TRIENTINE-WAYMADE — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Trientine Waymade 200 mg σκληρά καψάκια

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε σκληρό καψάκιο περιέχει 300 mg διυδροχλωρική τριεντίνη που ισοδυναμεί με 200 mg τριεντίνης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Σκληρό καψάκιο.

Καψάκιο σκληρής ζελατίνης κυλινδρικού μεγέθους «1» (μήκος κλειδαριάς - 19,30 ± 0,40 mm) με αδιαφανές καπάκι λευκού χρώματος τυπωμένο με «NAV» σε μαύρο μελάνι και αδιαφανές καπάκι λευκού χρώματος τυπωμένο με «121» σε μαύρο μελάνι. Το καψάκιο είναι γεμάτο με λευκή έως υπόλευκη σκόνη.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

To Trientine Waymade ενδείκνυται για την θεραπεία της νόσου του Γουίλσον σε ασθενείς με δυσανεξία στην θεραπεία με D-πενικιλλαμίνη, σε ενήλικες, εφήβους και παιδιά ηλικίας 5 ετών ή άνω.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινά μόνο από εξειδικευμένους ιατρούς με εμπειρία στη διαχείριση της νόσου του Γουίλσον.

Δοσολογία Η δόση έναρξης θα πρέπει συνήθως να αντιστοιχεί στην χαμηλότερη συνιστώμενη δόση και στη συνέχεια η δόση θα πρέπει να προσαρμόζεται ανάλογα με την κλινική ανταπόκριση του ασθενούς (βλ.

παράγραφο 4.4).

Ενήλικες Η συνιστώμενη δόση είναι 800-1.600 mg (4-8 καψάκια) ημερησίως σε 2 έως 4 χωριστές δόσεις.

Οι συνιστώμενες δόσεις του Trientine Waymade εκφράζονται ως mg βάσης τριεντίνης (δηλαδή, όχι σε mg διυδροχλωρικού άλατος της τριεντίνης) (βλ. παράγραφο 4.4).

Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικιωμένοι Δεν είναι διαθέσιµες επαρκείς κλινικές πληροφορίες για το Trientine Waymade για να προσδιοριστεί εάν υπάρχουν διαφορές μεταξύ ηλικιωμένων και νεότερων ασθενών σε ό,τι αφορά στην ανταπόκριση.

Γενικά, η επιλογή της δόσης θα πρέπει να γίνεται με προσοχή, ξεκινώντας συνήθως από το χαμηλό άκρο του δοσολογικού εύρους που συνιστάται για τους ενήλικες, λαμβάνοντας υπόψη τη μεγαλύτερη συχνότητα της μειωμένης ηπατικής, νεφρικής, ή καρδιακής λειτουργίας, και παράλληλης νόσου ή

άλλης θεραπείας με φάρμακα.

Νεφρική δυσλειτουργία Οι πληροφορίες για ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία είναι περιορισμένες. Επομένως, η συνιστώμενη δόση για ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία είναι η ίδια με αυτή των ενηλίκων. Για τις ειδικές προφυλάξεις, βλ. παράγραφο 4.4.

Ηπατική δυσλειτουργία Οι πληροφορίες για ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία είναι περιορισμένες. Επομένως, η συνιστώμενη δόση για ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία είναι η ίδια με αυτή των ενηλίκων. Για τις ειδικές προφυλάξεις, βλ. παράγραφο 4.4.

Ασθενείς που παρουσιάζουν κυρίως ηπατικά συμπτώματα Η συνιστώμενη δόση για ασθενείς που παρουσιάζουν κυρίως ηπατικά συμπτώματα είναι η ίδια με την συνιστώμενη δόση για ενήλικες. Ωστόσο, συνιστάται η παρακολούθηση των ασθενών που παρουσιάζουν ηπατικά συμπτώματα κάθε δύο με τρεις εβδομάδες από την έναρξη της θεραπείας με Trientine Waymade.

Ασθενείς που παρουσιάζουν κυρίως νευρολογικά συμπτώματα Οι συστάσεις για τη δόση είναι οι ίδιες όπως και για τους ενήλικες. Ωστόσο, η αύξηση της δοσολογίας θα πρέπει να γίνεται μετριασμένα και προσεκτικά, και να προσαρμόζεται ανάλογα με την κλινική ανταπόκριση του ασθενούς, όπως την επιδείνωση του τρόμου, καθώς οι ασθενείς μπορεί να διατρέχουν κίνδυνο νευρολογικής επιδείνωσης κατά την έναρξη της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4).

