TREVICOPTO-DUO — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Trevicopto duo 40 μικρογραμμάρια/ml + 5 mg/ml οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα σε περιέκτη μίας δόσης

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε ml περιέχει 40 μικρογραμμάρια τραβοπρόστης και μηλεϊνική τιμολόλη που αντιστοιχεί σε 5 mg τιμολόλης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα σε περιέκτη μίας δόσης.

Διαυγές, άχρωμο έως ελαφρώς κίτρινο διάλυμα.

pH: 6,4-7,2, Ωσμωγραμμομοριακότητα: 270-340 mOsmol/ kg.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Trevicopto duo ενδείκνυται σε ενήλικες για τη μείωση της ενδοφθάλμιας πίεσης (ΕΟΠ) σε ασθενείς με γλαύκωμα ανοιχτής γωνίας ή οφθαλμική υπέρταση, οι οποίοι δεν ανταποκρίνονται επαρκώς σε τοπικούς β-αποκλειστές ή ανάλογα της προσταγλανδίνης (βλέπε παράγραφο 5.1).

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Χρήση σε ενήλικες, συμπεριλαμβανομένων των ηλικιωμένων Η δόση είναι μία σταγόνα του Trevicopto duo στον σάκο του επιπεφυκότα του(ων)

προσβεβλημένου(ων) οφθαλμού(ών) μία φορά την ημέρα, το πρωί ή το βράδυ. Θα πρέπει να χορηγείται την ίδια ώρα κάθε ημέρα.

Εάν παραλειφθεί μία δόση, η θεραπεία θα πρέπει να συνεχιστεί με την επόμενη δόση, όπως είχε προγραμματιστεί. Η δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τη μία σταγόνα στον(ους)

προσβεβλημένο(ους) οφθαλμό(ούς) καθημερινά.

Ειδικοί πληθυσμοί Hπατική και νεφρική δυσλειτουργία Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες με τον συνδυασμό τραβοπρόστης και τιμολόλης ή με οφθαλμικές σταγόνες τιμολόλης 5 mg/ml σε ασθενείς με ηπατική ή νεφρική δυσλειτουργία.

Η τραβοπρόστη έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ήπια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία και σε ασθενείς με ήπια έως σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης μόλις 14 mL/λεπτό). Δεν ήταν απαραίτητη η προσαρμογή της δόσης σ' αυτούς τους ασθενείς.

Ασθενείς με ηπατική ή νεφρική δυσλειτουργία είναι απίθανο να χρειαστούν προσαρμογή της δόσης με το Trevicopto duo (βλέπε παράγραφο 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Trevicopto duo σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης Για οφθαλμική χρήση.

Το διάλυμα από έναν μεμονωμένο περιέκτη μίας δόσης πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως μετά το άνοιγμα. Θα πρέπει να δίνονται οδηγίες στους ασθενείς να αποφεύγουν την επαφή του άκρου του περιέκτη με τον οφθαλμό ή τις γύρω περιοχές.

Όταν χρησιμοποιείται ρινοδακρυϊκή απόφραξη ή τα βλέφαρα είναι κλειστά για 2 λεπτά, μειώνεται η συστηματική απορρόφηση. Αυτό μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα μείωση στις συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες και αύξηση στην τοπική δράση (βλέπε παράγραφο 4.4).

Εάν χρησιμοποιούνται περισσότερα από ένα τοπικά οφθαλμικά φαρμακευτικά προϊόντα, αυτά πρέπει να χορηγούνται με διαφορά τουλάχιστον 5 λεπτών (βλέπε παράγραφο 4.5).

Όταν αντικαθιστάτε ένα άλλο οφθαλμικό αντιγλαυκωματικό φαρμακευτικό προϊόν με το Trevicopto duo, το άλλο φαρμακευτικό προϊόν θα πρέπει να διακοπεί και το Trevicopto duo θα πρέπει να αρχίσει την επόμενη ημέρα (βλέπε παράγραφο 4.4).

Οι ασθενείς θα πρέπει να λάβουν οδηγίες ώστε να αφαιρούν τους φακούς επαφής πριν την εφαρμογή του Trevicopto duo και να περιμένουν 15 λεπτά μετά την ενστάλαξη της δόσης πριν την επανατοποθέτηση (βλέπε παράγραφο 4.4).

4.3 Αντενδείξεις

• Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

• Υπερευαισθησία σε άλλους β-αποκλειστές.

• Αντιδραστική νόσος των αεραγωγών συμπεριλαμβανομένου του βρογχικού άσθματος ή ιστορικό βρογχικού άσθματος, σοβαρή χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια.

