TRIPLIXAM — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Triplixam 5mg/1,25mg/5mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία [Triplixam 5mg/1,25mg/10mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία] [Triplixam 10mg/2,5mg/5mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία] [Triplixam 10mg/2,5mg/10mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία]

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Ένα δισκίο επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο περιέχει 3,395 mg περινδοπρίλης (perindopril) που αντιστοιχεί σε 5 mg περινδοπρίλης αργινίνης (perindopril arginine), 1,25 mg ινδαπαμίδης (indapamide) και 6,935 mg αμλοδιπίνης βεσυλικής (amlodipine besilate) που αντιστοιχεί σε 5 mg αμλοδιπίνης (amlodipine).

[Ένα δισκίο επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο περιέχει 3,395 mg περινδοπρίλης (perindopril)

που αντιστοιχεί σε 5 mg περινδοπρίλης αργινίνης (perindopril arginine), 1,25 mg ινδαπαμίδης (indapamide) και 13,870 mg αμλοδιπίνης βεσυλικής (amlodipine besilate) που αντιστοιχεί σε 10mg αμλοδιπίνης (amlodipine)].

[Ένα δισκίο επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο περιέχει 6,790 mg περινδοπρίλης (perindopril)

που αντιστοιχεί σε 10 mg περινδοπρίλης αργινίνης (perindopril arginine), 2,5 mg ινδαπαμίδης (indapamide) και 6,935 mg αμλοδιπίνης βεσυλικής (amlodipine besilate) που αντιστοιχεί σε 5 mg αμλοδιπίνης (amlodipine)].

[Ένα δισκίο επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο περιέχει 6,790 mg περινδοπρίλης (perindopril)

που αντιστοιχεί σε 10 mg περινδοπρίλης αργινίνης (perindopril arginine), 2,5 mg ινδαπαμίδης (indapamide) και 13,870 mg αμλοδιπίνης βεσυλικής (amlodipine besilate) που αντιστοιχεί σε 10 mg αμλοδιπίνης (amlodipine)].

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλέπε παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.

Triplixam 5mg/1,25mg/5mg: λευκό, επίμηκες, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο, μήκους 9,75 mm και πλάτους 5,16 mm, χαραγμένο με το σήμα στη μία πλευρά και στην άλλη πλευρά.

Triplixam 5mg/1,25mg/10mg: λευκό, επίμηκες, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο, μήκους 10,7 mm και πλάτους 5,66 mm, χαραγμένο με το σήμα στη μία πλευρά και στην άλλη πλευρά.

Triplixam 10mg/2,5mg/5mg: λευκό, επίμηκες, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο, μήκους 11,5 mm και πλάτους 6,09 mm, χαραγμένο με το σήμα στη μία πλευρά και στην άλλη πλευρά.

Triplixam 10mg/2,5mg/10mg: λευκό, επίμηκες, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο, μήκους 12,2 mm και πλάτους 6,46 mm, χαραγμένο με το σήμα στη μία πλευρά και στην άλλη πλευρά..

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Triplixam ενδείκνυται ως θεραπεία υποκατάστασης για την αντιμετώπιση της ιδιοπαθούς υπέρτασης, σε ασθενείς που ρυθμίζονται ήδη με το σταθερό συνδυασμό περινδοπρίλης/ινδαπαμίδης και αμλοδιπίνης, χορηγούμενα στην ίδια δόση.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Ένα επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο Triplixam την ημέρα σε μία δόση, κατά προτίμηση το πρωί και πριν από το φαγητό.

Ο συνδυασμός σταθερών δόσεων δεν είναι κατάλληλος ως θεραπεία έναρξης.

Εάν απαιτείται αλλαγή της δοσολογίας, η τιτλοποίηση πρέπει να γίνει με χορήγηση των επιμέρους συστατικών ξεχωριστά.

Ειδικός πληθυσμός Νεφρική δυσλειτουργία (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.4)

Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης κάτω από 30 mL/min), η θεραπεία αντενδείκνυται.

Σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 30-60 mL/min), το Triplixam αντενδείκνυται στις δόσεις 10mg/2,5mg/5mg και 10mg/2,5mg/10mg. Συνιστάται η έναρξη της θεραπείας με την κατάλληλη δόση του ελεύθερου συνδυασμού.

Η συνήθης ιατρική παρακολούθηση θα περιλαμβάνει συχνό έλεγχο της κρεατινίνης και του καλίου.

Η ταυτόχρονη χρήση της περινδροπρίλης με την αλισκιρένη αντενδείκνυται σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (Ρυθμός Σπειραματικής Διήθησης (ΡΣΔ) < 60 ml/min/1.73 m2)

(βλέπε παράγραφο 4.3)

Ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.2)

Σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, το Triplixam αντενδείκνυται.

Σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, το Triplixam πρέπει να χορηγείται με προσοχή, καθώς δεν έχουν καθοριστεί δοσολογικές συστάσεις για την αμολοδιπίνη σε αυτούς τους ασθενείς.