Συνιστάται περαιτέρω η παρακολούθηση των ασθενών που παρουσιάζουν νευρολογικά συμπτώματα, κάθε μία με δύο εβδομάδες από την έναρξη της θεραπείας με Trientine Waymade, μέχρι την επίτευξη της δόσης-στόχου.

Παιδιατρικός πληθυσμός Η δόση είναι χαμηλότερη από ό,τι για τους ενήλικες και εξαρτάται από την ηλικία και το σωματικό βάρος. Η δόση πρέπει να προσαρμόζεται ανάλογα με την κλινική ανταπόκριση. Έχουν χρησιμοποιηθεί 400 – 1.000 mg (2-5 καψάκια) κατά την έναρξη της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4).

Παιδιά < 5 ετών Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Trientine Waymade σε παιδιά ηλικίας 0 έως 5 ετών δεν έχει ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης Από του στόματος χρήση.

Τα καψάκια θα πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα με νερό.

Είναι σημαντικό να χορηγείται το Trientine Waymade με άδειο στομάχι, τουλάχιστον μία ώρα πριν από τα γεύματα ή δύο ώρες μετά τα γεύματα, και με διαφορά τουλάχιστον μίας ώρας από οποιοδήποτε άλλο φαρμακευτικό προϊόν, τροφή ή γάλα (βλ. παράγραφο 4.5).

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη(στις) δραστική(ές) ουσία(ες) ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Κατά την μετάβαση ενός ασθενούς από άλλο σκεύασμα τριεντίνης, συνιστάται προσοχή, διότι ότι διατίθενται διαφορετικά άλατα τριεντίνης, τα οποία μπορεί να έχουν διαφορετική περιεκτικότητα (βάση) σε τριεντίνη και διαφορετική βιοδιαθεσιμότητα. Μπορεί να απαιτείται προσαρμογή της δόσης (βλ. παράγραφο 4.2).

Η τριεντίνη είναι χηλικός παράγοντας που έχει διαπιστωθεί ότι μειώνει τα επίπεδα σιδήρου στον ορό.

Σε ορισμένες περιπτώσεις, μπορεί να είναι απαραίτητο συμπλήρωμα σιδήρου. Ο ταυτόχρονος από του στόματος σίδηρος θα πρέπει να χορηγείται σε διαφορετική ώρα από την τριεντίνη (βλ. παράγραφο 4.5).

Δεν συνιστάται ο συνδυασμός τριεντίνης με ψευδάργυρο. Υπάρχουν μόνο περιορισμένα δεδομένα σχετικά με την ταυτόχρονη χρήση και δεν μπορούν να γίνουν συγκεκριμένες συστάσεις για τη δόση.

Δεν υπάρχουν αποδείξεις ότι τα αντιόξινα ασβεστίου και μαγνησίου τροποποιούν την αποτελεσματικότητα της τριεντίνης, αλλά συνιστάται η χωριστή χορήγησή τους (βλ. παράγραφο 4.5).

Σε ασθενείς που έλαβαν προηγουμένως θεραπεία με D-πενικιλλαμίνη, έχουν αναφερθεί αντιδράσεις που προσομοιάζουν με λύκο κατά τη διάρκεια μεταγενέστερης θεραπείας με τρεντίνη, ωστόσο, δεν είναι δυνατόν να προσδιοριστεί εάν υπάρχει αιτιώδης σχέση με την τριεντίνη.

Παρακολούθηση Οι ασθενείς που λαμβάνουν Trientine Waymade θα πρέπει να παραμένουν υπό τακτική ιατρική επίβλεψη και να παρακολουθούνται χρησιμοποιώντας όλα τα διαθέσιμα κλινικά δεδομένα για τον κατάλληλο έλεγχο των κλινικών συμπτωμάτων και των επιπέδων χαλκού για την βελτιστοποίηση της θεραπείας. Η συχνότητα παρακολούθησης συνιστάται να γίνεται τουλάχιστον δύο φορές τον χρόνο.

Συνιστάται πιο συχνή παρακολούθηση κατά τη διάρκεια της αρχικής φάσης της θεραπείας και κατά τη διάρκεια φάσεων εξέλιξης της νόσου ή όταν πραγματοποιούνται προσαρμογές της δόσης, όπως θα αποφασίσει ο θεράπων ιατρός (βλ. παράγραφο 4.2).