• Φλεβοκομβική βραδυκαρδία, σύνδρομο νοσούντος φλεβοκόμβου, συμπεριλαμβανομένου του φλεβοκομβοκολπικού αποκλεισμού, δεύτερου ή τρίτου βαθμού κολποκοιλιακός αποκλεισμός που δεν ελέγχεται με βηματοδότη. Έκδηλη καρδιακή ανεπάρκεια, καρδιογενής καταπληξία. Σοβαρή αλλεργική ρινίτιδα και δυστροφίες του κερατοειδούς.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Συστηματικές επιδράσεις Όπως και άλλοι οφθαλμικοί παράγοντες που εφαρμόζονται τοπικά, η τραβοπρόστη και η τιμολόλη απορροφώνται συστηματικά. Λόγω του β-αδρενεργικού συστατικού, της τιμολόλης, ενδέχεται να εμφανιστούν οι ίδιοι τύποι καρδιαγγειακών, πνευμονικών και άλλων ανεπιθύμητων ενεργειών που παρατηρούνται με τα φαρμακευτικά προϊόντα συστηματικών β-αδρενεργικών αποκλειστών. Η εμφάνιση συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τοπική οφθαλμική χορήγηση είναι χαμηλότερη από ότι για τη συστηματική χορήγηση. Για πληροφορίες σχετικά με τη μείωση της συστηματικής απορρόφησης, βλέπε παράγραφο 4.2.

Καρδιακές διαταραχές Σε ασθενείς με καρδιαγγειακά νοσήματα (π.χ. στεφανιαία καρδιακή νόσος, στηθάγχη Prinzmetal και καρδιακή ανεπάρκεια) και υπόταση, η θεραπεία με β-αποκλειστές θα

πρέπει να αξιολογείται κριτικά και θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο θεραπείας με άλλες δραστικές ουσίες. Ασθενείς με καρδιαγγειακά νοσήματα θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία επιδείνωσης αυτών των νοσημάτων και των ανεπιθύμητων ενεργειών.

Λόγω της αρνητικής τους επίδρασης στον χρόνο αγωγιμότητας, οι β-αποκλειστές θα πρέπει να χορηγούνται μόνο με προσοχή σε ασθενείς με καρδιακό αποκλεισμό πρώτου βαθμού.

Αγγειακές διαταραχές Ασθενείς με σοβαρή περιφερική κυκλοφορική διαταραχή/ δυσλειτουργία (π.χ. σοβαρές μορφές της νόσου Raynaud ή του συνδρόμου Raynaud) θα πρέπει να θεραπεύονται με προσοχή.

Αναπνευστικές διαταραχές Αναπνευστικές αντιδράσεις, συμπεριλαμβανομένου του θανάτου λόγω βρογχόσπασμου σε ασθενείς με άσθμα έχουν αναφερθεί μετά τη χορήγηση κάποιων οφθαλμικών β- αποκλειστών.

Το Trevicopto duo πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ήπια/μέτρια χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ) και μόνον εάν το δυνητικό όφελος υπερτερεί του δυνητικού κινδύνου.

Υπογλυκαιμία/διαβήτης Οι β-αποκλειστές πρέπει να χορηγούνται με προσοχή σε ασθενείς για τους οποίους υπάρχει το ενδεχόμενο αυθόρμητης υπογλυκαιμίας ή σε ασθενείς με ασταθή διαβήτη, καθώς οι β-αποκλειστές ενδέχεται να συγκαλύψουν τα σημεία και τα συμπτώματα οξείας υπογλυκαιμίας.

Μυϊκή αδυναμία Έχει αναφερθεί ότι τα φαρμακευτικά προϊόντα αποκλεισμού των β-αδρενεργικών υποδοχέων ενισχύουν τη μυϊκή αδυναμία που συνάδει με συγκεκριμένα συμπτώματα μυασθένειας (π.χ. διπλωπία, πτώση και γενικευμένη αδυναμία).

Νοσήματα του κερατοειδούς Οι οφθαλμικοί β-αποκλειστές ενδέχεται να προκαλέσουν ξηρότητα των οφθαλμών.

Ασθενείς με νοσήματα του κερατοειδούς πρέπει να υποβάλλονται σε θεραπεία με προσοχή.

Αποκόλληση χοριοειδούς Αποκόλληση του χοριοειδούς έχει αναφερθεί με τη χορήγηση κατασταλτικής θεραπείας του υδατοειδούς υγρού (π.χ. τιμολόλη, ακεταζολαμίδη) μετά από διαδικασίες διήθησης.

Άλλοι β-αποκλειστές Η επίδραση στην ενδοφθάλμια πίεση ή οι γνωστές επιδράσεις του συστηματικού β- αποκλεισμού ενδέχεται να ενισχυθούν όταν η τιμολόλη χορηγείται σε ασθενείς που ήδη λαμβάνουν ένα φαρμακευτικό προϊόν συστηματικού β-αποκλειστή. Η ανταπόκριση αυτών των ασθενών πρέπει να παρακολουθείται στενά. Η χρήση δύο τοπικών β- αδρενεργικών αποκλειστών δε συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.5).

Χειρουργική αναισθησία Τα οφθαλμολογικά σκευάσματα β-αποκλειστών μπορεί να αποκλείσουν τη δράση των συστηματικών β-αγωνιστών, π.χ. της αδρεναλίνης. Ο αναισθησιολόγος θα πρέπει να ενημερώνεται όταν ο ασθενής λαμβάνει τιμολόλη.

Υπερθυρεοειδισμός Οι β-αποκλειστές μπορεί να συγκαλύψουν τα σημεία υπερθυρεοειδισμού.

