TRILEPTAL — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Trileptal 60 mg/ml Πόσιμο Εναιώρημα.

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

1ml πόσιμου εναιωρήματος περιέχει 60 mg οξκαρβαζεπίνης.

Έκδοχο(α) με γνωστή δράση: Κάθε ml περιέχει επίσης 175 mg sorbitol (E240), 25 mg propylene glycol (E1520), 0,30 mg propylparahydroxybenzoate (E216), 1,20 mg methylparahydroxybenzoate (E218) και 0,8 mg ethanol.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Πόσιμο εναιώρημα.

Υπόλευκο έως ελαφρώς καφέ ή ελαφρώς κόκκινο πόσιμο εναιώρημα.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Trileptal ενδείκνυται για την θεραπεία των εστιακών επιληπτικών σπασμών με ή χωρίς δευτερογενείς γενικευμένους τονικοκλονικούς επιληπτικούς σπασμούς.

Το Trileptal ενδείκνυται για χρήση σαν μονοθεραπεία ή σαν συμπληρωματική θεραπεία, σε ενήλικες και σε παιδιά από 6 ετών και άνω.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Στην μονοθεραπεία και στην συμπληρωματική θεραπεία, η θεραπευτική αγωγή με Trileptal αρχίζει με μία κλινικά αποτελεσματική δόση, η οποία χορηγείται σε δύο διηρημένες δόσεις. Η δόση μπορεί να αυξηθεί ανάλογα με την κλινική ανταπόκριση του ασθενούς. Όταν άλλo/α αντιεπιληπτικó/ά φαρμακευτικó/ά προϊόν/ντα αντικαθίστανται με Trileptal, η δόση του/των συγχρόνως χορηγουμένου/ων αντιεπιληπτικού/ών προϊόντος/ων θα πρέπει να μειώνεται βαθμιαία με την έναρξη της θεραπείας με Trileptal. Όταν χορηγείται σαν συμπληρωματική αγωγή, καθώς αυξάνεται η συνολική ποσότητα των αντιεπιληπτικών φαρμακευτικών προϊόντων του ασθενή, η δόση του/των συγχρόνως χορηγουμένου/ών αντιεπιληπτικού/ών φαρμακευτικού/ών προϊόντος/ων μπορεί να χρειασθεί να μειωθεί ή/και η δόση του Trileptal να αυξηθεί με πιο αργούς ρυθμούς (βλ. παράγραφο 4.5).

Η συνταγή για το πόσιμο εναιώρημα Trileptal θα πρέπει να χορηγείται σε milliliters (ml)

χιλιοστόλιτρα (ml) (βλ. παρακάτω τον πίνακα μετατροπής ο οποίος δείχνει την αντιστοιχία της δόσης από χιλιοστόγραμμα (mg) σε χιλιοστόλιτρα (ml). Η συνταγογραφούμενη δόση σε χιλιοστόλιτρα (ml)

είναι στρογγυλοποιημένη προς το πλησιέστερο 0,5ml.

Οι δοσολογίες που παρουσιάζονται στον παρακάτω πίνακα βρίσκουν εφαρμογή μόνο σε ασθενείς ηλικίας 6 ετών και άνω. Αυτές οι δοσολογίες πρέπει να χορηγούνται δύο φορές ημερησίως.

Παρακολούθηση θεραπευτικής αγωγής Η θεραπευτική επίδραση της oxcarbazepine ασκείται κυρίως μέσω του ενεργού μεταβολίτη 10- παράγωγο μονοϋδροξέος (MHD) της οξκαρβαζεπίνης (βλ. παράγραφο 5).

Η παρακολούθηση των συγκεντρώσεων της oxcarbazepine ή του MHD στο πλάσμα του αίματος δεν κρίνεται αναγκαία σε τακτά χρονικά διαστήματα. Ωστόσο, μπορεί να είναι χρήσιμη σε περιπτώσεις όπου αναμένεται μεταβολή στην κάθαρση του ΜΗD (βλ. παράγραφο 4.4).

Σε τέτοιες περιπτώσεις, η δοσολογία του Trileptal μπορεί να προσαρμοστεί (με βάση τις μετρήσεις των συγκεντρώσεων 2 - 4 ώρες μετά τη λήψη) ώστε να διατηρηθούν τα υψηλά επίπεδα του MHD στο πλάσμα του αίματος < 35 mg/L.

Ενήλικες Μονοθεραπεία

Η θεραπεία με Trileptal πρέπει να αρχίζει με δόση 600 mg/ημερησίως (8-10 mg/kg/ημέρα), χορηγούμενα σε δύο διηρημένες δόσεις.

Δόση συντήρησης Εάν ενδείκνυται κλινικά, η δοσολογία μπορεί να αυξάνεται κατά 600 mg το μέγιστο ημερησίως ανά διαστήματα εβδομάδος από την αρχική δόση, έως ότου επιτευχθεί η επιθυμητή κλινική ανταπόκριση.

Καλά θεραπευτικά αποτελέσματα παρατηρούνται σε δόσεις μεταξύ 600 mg/ημέρα και 2.400 mg/ημέρα.

Ελεγχόμενες κλινικές μελέτες μονοθεραπείας σε ασθενείς που δεν βρίσκονταν σε θεραπεία με αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα, έδειξαν ότι τα 1.200 mg/ημερησίως είναι μία αποτελεσματική δόση. Ωστόσο η δόση των 2.400 mg/ημέρα έχει φανεί ότι είναι αποτελεσματική στους περισσότερους ανθεκτικούς ασθενείς που άλλαξαν αγωγή από άλλα αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα σε μονοθεραπεία με Trileptal.

Μέγιστη συνιστώμενη δόση Σε ελεγχόμενο νοσοκομειακό περιβάλλον, έχουν πραγματοποιηθεί αυξήσεις της δόσης μέχρι τα 2.400 mg/ημέρα μέσα σε 48 ώρες.

Συμπληρωματική θεραπεία Η αγωγή με Trileptal θα πρέπει να αρχίζει με μία δόση 600 mg/ημερησίως (8-10 mg/kg/ημέρα), χορηγούμενη σε δύο διηρημένες δόσεις.

Δόση συντήρησης Εάν ενδείκνυται κλινικά, η δοσολογία μπορεί να αυξάνεται κατά 600 mg το μέγιστο ημερησίως ανά διαστήματα εβδομάδος από την αρχική δόση, έως ότου επιτευχθεί η επιθυμητή κλινική ανταπόκριση.

Καλή θεραπευτική ανταπόκριση έχει παρατηρηθεί σε δόσεις μεταξύ 600 mg/ημέρα και 2.400 mg/ημέρα.

Μέγιστη συνιστώμενη δόση Σε μία ελεγχόμενη κλινική μελέτη συμπληρωματικής θεραπείας, φάνηκε ότι ημερήσιες δόσεις από 600 έως 2.400 mg/ημέρα είναι αποτελεσματικές, παρόλο που οι περισσότεροι ασθενείς δεν μπορούν να ανεχτούν τη δόση των 2.400 mg/ημέρα χωρίς μείωση των συγχορηγούμενων αντιεπιληπτικών φαρμακευτικών προϊόντων, κυρίως λόγω των ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με το Κ.Ν.Σ.

Δεν έχουν συστηματικά μελετηθεί, σε κλινικές μελέτες, ημερήσιες δόσεις άνω των 2.400 mg/ημέρα.

Ηλικιωμένοι (65 ετών και άνω)

Στους ηλικιωμένους ασθενείς δεν απαιτούνται συστάσεις για τη δοσολογία καθώς οι θεραπευτικές δόσεις εξατομικεύονται. Στους ηλικιωμένους ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία συνιστάται προσαρμογή της δόσης (κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη από 30 ml/λεπτό) (βλ. παρακάτω πληροφορίες για τη δοσολογία στη νεφρική ανεπάρκεια). Για ασθενείς με κίνδυνο υπονατριαιμίας απαιτείται στενή παρακολούθηση των επιπέδων νατρίου (βλ. παράγραφο 4.4).

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία Δεν χρειάζεται προσαρμογή της δοσολογίας για ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία.

Το Trileptal δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία και επομένως χρειάζεται προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2.).

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία Σε ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη από 30 ml/λεπτό), η θεραπεία με Trileptal θα πρέπει να αρχίζει με το ήμισυ της συνήθους δόσης έναρξης (300 mg/ημερησίως) και να αυξάνεται ανά διαστήματα το λιγότερο μιας εβδομάδας μέχρις ότου επιτευχθεί η επιθυμητή κλινική ανταπόκριση (βλ. παράγραφο 5.2).

Στους ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία πιθανόν να απαιτηθεί μεγαλύτερη προσοχή κατά την βαθμιαία αύξηση των δόσεων.

Σε μονοθεραπεία και σε συμπληρωματική θεραπεία, η χορήγηση του Trileptal θα πρέπει να αρχίζει με δόση 8-10 mg/kg/ημέρα, χορηγούμενη σε 2 διηρημένες δόσεις.

Δόση συντήρησης Η επιθυμητή δόση συντήρησης κατά τη διάρκεια συμπληρωματικής θεραπείας με Trileptal είναι 30- 46 mg/kg/ημέρα και θα πρέπει να επιτευχθεί σε δύο εβδομάδες. Θεραπευτικά αποτελέσματα παρατηρήθηκαν με μέση δόση συντήρησης περίπου 30 mg/kg/ημέρα.

Μέγιστη συνιστώμενη δόση Εάν ενδείκνυται κλινικά, η δοσολογία μπορεί να αυξάνεται κατά 10 mg/kg το μέγιστο ημερησίως ανά διαστήματα μιας εβδομάδος από την αρχική δόση, μέχρι την μέγιστη δόση των 46 mg/kg/ημέρα, έως ότου επιτευχθεί η επιθυμητή κλινική ανταπόκριση (βλ. παράγραφο 5.2).