Σκοπός της θεραπείας συντήρησης είναι η διατήρηση των επιπέδων του ελεύθερου χαλκού στο πλάσμα (γνωστός και ως μη συνδεδεμένος με σερουλοπλασμίνη χαλκός στο πλάσμα) και η ουρική απέκκριση του χαλκού εντός των αποδεκτών ορίων.

Ο προσδιορισμός του ελεύθερου χαλκού στον ορό, ο οποίος υπολογίζεται από τη διαφορά μεταξύ του ολικού χαλκού και του χαλκού που είναι δεσμευμένος στην σερουλοπλασμίνη (το φυσιολογικό επίπεδο ελεύθερου χαλκού στον ορό είναι συνήθως από 100 έως 150 microgram/L), μπορεί να είναι ένας χρήσιμος δείκτης παρακολούθησης της θεραπείας.

Η μέτρηση της απέκκρισης χαλκού στα ούρα μπορεί να πραγματοποιηθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Δεδομένου ότι η χηλική θεραπεία οδηγεί σε αύξηση των επιπέδων χαλκού στα ούρα, αυτό μπορεί/δεν θα δώσει ακριβή εικόνα του πλεονάζοντος φορτίου χαλκού στο σώμα, αλλά ενδεχομένως αποτελεί χρήσιμη μέτρηση της συμμόρφωσης στη θεραπεία.

Η χρήση του κατάλληλου στόχου για την παράμετρο χαλκού περιγράφεται στις κατευθυντήριες οδηγίες κλινικής πρακτικής που αφορούν στη νόσο του Γουίλσον.

Όπως και με όλους τους δεσμευτικούς παράγοντες του χαλκού, η υπερθεραπεία συνοδεύεται με κίνδυνο ανεπάρκειας χαλκού, η οποία είναι ιδιαίτερα επιβλαβής για τα παιδιά και τις εγκύους (βλ.

παράγραφο 4.6), καθώς ο χαλκός απαιτείται για την σωστή σωματική και πνευματική ανάπτυξη.

Επομένως, θα πρέπει να γίνεται παρακολούθηση για εκδηλώσεις υπερθεραπείας.

Οι ασθενείς με νεφρική και/ή ηπατική δυσλειτουργία που λαμβάνουν τριεντίνη θα πρέπει να παραμένουν υπό τακτική ιατρική επίβλεψη για τον κατάλληλο έλεγχο των συμπτωμάτων και των επιπέδων χαλκού. Συνιστάται επίσης η στενή παρακολούθηση της νεφρικής και/ή ηπατικής λειτουργίας σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.2).

Μπορεί να σημειωθεί επιδείνωση των νευρολογικών συμπτωμάτων στην αρχή της χηλικής θεραπείας λόγω πλεονάζοντος ελεύθερου χαλκού στον ορό κατά την διάρκεια της αρχικής αντίδρασης στην θεραπεία. Πιθανολογείται ότι αυτή η επίδραση μπορεί να είναι πιο εμφανής σε ασθενείς με προϋπάρχοντα νευρολογικά συμπτώματα. Συνιστάται η στενή παρακολούθηση των ασθενών για τέτοια σημεία και συμπτώματα και η εξέταση προσεκτικής τιτλοποίησης για την επίτευξη της συνιστώμενης θεραπευτικής δόσης και τη μείωση της δόσης όταν είναι απαραίτητο.

Σε περίπτωση σημείων μειωμένης αποτελεσματικότητας, όπως (επίμονη) αύξηση των ηπατικών ενζύμων, και επιδείνωση του τρόμου, θα πρέπει να εξετάζονται προσαρμογές της δόσης τριεντίνης. Η προσαρμογή των δόσεων τριεντίνης θα πρέπει να γίνεται με μικρά βήματα. Η δόση τριεντίνης μπορεί επίσης να μειωθεί σε περίπτωση ανεπιθύμητων ενεργειών της τριεντίνης, όπως γαστρεντερικές ενοχλήσεις και αιματολογικές αλλαγές. Οι δόσεις τριεντίνης θα πρέπει να μειώνονται σε πιο ανεκτή δόση και μπορεί να αυξηθούν ξανά, μόλις υποχωρήσουν οι ανεπιθύμητες ενέργειες.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων.