Επαφή με το δέρμα Οι προσταγλανδίνες και τα ανάλογα προσταγλανδίνης είναι βιολογικά δραστικές ουσίες, οι οποίες μπορούν να απορροφηθούν διαμέσω του δέρματος. Οι γυναίκες που είναι έγκυες, ή προσπαθούν να μείνουν έγκυες θα πρέπει να λαμβάνουν τις κατάλληλες προφυλάξεις για να αποφεύγουν την άμεση έκθεση στο περιεχόμενο του περιέκτη. Στην απίθανη περίπτωση που θα έρθετε σε επαφή με σημαντική ποσότητα του περιεχόμενου του περιέκτη, καθαρίστε προσεκτικά την εκτεθειμένη περιοχή αμέσως.

Αναφυλακτικές αντιδράσεις Κατά τη λήψη β-αποκλειστών, ασθενείς με ιστορικό ατοπίας ή ιστορικό σοβαρής αναφυλακτικής αντίδρασης σε διάφορα αλλεργιογόνα ενδέχεται να αντιδρούν περισσότερο σε κατ' επανάληψη χρήση παρόμοιων αλλεργιογόνων και να μην αντιδρούν στη συνήθη δόση αδρεναλίνης που χρησιμοποιείται για την αντιμετώπιση αναφυλακτικών αντιδράσεων.

Ταυτόχρονη θεραπεία Η τιμολόλη ενδέχεται να αλληλεπιδράσει με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα (βλέπε παράγραφο 4.5).

Η χρήση δύο τοπικών προσταγλανδινών δεν συνιστάται.

Οφθαλμικές επιδράσεις Η τραβοπρόστη μπορεί σταδιακά να αλλάξει το χρώμα των οφθαλμών αυξάνοντας τον αριθμό των μελανοσωμάτων (κοκκία χρωστικής) στα μελανοκύτταρα. Πριν από την έναρξη της θεραπείας, οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για την πιθανότητα μόνιμης αλλαγής στο χρώμα των οφθαλμών. Μονομερής θεραπεία μπορεί να οδηγήσει σε μόνιμη ετεροχρωμία. Οι μακροχρόνιες επιδράσεις επί των μελανοκυττάρων και οι τυχόν συνέπειές τους επί του παρόντος δεν είναι γνωστές. Η αλλαγή στο χρώμα της ίριδας εμφανίζεται αργά και μπορεί να μην είναι αντιληπτή για μήνες έως έτη. Αλλαγή στο χρώμα του οφθαλμού έχει κυρίως παρατηρηθεί σε ασθενείς με μικτή χρώση ίριδας, δηλαδή, μπλε-καστανό, γκρι-καστανό, κίτρινο-καστανό και πράσινο-καστανό. Ωστόσο έχει επίσης παρατηρηθεί σε ασθενείς με καστανό χρώμα οφθαλμών. Συνήθως, η καστανή χρώση γύρω από την κόρη εξαπλώνεται ομόκεντρα προς την περιφέρεια στους προσβεβλημένους οφθαλμούς, αλλά ολόκληρη η ίριδα ή μέρη αυτής μπορεί να γίνουν πιο καστανό χρώμα. Μετά τη διακοπή της θεραπείας, δεν παρατηρήθηκε περαιτέρω αύξηση καστανής χρώσης στην ίριδα.

Σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές, έχει αναφερθεί συσχέτιση της χρήσης της τραβοπρόστης με σκούρα χρώση του δέρματος της περικογχικής περιοχής και/ή των βλεφάρων.

Περικογχικές αλλαγές και αλλαγές στα βλέφαρα, συμπεριλαμβανομένης της εμβάθυνσης της βλεφαριδικής αύλακας, έχουν παρατηρηθεί με ανάλογα προσταγλανδίνης.

Η τραβοπρόστη μπορεί σταδιακά να αλλάξει τις βλεφαρίδες στον(ους) υπό θεραπεία οφθαλμό(ούς). Οι αλλαγές αυτές παρατηρήθηκαν στους μισούς περίπου ασθενείς σε κλινικές δοκιμές και περιλαμβάνουν: αυξημένο μήκος, πάχος, μελάγχρωση και/ή αριθμό βλεφαρίδων. Ο μηχανισμός των αλλαγών των βλεφαρίδων και οι μακροπρόθεσμες επιπτώσεις τους δεν είναι γνωστές επί του παρόντος.

Η τραβοπρόστη έχει καταδείξει ότι προκαλεί ελαφρά διόγκωση της βλεφαρικής σχισμής σε μελέτες με πιθήκους. Ωστόσο, αυτή η επίδραση δεν παρατηρήθηκε κατά τις κλινικές δοκιμές και θεωρείται ότι είναι ειδική για κάθε είδος.

Δεν υπάρχει εμπειρία με το Trevicopto duo σε φλεγμονώδεις οφθαλμικές παθήσεις, ούτε σε νεοαγγειακό, κλειστής γωνίας, στενής γωνίας ή συγγενές γλαύκωμα ενώ υπάρχει μόνο περιορισμένη εμπειρία σε θυρεοειδική οφθαλμοπάθεια, γλαύκωμα ανοιχτής γωνίας ψευδοφακικών ασθενών και σε μελαγχρωστικό ή ψευδοαποφολιδωτικό γλαύκωμα.