Το Trileptal συνιστάται για χρήση σε παιδιά ηλικίας από 6 ετών και άνω. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητά του έχουν αξιολογηθεί σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές που συμμετείχαν περίπου 230 παιδιά ηλικίας μικρότερης των 6 ετών (μέχρι 1 μηνός). Το Trileptal δεν συνιστάται σε παιδιά ηλικίας μικρότερης των 6 ετών λόγω του ότι η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητά του δεν έχουν αποδειχθεί επαρκώς.

Όλες οι παραπάνω συνιστώμενες δόσεις (ενηλίκων, ηλικιωμένων και παιδιών) βασίζονται σε δόσεις μελετημένες σε κλινικές μελέτες για όλες τις ηλικίες ασθενών. Ωστόσο χαμηλότερες αρχικές δόσεις μπορεί να χρησιμοποιηθούν όπου χρειάζεται.

Τρόπος χορήγησης Πριν λάβετε το πόσιμο εναιώρημα Trileptal, η φιάλη πρέπει να ανακινείται δυνατά για τουλάχιστον 10 δευτερόλεπτα και η δόση θα πρέπει να ετοιμάζεται αμέσως μετά. Η ποσότητα που έχει συνταγογραφηθεί πρέπει να αφαιρείται από τη φιάλη με τη χρήση της σύριγγας που παρέχεται. Το πόσιμο εναιώρημα Trileptal μπορεί να καταποθεί απευθείας από τη σύριγγα ή μπορεί να αναμιχθεί με νερό σε ένα μικρό ποτήρι πριν τη χορήγηση. Μετά από κάθε χρήση, η φιάλη πρέπει να κλείνεται και η εξωτερική πλευρά της σύριγγας πρέπει να καθαρίζεται με στεγνό καθαρό πανί.

Το Trileptal μπορεί να ληφθεί με ή χωρίς τροφή.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στην δραστική ουσία, στην εσλικαρβαζεπίνη ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Υπερευαισθησία Αντιδράσεις υπερευαισθησίας τύπου Ι (άμεσες) οι οποίες περιλαμβάνουν εξάνθημα, κνησμό κνίδωση, αγγειοοίδημα και περιστατικά αναφυλαξίας έχουν αναφερθεί κατά την περίοδο μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου. Περιστατικά αναφυλαξίας και αγγειοοιδήματος που εμπλέκουν το λάρυγγα, τη γλωττίδα, τα χείλη και τα βλέφαρα έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν την πρώτη ή επακόλουθη δόση Trileptal. Αν κάποιος ασθενείς παρουσιάσει αυτές τις αντιδράσεις μετά από θεραπεία με Trileptal το φάρμακο πρέπει να διακόπτεται και να ξεκινά μια εναλλακτική θεραπεία Ασθενείς που εμφάνισαν αντιδράσεις υπερευαισθησίας στην καρβαμαζεπίνη, θα πρέπει να ενημερώνονται για το ότι ποσοστό περίπου 25-30 % αυτών των ασθενών μπορεί να παρουσιάσουν αντιδράσεις υπερευαισθησίας (π.χ. σοβαρές δερματικές αντιδράσεις) με το Trileptal (βλ. παράγραφο 4.8).

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας, περιλαμβανομένων πολυοργανικών αντιδράσεων, μπορεί επίσης να συμβούν και σε ασθενείς χωρίς ιστορικό υπερευαισθησίας στην καρβαμαζεπίνη. Τέτοιες αντιδράσεις μπορεί να επηρεάσουν το δέρμα το ήπαρ, το αίμα και το λεμφικό σύστημα ή άλλα όργανα είτε μεμονωμένα είτε μαζί στο πλαίσιο μιας συστηματικής αντίδρασης. (βλ. παράγραφο 4.8). Γενικά, εάν

εμφανισθούν σημεία και συμπτώματα που υποδηλώνουν αντιδράσεις υπερευαισθησίας, το Trileptal θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως.

Δερματολογικές αντιδράσεις Πολύ σπάνια, έχουν αναφερθεί σοβαρές δερματολογικές αντιδράσεις, που περιλαμβάνουν σύνδρομο Stevens-Johnson, τοξική επιδερμική νεκρόλυση (σύνδρομο Lyell’s) και πολύμορφο ερύθημα με τη χρήση του Trileptal. Οι ασθενείς με σοβαρές δερματολογικές αντιδράσεις μπορεί να χρειαστεί να νοσηλευτούν, καθώς αυτές οι αντιδράσεις μπορεί να είναι απειλητικές για τη ζωή τους και σε πολύ σπάνιες περιπτώσεις μπορεί να είναι θανατηφόρες. Τα περιστατικά που συσχετίστηκαν με τη χρήση του Trileptal αφορούσαν τόσο παιδιά όσο και ενήλικες. Ο διάμεσος χρόνος έναρξης των συμπτωμάτων ήταν 19 ημέρες. Έχουν αναφερθεί αρκετές μεμονωμένες περιπτώσεις επανεμφάνισης σοβαρών δερματολογικών αντιδράσεων, όταν επαναχορηγήθηκε Trileptal. Εάν ο ασθενής εμφανίσει δερματολογικές αντιδράσεις με το Trileptal θα πρέπει αυτός άμεσα να αξιολογηθεί και να διακοπεί το Trileptal εκτός εάν το εξάνθημα δεν συσχετίζεται με το φάρμακο. Σε περίπτωση που διακοπεί η θεραπεία, θα πρέπει να αντικατασταθεί το Trileptal με ένα άλλο αντιεπιληπτικό φάρμακο ώστε να αποφευχθεί η εμφάνιση επιληπτικών κρίσεων λόγω διακοπής. Το Trileptal δεν πρέπει να επαναχορηγείται σε ασθενείς που διέκοψαν την θεραπεία λόγω αντιδράσεων υπερευαισθησίας (βλ.

παράγραφο 4.3).

HLA-Β*1502 αλληλόμορφο σε πληθυσμούς Κινέζων Han, Ταϊλανδών και άλλων Ασιατικών πληθυσμών Έχει αποδειχθεί ότι η παρουσία του αλληλόμορφου Ανθρώπινου Λευκοκυτταρικού Αντιγόνου HLA- B*1502 σε ασθενείς Κινεζικής Han και Ταϊλανδικής καταγωγής συσχετίζεται ισχυρά με τον κίνδυνο ανάπτυξης σοβαρών δερματικών ανεπιθύμητων αντιδράσεων που είναι γνωστές ως σύνδρομο Stevens-Johnson (SJS)/τοξική επιδερμική νεκρόλυση (TEN), όταν υποβάλλονται σε θεραπεία με καρβαμαζεπίνη. Η χημική δομή της οξκαρβαζεπίνης είναι παρόμοια με αυτή της καρβαμαζεπίνης και υπάρχει πιθανότητα ασθενείς θετικοί για το HLA-B*1502 να διατρέχουν κίνδυνο εμφάνισης συνδρόμου Stevens-Johnson (SJS)/TEN όταν υποβάλλονται σε θεραπεία με οξκαρβαζεπίνη.

Υπάρχουν ορισμένα δεδομένα που υποστηρίζουν την ύπαρξη μιας τέτοιας συσχέτισης με την οξκαρβαζεπίνη. Η συχνότητα εμφάνισης του HLA-B*1502 είναι περίπου 10 % σε πληθυσμούς Κινέζων Han και Ταϊλανδών. Όποτε είναι δυνατόν αυτοί οι ασθενείς θα πρέπει να εξετάζονται για την παρουσία αυτού του αλληλόμορφου πριν την έναρξη θεραπείας με καρβαμαζεπίνη ή με κάποια χημικά σχετιζόμενη δραστική ουσία. Εάν οι ασθενείς αυτής της καταγωγής διαγνωστούν θετικοί για το αλληλόμορφο HLA-B*1502, θα πρέπει να εξετάζεται η χρήση οξκαρβαμαζεπίνης, εάν τα οφέλη υπερτερούν των σχετικών κινδύνων.

Εξαιτίας της συχνότητας εμφάνισης αυτού του αλληλόμορφου και σε άλλους Ασιατικούς πληθυσμούς (π.χ. πάνω από 15 % στις Φιλιππίνες και τη Μαλαισία) θα πρέπει να εξετάζεται η διεξαγωγή γενετικού ελέγχου σε πληθυσμούς υψηλού κινδύνου για την παρουσία του HLA-B*1502 αλληλόμορφου.

Η συχνότητα εμφάνισης του αλληλόμορφου HLA-B*1502 είναι αμελητέα σε πληθυσμούς π.χ.

Ευρωπαϊκής καταγωγής, σε Αφρικάνικους και δείγμα Ισπανικών πληθυσμών και σε Γιαπωνέζους και Κορεάτες (<1 %).

Η συχνότητα εμφάνισης του εν λόγω αλληλόμορφου αντιπροσωπεύει το ποσοστό των χρωμοσωμάτων στους συγκεκριμένους πληθυσμούς που φέρουν το συγκεκριμένο αλληλόμορφο.

Καθώς ένα άτομο φέρει δύο αντίγραφα από κάθε χρωμόσωμα, αλλά ακόμα και ένα αντίγραφο του αλληλόμορφου HLA-B*1502 μπορεί να είναι αρκετό για την αύξηση του κινδύνου του SJS, το ποσοστό των ασθενών που μπορεί να βρίσκονται σε κίνδυνο είναι σχεδόν διπλάσιο της συχνότητας εμφάνισης του αλληλόμορφου.

