείκνυται σαφώς.

Θηλασμός Δεν υπάρχουν επαρκείς πληροφορίες σχετικά με το εάν η τορασεμίδη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Δεν μπορεί να αποκλειστεί κίνδυνος για το νεογέννητο/παιδί. Τα διουρητικά της αγκύλης μπορούν να μειώσουν την παραγωγή γάλακτος. Επομένως, η χρήση τορασεμίδης κατά τη γαλουχία αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3). Πρέπει να ληφθεί απόφαση εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα απέχει από τη θεραπεία με τορασεμίδη. Πρέπει να λαμβάνεται υπόψη τόσο το όφελος του θηλασμού για το παιδί όσο και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Ακόμη και όταν χρησιμοποιείται όπως συνιστάται, η τορασεμίδη μπορεί να βλάψει την ικανότητα οδήγησης οχήματος ή χειρισμού μηχανικού εξοπλισμού. Αυτό μπορεί να συμβεί ιδιαίτερα στην αρχή της θεραπείας ή όταν αλλάζει η θεραπεία ή στην αρχή της πρόσθετης φαρμακευτικής αγωγής και σε συνδυασμό με αλκοόλ.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται ανά κατηγορία οργάνου συστήματος και συχνότητα. Οι συχνότητες ορίζονται ως: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), ασυνήθιστες (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/ 1.000), πολύ σπάνια (<1/10.000), μη γνωστή συχνότητα (δεν μπορεί να εκτιμηθεί από τα διαθέσιμα δεδομένα).

Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος Μη γνωστή συχνότητα: Θρομβοπενία, αναιμία, λευκοπενία.

Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος Πολύ σπάνιες: Αλλεργικές αντιδράσεις όπως κνησμός, δερματικά εξανθήματα, ευαισθησία στο φως (φωτοευαισθησία), σοβαρές δερματικές αντιδράσεις (π.χ. σύνδρομο Stevens-Johnson, τοξική επιδερμική νεκρόλυση).

Διαταραχές του μεταβολισμού και της διατροφής Συχνές: Μεταβολική αλκάλωση, ηλεκτρολυτική διαταραχή και διαταραχή υγρών π.χ. υποογκαιμία, υποκαλιαιμία και/ή υποανατριαιμία.

Διαταραχές του νευρικού συστήματος Συχνές: Πονοκέφαλος, ζάλη.

Μη γνωστές: Εγκεφαλική ισχαιμία, κατάσταση σύγχυσης, παραισθησία.

Οφθαλμικές Διαταραχές Μη γνωστή συχνότητα: Διαταραχές της όρασης Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου Μη γνωστή συχνότητα: Εμβοές, απώλεια ακοής Καρδιακές διαταραχές Μη γνωστή συχνότητα: Υπόταση, καρδιακή ισχαιμία, στηθάγχη, οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου ή συγκοπή.

Αγγειακές διαταραχές

Μη γνωστή συχνότητα: Θρομβοεμβολικές επιπλοκές λόγω αιμοσυγκέντρωσης Γαστρεντερικές διαταραχές Συχνές: Γαστρεντερικές διαταραχές (π.χ. απώλεια όρεξης, πόνος στο στομάχι, ναυτία, έμετος, διάρροια, δυσκοιλιότητα), ιδιαίτερα στην αρχή της θεραπείας.

Μη γνωστή συχνότητα: Ξηροστομία, παγκρεατίτιδα Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων Όχι συχνές: Αύξηση επιπέδων ορισμένων ηπατικών ενζύμων (γ-γλουταμυλοτρανσφεράση) στο αίμα Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Πολύ σπάνιες: Αλλεργικές δερματικές αντιδράσεις (π.χ. κνησμός, εξάνθημα), αντιδράσεις φωτοευαισθησίας, σοβαρές δερματικές αντιδράσεις (π.χ. σύνδρομο Stevens-Johnson, τοξική επιδερμική νεκρόλυση).

Διαταραχές του μυοσκελετικού και του συνδετικού ιστού Συχνές: Μυϊκές κράμπες Διαταραχές των νεφρών και του ουροποιητικού συστήματος Όχι συχνές: Αύξηση των επιπέδων κρεατινίνης και ουρίας στο αίμα. Σε ασθενείς με διαταραχές ούρησης (π.χ. λόγω υπερτροφίας του προστάτη), η αυξημένη παραγωγή ούρων μπορεί να οδηγήσει σε κατακράτηση ούρων και διεύρυνση της ουροδόχου κύστης.