Οίδημα της ωχράς κηλίδας έχει αναφερθεί κατά τη θεραπεία με ανάλογα της προσταγλανδίνης F . Συνιστάται προσοχή κατά τη χρήση του Trevicopto duo σε 2α αφακικούς ασθενείς, ψευδοφακικούς ασθενείς με ρήξη οπίσθιου περιφακίου ή με φακούς πρόσθιου θαλάμου, ή σε ασθενείς με γνωστούς παράγοντες κινδύνου για κυστοειδές οίδημα της ωχράς κηλίδας.

Σε ασθενείς με γνωστούς προδιαθεσικούς παράγοντες κινδύνου για ιρίτιδα/ραγοειδίτιδα σε ασθενείς με ενεργή ενδοφθάλμια φλεγμονή, το Trevicopto duo μπορεί να χρησιμοποιείται με προσοχή.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές

αλληλεπίδρασης Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων συγκεκριμένων φαρμάκων με την τραβοπρόστη ή την τιμολόλη.

Υπάρχει πιθανότητα πρόσθετων επιδράσεων με αποτέλεσμα υπόταση και/ή έκδηλη βραδυκαρδία όταν χορηγείται οφθαλμικό διάλυμα β-αποκλειστών ταυτόχρονα με αποκλειστές διαύλων ασβεστίου που λαμβάνονται από του στόματος, β-αδρενεργικούς αναστολείς, αντιαρρυθμικά (συμπεριλαμβανομένης της αμιοδαρόνης), γλυκοσίδες δακτυλίτιδος, παρασυμπαθομιμητικά ή γουανεθιδίνη.

Η υπερτασική αντίδραση σε αιφνίδια διακοπή κλονιδίνης ενδέχεται να ενισχυθεί όταν λαμβάνονται β-αποκλειστές.

Ενισχυμένος συστηματικός β-αποκλεισμός (π.χ. μειωμένος καρδιακός ρυθμός, κατάθλιψη) έχει αναφερθεί κατά τη διάρκεια συνδυασμένης θεραπείας με αναστολείς του CYP2D6 (π.χ. κινιδίνη, φλουοξετίνη, παροξετίνη) και τιμολόλη.

Μυδρίαση που απορρέει από ταυτόχρονη χρήση οφθαλμικών β-αναστολέων και αδρεναλίνης (επινεφρίνη) έχει αναφερθεί μερικές φορές.

Οι β-αποκλειστές ενδέχεται να αυξήσουν την υπογλυκαιμική επίδραση των αντιδιαβητικών φαρμακευτικών προϊόντων. Οι β-αποκλειστές ενδέχεται να συγκαλύψουν τα σημεία και τα συμπτώματα υπογλυκαιμίας (βλέπε παράγραφο 4.4).

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/αντισύλληψη Το Trevicopto duo δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/δυνατότητα εκτός εάν λαμβάνονται επαρκή αντισυλληπτικά μέτρα (βλέπε παράγραφο 5.3).

Κύηση Η τραβοπρόστη έχει επιβλαβείς φαρμακολογικές επιδράσεις στην κύηση και/ή στο έμβρυο/νεογνό.

Δεν υπάρχουν ή είναι περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση του συνδυασμού της τραβοπρόστης και της τιμολόλης ή των επιμέρους συστατικών σε εγκύους. H τιμολόλη δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά της διάρκεια της κύησης εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητο.

Επιδημιολογικές μελέτες δεν κατέδειξαν επιδράσεις δυσπλασιών, αλλά δείχνουν κίνδυνο καθυστέρησης της ενδομήτριας ανάπτυξης όταν οι β-αποκλειστές χορηγούνται από του στόματος. Επιπλέον, σημεία και συμπτώματα β-αποκλεισμού (π.χ. βραδυκαρδία, υπόταση, αναπνευστική δυσχέρεια και υπογλυκαιμία) έχουν παρατηρηθεί σε νεογνά όταν

οι β-αποκλειστές χορηγήθηκαν μέχρι τον τοκετό. Εάν το Trevicopto duo χορηγείται μέχρι τον τοκετό, το νεογνό πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά κατά τη διάρκεια των πρώτων ημερών της ζωής του.

Το Trevicopto duo δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητο. Για πληροφορίες σχετικά με το πως να μειωθεί η συστηματική απορρόφηση, βλέπε παράγραφο 4.2.

Θηλασμός Δεν είναι γνωστό εάν η τραβοπρόστη από τις οφθαλμικές σταγόνες απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Μελέτες σε ζώα έχουν καταδείξει απέκκριση τραβοπρόστης και μεταβολιτών στο μητρικό γάλα. Η τιμολόλη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα και έχει τη δυνατότητα να προκαλέσει σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες στο θηλάζον βρέφος.

Ωστόσο, σε θεραπευτικές δόσεις τιμολόλης σε οφθαλμικές σταγόνες, δεν είναι πιθανό να υπάρχουν επαρκείς ποσότητες στο μητρικό γάλα για να προκαλέσουν κλινικά συμπτώματα β-αποκλεισμού στο βρέφος. Για πληροφορίες σχετικά με τον τρόπο μείωσης της συστηματικής απορρόφησης, βλέπε παράγραφο 4.2.