HLA-Α*3101 αλληλόμορφο σε πληθυσμούς Ευρωπαϊκής καταγωγής και Ιαπωνικούς πληθυσμούς Υπάρχουν ορισμένα δεδομένα που υποστηρίζουν ότι η παρουσία του αλληλόμορφου Ανθρώπινου Λευκοκυτταρικού Αντιγόνου HLA-Α*3101 συσχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης δερματικών ανεπιθύμητων αντιδράσεων λόγω χρήσης καρβαμαζεπίνης, συμπεριλαμβανομένων συνδρόμου Stevens-Johnson (SJS), TEN, φαρμακευτικού εξανθήματος με ηωσινοφιλία ή λιγότερο

σοβαρή οξεία γενικευμένη εξανθηματική φλυκταίνωση και κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα σε ασθενείς Ευρωπαϊκής και Ιαπωνικής καταγωγής.

Η συχνότητα εμφάνισης του HLA-Α*3101 αλληλομόρφου ποικίλει αρκετά μεταξύ των εθνικοτήτων.

Η συχνότητα εμφάνισης του HLA-Α*3101 αλληλομόρφου είναι 2 έως 5 % σε Ευρωπαϊκούς πληθυσμούς και περίπου 10% σε Ιαπωνικούς πληθυσμούς.

Η συχνότητα εμφάνισης του HLA-Α*3101 αλληλομόρφου μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο εμφάνισης δερματικών αντιδράσεων λόγω της χρήσης καρβαμαζεπίνης (κυρίως λιγότερο σοβαρές) από 5 % στο γενικότερο πληθυσμό έως 26 % μεταξύ ασθενών με Ευρωπαϊκή καταγωγή, ενώ η απουσία του μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο από 5,0 % έως 3,8 %.

HLA-Α*3101 αλληλόμορφο – Άλλες εθνότητες Η συχνότητα εμφάνισης του αλληλόμορφου έχει εκτιμηθεί ότι είναι μικρότερη από 5% στην πλειοψηφία των πληθυσμών Αυστραλιανής, Ασιατικής, Αφρικανικής και Βόρειας Αμερικανικής καταγωγής με μικρές αποκλίσεις μεταξύ 5 και 12 %. Συχνότητα μεγαλύτερη από 15 % έχει εκτιμηθεί σε κάποιες εθνοτικές ομάδες στη Νότια Αμερική (Αργεντινή και Βραζιλία), Βόρεια Αμερική (US, Navajo και Sioux, και Μεξικό Sonora Seri) και τη Νότια Ινδία (Tamil Νadu) και μεταξύ 10 % και 15% σε άλλες τοπικές εθνότητες στις ίδιες περιοχές.

Η συχνότητα εμφάνισης του εν λόγω αλληλόμορφου αντιπροσωπεύει το ποσοστό των χρωμοσωμάτων στους συγκεκριμένους πληθυσμούς που φέρουν το συγκεκριμένο αλληλόμορφο.

Καθώς ένα άτομο φέρει δύο αντίγραφα από κάθε χρωμόσωμα, αλλά ακόμα και ένα αντίγραφο του αλληλόμορφου HLA-Α*3101 μπορεί να είναι αρκετό για την αύξηση του κινδύνου του SJS, ποσοστό των ασθενών που μπορεί να βρίσκονται σε κίνδυνο είναι σχεδόν διπλάσιο της συχνότητας εμφάνισης του αλληλόμορφου.

Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα τα οποία να υποστηρίζουν τη σύσταση για έλεγχο του αλληλόμορφου HLA-Α*3101 πριν από την έναρξη της θεραπείας με καρβαμαζεπίνη ή με κάποια χημικά σχετιζόμενη δραστική ουσία.

Εάν οι ασθενείς Ευρωπαϊκής ή Ιαπωνικής καταγωγής γνωρίζουν ότι είναι θετικοί για το αλληλόμορφο HLA-Α*3101, θα πρέπει να εξετάζεται η χρήση καρβαμαζεπίνης, εάν τα οφέλη υπερτερούν των σχετικών κινδύνων.

Περιορισμός γενετικής παρακολούθησης Τα αποτελέσματα της γενετικής παρακολούθησης δε θα πρέπει ποτέ να αντικαθιστούν την κλινική ετοιμότητα και το χειρισμό του ασθενούς. Πολλοί ασθενείς ασιατικής καταγωγής που είναι θετικοί στο αλληλόμορφο HLA-B*1502 και βρίσκονται σε θεραπεία με Trileptal δεν θα εμφανίσουν SJS/TEN και ασθενείς που είναι αρνητικοί στο αλληλόμορφο HLA-Β*1502 οποιασδήποτε εθνότητας μπορούν να εμφανίσουν SJS/TEN. Το ίδιο ισχύει και για το HLA-Α*3101, σε ότι αφορά τον κίνδυνο εμφάνισης SJS, TEN, DRESS, AGEP ή κάποιο δερματικό εξάνθημα. Η ανάπτυξη αυτών των σοβαρών δερματικών ανεπιθύμητων ενεργειών και η σχετική νοσηρότητα εξαιτίας άλλων πιθανών παραγόντων όπως η δόση ΑΕD, η συμμόρφωση, οι συγχορηγούμενες αγωγές, οι συνύπαρχουσες νοσηρότητες και το επίπεδο της δερματολογικής παρακολούθησης δεν έχουν μελετηθεί.

Πληροφορίες για επαγγελματίες υγείας Σε περίπτωση ελέγχου της παρουσίας του αλληλόμορφου HLA-B*1502, συνιστάται υψηλής ανάλυσης “γονοτυπικός έλεγχος HLA-B*1502”. Το αποτέλεσμα του ελέγχου είναι θετικό είτε σε περίπτωση ανίχνευσης του ενός είτε των δύο HLA-B*1502 αλληλόμορφων και αρνητικό σε περίπτωση μη ανίχνευσης των HLA-B*1502 αλληλόμορφων. Με παρόμοιο τρόπο, σε περίπτωση ελέγχου της παρουσίας του αλληλόμορφου HLA-Α*3101, συνιστάται υψηλής ανάλυσης “γονοτυπικός έλεγχος HLA-Α*3101”. Το αποτέλεσμα του ελέγχου είναι θετικό είτε σε περίπτωση ανίχνευσης του ενός είτε των δύο HLA-Α*3101 αλληλόμορφων, και αρνητικό σε περίπτωση μη ανίχνευσης των HLA-Α*3101 αλληλόμορφων.

Κίνδυνος αιφνίδιας επιδείνωσης επιληπτικών σπασμών

Έχει αναφερθεί κίνδυνος αιφνίδιας επιδείνωσης επιληπτικών σπασμών κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Trileptal. Ο συγκεκριμένος κίνδυνος εμφανίζεται κυρίως σε παιδιά ωστόσο μπορεί να εμφανιστεί και σε ενήλικες. Στην περίπτωση αυτή, η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί.

Υπονατριαιμία Σε ποσοστό μέχρι 2,7 % των ασθενών που λαμβάνουν Trileptal, έχουν παρατηρηθεί επίπεδα νατρίου του ορού κάτω από 125 mmol/l, συνήθως χωρίς συμπτωματολογία και χωρίς να απαιτείται ρύθμιση της θεραπείας. Η εμπειρία από κλινικές μελέτες δείχνει ότι τα επίπεδα νατρίου του ορού επιστρέφουν στο φυσιολογικό, όταν μειωθεί η δόση του Trileptal, όταν διακόπτεται η αγωγή ή όταν ο ασθενής αντιμετωπίζεται συντηρητικά (π.χ. περιορισμός λήψης υγρών). Σε ασθενείς με προϋπάρχουσες νεφρικές καταστάσεις που συσχετίζονται με χαμηλά επίπεδα νατρίου (σύνδρομο που προσομοιάζει σε μη φυσιολογική έκκριση της ADH) ή σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη θεραπεία με φαρμακευτικά προϊόντα που μειώνουν το νάτριο (π.χ. διουρητικά, desmopressin) καθώς επίσης και Μη Στεροειδή Αντιφλεγμονώδη Φάρμακα (π.χ. ινδομεθακίνη), πρέπει τα επίπεδα του νατρίου του ορού να προσδιορίζονται πριν από την έναρξη της θεραπείας. Εν συνεχεία, τα επίπεδα νατρίου του ορού πρέπει να προσδιορίζονται μετά από περίπου δύο εβδομάδες και στη συνέχεια ανά μηνιαία διαστήματα για τους τρείς πρώτους μήνες της θεραπείας ή σύμφωνα με τις κλινικές ανάγκες. Πιθανόν αυτοί οι παράγοντες κινδύνου να ισχύουν ιδιαίτερα στους υπερήλικες ασθενείς. Για ασθενείς σε θεραπεία με Trileptal όταν ξεκινούν να παίρνουν φαρμακευτικά προϊόντα που μειώνουν το νάτριο, πρέπει να ακολουθείται η ίδια αντιμετώπιση ως προς τον έλεγχο του νατρίου. Γενικά εάν κατά τη θεραπεία με Trileptal εμφανισθούν κλινικά συμπτώματα που υποδηλώνουν υπονατριαιμία (βλ.

παράγραφο 4.8 «Ανεπιθύμητες ενέργειες»), θα πρέπει να γίνεται μέτρηση του νατρίου του ορού. Οι άλλοι ασθενείς θα πρέπει να κάνουν μέτρηση των επιπέδων νατρίου του ορού, σαν ένα μέρος των συνήθων εργαστηριακών εξετάσεων.