Ψευδάργυρος Τα δεδομένα είναι ανεπαρκή για την υποστήριξη της ταυτόχρονης χρήσης ψευδαργύρου και τριεντίνης. Δεν συνιστάται ο συνδυασμός τριεντίνης με ψευδάργυρο, καθώς πιθανολογείται αλληλεπίδραση μεταξύ ψευδαργύρου και τριεντίνης, μειώνοντας έτσι την επίδραση και των δύο δραστικών ουσιών.

Άλλοι δεσμευτικοί παράγοντες του χαλκού Δεν έχουν εκπονηθεί μελέτες αλληλεπίδρασης σχετικά με την ταυτόχρονη χρήση τριεντίνης και D- πενικιλλαμίνης.

Τροφή Η τριεντίνη απορροφάται ελάχιστα μετά τη λήψη από το στόμα, η τροφή αναστέλλει περαιτέρω την απορρόφηση της τριεντίνης. Οι ειδικές μελέτες αλληλεπίδρασης με τροφή που έχουν εκπονηθεί με την τριεντίνη σε υγιή άτομα, δείχνουν έως και 45% μείωση του βαθμού απορρόφησης της τριεντίνης.

Η συστημική έκθεση είναι κρίσιμης σημασίας για τη δράση του κύριου μηχανισμού της, δηλαδή την χηλίωση του χαλκού (βλ. παράγραφο 5.1). Επομένως, συνιστάται η λήψη της τριεντίνης τουλάχιστον 1 ώρα πριν από τα γεύματα ή 2 ώρες μετά τα γεύματα και με διαφορά τουλάχιστον μίας ώρας από οποιοδήποτε άλλο φαρμακευτικό προϊόν, τροφή, ή γάλα ώστε να επιτραπεί η μέγιστη απορρόφηση και να μειωθεί η πιθανότητα σχηματισμού συμπλόκων μέσω της δέσμευσης μετάλλων στην γαστρεντερική οδό (βλ. παράγραφο 4.2).

Άλλα προϊόντα Έχει διαπιστωθεί ότι η τριεντίνη μειώνει τα επίπεδα σιδήρου στον ορό. Επομένως, σε ορισμένες περιπτώσεις, μπορεί να είναι απαραίτητο συμπλήρωμα σιδήρου. Η ταυτόχρονη χορήγηση από του στόματος σιδήρου ή άλλων βαρέων μετάλλων θα πρέπει να γίνεται σε διαφορετικό χρόνο από την τριεντίνη για την αποτροπή του σχηματισμού σύμπλοκων (βλ. παράγραφο 4.4).

Παρότι δεν υπάρχουν αποδείξεις ότι τα αντιόξινα ασβεστίου και μαγνησίου αλλάζουν την αποτελεσματικότητα της τριεντίνης, η χωριστή χορήγησή τους αποτελεί καλή πρακτική (βλ.

παράγραφο 4.4).

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Υπάρχει περιορισμένος αριθμός δεδομένων από τη χρήση της τριεντίνης σε έγκυες γυναίκες.

Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα, η οποία πιθανολογείται ότι είναι αποτέλεσμα ανεπάρκειας χαλκού που προκαλείται από την τριεντίνη (βλ. παράγραφο 5.3).

Η τριεντίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά την κύηση μόνο εφόσον εξεταστούν προσεκτικά τα οφέλη σε σύγκριση με τους κινδύνους διακοπής της θεραπείας στην εκάστοτε ασθενή. Οι παράγοντες που πρέπει να εξεταστούν περιλαμβάνουν τους γνωστούς κινδύνους που συνδέονται με τη μη θεραπεία ή υποθεραπεία της νόσου του Γουίλσον, τους κινδύνους που συνδέονται με το στάδιο της νόσου, τον κίνδυνο των διαθέσιμων εναλλακτικών θεραπειών και τις πιθανές επιδράσεις της τριεντίνης (βλ. παράγραφο 5.3).

Εάν πρόκειται να συνεχιστεί η θεραπεία με τριεντίνη μετά από ανάλυση οφέλους-κινδύνου, θα πρέπει να εξεταστεί η μείωση της δόσης της τριεντίνης στην χαμηλότερη αποτελεσματική δόση και η παρακολούθηση της συμμόρφωσης με το θεραπευτικό σχήμα.