Η χρήση του Trevicopto duo από θηλάζουσες γυναίκες δεν συνιστάται.

Γονιμότητα Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τις επιδράσεις του συνδυασμού τραβοπρόστης και τιμολόλης στην ανθρώπινη γονιμότητα. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν καμία επίδραση της τραβοπρόστης στη γονιμότητα σε δόσεις έως και 75 φορές της μέγιστης συνιστώμενης οφθαλμικής δόσης στον άνθρωπο, ενώ δεν παρατηρήθηκε καμία σχετική επίδραση της τιμολόλης σε αυτό το επίπεδο δόσης.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το Trevicopto duo έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Όπως με οποιεσδήποτε άλλες οφθαλμικές σταγόνες, προσωρινή όραση θαμπή ή άλλες οπτικές διαταραχές μπορεί να συμβούν. Εάν παρουσιαστεί όραση θαμπή κατά την ενστάλαξη, ο ασθενής θα πρέπει να περιμένει μέχρις ότου καθαρίσει η όραση πριν οδηγήσει ή χρησιμοποιήσει μηχανήματα. Το Trevicopto duo μπορεί επίσης να προκαλέσει ψευδαισθήσεις, ζάλη, νευρικότητα και/ ή κόπωση (βλέπε παράγραφο 4.8)

που μπορεί να επηρεάσουν την ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Θα πρέπει να συνιστάται στους ασθενείς να μην οδηγήσουν και να μην χειρίζονται μηχανήματα εάν εμφανιστούν αυτά τα συμπτώματα.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας Σε κλινικές μελέτες οι οποίες περιελάμβαναν 2.170 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με το συνδυασμό τραβοπρόστης και τιμολόλης η πιο συχνά αναφερόμενη ανεπιθύμητη ενέργεια συσχετιζόμενη με τη θεραπεία ήταν η οφθαλμική υπεραιμία (12,0 %).

Περίληψη ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρονται στον πίνακα παρακάτω παρατηρήθηκαν σε κλινικές μελέτες ή από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία. Κατατάσσονται σύμφωνα με την κατηγορία οργανικού συστήματος και ταξινομούνται σύμφωνα με την ακόλουθη συνθήκη: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000) ή μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

* ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν με την τιμολόλη.

Πρόσθετες ανεπιθύμητες ενέργειες οι οποίες έχουν παρατηρηθεί με μία από τις δραστικές ουσίες και ενδέχεται να εμφανιστούν με το Trevicopto duo:

Τραβοπρόστη

Τιμολόλη Όπως και άλλα οφθαλμικά φαρμακευτικά προϊόντα τοπικής εφαρμογής, η τιμολόλη απορροφάται στη συστηματική κυκλοφορία. Αυτό μπορεί να προκαλέσει ανεπιθύμητες ενέργειες παρόμοιες με εκείνες που παρατηρούνται με τους συστηματικούς παράγοντες β-αποκλειστές. Πρόσθετες ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρονται περιλαμβάνουν αντιδράσεις που παρατηρούνται στην κατηγορία των οφθαλμικών β-αποκλειστών. Η εμφάνιση των συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τοπική οφθαλμική χορήγηση είναι χαμηλότερη από ότι για τη συστηματική χορήγηση. Για πληροφορίες σχετικά με τη μείωση της συστηματικής απορρόφησης, βλέπε παράγραφο 4.2.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους- κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες

ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του Εθνικού Οργανισμού Φαρμάκων, Μεσογείων 284, 15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040337, Ιστότοπος: http://www.eof.gr και http://www.kitrinikarta.gr.

4.9 Υπερδοσολογία

Τοπική υπερδοσολογία με το Trevicopto duo δεν είναι πιθανόν να συμβεί ή να συσχετιστεί με τοξικότητα.

Σε περίπτωση τυχαίας κατάποσης, τα συμπτώματα υπερδοσολογίας από συστηματικό β- αποκλεισμό μπορεί να περιλαμβάνουν βραδυκαρδία, υπόταση, βρογχόσπασμο και καρδιακή ανεπάρκεια.

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας με το Trevicopto duo, η θεραπεία θα πρέπει να είναι συμπτωματική και υποστηρικτική. Η διαπίδυση της τιμολόλης δεν είναι άμεση.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Οφθαλμολογικά, Αντιγλαυκωματικά σκευάσματα και μυωτικά, β-αποκλειστές, τιμολόλη, συνδυασμοί, κωδικός ATC: S01ED51 Μηχανισμός δράσης Το Trevicopto duo περιέχει δύο δραστικές ουσίες: την τραβοπρόστη και τη μηλεϊνική τιμολόλη. Αυτά τα δύο συστατικά μειώνουν την ενδοφθάλμια πίεση μέσω συμπληρωματικών μηχανισμών δράσης και η συνδυασμένη δράση έχει ως αποτέλεσμα πρόσθετη μείωση της ΕΟΠ σε σύγκριση με τη δράση που θα είχε μόνη της η κάθε μία από τις δύο ουσίες.