Όλοι οι ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια και δευτερογενή καρδιακή ανεπάρκεια πρέπει να ζυγίζονται τακτικά για να γίνεται αντιληπτή η τυχόν κατακράτηση υγρών. Σε περίπτωση κατακράτησης υγρών ή επιδείνωσης της καρδιακής λειτουργίας, πρέπει να ελέγχονται τα επίπεδα νατρίου στον ορό. Εάν παρατηρηθεί υπονατριαιμία, ο περιορισμός της λήψης υγρών είναι αποτελεσματικό μέτρο αντιμετώπισης. Καθώς η οξκαρβαζεπίνη, πολύ σπάνια, μπορεί να οδηγήσει σε διαταραχή της καρδιακής αγωγιμότητας, ασθενείς με προϋπάρχουσες διαταραχές αγωγιμότητας (π.χ.

κολποκοιλιακός αποκλεισμός, αρρυθμία) πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά.

Υποθυρεοειδισμός Ο υποθυρεοειδισμός αποτελεί ανεπιθύμητη ενέργεια (με “όχι συχνές” συχνότητα, βλ. παράγραφο 4.8)

της oxcarbazepine. Λαμβάνοντας υπόψη τη σημασία των θυρεοειδικών ορμονών στην ανάπτυξη των παιδιών μετά τη γέννηση, συνιστάται η παρακολούθηση της λειτουργίας του θυρεοειδούς αδένα στον παιδιατρικό πληθυσμό που υποβάλλεται σε θεραπεία με το Trileptal.

Ηπατική λειτουργία Έχουν αναφερθεί, πολύ σπάνια, περιπτώσεις ηπατίτιδας, οι οποίες τις περισσότερες φορές, αντιμετωπίσθηκαν ικανοποιητικά. Όταν υπάρχει υποψία ηπατίτιδας, θα πρέπει να εξετάζεται η ηπατική λειτουργία και αν απαιτείται να διακόπτεται το Trileptal. Θα πρέπει να δίνεται προσοχή στην περίπτωση ασθενών με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2 και 5.2).

Νεφρική λειτουργία Σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη των 30 ml/λεπτό), θα πρέπει να δίνεται προσοχή κατά τη διάρκεια της θεραπευτικής αγωγής με Trileptal, ιδιαίτερα στη δόση έναρξης και την τιτλοποίηση προς τα πάνω της δόσης. Πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η παρακολούθηση των επιπέδων MHD στο πλάσμα (βλ. παράγραφο 4.2 και 5.2)

Αιματολογικές επιδράσεις Σπάνια έχουν παρατηρηθεί περιστατικά ακοκιοκυτταραιμίας, απλαστικής αναιμίας και πανκυτταροπενίας σε ασθενείς που ελάμβαναν Trileptal κατά την περίοδο μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου. (βλ. παράγραφο 4.8). Θα πρέπει να εξετάζεται η διακοπή του φαρμάκου σε περίπτωση που παρουσιαστούν στοιχεία σοβαρής καταστολής του μυελού των οστών.

Αυτοκτονικός ιδεασμός Αυτοκτονικός ιδεασμός και συμπεριφορά έχουν αναφερθεί σε ασθενείς υπό αγωγή με αντιεπιληπτικά φάρμακα για διάφορες ενδείξεις. Μια μετα-ανάλυση των τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο κλινικών μελετών αντιεπιληπτικών φαρμάκων έχει επίσης δείξει μικρή αύξηση του κινδύνου εκδήλωσης αυτοκτονικού ιδεασμού και συμπεριφοράς (βλ. παράγραφο 5.1). Οι μηχανισμοί ανάπτυξης αυτού του κινδύνου δεν είναι γνωστοί και τα διαθέσιμα δεδομένα δεν αποκλείουν την πιθανότητα εμφάνισης αυξημένου κινδύνου.

Κατά συνέπεια οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για συμπτώματα αυτοκτονικού ιδεασμού και συμπεριφορών και να εφαρμόζεται η κατάλληλη θεραπεία. Συνιστάται στους ασθενείς (και σε αυτούς που τους φροντίζουν) να αναζητούν ιατρική συμβουλή σε περίπτωση εμφάνισης συμπτωμάτων αυτοκτονικού ιδεασμού ή συμπεριφοράς.

Ορμονικά αντισυλληπτικά Γυναίκες ασθενείς αναπαραγωγικής ηλικίας θα πρέπει να προειδοποιούνται ότι η σύγχρονη χρήση του Trileptal με ορμονικά αντισυλληπτικά, μπορεί να καταστήσει αυτό τον τύπο αντισυλληπτικής μεθόδου αναποτελεσματικό (βλ. παράγραφο 4.5). Όταν γίνεται χρήση του Trileptal, συνιστώνται πρόσθετοι, μη ορμονικοί τρόποι αντισύλληψης.

Οινόπνευμα Επιβάλλεται προσοχή, εάν λαμβάνεται οινόπνευμα κατά την θεραπεία με Trileptal, λόγω πιθανού πρόσθετου κατασταλτικού αποτελέσματος.

Διακοπή Όπως συμβαίνει με όλα τα αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα, το Trileptal θα πρέπει να διακόπτεται βαθμιαίως, για να ελαχιστοποιείται η πιθανότητα αυξημένης συχνότητας επιληπτικών σπασμών.

Παρακολούθηση των επιπέδων πλάσματος Παρά το γεγονός ότι οι συσχετίσεις μεταξύ δόσης και επιπέδων οξυκαρβαζεπίνης στο πλάσμα και μεταξύ των επιπέδων στο πλάσμα και κλινικής αποτελεσματικότητας ή ανεκτικότητας είναι μάλλον αδύναμες, η παρακολούθηση των επιπέδων στο πλάσμα μπορεί να είναι χρήσιμη στις ακόλουθες περιπτώσεις, προκειμένου να αποκλειστεί η μη συμμόρφωση ή σε περιπτώσεις όπου θα πρέπει να αναμένεται μεταβολή στην κάθαρση MHD, όπως οι εξής:

• αλλαγές στη νεφρική λειτουργία (βλέπε νεφρική δυσλειτουργία στην παράγραφο 4.2).

• κύηση (βλέπε παράγραφο 4.6 και 5).

• ταυτόχρονη χρήση φαρμάκων που προκαλούν επαγωγή των ηπατικών ενζύμων (βλέπε

• παράγραφο 4.5).

Άλλο Το πόσιμο εναιώρημα Trileptal περιέχει μικρές ποσότητες αιθανόλης (αλκοόλη) 0,8 mg ανά ml.

Περιέχει parabenes, τα οποία μπορεί να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις (πιθανόν με καθυστέρηση). Περιέχει σορβιτόλη και ως εκ τούτου δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα ανοχής στη φρουκτόζη. H σορβιτόλη μπορεί να προκαλέσει γαστρεντερική ενόχληση και να έχει ήπια υπακτική δράση.

Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά 1 ml, είναι αυτό που ονομάζουμε ουσιαστικά «ελεύθερο νατρίου».

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Eπαγωγή ενζύμων H οξκαρβαζεπίνη και ο φαρμακολογικά ενεργός μεταβολίτης της (το παράγωγο μονοϋδροξέος, MHD)

είναι ασθενείς επαγωγείς in vitro και in vivo των ενζύμων του κυττοχρώματος P450 CYP3A4 και CYP3A5, που είναι υπεύθυνα για τον μεταβολισμό πολύ μεγάλου αριθμού φαρμάκων όπως για παράδειγμα, των ανοσοκατασταλτικών (π.χ. κυκλοσπορίνη, τακρόλιμους), των από του στόματος αντισυλληπτικών (βλέπε παρακάτω), και μερικών άλλων αντιεπιληπτικών φαρμακευτικών προϊόντων

(π.χ. καρβαμαζεπίνη) με αποτέλεσμα χαμηλότερη συγκέντρωση στο πλάσμα αυτών των φαρμάκων (βλ. τον πίνακα παρακάτω που συνοψίζει τα αποτελέσματα με άλλα αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα).

In vitro, η οξκαρβαζεπίνη και το ΜHD είναι ασθενείς επαγωγείς των UDP-γλυκουρονυλ- τρανσφερασών (δεν είναι γνωστή η επίδραση των ειδικών ενζύμων σε αυτή την οικογένεια).

Επομένως in vivo η οξκαρβαζεπίνη και το ΜHD μπορεί να έχουν μια μικρή επαγωγική δράση στον μεταβολισμό των φαρμακευτικών προϊόντων τα οποία αποβάλλονται κυρίως με σύζευξη μέσω των UDP-γλυκουρονυλ- τρανσφερασών. Όταν ξεκινάει η θεραπεία με Trileptal ή αλλάξει η δοσολογία, θα χρειαστούν 2 με 3 εβδομάδες για να φτάσουμε τα νέα επίπεδα της επαγωγής.

Σε περίπτωση διακοπής της αγωγής με Trileptal, ενδέχεται να είναι αναγκαία η μείωση της δόσης της συγχορηγούμενης φαρμακευτικής αγωγής. Αυτό θα πρέπει να αποφασίζεται βάση του κλινικού ελέγχου και / ή του ελέγχου των επιπέδων στο πλάσμα. Η επαγωγή είναι πιθανό να μειώνεται σταδιακά μετά από 2 με 3 εβδομάδες μετά την διακοπή.

Ορμονικά αντισυλληπτικά: Το Trileptal έχει δείξει ότι έχει επίδραση και στα δύο συστατικά, ethinylestradiol (EE) και levonorgestrel (LNG), των από του στόματος αντισυλληπτικών. Οι μέσες τιμές AUC των EE και LNG ήταν μειωμένες κατά 48-52 % και 32-52 % αντίστοιχα. Επομένως, η ταυτόχρονη χρήση του Trileptal με τα ορμονικά αντισυλληπτικά μπορεί να τα καταστήσει μη αποτελεσματικά (βλέπε παράγραφο 4.4). Θα πρέπει να χρησιμοποιείται κάποια άλλη αξιόπιστη μέθοδος αντισύλληψης.