Η κύηση θα πρέπει να παρακολουθείται στενά για τον εντοπισμό τυχόν ανωμαλίας στο έμβρυο και την αξιολόγηση των επιπέδων του μητρικού χαλκού στον ορό σε όλη τη διάρκεια της κύησης. Η χρησιμοποιούμενη δόση τριεντίνης θα πρέπει να προσαρμόζεται προκειμένου τα επίπεδα χαλκού στον ορό να διατηρούνται εντός των φυσιολογικών ορίων. Δεδομένου ότι ο χαλκός απαιτείται για την σωστή σωματική και πνευματική ανάπτυξη, ίσως απαιτηθούν προσαρμογές της δόσης ώστε να εξασφαλιστεί ότι το έμβρυο δεν θα παρουσιάσει ανεπάρκεια χαλκού και η στενή παρακολούθηση του ασθενούς είναι απαραίτητη (βλ. παράγραφο 4.4).

Τα βρέφη που γεννιούνται από μητέρες που λαμβάνουν θεραπεία με τριεντίνη θα πρέπει να παρακολουθούνται ως προς τα επίπεδα χαλκού στον ορό και τα επίπεδα σερουλοπλασμίνης, όπου ενδείκνυται.

Θηλασμός Υπάρχουν περιορισμένα κλινικά δεδομένα που υποδηλώνουν ότι η τριεντίνη δεν απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Ωστόσο, ο κίνδυνος για τα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί.

Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/θα αποφευχθεί η θεραπεία με τριεντίνη λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για την γυναίκα.

Γονιμότητα Δεν είναι γνωστό εάν η τριεντίνη επιδρά στην ανθρώπινη γονιμότητα.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Η τριεντίνη δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφαλείας Μπορεί να εμφανιστεί συχνά ναυτία κατά την αρχική θεραπεία και ενίοτε μπορεί να εμφανιστεί δερματικό εξάνθημα. Έχει αναφερθεί δωδεκαδακτυλίτιδα και σοβαρή κολίτιδα. Νευρολογική επιδείνωση μπορεί να εμφανιστεί κατά την έναρξη της θεραπείας.

Κατάλογος των ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα Ο παρακάτω πίνακας έχει καταρτιστεί σύμφωνα με την ταξινόμηση κατά κατηγορία/οργανικό σύστημα MedDRA (SOC και Preferred Term Level). Οι συχνότητες ορίζονται ως: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Υπάρχουν αναφορές για νευρολογική επιδείνωση κατά την έναρξη της θεραπείας σε ασθενείς με νόσο του Γουίλσον που λαμβάνουν θεραπεία με χηλικά σύμπλοκα του χαλκού, συμπεριλαμβανομένης και της τριεντίνης, με συμπτώματα, για παράδειγμα, δυστονίας, ακαμψίας, τρόμου και δυσαρθρίας (βλ.

παράγραφο 4.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός Η μελέτη σε περιορισμένο αριθμό παιδιών ηλικίας 5 έως 17 ετών κατά την έναρξη της θεραπείας υποδεικνύει ότι η συχνότητα, ο τύπος και η σοβαρότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών στα παιδιά αναμένεται να είναι ίδια με αυτή των ενηλίκων.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585, Ιστότοπος: http://www.eof.gr.

4.9 Υπερδοσολογία

Έχουν αναφερθεί περιστασιακές περιπτώσεις υπερδοσολογίας με τριεντίνη. Σε περιπτώσεις μέχρι 20 g βάσης τριεντίνης, δεν αναφέρθηκαν εμφανείς ανεπιθύμητες ενέργειες. Μια μεγάλη υπερδοσολογία 40 g βάσης τριεντίνης οδήγησε σε αυτοπεριοριζόμενη ζάλη και έμετο χωρίς να αναφερθούν άλλα κλινικά επακόλουθα ή σημαντικές βιοχημικές ανωμαλίες.

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, ο ασθενής θα πρέπει να τύχει παρακολούθησης, να διενεργηθεί κατάλληλη βιοχημική ανάλυση και να του χορηγηθεί συμπτωματική θεραπεία. Δεν υπάρχει αντίδοτο.

Η χρόνια υπερθεραπεία μπορεί να οδηγήσει σε ανεπάρκεια χαλκού και αναστρέψιμη σιδεροβλαστική αναιμία. Η υπερθεραπεία και απομάκρυνση πλεονάζοντος χαλκού μπορεί να παρακολουθείται με τη χρήση των τιμών ουρικής απέκκρισης του χαλκού και μη συνδεδεμένου με σερουλοπλασμίνη χαλκού.