Η τραβοπρόστη, ένα ανάλογο της προσταγλανδίνης F , είναι αμιγής αγωνιστής με 2α υψηλή εκλεκτικότητα και μεγάλη συγγένεια με τον υποδοχέα της προσταγλανδίνης FP και ελαττώνει την ενδοφθάλμια πίεση αυξάνοντας την εκροή του υδατοειδούς υγρού μέσω του δοκιδωτού δικτύου και των ραγοειδοσκληριτικών οδών. Η μείωση της ΕΟΠ στον άνθρωπο αρχίζει περίπου 2 ώρες μετά τη χορήγηση και το μέγιστο αποτέλεσμα επιτυγχάνεται μετά από 12 ώρες. Σημαντική μείωση της ενδοφθάλμιας πίεσης μπορεί να διατηρηθεί για περιόδους που υπερβαίνουν τις 24 ώρες με μία μόνο δόση.

Η τιμολόλη είναι ένας μη εκλεκτικός αδρενεργικός β-αποκλειστής ο οποίος δεν έχει ενδογενή συμπαθομιμητική, απευθείας κατασταλτική δράση του μυοκαρδίου ή σταθεροποιητική δράση της μεμβράνης. Μελέτες τονογραφίας και φθοριοφωτομετρίας στον άνθρωπο υποδηλώνουν ότι η κύρια δράση της συνδέεται με τον μειωμένο σχηματισμό υδατοειδούς υγρού και μία ελαφρά αύξηση στην ευκολία της αποχέτευσης.

Δευτερεύοντα φαρμακολογικά δεδομένα Η τραβοπρόστη αύξησε σημαντικά τη ροή του αίματος στην κεφαλή του οπτικού νεύρου μετά από τοπική οφθαλμική χορήγηση επί 7 ημέρες σε κόνικλους (1,4 μικρογραμμάρια μια φορά την ημέρα).

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Κλινικές επιδράσεις Σε μία ελεγχόμενη κλινική μελέτη δώδεκα μηνών με ασθενείς με γλαύκωμα ανοικτής γωνίας ή οφθαλμική υπέρταση και μέση αρχική ΕΟΠ από 25 έως 27 mmHg, η μέση επίδραση μείωσης της ΕΟΠ με το συνδυασμό τραβοπρόστης και τιμολόλης που

χορηγούμενη μία φορά την ημέρα, το πρωί, ήταν 8 έως 10 mmHg. Η μη κατωτερότητα του συνδυασμού τραβοπρόστης και τιμολόλης σε σύγκριση με τη λατανοπρόστη 50 μικρογραμμάρια/ml + τιμολόλη 5 mg/ml, στη μέση μείωση της ΕΟΠ καταδείχθηκε σε όλα τα χρονικά σημεία, σε όλες τις επισκέψεις.

Σε μία ελεγχόμενη κλινική μελέτη τριών μηνών με ασθενείς με γλαύκωμα ανοικτής γωνίας ή οφθαλμική υπέρταση και μέση αρχική ΕΟΠ από 27 έως 30 mmHg, η μέση αρχική ΕΟΠ του συνδυασμού τραβοπρόστης και τιμολόλης χορηγούμενης μία φορά την ημέρα, το πρωί, ήταν 9 έως 12 mmHg και ήταν έως 2 mmHg μεγαλύτερη από εκείνη της τραβοπρόστης 40 μικρογραμμάρια/ml χορηγούμενης μία φορά την ημέρα, το βράδυ, και 2 έως 3 mmHg μεγαλύτερο από εκείνη της τιμολόλης 5 mg/ml χορηγούμενης δύο φορές την ημέρα. Παρατηρήθηκε μία στατιστικά ανώτερη μείωση της πρωινής μέσης ΕΟΠ (08:00, 24 ώρες μετά την τελευταία δόση του συνδυασμού τραβοπρόστης και τιμολόλης)

σε σύγκριση με την τραβοπρόστη σε όλες τις επισκέψεις καθ' όλη τη διάρκεια της μελέτης.

Σε δύο ελεγχόμενες κλινικές μελέτες τριών μηνών με ασθενείς με γλαύκωμα ανοικτής γωνίας ή οφθαλμική υπέρταση και μέση αρχική ΕΟΠ από 23 έως 26 mmHg, η μέση επίδραση μείωσης της ΕΟΠ με το συνδυασμό τραβοπρόστης και τιμολόλης χορηγούμενης μία φορά την ημέρα, το πρωί, ήταν 7 έως 9 mmHg. Οι ελαττώσεις της μέσης ΕΟΠ δεν ήταν κατώτερες, αν και αριθμητικά μικρότερες, από εκείνες που επιτεύχθηκαν με ταυτόχρονη θεραπεία με τραβοπρόστη 40 μικρογραμμάρια/ml χορηγούμενη μία φορά την ημέρα, το βράδυ και με τιμολόλη 5 mg/ml χορηγούμενη μία φορά την ημέρα, το πρωί.