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις του σημείου χορήγησης Συχνές: Κόπωση, αδυναμία (ιδιαίτερα στην αρχή της θεραπείας).

Παρακλινικές εξετάσεις Όχι συχνές: αυξήσεις στη συγκέντρωση ουρικού οξέος και γλυκόζης στο αίμα και στα λιπίδια του αίματος (τριγλυκερίδια, χοληστερόλη).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων:

Μεσογείων 284 15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ.: +30 21 32040380/337 Ιστότοπος: http://www.eof.gr, kitrinikarta

4.9 Υπερδοσολογία

Τα σημεία και συμπτώματα της υπερδοσολογίας είναι αυτά της υπερβολικής φαρμακολογικής δράσης: αφυδάτωση, υποογκαιμία, υπόταση, υπονατριαιμία, υποκαλιαιμία, υποχλωραιμική αλκάλωση και αιμοσυμπύκνωση. Η αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας συνίσταται στην αναπλήρωση των υγρών και των ηλεκτρολυτών.

Δεν υπάρχουν στοιχεία που να υποδεικνύουν ότι φυσιολογικά μέσα (π.χ. αλλαγή του pH των ούρων)

μπορούν να επιταχύνουν την αποβολή της τορασεμίδης και των μεταβολιτών της από τον οργανισμό.

Η τορασεμίδη δεν μπορεί να αιμοδιυλιστεί, συνεπώς η αιμοκάθαρση δεν επιταχύνει την αποβολή της από τον οργανισμό.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Διουρητικά υψηλής οροφής (διουρητικά αγκύλης), σουλφοναμίδες μονοφάρμακα (απλά), κωδικός ATC: C03CA04 Μηχανισμός δράσης Μελέτες μικροπαρακέντησης σε ζώα έχουν δείξει ότι η τορασεμίδη δρα από το εσωτερικό τμήμα της βάσης του παχέος ανιόντος σκέλους της αγκύλης του Henle, όπου αναστέλλει το σύστημα της αντλίας Na+/K+/2Cl-. Οι μελέτες της κλινικής φαρμακολογίας έχουν επιβεβαιώσει τη θέση δράσης στον άνθρωπο, χωρίς να έχουν καταδείξει επιπτώσεις σε άλλα τμήματα του νεφρώνα. Συνεπώς, η διουρητική δράση συσχετίζεται καλύτερα με το ρυθμό απέκκρισης της τορασεμίδης στα ούρα σε σχέση με την συγκέντρωση στο αίμα.

Η τορασεμίδη αυξάνει τη νεφρική απέκκριση του νατρίου του χλωρίου και του νερού, αλλά δεν μεταβάλλει σημαντικά το ρυθμό σπειραματικής διήθησης, τη νεφρική ροή του πλάσματος, ή την οξεοβασική ισορροπία.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια:

Οι διουρητικές επιδράσεις της τορασεμίδης αρχίζουν μέσα σε 10 λεπτά μετά την ενδοφλέβια χορήγηση και φτάνουν στο μέγιστο την πρώτη ώρα. Με την από του στόματος χορήγηση, η διούρηση αρχίζει μέσα σε μία ώρα και φθάνει στο μέγιστο την πρώτη ή τη δεύτερη ώρα. Ανεξάρτητα από την οδό χορήγησης, η διούρηση παραμένει για περίπου 5 έως 8 ώρες. Σε υγιείς εθελοντές που έλαβαν εφάπαξ δόσεις, η σχέση δόσης-απόκρισης για απέκκριση νατρίου είναι γραμμική στις δόσεις από 2,5 έως 20 mg. Η αύξηση της απέκκρισης του καλίου είναι αμελητέα μετά από μία εφάπαξ δόση έως 10 mg και ήπια μόνο (5 έως 15 mEq) ως επακόλουθο μίας δόσης 20 mg.