Απαιτείται στενή παρακολούθηση για την βελτιστοποίηση της δόσης ή την προσαρμογή της θεραπείας εάν είναι απαραίτητο (βλ. παράγραφο 4.4).

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλα προϊόντα της πεπτικής οδού και του μεταβολισμού, διάφορα προϊόντα της πεπτικής οδού και του μεταβολισμού, κωδικός ATC: A16AX12 Μηχανισμός δράσης Η τριεντίνη είναι χηλικός παράγοντας με εκλεκτικότητα για τον χαλκό που ενισχύει την συστημική αποβολή του δισθενούς χαλκού σχηματίζοντας ένα σταθερό σύμπλοκο που απεκκρίνεται εύκολα από τους νεφρούς. Η τριεντίνη είναι χηλικός παράγοντας με δομή που μοιάζει με αυτήν της πολυαμίνης

και ο χαλκός δημιουργεί χηλική ένωση σχηματίζοντας ένα σταθερό σύμπλοκο με τα τέσσερα συστατικά άζωτα σε επίπεδο δακτύλιο. Έτσι, η φαρμακοδυναμική δράση της τριεντίνης εξαρτάται από την χημική της ιδιότητα, τη δημιουργία χηλικού χαλκού, και όχι από την αλληλεπίδρασή της με υποδοχείς, ενζυμικά συστήματα ή κάθε άλλο βιολογικό σύστημα που μπορεί να διαφέρει μεταξύ ειδών. Η τριεντίνη μπορεί επίσης να δημιουργήσει χηλικό χαλκό στην εντερική οδό και να αναστείλει έτσι την απορρόφηση του χαλκού.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Η βιοδιαθεσιμότητα της τριεντίνης στον άνθρωπο δεν έχει τεκμηριωθεί. Βάσει προκλινικών δεδομένων, του μηχανισμού απορρόφησης και του υψηλού φαινομένου πρώτης διόδου, αναμένεται χαμηλή και εξαιρετικά μεταβλητή βιοδιαθεσιμότητα της τριεντίνης μετά την από του στόματος χορήγηση. Κλινικές μελέτες δείχνουν ότι η τριεντίνη απορροφάται με t μεταξύ 0,5 και 6 ωρών μετά max την δόση σε υγιείς εθελοντές και ασθενείς. Η έκθεση στην τριεντίνη είναι εξαιρετικά μεταβλητή μεταξύ ατόμων, με διακύμανση έως και 60%.

Η κατανάλωση τροφής εντός 30 λεπτών πριν από την χορήγηση της τριεντίνης καθυστερεί τον χρόνο μέγιστων συγκεντρώσεων κατά 2 ώρες και μειώνει τον βαθμό απορρόφησης της τριεντίνης κατά περίπου 45%.

Κατανομή Η τριεντίνη έχει χαμηλή δέσμευση πρωτεϊνών ανθρώπινου πλάσματος και είναι ευρέως κατανεμημένη στους ιστούς με σχετικά υψηλές συγκεντρώσεις που μετρήθηκαν στο ήπαρ, την καρδιά, και τους νεφρούς σε αρουραίο.

Βιομετασχηματισμός Η τριεντίνη ακετυλιώνεται σε δύο κύριους μεταβολίτες, την N(1)-ακετυλοτριαιθυλενοτετραμίνη (MAT) και την N(1),N(10)-διακετυλοτριαιθυλενοτετραμίνη (DAT). Τα κλινικά δεδομένα από υγιή άτομα υποδεικνύουν ότι η έκθεση του πλάσματος στον μεταβολίτη ΜΑΤ είναι περίπου 3 φορές εκείνη της αμετάβλητης τριεντίνης, ενώ η έκθεση στον μεταβολίτη DAT είναι ελαφρώς χαμηλότερη σε σύγκριση με την τριεντίνη. Οι μεταβολίτες της τριεντίνης διαθέτουν ιδιότητες χηλίωσης του Cu, ωστόσο, η σταθερότητα αυτών των συμπλόκων του χαλκού είναι χαμηλή λόγω της εισαγωγής ακετυλομάδων. Τα κλινικά δεδομένα υγιών εθελοντών υποδηλώνουν περιορισμένη συμβολή στη χηλική δραστηριότητα από τους μεταβολίτες ΜΑΤ και DAT. Ο βαθμός συμβολής των MAT και DAT στην συνολική επίδραση του Trientine Waymade στα επίπεδα χαλκού σε ασθενείς με νόσο του Γουίλσον δεν έχει προσδιοριστεί ακόμα.