Αναστολή ενζύμων Η οξκαρβαζεπίνη και το MHD αναστέλλουν το CYP2C19. Κατά συνέπεια, θα μπορούσαν να προκύψουν αλληλεπιδράσεις με την σύγχρονη χορήγηση υψηλών δόσεων Trileptal και φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται από το CYP2C19 (π.χ. φαινυτοΐνη). Τα επίπεδα της φαινυτοΐνης στο πλάσμα αυξήθηκαν μέχρι 40 % όταν το Trileptal χορηγήθηκε σε δόσεις μεγαλύτερες των 1200 mg/ημερησίως (βλέπε τον παρακάτω πίνακα που συνοψίζει τα αποτελέσματα με άλλα αντιεπληπτικά). Σε αυτή την περίπτωση, μπορεί να χρειαστεί μείωση της δόσης της συγχορηγούμενης φαινυτοΐνης (βλέπε παράγραφο 4.2).

Φαρμακευτικά προϊόντα αντιεπιληπτικά και επαγωγείς ενζύμων Σε κλινικές μελέτες έγινε αξιολόγηση των πιθανών αλληλεπιδράσεων μεταξύ του Trileptal και άλλων αντιεπιληπτικών φαρμακευτικών προϊόντων. Στον ακόλουθο πίνακα, συνοψίζονται τα αποτελέσματα αυτών των αλληλεπιδράσεων επί της μέσης AUC και της Cmin.

Περίληψη αλληλεπιδράσεων αντιεπιληπτικών φαρμακευτικών προϊόντων με Trileptal Αντιεπιληπτικά Επίδραση του Trileptal στα Επίδραση αντιεπιληπτικών φαρμακευτικά αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά φαρμακευτικών προϊόντων προϊόντα προϊόντα στο ΜΗD Συγχορηγούμενα Συγκέντρωση Συγκέντρωση Kαρβαμαζεπίνη 0 - 22% μείωση 40% μείωση (30% αύξηση του εποξειδίου της καρβαμαζεπίνης)

Κλομπαζάμη Δεν έχει μελετηθεί Καμία επίδραση Φελμπαμάτη Δεν έχει μελετηθεί Καμία επίδραση Λαμοτριγίνη Καμία επίδραση Καμία επίδραση Φαινοβαρβιτόνη 14 - 15% αύξηση 30-31% μείωση Φαινυτοΐνη 0 - 40% αύξηση 29-35% μείωση

Βαλπροϊκό οξύ Καμία επίδραση 0-18% μείωση Έχει αποδειχθεί, ότι ισχυροί επαγωγείς των ενζύμων του κυτοχρώματος Ρ450 ή/και της ουριδινο- γλυκουρονοσυλ-τρανσφεράσης (UGT) (δηλ. ριφαμπικίνη, καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη και φαινοβαρβιτόνη), μειώνουν τα επίπεδα του MHD στο πλάσμα/ορό (29-49 %) ενηλίκων. Σε παιδιά ηλικίας 4 έως 12 ετών, η κάθαρση του MHD αυξάνεται, σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία, μέχρι περίπου 35 % όταν δίνεται ένα από τα τρία αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα που επάγουν τα ένζυμα.

Η ταυτόχρονη χορήγηση του Trileplal με λαμοτριγίνη έχει συσχετιστεί με έναν αυξημένο κίνδυνο ανεπιθυμήτων ενεργειών (ναυτία, υπνηλία, ζάλη και κεφαλαλγία). Όταν ένα ή περισσότερα αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα χορηγούνται ταυτόχρονα με το Trileplal, θα πρέπει να εξετάζεται κατά περίπτωση η προσεκτική ρύθμιση της δοσολογίας ή/και ο έλεγχος των επιπέδων του πλάσματος, ιδιαίτερα στους παιδιατρικούς ασθενείς στους οποίους χορηγείται ταυτόχρονα λαμοτριγίνη.

Με το Trileptal, δεν έχει παρατηρηθεί αυτο-επαγωγή.

Άλλες φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις Η σιμετιδίνη, η ερυθρομυκίνη, η βιλοξαζίνη, η βαρφαρίνη και η δεξτροπροποξυφαίνη δεν έχουν κανένα αποτέλεσμα επί της φαρμακοκινητικής του MHD.

Η αλληλεπίδραση μεταξύ της οξκαρβαζεπίνης και των αναστολέων της μονοαμινοξειδάσης (ΜΑΟΙs)

πιθανόν βασίζεται στη δομική σχέση της οξκαρβαζεπίνης με τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά.

Ασθενείς σε θεραπεία με τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά είχαν περιληφθεί σε κλινικές μελέτες και δεν παρατηρήθηκε καμιά κλινική σχέση αλληλεπίδρασης. Πιθανά ο συνδυασμός του λιθίου με την οξκαρβαζεπίνη να προκαλέσει αυξημένη νευροτοξικότητα.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία και αντισυλληπτικά μέτρα Το Trileptal μπορεί να καταστήσει αναποτελεσματική τη θεραπεία με από του στόματος χορηγούμενα αντισυλληπτικά φάρμακα που περιέχουν ethinylestradiol (EE) και levonorgestrel (LNG) (βλ.

παράγραφο 4.4 και 4.5). Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να συμβουλεύονται να χρησιμοποιούν υψηλής αποτελεσματικότητας αντισύλληψη κυρίως μη ορμονικά αντισυλληπτικά (π.χ.

εσωουρηθρικά εμφυτεύματα) κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Trileptal.

Κύηση Κίνδυνος σχετικός με την επιληψία και με αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα γενικά:

Έχει παρατηρηθεί αύξηση των δυσπλασιών, σε πληθυσμό που βρίσκεται σε θεραπεία με πολλά φάρμακα, ειδικότερα με βαλπροϊκό.

Επιπλέον, η αποτελεσματική αντιεπιληπτική θεραπεία δεν θα πρέπει να διακόπτεται, καθώς η επιδείνωση της νόσου είναι επιζήμια για την μητέρα και το έμβρυο.

Κίνδυνος σχετιζόμενος με την οξκαρβαζεπίνη:

Υπάρχουν δεδομένα από σχετικά περιορισμένο αριθμό εγκύων γυναικών (περιπτώσεις έκβασης εγκυμοσύνης μεταξύ 300-1000). Ωστόσο, τα δεδομένα για συγγενή διαμαρτία σχετιζόμενη με την οξκαρβαζεπίνη είναι περιορισμένα. Δεν υπάρχει αύξηση στη συνολική συχνότητα των διαμαρτιών με το Trileptal συγκριτικά με τη συχνότητα που παρατηρείται στον γενικό πληθυσμό (2-3%). Εντούτοις, με τα υπάρχοντα δεδομένα, ένας μέτριος κίνδυνος τερατογένεσης δεν μπορεί να αποκλειστεί πλήρως.

Τα αποτελέσματα των μελετών που σχετίζονται με τον κίνδυνο νευροαναπτυξιακών διαταραχών σε παιδιά που εκτέθηκαν στην οξκαρβαζεπίνη κατά τη διάρκεια της κύησης είναι αντικρουόμενα και ο κίνδυνος δεν μπορεί να αποκλειστεί.

Λαμβάνοντας υπόψη τα παραπάνω δεδομένα:

• Εάν οι γυναίκες που λαμβάνουν Trileptal μείνουν έγκυες ή προγραμματίζουν να μείνουν έγκυες, η χρήση αυτού του προϊόντος θα πρέπει προσεκτικά να επανεξεταστεί. Θα πρέπει να χορηγείται η μικρότερη αποτελεσματική δόση και όπου είναι δυνατόν, θα πρέπει να χρησιμοποιείται ως μονοθεραπεία τουλάχιστον κατά τη διάρκεια των τριών πρώτων μηνών της εγκυμοσύνης.

• Κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, μια αποτελεσματική αντιεπιληπτική θεραπεία με οξκαρβαζεπίνη δεν θα πρέπει να διακόπτεται, καθώς η επιδείνωση της νόσου είναι επιζήμια για την μητέρα και το έμβρυο.

Παρακολούθηση και πρόληψη:

Ορισμένα αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα μπορούν να συμβάλλουν στην ανεπάρκεια του φυλλικού οξέος, που είναι πιθανόν η αιτία που προκαλεί τις εμβρυακές ανωμαλίες. Συνιστάται η συμπληρωματική χορήγηση φυλλικού οξέος πριν και κατά την διάρκεια της εγκυμοσύνης. Καθώς δεν έχει αποδειχθεί η αποτελεσματικότητα αυτών των συμπληρωμάτων, μια ειδική προγεννητική διάγνωση πρέπει να γίνεται, ακόμη και για τις γυναίκες που λαμβάνουν συμπληρωματική θεραπεία με φυλλικό οξύ.

Δεδομένα από έναν περιορισμένο αριθμό γυναικών δείχνουν ότι τα επίπεδα πλάσματος του ενεργού μεταβολίτη της oxcarbazepine, το παράγωγο 10 monohydroxy (ΜΗD), μπορεί να μειωθεί σταδιακά σε όλη την εγκυμοσύνη. Συνιστάται η προσεκτική παρακολούθηση της κλινικής ανταπόκρισης σε γυναίκες που λαμβάνουν θεραπεία με Trileptal κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης για να εξασφαλιστεί ότι διατηρείται επαρκής έλεγχος των κρίσεων.

Πρέπει να εξετάζεται ο προσδιορισμός των μεταβολών στις συγκεντρώσεις της ΜΗD στο πλάσμα.

Εάν οι δοσολογίες έχουν αυξηθεί κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, μπορεί επίσης να ληφθούν υπόψη για παρακολούθηση τα επίπεδα πλάσματος ΜΗD μετά τον τοκετό.