Η τορασεμίδη έχει μελετηθεί σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες σε ασθενείς, με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια σταδίου ΙΙ έως ΙV, κατά την Καρδιολογική Εταιρεία της Νέας Υόρκης (New York Heart Association). Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με 10 έως 20 mg τορασεμίδης καθημερινά σε αυτές τις μελέτες πέτυχαν σημαντικά μεγαλύτερες μειώσεις σωματικού βάρους και οιδήματος από εκείνους που έλαβαν εικονικό φάρμακο.

Σε κλινικές μελέτες ασθενών με νεφρική ανεπάρκεια χωρίς ανουρία που έλαβαν μία εφάπαξ δόση, οι υψηλές δόσεις τορασεμίδης (20 έως 200 mg) έδειξαν σημαντική αύξηση απέκκρισης νερού και νατρίου, ενώ δεν έχει εκτιμηθεί εάν, σε σοβαρές περιπτώσεις όπου οι ασθενείς υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση, η χρόνια θεραπεία με τορασεμίδη 200 mg θα προκαλούσε την κατακράτηση υγρών κατάσταση ισορροπίας.

Με τη χορήγηση ανταγωνιστών της αλδοστερόνης, η τορασεμίδη προκάλεσε επίσης αύξηση στην απέκκριση νατρίου και υγρών σε ασθενείς με οίδημα ή ασκίτη λόγω κίρρωσης του ήπατος. Ο ρυθμός της νεφρικής απέκκρισης του νατρίου που σχετίζεται με την τορασεμίδη είναι μικρότερος σε ασθενείς με κίρρωση σε σχέση με υγιείς εθελοντές (πιθανώς λόγω του συνεπαγόμενου υπεραλδοστερονισμού και της συνεπαγόμενης κατακράτησης νατρίου, χαρακτηριστικά της πυλαίας υπέρτασης και του ασκίτη). Ωστόσο, εξαιτίας της αυξημένης νεφρικής κάθαρσης της τορασεμίδης σε ασθενείς με κίρρωση του ήπατος, αυτοί οι παράγοντες τείνουν να αντιρροπούνται και το αποτέλεσμα είναι μία γενική νατριουρητική απόκριση παρόμοια με εκείνη που παρατηρήθηκε σε υγιείς εθελοντές.

Ελεγχόμενες μελέτες σε ασθενείς με ιδιοπαθή υπέρταση έχουν δείξει ότι η τορασεμίδη μειώνει την αρτηριακή πίεση όταν χορηγείται μία φορά ημερησίως σε δόσεις των 5 έως 10 mg. Η αντιϋπερτασική δράση είναι κοντά στο μέγιστο μετά από 4 έως 6 εβδομάδες θεραπείας, αλλά μπορεί να αυξηθεί έως τις 12 εβδομάδες. Η συστολική και διαστολική αρτηριακή πίεση μειώνονται σε ύπτια και όρθια θέση

. Δεν παρατηρήθηκε σημαντική ορθοστατική επίδραση και υπήρχε ελάχιστη διαφορά στη διακύμανση της μέγιστης μείωσης της πίεσης.

Όταν χορηγείται τορασεμίδη για πρώτη φορά, η ημερήσια απέκκριση νατρίου αυξάνεται για μία εβδομάδα τουλάχιστον. Ωστόσο, με τη χρόνια χορήγηση η καθημερινή απώλεια νατρίου εξισορροπείται με τη διατροφική πρόσληψη. Εάν η χορήγηση τορασεμίδης διακοπεί ξαφνικά, η αρτηριακή πίεση επιστρέφει στα επίπεδα που είχε πριν την έναρξη της θεραπείας, χωρίς να τα υπερβαίνει, μέσα σε λίγες ημέρες.

Η τορασεμίδη έχει συγχορηγηθεί με β-αδρενεργικούς αναστολείς, αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης και ανταγωνιστές του ασβεστίου. Δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες αλληλεπιδράσεις και δεν κρίθηκε αναγκαία η ρύθμιση της δοσολογίας.

Από όλους τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τορασεμίδη στις κλινικές μελέτες που πραγματοποιήθηκαν στις Ηνωμένες Πολιτείες και στην Ευρώπη, δεν έχουν παρατηρηθεί διαφορές λόγω ηλικίας στην αποτελεσματικότητα ή στην ασφάλεια μεταξύ μεγαλύτερων και νεότερων ασθενών.