Η τριεντίνη μεταβολίζεται με ακετυλίωση μέσω της N-ακετυλοτρανσφεράσης της σπερμιδίνης/σπερμίνης και όχι μέσω της N-ακετυλοτρανσφεράσης-2.

Αποβολή Μετά την απορρόφηση, η τριεντίνη και οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται γρήγορα στα ούρα, είτε δεσμευμένα στον χαλκό είτε αδέσμευτα. Το μη απορροφούμενο κλάσμα της από του στόματος χορηγούμενης τριεντίνης δεσμεύεται στον εντερικό χαλκό και αποβάλλεται μέσω της απέκκρισης κοπράνων.

Ο χρόνος ημιζωής της αποβολής της τριεντίνης είναι περίπου 4 ώρες (μέσος t 3,8 ± 1,3 ώρες μετρούμενος σε σταθεροποιημένη κατάσταση σε ασθενείς με WD και 4,4 ± 4,7 ώρες μετρούμενος μετά από μία εφάπαξ δόση σε υγιείς εθελοντές). Οι χρόνοι ημιζωής της αποβολής των δύο μεταβολιτών ήταν 14,1 ± 3,7 ώρες για τον MAT και 8,5 ± 3,0 ώρες για τον DAT μετά τη χορήγηση μίας εφάπαξ δόσης τριεντίνης σε υγιή άτομα.

Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικία/Φύλο/Σωματικό βάρος Τα δεδομένα από κλινικές μελέτες που διεξήχθησαν σε υγιή ενήλικα άτομα υποδεικνύουν ότι η ηλικία, το φύλο και το σωματικό βάρος δεν φαίνεται να επηρεάζουν τη φαρμακοκινητική της τριεντίνης.

Εθνότητα Δεν έχει πραγματοποιηθεί φαρμακοκινητική ανάλυση σχετικά με τις διαφορές μεταξύ των εθνικοτήτων.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση μια σειρά από μελέτες καρδιαγγειακής φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητας και τοξικότητας στην εμβρυική ανάπτυξη.

Οι επιδράσεις σε μη κλινικές μελέτες ήταν σε μεγάλο βαθμό σύμφωνες με την προκαλούμενη ανεπάρκεια χαλκού στο πλάσμα και το ήπαρ ζώων που είχαν προηγουμένως φυσιολογικά επίπεδα χαλκού και θα μπορούσαν επομένως να αποδοθούν στην φαρμακολογική δράση της τριεντίνης. Τα κύρια τοξικολογικά ευρήματα που συνδέονται με την τριεντίνη, τα οποία γενικά παρατηρήθηκαν σε όλα τα είδη που εξετάστηκαν, περιλαμβάνουν την απώλεια σωματικού βάρους ή την αύξηση βάρους στο κάτω μέρος του σώματος, τροποποιημένους ηλεκτρολύτες ούρων, χαμηλά επίπεδα χαλκού στο πλάσμα και διάφορες ιστολογικές αλλαγές στους πνεύμονες (κυρίως διάμεση πνευμονοπάθεια). Όλες οι επιδράσεις ήταν αναστρέψιμες με εξαίρεση τα ευρήματα στους πνεύμονες, ωστόσο, τα επίπεδα δόσεων όπου παρατηρήθηκαν αυτές οι επιδράσεις υπερέβαιναν κατά πολύ εκείνα που χρησιμοποιούνται κλινικά. Επιπλέον, υπήρξε κάποια αμφιβολία ως προς τη σχέση με την τριεντίνη, καθώς τα ευρήματα στους πνεύμονες παρατηρήθηκαν στους περισσότερους σκύλους ελέγχου της μελέτης 26 εβδομάδων. Σε σκύλους, παρατηρήθηκε αταξία, τρόμος, βάδισμα μη φυσιολογικό και μειωμένη δραστηριότητα μετά από την χορήγηση πολύ υψηλών δόσεων τριεντίνης. Εντοπίστηκαν επίσης ορισμένες λειτουργικές νευρολογικές ανωμαλίες, ειδικότερα σε πολύ επηρεασμένα ζώα, ωστόσο, δεν παρατηρήθηκε σχετική νευρική βλάβη. Δεν επηρεάστηκε επίσης το ηλεκτροκαρδιογράφημα.