Για το νεογνό:

Έχουν αναφερθεί αιμορραγικές διαταραχές σε νεογέννητα με αντιεπιληπτικά φάρμακα που επάγουν τα ηπατικά ένζυμα. Σαν προφύλαξη πρέπει να χορηγείται βιταμίνη Κ1 τις τελευταίες εβδομάδες της εγκυμοσύνης καθώς επίσης και στο νεογέννητο.

Θηλασμός Η οξκαρβαζεπίνη και ο δραστικός της μεταβολίτης (MHD) απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα.

Περιορισμένος αριθμός δεδομένων υποδηλώνουν ότι σε θηλάζοντα βρέφη οι συγκεντρώσεις του MHD στο πλάσμα είναι 0,2-0,8 µg/ml, που αντιστοιχούν σε έως και 5% της συγκέντρωσης MHD στο μητρικό γάλα. Μολονότι η έκθεση φαίνεται χαμηλή, ο κίνδυνος για το βρέφος δεν μπορεί να αποκλειστεί. Συνεπώς, η απόφαση αναφορικά με τον θηλασμό κατά τη διάρκεια της χρήσης του Trileptal πρέπει να λαμβάνει υπόψη αμφότερα: το όφελος του θηλασμού και τον πιθανό κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών στο βρέφος. Σε περίπτωση θηλασμού, το βρέφος θα πρέπει να παρακολουθείται για ανεπιθύμητες ενέργειες όπως υπνηλία και αύξηση σωματικού βάρους κάτω του φυσιολογικού.

Γονιμότητα Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τη γονιμότητα σε ανθρώπους.

Στους αρουραίους, η οξκαρβαζεπίνη δεν είχε επιπτώσεις στη γονιμότητα. Επιπτώσεις σε αναπαραγωγικές παραμέτρους σε θηλυκούς αρουραίους παρατηρήθηκαν με MHD σε δόσεις συγκρίσιμες με αυτές των ανθρώπων (βλ. παράγραφο 5.3).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το Trileptal έχει μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

Ανεπιθύμητες ενέργειες όπως ζάλη, υπνηλία, αταξία, διπλωπία, θάμβος όρασης, διαταραχές της όρασης, υπονατριαιμία και μειωμένο επίπεδο συνείδησης έχουν αναφερθεί με το Trileptal (για την πλήρη λίστα ανεπιθύμητων ενεργειών βλ. παράγραφο 4.8), ειδικότερα κατά την έναρξη της θεραπείας ή σε σχέση με τις προσαρμογές της δόσης (πιο συχνά κατά τη διάρκεια της φάσης τιτλοποίησης προς

τα πάνω). Οι ασθενείς θα πρέπει συνεπώς να ασκούν τη δέουσα προσοχή κατά την οδήγηση οχήματος ή το χειρισμό μηχανημάτων.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι υπνηλία, κεφαλαλγία, ζάλη, διπλωπία, ναυτία, έμετος και κόπωση και συμβαίνουν σε περισσότερους από το 10% των ασθενών.

Το προφίλ ασφάλειας βασίζεται στις ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν κατά τις κλινικές μελέτες και οι οποίες κρίθηκαν ότι είχαν σχέση με το Trileptal. Επί πλέον, ελήφθησαν υπ’ όψιν αναφορές με κλινική σημασία σχετικές με ανεπιθύμητες ενέργειες από προγράμματα παρακολούθησης μεμονωμένων ασθενών καθώς και η εμπειρία μετά την κυκλοφορία του προϊόντος.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες (Πίνακας 1) αναφέρονται ανά κατηγορία οργανικού συστήματος σύμφωνα με το MedDRA. Εντός κάθε κατηγορίας οργανικού συστήματος, οι ανεπιθύμητες ενέργειες κατατάσσονται σύμφωνα με τη συχνότητα, με πρώτη την πιο συχνή. Σε κάθε κατηγορία συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται με σειρά φθίνουσας σοβαρότητας. Επιπλέον, για κάθε ανεπιθύμητη ενέργεια αναφέρεται η αντίστοιχη κατηγορία συχνότητας χρησιμοποιώντας την ακόλουθη σύμβαση (CIOMS III): πολύ συχνές (1/10), συχνές (1/100 έως <1/10), όχι συχνές ( 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες ( 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000).

Πίνακας 1 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών # Υπερευαισθησία (συμπεριλαμβανομένης της πολυοργανικής υπερευαισθησίας) που χαρακτηρίζεται από στοιχεία όπως το εξάνθημα και ο πυρετός. Άλλα όργανα ή συστήματα μπορεί να επηρεαστούν όπως το αίμα και το λεμφικό σύστημα (π.χ. ηωσινοφιλία, θρομβοκυτοπενία, λευκοπενία, λεμφαδενοπάθεια, σπληνομεγαλία), το ήπαρ (π.χ. ηπατίτιδα, μη φυσιολογικές δοκιμασίες της ηπατικής λειτουργίας,), οι μύες και οι αρθρώσεις (π.χ.οίδημα των αρθρώσεων, μυαλγία, αρθραλγία), το νευρικό σύστημα, (π.χ. ηπατική εγκεφαλοπάθεια), οι νεφροί (π.χ. νεφρική ανεπάρκεια, , διάμεση νεφρίτιδα, πρωτεϊνουρία,), οι πνεύμονες, (π.χ. πνευμονικό οίδημα, άσθμα, βρογχόσπασμος, διάμεση πνευμονική νόσος, δύσπνοια), αγγειοοίδημα.

† Επίπεδα νατρίου στον ορό κάτω από 125 mmol/l έχουν παρατηρηθεί σε ποσοστό έως 2,7% των ασθενών υπό θεραπεία με Trileptal με συχνότητα συχνή (βλ. παράγραφο 4.4). Στην πλειονότητα των περιπτώσεων, η υπονατριαιμία είναι ασυμπτωματική και δεν χρήζει αναπροσαρμογής της θεραπείας.

† Πολύ σπάνια, η υπονατριαιμία συσχετίζεται με σημεία και συμπτώματα όπως σπασμοί, εγκεφαλοπάθεια, χαμηλό επίπεδο συνείδησης, σύγχυση (βλ. επίσης Διαταραχές νευρικού συστήματος για περαιτέρω ανεπιθύμητες ενέργειες), διαταραχές της όρασης (π.χ. θαμπή όραση), υποθυρεοειδισμός, έμετος και ναυτία. Χαμηλά επίπεδα νατρίου στον ορό γενικά εμφανίζονται κατά τους 3 πρώτους μήνες της θεραπείας με Trileptal, αν και υπήρξαν ασθενείς οι οποίοι εμφάνισαν για πρώτη φορά επίπεδα νατρίου ορού < 125 mmol/l πάνω από 1 χρόνο μετά την έναρξη της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4).

Γενικά, το προφίλ ασφάλειας σε παιδιά ήταν παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε στους ενήλικες (βλ. παράγραφο 5.1).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς:

Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040337 Ιστότοπος: http://www.eof.gr http://www.kitrinikarta.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Έχουν αναφερθεί μεμονωμένες περιπτώσεις υπερδοσολογίας. Η μέγιστη δόση που ελήφθη ήταν περίπου 48.000 mg.

Συμπτώματα Καταστάσεις που αφορούν την ισορροπία ηλεκτρολυτών & υγρών: υπονατριαιμία Οφθαλμικές διαταραχές: διπλωπία, μύση, θάμβος όρασης Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος: ναυτία, έμετος, υπερκινησία Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης: κόπωση Παρακλινικές εξετάσεις: καταστολή του αναπνευστικού ρυθμού, παράταση του QTc Διαταραχές του νευρικού συστήματος: νύστα, υπνηλία, ζάλη, αταξία και νυσταγμός – τρόμος, διαταραχή στον συντονισμό (ακανόνιστος συντονισμός), σπασμοί, κεφαλαλγία, κώμα, απώλεια συνείδησης, δυσκινησία.

Ψυχιατρικές διαταραχές: επιθετικότητα, ανησυχία, κατάσταση σύγχυσης Αγγειακές διαταραχές: υπόταση