Σε μία ελεγχόμενη κλινική μελέτη 6 εβδομάδων με ασθενείς με γλαύκωμα ανοικτής γωνίας ή οφθαλμική υπέρταση και μέση αρχική ΕΟΠ από 24 έως 26 mmHg, η μέση επίδραση μείωσης της ΕΟΠ με το συνδυασμό τραβοπρόστης και τιμολόλης (με συντηρητικό πολυκουατέρνιο-1) χορηγούμενης μία φορά την ημέρα, το πρωί, ήταν 8 mmHg και ισοδύναμο με εκείνη του συνδυασμού τραβοπρόστης και τιμολόλης (συντηρητικό χλωριούχο βενζαλκώνιο).

Τα κριτήρια ένταξης ήταν κοινά σε όλες τις μελέτες, με εξαίρεση τα κριτήρια εισαγωγής της ΕΟΠ και την ανταπόκριση σε προηγούμενη θεραπεία. Η κλινική ανάπτυξη του συνδυασμού τραβοπρόστης και τιμολόλης περιελάμβανε τόσο ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία όσο και ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία. Mη επαρκής ανταπόκριση στη μονοθεραπεία δεν ήταν κριτήριο ένταξης.

Τα υπάρχοντα δεδομένα υποδηλώνουν ότι η βραδινή δοσολογία μπορεί να έχει κάποια πλεονεκτήματα όσον αφορά τη μέση μείωση της ΕΟΠ. Θα πρέπει να ληφθεί υπόψη η ευκολία του ασθενούς και η πιθανή συμμόρφωσή του κατά τη σύσταση της πρωινής έναντι της βραδινής δοσολογίας.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Η τραβοπρόστη και η τιμολόλη απορροφώνται μέσω του κερατοειδούς. Η τραβοπρόστη είναι ένα προφάρμακο που υφίσταται ταχεία υδρόλυση του εστέρα μέσω του κερατοειδούς στο δραστικό ελεύθερο οξύ. Μετά από χορήγηση του συνδυασμού τραβοπρόστης και τιμολόλης PQ μία φορά την ημέρα σε υγιή άτομα (N=22) επί 5 ημέρες, δεν ήταν δυνατός ο ποσοτικός προσδιορισμός του ελεύθερου οξέος της τραβοπρόστης σε δείγματα πλάσματος από την πλειοψηφία των ατόμων (94,4 %) και γενικά δεν ήταν ανιχνεύσιμο μία ώρα μετά τη χορήγηση της δόσης. Όταν ήταν μετρήσιμο (≥ 0,01 ng/mL, το όριο για ποσοτικό προσδιορισμό), οι συγκεντρώσεις κυμαίνονταν από 0,01 έως 0,03 ng/mL. Η μέση C σταθερής κατάστασης της τιμολόληςήταν 1,34 ng/mLκαι η T max max ήταν περίπου 0,69 ώρες μετά τη χορήγηση του συνδυασμού τραβοπρόστης και τιμολόλης μία φορά την ημέρα.

Κατανομή Το ελεύθερο οξύ της τραβοπρόστης μπορεί να μετρηθεί στο υδατοειδές υγρό κατά τη διάρκεια των πρώτων λίγων ωρών σε ζώα και στο ανθρώπινο πλάσμα μόνο κατά τη διάρκεια της πρώτης ώρας μετά την οφθαλμική χορήγηση του συνδυασμού τραβοπρόστης και τιμολόλης. Η τιμολόλη μπορεί να μετρηθεί στο υδατοειδές υγρό του ανθρώπου μετά από την οφθαλμική χορήγηση τιμολόλης και στο πλάσμα έως και 12 ώρες μετά την οφθαλμική χορήγηση του συνδυασμού τραβοπρόστης και τιμολόλης.

Βιομετασχηματισμός Ο μεταβολισμός αποτελεί την κύρια οδό αποβολής τόσο της τραβοπρόστης όσο και του δραστικού ελεύθερου οξέος. Οι συστηματικές μεταβολικές οδοί είναι ανάλογες με αυτές των ενδογενών προσταγλανδίνων F οι οποίες χαρακτηρίζονται από μείωση του διπλού 2α δεσμού στη θέση 13-14, οξείδωση στη θέση 15-υδροξυλίου και διαχωρισμό της άνω πλευρικής αλύσου στη θέση β-οξειδωτική.

Η τιμολόλη μεταβολίζεται μέσω δύο οδών. Η μία οδός αποδίδει μία πλευρική αλυσίδα αιθανολαμίνης στον δακτύλιο της θειαδιαζόλης και η άλλη δίνει μία αιθανολική πλευρική αλυσίδα στο άζωτο της μορφολίνης και μία δεύτερη παρόμοια πλευρική αλυσίδα με μία καρβονυλική ομάδα δίπλα στο άζωτο. Η t της τιμολόλης στο πλάσμα είναι 4 ώρες μετά την οφθαλμική χορήγηση του συνδυασμού τραβοπρόστης και τιμολόλης.