Σε εγκυμονούντα ζώα, η υψηλή δόση τριεντίνης που σχετίζεται με σημαντικές μειώσεις στον χαλκό του ορού, αποκάλυψε πρώιμη επίδραση στην επιβίωση του εμβρύου και οριακά χαμηλότερο εμβρυικό βάρος. Δεν υπήρξαν αποδείξεις εμβρυϊκής τοξικότητας σε χαμηλότερα επίπεδα δόσεων παρά τις μειώσεις του χαλκού στον ορό που σχετίζονται με τη δόση. Αυτές οι επιδράσεις παρατηρήθηκαν μόνο σε εκθέσεις που υπερέβαιναν επαρκώς τη μέγιστη ανθρώπινη έκθεση, ώστε να υποδεικνύουν μικρή συνάφεια με την κλινική χρήση.

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα γονιμότητας, αλλά δεν επηρεάστηκε ο οιστρικός κύκλος και τα αναπαραγωγικά όργανα δεν αναγνωρίστηκαν ως όργανα-στόχος σε γενικές τοξικολογικές μελέτες επαναλαμβανόμενων δόσεων.

Η μελέτη OECD SIDS triethylenetetramine 2002 ταξινομεί το γoνοτοξικό προφίλ της τριεντίνης ως χαμηλής προτεραιότητας/ανησυχίας. Ελήφθησαν κάποια θετικά in vitro δεδομένα μεταλλαξιγένεσης, αλλά τα in vivo συστήματα δοκιμών δεν έδειξαν μεταλλαξιγόνο δραστηριότητα. Μέχρι στιγμής, δεν έχει διενεργηθεί καμία μακροπρόθεσμη δοκιμή καρκινογένεσης σε ζώα με τριεντίνη μέσω της στοματικής οδού, αλλά μέσω της δερματικής οδού δεν υπήρξε αύξηση στους καρκίνους σε σχέση με την αρχική τιμή. Επιπλέον, υπάρχουν αποδείξεις που υποδηλώνουν ότι η τριεντίνη στην πραγματικότητα μειώνει την ενδογενή βλάβη στο DNA σε ένα είδος αρουραίου (Long-Evans Cinnamon) που θεωρείται ότι αντιπροσωπεύει ένα κατάλληλο μοντέλο της νόσου του Γουίλσον. Αυτό υποδηλώνει μειωμένο κίνδυνο καρκινογένεσης σε ασθενείς με νόσο του Γουίλσον ως αποτέλεσμα της θεραπείας με τριεντίνη.

Η διυδροχλωρική τριεντίνη είναι γνωστό ερεθιστικό, ειδικότερα των βλεννογόνων, του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος και του δέρματος, και προκαλεί ευαισθητοποίηση του δέρματος σε ινδικά χοιρίδια, ποντίκια και τον άνθρωπο (OECD SIDS triethylenetetramine 2002).

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Περιεχόμενο καψακίου:

Στεαρικό οξύ Κέλυφος καψακίου:

Ζελατίνη Διοξείδιο του τιτανίου (E171)

Μελάνι εκτύπωσης:

Γομμαλάκα Σιδήρου Οξείδιο Μέλαν (E172)

Υδροξείδιο του Καλίου

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

36 μήνες.

Μετά το πρώτο άνοιγμα της φιάλης: 3 μήνες

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε ψυγείο (2°C-8°C). Μην καταψύχετε.

Φυλάσσετε στον αρχικό περιέκτη. Διατηρήστε τη φιάλη ερμητικά κλειστή και κρατήστε το ξηραντικό γέλης πυριτίου στη φιάλη, για να προστατεύεται από την υγρασία.

ΜΗΝ τρώτε το ξηραντικό.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Λευκές, στρογγυλές φιάλες από πολυαιθυλένιο υψηλής πυκνότητας (HDPE), που περιέχουν ξηραντικό γέλης πυριτίου στη φιάλη, και κλείνουν με λευκό βιδωτό καπάκι πολυπροπυλενίου με επαγωγική επένδυση θερμικής σφράγισης.

Μέγεθος συσκευασίας: Μια φιάλη 100 σκληρών καψακίων.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Waymade B.V.

Herikerbergweg 88, 1101CM Amsterdam, Netherlands.

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

10.11.2022