1.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Η βιοδιαθεσιμότητα των δισκίων τορασεμίδης είναι περίπου 80% με μικρή διακύμανση μεταξύ διαφορετικών ατόμων, το 90% διάστημα εμπιστοσύνης κυμαίνεται από 75% έως 89%. Η τορασεμίδη απορροφάται με μηδαμινό μεταβολισμό πρώτης διόδου, και η συγκέντρωση ορού φθάνει στο μέγιστο (C ) εντός μιας ώρας μετά από του στόματος χορήγηση. Η C και η περιοχή κάτω από την καμπύλη max max (AUC) συγκέντρωσης ορού μετά από του στόματος χορήγηση είναι ανάλογη της δόσης με εύρος από 2,5 έως 200 mg. Ταυτόχρονη λήψη τροφής καθυστερεί τον χρόνο της C περίπου 30 λεπτά, αλλά max η συνολική βιοδιαθεσιμότητα (AUC) και η διουρητική δράση παραμένουν αμετάβλητες. Η απορρόφηση δεν επηρεάζεται ουσιαστικά από τη νεφρική ή ηπατική ανεπάρκεια.

Ο όγκος κατανομής της τορασεμίδης είναι από 12 έως 15 λίτρα σε φυσιολογικούς ενήλικες ή σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική ανεπάρκεια ή συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια. Σε ασθενείς με κίρρωση του ήπατος, ο όγκος κατανομής είναι περίπου ο διπλάσιος.

Ο χρόνος ημίσειας ζωής της τορασεμίδης στο αίμα σε φυσιολογικά άτομα, είναι περίπου 3,5 ώρες.

Η τορασεμίδη αποβάλλεται από την κυκλοφορία τόσο μέσω του ηπατικού μεταβολισμού (περίπου το 80% της συνολικής κάθαρσης) όσο και από την απέκκριση στα ούρα (περίπου 20% της συνολικής κάθαρσης σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία). Στον άνθρωπο, ο κύριος μεταβολίτης είναι το παράγωγο καρβοξυλικού οξέος, το οποίο είναι βιολογικά αδρανές. Δύο ήσσονος σημασίας μεταβολίτες διαθέτουν κάποια διουρητική δράση, αλλά κατ’ ουσία, ο μεταβολισμός τερματίζει τη δράση της τορασεμίδης.

Δεδομένου ότι η τορασεμίδη συνδέεται με υψηλή συγγένεια με τις πρωτεΐνες του πλάσματος (>99%), η ποσότητα που φθάνει στα σωληναριακά ούρα μέσω της σπειραματικής διήθησης είναι πολύ μικρή.

Το μεγαλύτερο μέρος της νεφρικής κάθαρσης της τορασεμίδης πραγματοποιείται με ενεργή απέκκριση της ένωσης από τα εγγύς σωληνάρια των σωληναριακών ούρων.

Η ηπατική και η νεφρική κάθαρση εμφανίζονται μειωμένες σε ασθενείς με μη αντιρροπούμενη συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, κατά πάσα πιθανότητα λόγω ηπατικής συμφόρησης και μείωσης της νεφρικής αιματικής ροής, αντίστοιχα. Η ολική κάθαρση της τορασεμίδης είναι περίπου 50% αυτής που έχει καταγραφεί σε υγιείς εθελοντές, ενώ ο χρόνος ημιζωής στο πλάσμα και η AUC εμφανίζονται κατ’αντιστοιχία αυξημένες. Λόγω της μειωμένης νεφρικής κάθαρσης, ένα μικρότερο κλάσμα της χορηγούμενης δόσης είναι διαθέσιμο στη θέση ενδοαυλικής δράσης έτσι ώστε, για κάθε δεδομένη δόση, η νατριούρηση σε ασθενείς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια είναι χαμηλότερη από ό,τι στα φυσιολογικά άτομα.

Σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, η κάθαρση με τορασεμίδη εμφανίζεται σημαντικά μειωμένη,

αλλά η συνολική κάθαρση του πλάσματος δεν αλλάζει σημαντικά. Στη θέση ενδοαυλικής δράσης αποδεσμεύεται ένα μικρό κλάσμα της χορηγούμενης δόσης και η νατριουρητική δράση του διουρητικού παραμένει μειωμένη. Διουρητική ανταπόκριση με υψηλότερες δόσεις μπορεί να επιτευχθεί ακόμη και σε περιπτώσεις νεφρικής ανεπάρκειας. Η συνολική κάθαρση πλάσματος και ο χρόνος ημίσειας ζωής της τορασεμίδης παραμένουν φυσιολογικά σε περίπτωση μείωσης της νεφρικής λειτουργίας, επειδή η μεταβολική απέκκριση από το ήπαρ παραμένει ανεπηρέαστη.

Σε ασθενείς με κίρρωση του ήπατος, ο όγκος κατανομής, ο χρόνος ημίσειας ζωής στο πλάσμα και η νεφρική κάθαρση εμφανίζονται αυξημένα, ωστόσο η συνολική κάθαρση παραμένει αμετάβλητη.

Το φαρμακοκινητικό προφίλ της τορασεμίδης σε υγιείς ηλικιωμένους εθελοντές είναι παρόμοιο με το προφίλ των νέων εθελοντών, εκτός από τη μείωση της νεφρικής κάθαρσης η οποία σχετίζεται με τη επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας με το πέρασμα του χρόνου. Ωστόσο, η συνολική κάθαρση του πλάσματος και ο χρόνος ημίσειας ζωής παραμένουν αμετάβλητα.

1.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Σε μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενης δόσης, οι οποίες διενεργήθηκαν σε σκύλους και αρουραίους, οι αλλαγές που παρατηρήθηκαν θεωρήθηκε ότι οφείλονται σε υπερβολική φαρμακοδυναμική δράση (διούρηση).

Η τορασεμίδη δεν έχει εμφανίσει γονοτοξική δυνατότητα. Δεν έχει παρατηρηθεί δυνατότητα καρκινογένεσης σε ποντίκια, αλλά έχει εμφανιστεί σε αρουραίους νεφρική σωληναριακή βλάβη, διάμεση φλεγμονή, και μία στατιστικά σημαντική αύξηση του αριθμού των νεφρικών αδενωμάτων και καρκινωμάτων, μολονότι η συχνότητα εμφάνισης των όγκων δεν ήταν πολύ μεγαλύτερη από αυτήν που είχε παρατηρηθεί σε ιστορικές ομάδες ελέγχου.

Δεν έχουν παρατηρηθεί ενδείξεις τερατογένεσης σε ποντίκια με επίπεδα δόσης μέχρι 19,6 φορές τη μέγιστη συνιστώμενη ανθρώπινη δόση ως προς την επιφάνεια σώματος. Ωστόσο, με παρουσία μητρικής τοξικότητας, εντοπίστηκε τερατογένεση σε κουνέλια, αλλά και μείωση της βιωσιμότητας του εμβρύου και καθυστέρηση στην οστεοποίηση, με δόση 3,1 φορές τη μέγιστη συνιστώμενη ανθρώπινη δόση ως προς την επιφάνεια σώματος. Σε αρουραίους έχουν παρατηρηθεί καθυστερήσεις στην οστεοποίηση, μείωση της πρόσληψης βάρους της μητέρας, και αύξηση της θνησιμότητας κατά τις 3 πρώτες ημέρες ζωής, με δόση περίπου 1,2 φορά τη μέγιστη συνιστώμενη ανθρώπινη δόση ως προς την επιφάνεια σώματος, μαζί με μείωση συνδεόμενη με τη δόση ως προς το σωματικό βάρος μητέρας και εμβρύου.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Λακτόζη μονϋδρική Άμυλο προζελατινοποιημένο Πυριτίου διοξείδιο κολλοειδές, άνυδρο Μαγνήσιο στεατικό

6.2 Ασυμβατότητες

<Δεν εφαρμόζεται.>

6.3 Διάρκεια ζωής

36 Μήνες

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες για την φύλαξή του.

Να φυλάσσεται σε θέση την οποία δε βλέπουν και δεν προσεγγίζουν τα παιδιά.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Συσκευασίες των 30 δισκίων κυψέλες (blisters) PVC/PVDC /Alu που συσκευάζονται σε χάρτινο κουτί.