Αποβολή Το ελεύθερο οξύ της τραβοπρόστης και οι μεταβολίτες του απεκκρίνονται κυρίως από τους νεφρούς. Ποσότητα μικρότερη από 2% μιας οφθαλμικής δόσης τραβοπρόστης ανακτήθηκε στα ούρα ως ελεύθερο οξύ. Η τιμολόλη και οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται κυρίως από τους νεφρούς. Περίπου το 20% μιας δόσης τιμολόλης απεκκρίνεται στα ούρα αμετάβλητο και το υπόλοιπο απεκκρίνεται στα ούρα ως μεταβολίτες.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Σε πιθήκους, η χορήγηση του συνδυασμού τραβοπρόστης και τιμολόλης δύο φορές την ημέρα έδειξε ότι προκαλεί αύξηση της βλεφαρικής σχισμής και ότι αυξάνει τη χρώση της ίριδας παρόμοια με εκείνη που παρατηρήθηκε με την οφθαλμική χορήγηση προστανοειδών.

Ο συνδυασμός τραβοπρόστης και τιμολόλης με το συντηρητικό πολυκουατερνίο-1 επέφερε ελάχιστη τοξικότητα της οφθαλμικής επιφάνειας, σε σύγκριση με οφθαλμικές σταγόνες με το συντηρητικό χλωριούχο βενζαλκώνιο, σε καλλιεργημένα ανθρώπινα κύτταρα κερατοειδούς και μετά από τοπική οφθαλμική χορήγηση σε κόνικλους.

Τραβοπρόστη Τοπική οφθαλμική χορήγηση τραβοπρόστης σε πιθήκους σε συγκεντρώσεις έως και 0,012 % στο δεξιό οφθαλμό, δύο φορές την ημέρα για ένα έτος, δεν προκάλεσε συστηματική τοξικότητα.

Μελέτες τοξικότητας επί της αναπαραγωγικής ικανότητας με την τραβοπρόστη έχουν διεξαχθεί σε επίμυες, μύες και κόνικλους χρησιμοποιώντας τη συστηματική οδό. Τα ευρήματα σχετίζονται με τη δραστικότητα του αγωνιστή του υποδοχέα FP στη μήτρα με πρώιμη εμβρυϊκή θνησιμότητα, απώλεια μετά την εμφύτευση και εμβρυοτοξικότητα. Σε εγκύους επίμυες, η συστηματική χορήγηση της τραβοπρόστης σε δόσεις πάνω από 200 φορές της κλινικής δόσης, κατά την περίοδο της οργανογένεσης, κατέληξε σε αυξημένη συχνότητα εμφάνισης δυσπλασιών. Μετρήθηκαν χαμηλά επίπεδα ραδιενέργειας στο αμνιακό υγρό και στους εμβρυϊκούς ιστούς των εγκύων επιμύων στους οποίους χορηγήθηκε 3H-τραβοπρόστη. Μελέτες αναπαραγωγής και ανάπτυξης κατέδειξαν ισχυρή επίδραση στην απώλεια εμβρύων με υψηλό ποσοστό να παρατηρείται σε επίμυες

και μύες (180 pg/mL και 30 pg/mL πλάσματος, αντίστοιχα) σε εκθέσεις 1,2 έως 6 φορές μεγαλύτερες από την κλινική έκθεση (έως 25 pg/mL).

Τιμολόλη Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με την τιμολόλη με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητας, ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης.

Μελέτες τοξικότητας στην αναπαραγωγική ικανότητα με την τιμολόλη κατέδειξαν καθυστερημένη εμβρυϊκή οστεοποίηση σε επίμυες χωρίς ανεπιθύμητες ενέργειες στη μεταγεννητική ανάπτυξη (7.000 φορές από την κλινική δόση) και αυξημένες εμβρυϊκές απορροφήσεις σε κόνικλους (14.000 φορές από την κλινική δόση).

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Προπυλενογλυκόλη (E1520)

Πολυαιθυλενογλυκόλη γλυκερόλη υδροξυστεατικό 40 Μαννιτόλη (E421)

Χλωριούχο νάτριο Βορικό οξύ (E284)

Υδροξείδιο του νατρίου (E524) (για ρύθμιση του pH)

Υδροχλωρικό οξύ (E507) (για ρύθμιση του pH)

Ύδωρ για ενέσιμα

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια.

Διάρκεια ζωής μετά το πρώτο άνοιγμα του φακελίσκου: 30 ημέρες.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες θερμοκρασίας για τη φύλαξή του.

Μετά το πρώτο άνοιγμα του φακελίσκου: Φυλάσσετε τους περιέκτες μίας δόσης στο φακελίσκο για έως και 30 ημέρες.

Μετά το άνοιγμα του περιέκτη μίας δόσης: χρησιμοποιήστε αμέσως και απορρίψτε τον περιέκτη μίας δόσης μετά τη χρήση.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Περιέκτες μίας δόσης (LDPE) γεμάτοι με 0,2 ml διαλύματος. Οι περιέκτες διατίθενται σε φακελίσκους από πολυαιθυλένιο/αλουμίνιο με 5 ή 10 περιέκτες μίας δόσης.

Συσκευασίες των 10, 20, 30, 60 ή 90 περιέκτες μίας δόσης.

Μπορεί να μη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Uni-Pharma Kleon Tsetis Pharmaceutical Laboratories S.A.

14º χλμ. Εθνικής Οδού 1 GR-145 64 Κηφισιά Ελλάδα Τηλέφωνο: + 30 210 8072512 E-mail: unipharma@uni-pharma.gr

8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης:

Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης:

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