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος,του θώρακα και του μεσοθωράκιου: δύσπνοια Διαχείριση Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο. Θα πρέπει να εφαρμόζεται η κατάλληλη συμπτωματική και υποστηρικτική θεραπευτική αγωγή. Το φαρμακευτικό προϊόν θα πρέπει να απομακρύνεται με πλύση στομάχου ή/και αδρανοποίηση με την χορήγηση ενεργού άνθρακα.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική ομάδα: Αντιεπιληπτικά, Κωδικός ΑΤC: N03A F 02 Μηχανισμός δράσης Η φαρμακολογική δράση της οξκαρβαζεπίνης, ασκείται κυρίως μέσω του μεταβολίτη της οξκαρβαζεπίνης (MHD) (βλ. παράγραφο 5.2. Ο μηχανισμός δράσης της οξκαρβαζεπίνης και του MΗD πιστεύεται ότι βασίζεται κυρίως στον αποκλεισμό των διαύλων νατρίου που είναι ευαίσθητοι στις διαφορές δυναμικού, προκαλώντας έτσι σταθεροποίηση των υπερδιεγερμένων μεμβρανών των νευρώνων, αναστολή της επαναληπτικής πυροδότησης των νευρώνων και περιορισμό της εξάπλωσης των συναπτικών ώσεων. Επιπροσθέτως, η αυξημένη αγωγιμότητα του καλίου και η τροποποίηση των διαύλων ασβεστίου που ενεργοποιούνται από υψηλή διαφορά δυναμικού, μπορεί να συμβάλουν επίσης στην αντιεπιληπτική δράση. Δεν βρέθηκαν σημαντικές αλληλεπιδράσεις με νευροδιαβιβαστές του εγκεφάλου ή με θέσεις τροποποιητικών υποδοχέων.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Η οxcarbazepine και ο δραστικός μεταβολίτης της (MHD), είναι ισχυρά και αποτελεσματικά αντιεπιληπτικά φάρμακα στα πειραματόζωα. Προστατεύουν τα πειραματόζωα (τρωκτικά) έναντι των γενικευμένων τονικοκλονικών και, σε μικρότερο βαθμό, κλονικών επιληπτικών σπασμών και καταργούν ή μειώνουν την συχνότητα των χρονίως υποτροπιαζόντων μερικών επιληπτικών σπασμών, σε πιθήκους Rhesus με εμφυτεύματα αργιλίου. Δεν παρετηρήθη ανοχή (δηλ. εξασθένηση της αντιεπιληπτικής δράσης) σε τονικοκλονικούς σπασμούς, όταν ποντικοί και αρουραίοι ετέθησαν υπό ημερίσια χορήγηση επί 5 ημέρες ή 4 εβδομάδες, αντίστοιχα, με οξκαρβαζεπίνη ή MHD.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Μια προοπτική, ανοιχτού σχεδιασμού, πολυκεντρική, μη-συγκριτική, μετεγκριτική μελέτη παρατήρησης, διάρκειας 24 εβδομάδων, διεξήχθη στην Ινδία. Από έναν πληθυσμό 816 ασθενών της μελέτης, 256 παιδιατρικοί ασθενείς (1 μηνός έως 19 ετών) με γενικευμένες τονικοκλονικές κρίσεις (είτε δευτεροπαθείς είτε πρωτοπαθείς) έλαβαν αγωγή με μονοθεραπεία οξκαρβαζεπίνης. Η αρχική δοσολογία της οξκαρβαζεπίνης για όλους τους ασθενείς >6 ετών ήταν 8-10 mg/kg/ημέρα χορηγούμενη σε δύο διηρημένες δόσεις. Για τα 27 άτομα ηλικίας 1 μηνός έως 6 ετών, το εύρος της δοσολογίας ήταν 4,62-27,27 mg/kg/ημέρα για την αρχική δόση και 4,29-30,00 mg/kg/ημέρα για τη δόση συντήρησης. Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η μείωση της συχνότητας των κρίσεων από την έναρξη της μελέτης έως την εβδομάδα 24. Στην ηλικιακή ομάδα 1 μηνός έως 6 ετών (n=27) ο αριθμός των κρίσεων μεταβλήθηκε από 1 [εύρος] [1-12] σε 0 [0-2], στην ηλικιακή ομάδα των 7 ετών έως 12 ετών (n=77) η συχνότητα μεταβλήθηκε από 1 [1-22] σε 0 [0-1] και στην ηλικιακή ομάδα των 13- 19 ετών (n=152), η συχνότητα μεταβλήθηκε από 1 [1-32] σε 0 [0-3]. Δεν διαπιστώθηκαν ειδικά προβλήματα ασφάλειας στους παιδιατρικούς ασθενείς. Τα δεδομένα από τη μελέτη είναι ανεπαρκή για να υποστηρίξουν τη σχέση οφέλους/κινδύνου σε παιδιά ηλικίας κάτω των 6 ετών (βλ. παράγραφο 4.2).

Με βάση τα δεδομένα από τις τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες, η χρήση της οξκαρβαζεπίνης δεν συνιστάται σε παιδιά ηλικίας κάτω των 6 ετών δεδομένου ότι η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί επαρκώς (βλ. παράγραφο 4.2).

Δύο τυχαιοποιημένες, τυφλοποιημένες, ελεγχόμενης δόσης, μελέτες αποτελεσματικότητας (Μελέτη 2339 και Μελέτη 2340) πραγματοποιήθηκαν σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 1 μήνα έως <17 ετών (n=31 ασθενείς ηλικίας 6 έως <17 ετών, n=189 ασθενείς ηλικίας <6 ετών). Επιπρόσθετα, έχει διεξαχθεί ένας αριθμός ανοικτών μελετών στις οποίες είχαν εισαχθεί παιδιά. Γενικά, το προφίλ ασφάλειας της οξκαρβαζεπίνης σε νεότερης ηλικίας παιδιά (<6 ετών) ήταν παρόμοιο με αυτό σε μεγαλύτερης ηλικίας παιδιά (≥6 ετών). Ωστόσο, σε μερικές μελέτες σε μικρότερης ηλικίας παιδιά (<4 ετών) και σε μεγαλύτερης ηλικίας παιδιά (≥4 ετών), παρατηρήθηκε μία διαφορά ≥5 φορές στην αναλογία των ασθενών με σπασμούς (7,9% έναντι 1,0%, αντίστοιχα) και την κατάσταση επιληψίας (5% έναντι 1%, αντίστοιχα).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Μετά την από του στόματος χορήγηση του Trileptal πόσιμου εναιωρήματος, η οxcarbazepine απορροφάται πλήρως και υφίσταται εκτεταμένο μεταβολισμό προς τον φαρμακολογικά δραστικό μεταβολίτη της (MHD).

Μετά από εφ’άπαξ χορήγηση δόσης 600 mg Trileptal σε υγιείς άρρενες εθελοντές κάτω από συνθήκες νηστείας, η μέση τιμή Cmax του MHD ήταν 24,9 μmol/l, με αντίστοιχη μέση τιμή t 6 ωρών.

max Σε μια μελέτη ποσοτικής σχέσης επί ανθρώπων, μόνον το 2 % της συνολικής ραδιενέργειας στο πλάσμα, οφειλόταν σε αμετάβλητη οxcarbazepine, περίπου 70 % οφειλόταν σε MHD και το υπόλοιπο θα μπορούσε να αποδοθεί σε ελάσσονες δευτερογενείς μεταβολίτες, οι οποίοι απεβλήθησαν ταχέως.

Η τροφή δεν έχει κανένα αποτέλεσμα στον ρυθμό και την έκταση απορρόφησης της οξκαρβαζεπίνης, συνεπώς τo Trileptal μπορεί να ληφθεί με ή χωρίς τροφή.

Κατανομή Ο φαινόμενος όγκος κατανομής του MHD, είναι 49 λίτρα. Περίπου το 40 % του ΜΗD συνδέεται με τις πρωτεΐνες του ορού, κατά κύριο λόγο την αλβουμίνη. Η δέσμευση ήταν ανεξάρτητη από την συγκέντρωση στον ορό, εντός των σχετικών θεραπευτικών ορίων. Η οξκαρβαζεπίνη και ο ΜΗD, δεν συνδέονται με την αλφα-1-οξυ- γλυκοπρωτεΐνη.

Η οξκαρβαζεπίνη και το MHD διαπερνούν τον πλακούντα. Η συγκέντρωση στο πλάσμα του MHD στη μητέρα και στο νεογέννητο σε μια περίπτωση ήταν ίδιες.

Βιομετασχηματισμός Η οxcarbazepine ανάγεται γρήγορα από κυτταροπλασματικά ένζυμα στο ήπαρ σε ΜHD, το οποίο είναι κατά κύριο λόγο υπεύθυνο για το φαρμακολογικό αποτέλεσμα του Trileptal. Το MHD μεταβολίζεται περαιτέρω μέσω σύζευξης με γλυκουρονικό οξύ. Μικρές ποσότητες (4 % της δόσης)

οξειδώνονται προς τον φαρμακολογικά αδρανή μεταβολίτη (10,11-διυδροξύ παράγωγο, DHD).

Aποβολή Η οξκαρβαζεπίνη αποβάλλεται από το σώμα κυρίως υπό την μορφή μεταβολιτών, οι οποίοι κυρίως απεκκρίνονται δια των νεφρών. Περισσότερο από το 95 % της δόσης εμφανίζεται στα ούρα, με λιγότερο από 1 % υπό την μορφή αμετάβλητης οξκαρβαζεπίνης. H αποβολή δια των κοπράνων είναι λιγότερη από το 4 % της χορηγηθείσης δόσης. Περίπου το 80 % της δόσης απεκκρίνεται στα ούρα, είτε σαν γλυκουρονίδια του ΜΗD (49 %), είτε σαν αμετάβλητο MHD (27 %), ενώ το αδρανές DHD αποτελεί περίπου το 3% και οι συνεζευγμένες ενώσεις της οξκαρβαζεπίνης ανέρχονται στο 13 % περίπου της δόσης.

Η οξκαρβαζεπίνη αποβάλλεται γρήγορα από το πλάσμα, με φαινόμενες τιμές χρόνου υποδιπλασιασμού ανάμεσα στις 1,3 και 2,3 ώρες. Αντιθέτως, ο φαινόμενος χρόνος υποδιπλασιασμού του MHD είναι κατά μέσον όρο 9,31,8 ώρες.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα Συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης ισορροπίας του ΜΗD στο πλάσμα, επιτυγχάνονται εντός 2-3 ημερών στους ασθενείς, όταν το Trileptal χορηγείται δύο φορές την ημέρα. Σε σταθερή κατάσταση ισορροπίας, η φαρμακοκινητική του MHD είναι γραμμική και δείχνει αναλογικότητα προς την δόση, σε όλο το εύρος δόσης, από 300 έως 2400 mg ημερησίως.

Ειδικοί πληθυσμοί Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία Η φαρμακοκινητική και ο μεταβολισμός της οξκαρβαζεπίνης και του MHD, υπολογίσθηκαν σε υγιείς εθελοντές και σε άτομα με ηπατική δυσλειτουργία, μετά από εφ’ άπαξ δόση 900 mg από το στόμα.

Ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, δεν επηρέασε την φαρμακοκινητική της οξκαρβαζεπίνης και του MHD. To Trileptal δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία Υπάρχει γραμμική συσχέτιση ανάμεσα στην κάθαρση κρεατινίνης και την νεφρική κάθαρση του ΜΗD. Όταν το Trileptal χορηγείται σαν εφ’ άπαξ δόση 300 mg σε άτομα με νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min), ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής του ΜΗD, παρατείνεται κατά 60-90 % (16 με 19 ώρες) με διπλάσια αύξηση της AUC σε σύγκριση με ενήλικες με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (10 ώρες).

Παιδιά Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του Trileptal αξιολογήθηκαν σε κλινικές μελέτες παιδιατρικών ασθενών που λάμβαναν Trileptal σε δοσολογίες μεταξύ των 10-60 mg/Kg/ημερησίως. Η προσαρμοσμένη ως προς το βάρος κάθαρση του MHD μειώνεται καθώς η ηλικία και το βάρος αυξάνονται πλησιάζοντας αυτό των ενηλίκων. Η μέση προσαρμοσμένη ως προς το βάρος κάθαρση σε παιδιά ηλικίας 4 έως 12 ετών είναι περίπου 40 % υψηλότερη από ότι των ενηλίκων. Επομένως, η έκθεση του MHD σε αυτά τα παιδιά αναμένεται να είναι περίπου τα δύο-τρίτα από ότι των ενηλίκων με παρόμοια προσαρμοσμένη ως προς το βάρος δόση. Καθώς αυξάνεται το βάρος, για ασθενείς ηλικίας 13 χρόνων και άνω, η προσαρμοσμένη ως προς το βάρος κάθαρση του MHD αναμένεται να φτάσει αυτή των ενηλίκων.

Κύηση Δεδομένα από περιορισμένο αριθμό γυναικών υποδεικνύουν ότι τα επίπεδα της ΜΗD στο πλάσμα μπορεί σταδιακά να μειώνονται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης (βλ. παράγραφο 4.6).

Ηλικιωμένοι Μετά από χορήγηση εφ’ άπαξ (300 mg) και πολλαπλών δόσεων (600 mg/ημέρα) Τrileptal σε ηλικιωμένους εθελοντές (60-82 ετών), οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα και οι τιμές AUC του ΜΗD ήσαν 30 %-60 % υψηλότερες από ό,τι σε νεότερους εθελοντές (18-32 ετών). Συγκρίσεις των τιμών της κάθαρσης κρεατινίνης σε νέους και ηλικιωμένους εθελοντές, δείχνουν ότι η διαφορά οφείλεται σε μειωμένη κάθαρση κρεατινίνης που σχετίζεται με την ηλικία. Δεν είναι αναγκαίες ειδικές συστάσεις για την δόση, αφού οι θεραπευτικές δόσεις εξατομικεύονται.

Φύλο Δεν έχουν παρατηρηθεί φαρμακοκινητικές διαφορές που να οφείλονται στο φύλο, σε παιδιά, ενήλικες ή στους ηλικιωμένους.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποδεικνύουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας και γονοτοξικότητας με την οξκαρβαζεπίνη και τον φαρμακολογικά ενεργό μεταβολίτη, μονοϋδρόξυ παράγωγο (MHD).

Στοιχεία νεφροτοξικότητας παρατηρήθηκαν σε μελέτες επαναλαμβανόμενων δόσεων τοξικότητας σε αρουραίους, αλλά όχι σε σκύλους ή ποντίκια.

Ανοσοτοξικότητα Ελεγχοι ανοσοδιέγερσης σε ποντίκια, έδειξαν ότι το MHD (και σε μικρότερη έκταση η οξκαρβαζεπίνη) μπορεί να επιφέρει καθυστερημένη υπερευαισθησία.

Μεταλλαξιογόνος δράση Η οξκαρβαζεπίνη αύξησε τις συχνότητες μετάλλαξης σε έναν έλεγχο Ames in vitro απουσία μεταβολικής ενεργοποίησης σε ένα από πέντε βακτηριακά στελέχη. Η οξκαρβαζεπίνη και το MHD

προκάλεσαν αυξήσεις στην χρωμοσωμιακή παρέκκλιση και/ή πολυπλοειδία στον in vitro έλεγχο των ωοθηκών στα κινέζικα χάμστερ απουσία μεταβολικής ενεργοποίησης. Το MHD ήταν αρνητικό στον έλεγχο Ames και δεν βρέθηκε μεταλλαξιογόνος ή κλαστογόνος δράση με οξκαρβαζεπίνη ή MHD in vitro σε κύτταρα V79 Κινέζικου χάμστερ. Η οξκαρβαζεπίνη και το MHD ήταν και τα δύο αρνητικά στην κλαστογόνο ή ανευπλοειδογόνο επίδραση (σχηματισμός μικροπυρήνων) σε έναν in vivo προσδιορισμό μυελού των οστών στους αρουραίους.

Αναπαραγωγική τοξικότητα Σε αρουραίους, η γονιμότητα και στα δύο φύλα δεν επηρεάστηκε από οξκαρβαζεπίνη σε από του στόματος δόσεις έως 150mg/kg/ημέρα, κατά την οποία δεν υπάρχει όριο ασφαλείας. Διακοπή της κυκλικότητας του οίστρου και μείωση του αριθμού των κίτρινων σωμάτων, εμφυτεύσεις και ζώντα έμβρυα παρατηρήθηκαν στα θηλυκά ζώα για το MHD σε δόσεις συγκρίσιμες με εκείνες στον άνθρωπο (βλ. παράγραφο 4.6).

Τυπικές μελέτες αναπαραγωγικής τοξικότητας σε τρωκτικά και κουνέλια έδειξαν ότι η χορήγηση τοξικών δόσεων στις μητέρες προκαλούσε αύξηση της θνησιμότητας των εμβρύων ή/και καθυστέρηση της περιγγενητικής ή/και μεταγεννητικής ανάπτυξης των απογόνων.

Σε μία από τις οκτώ μελέτες εμβρυοτοξικότητας που έγιναν είτε με οξκαρβαμαζεπίνη είτε με τον MHD υπήρξε αύξηση των δυσπλασιών των νεογνών των αραουραίων όταν οι χορηγούμενες δόσεις προκαλούσαν τοξικότητα στις μητέρες.(βλ. παράγραφο 4.6.).

Καρκινογένεση Σε μελέτες καρκινογέννεσης σε ζώα προκλήθηκαν όγκοι του ήπατος (σε αρουραίους και ποντικούς)

των όρχεων και εκ των κοκκιωδών κυττάρων του θήλεος γεννητικού συστήματος (σε αρουραίους). Η εμφάνιση των όγκων του ήπατος είναι πιθανόν το αποτέλεσμα της επαγωγής των ηπατικών μικροσωματικών ενζύμων, μία δράση η οποία αν και δεν μπορεί να αποκλεισθεί, είναι ασθενής ή απούσα σε ασθενείς που χρησιμοποιούν το Trileptal. Οι όγκοι των όρχεων πιθανόν να προκαλούνται από αυξημένες συγκεντρώσεις της ωχρινοτρόπου ορμόνης. Λόγω της απουσίας τέτοιας αύξησης στους ανθρώπους, οι όγκοι αυτοί δεν θεωρούνται κλινικής σημασίας. Σε μία μελέτη καρκινογέννεσης με αρουραίους με MHD σημειώθηκε δοσοεξαρτώμενη αύξηση στην επίπτωση των εκ κοκκιωδών κυττάρων όγκων του θήλεος γεννητικού συστήματος (στο κόλπο και στον τράχηλο της μήτρας).

Αυτές οι επιδράσεις παρουσιάστηκαν σε επίπεδα έκθεσης συγκρίσιμα με την αναμενόμενη κλινική έκθεση. Ο μηχανισμός για την ανάπτυξη αυτών των όγκων δεν έχει πλήρως διευκρινιστεί, αλλά θα μπορούσε να συσχετισθεί με αυξημένα επίπεδα εστραδιόλης ειδικά για τους αρουραίους. Η κλινική σημασία αυτών των όγκων είναι ασαφής.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Propyl parahydroxybenzoate (E 216), Saccharin sodium, Sorbic acid (E 200), Macrogol stearate 400, Methyl parahydroxybenzoate (E 218), Yellow-plum-lemon flavour (περιέχει αιθανόλη), Ascorbic acid (E 300), Dispersible cellulose (περιέχει microcrystalline cellulose και carmellose sodium), Propylene glycol (E 1520), Sorbitol (E 420) 70 % liquid (non-crystallising), Water purified.

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια.

Να χρησιμοποιείται εντός 7 εβδομάδων από την αποσφράγιση της φιάλης.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Καφέ (φαιοκίτρινα) γυάλινα φιαλίδια τύπου ΙΙΙ που περιέχουν 250 ml πόσιμου εναιωρήματος. Τα φιαλίδια διαθέτουν καπάκι ασφαλείας για τα παιδιά και είναι συσκευασμένα σε συσκευασία από χαρτόνι μαζί με μια σύριγγα των 10 mL, για από του στόματος χορήγηση, από πολυπροπυλένιο και με προσαρμογέα φιάλης με πίεση.

Συσκευασία: 1 φιάλη

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Δεν απαιτούνται ιδιαίτερες οδηγίες.

7. KATOΧΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ NOVARTIS (HELLAS) A.E.B.E.

12ο χλμ. Ε.Ο. Αθηνών-Λαμίας 144 51 Μεταμόρφωση Τηλ.: +30 210 28 11 712 FAX: +30 210 28 50 590 8. AΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 115953/17/26-10-2018

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 14 Νοεμβρίου 2001 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 26 Οκτωβρίου 2018

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