Ηλικιωμένοι (βλέπε παράγραφο 4.4)

Η αποβολή της περινδοπριλάτης είναι μειωμένη στους ηλικιωμένους (βλέπε παράγραφο 5.2).

Οι ηλικιωμένοι μπορούν να λάβουν θεραπεία με Triplixam σύμφωνα με τις οδηγίες για τη νεφρική λειτουργία (βλέπε παράγραφο 4.3).

Παιδιατρικός πληθυσμός Δεν έχουν τεκμηριωθεί η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Triplixam σε παιδιά και εφήβους. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης Από στόματος χρήση

4.3 Αντενδείξεις

- Ασθενείς σε αιμοκάθαρση

- Ασθενείς με μη αντιρροπούμενη καρδιακή ανεπάρκεια, που δεν ακολουθούν αγωγή

- Σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης κάτω από 30 mL/min)

- Μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης κάτω από 60 mL/min) για τις δόσεις του Triplixam που περιέχουν τον συνδυασμό 10mg/2,5mg περινδοπρίλης/ινδαπαμίδης (δηλ. Triplixam 10mg/2,5mg/5mg και 10mg/2,5mg/10mg)

- Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες, σε άλλες σουλφοναμίδες, σε παράγωγα διυδροπυριδίνης, σε οποιονδήποτε άλλον αναστολέα του ΜΕΑ ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα που περιλαμβάνονται στην παράγραφο 6.1.

- Ιστορικό αγγειοοιδήματος (οίδημα Quincke) που σχετίζεται με προηγούμενη θεραπεία με αναστολέα του ΜΕΑ (βλέπε παράγραφο 4.4).

- Κληρονομικό/ιδιοπαθές αγγειοοίδημα

- Δεύτερο και τρίτο τρίμηνο κύησης (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.6)

- Ηπατική εγκεφαλοπάθεια

- Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία

- Υποκαλιαιμία

- Σοβαρή υπόταση

- Καταπληξία, συμπεριλαμβανομένης της καρδιογενούς καταπληξίας

- Απόφραξη της ροής εξώθησης της αριστερής κοιλίας (π.χ. υψηλού βαθμού αορτική στένωση)

- Αιμοδυναμικά ασταθής καρδιακή ανεπάρκεια μετά από οξύ έμφραγμα μυοκαρδίου

- Ταυτόχρονη χρήση του Triplixam με προϊόντα που περιέχουν αλισκιρένη σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ή νεφρική δυσλειτουργία (ΡΣΔ < 60mL/min/1,73m2) (Βλέπε παραγράφους 4.5 και 5.1)

- Ταυτόχρονη χρήση με θεραπεία σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης. Το Triplixam δεν πρέπει να ξεκινήσει νωρίτερα από 36 ώρες μετά την τελευταία δόση σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).

- Εξωσωματικές αγωγές που οδηγούν σε επαφή του αίματος με αρνητικά φορτισμένες επιφάνειες (βλ. παράγραφο 4.5)

- Σημαντική αμφοτερόπλευρη στένωση νεφρικής αρτηρίας ή στένωση της αρτηρίας ενός μονήρους λειτουργούντος νεφρού (βλ. παράγραφο 4.4).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Όλες οι προειδοποιήσεις που σχετίζονται με καθένα από τα επιμέρους συστατικά ξεχωριστά, όπως περιγράφονται παρακάτω, ισχύουν και για το σταθερό συνδυασμό του Triplixam.

Ειδικές προειδοποιήσεις Λίθιο Ο συνδυασμός λιθίου και του σταθερού συνδυασμού περινδοπρίλης/ινδαπαμίδης συνήθως δεν συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.5).

Διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνηςαγγειοτασίνης-αλδοστερόνης (RAΑS)

Υπάρχουν αποδείξεις ότι η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ ή αλισκιρένης αυξάνει τον κίνδυνο υπότασης, υπερκαλιαιμίας και μειωμένης νεφρικής λειτουργίας (περιλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας).

Ως εκ τούτου, διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RAΑS) μέσω της συνδυασμένης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ ή αλισκιρένης δεν συνιστάται. (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.1).

Εάν η θεραπεία διπλού αποκλεισμού θεωρείται απολύτως απαραίτητη, αυτό θα πρέπει να λάβει χώρα μόνο κάτω από την επίβλεψη ειδικού και με συχνή στενή παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας, των ηλεκτρολυτών και της αρτηριακής πίεσης.

Οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια.

Καλιοσυντηρητικά διουρητικά, συμπληρώματα καλίου ή υποκατάστατα άλατος που περιέχουν κάλιο Ο συνδυασμός περινδοπρίλης και καλιοσυντηρητικών φαρμάκων, συμπληρωμάτων καλίου ή υποκατάστατων αλάτων που περιέχουν κάλιο συνήθως δεν συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.5).

Ουδετεροπενία/Ακοκκιοκυτταραιμία/Θρομβοπενία/Αναιμία Ουδετεροπενία/ακοκκιοκυτταραιμία, θρομβοπενία και αναιμία έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν αναστολείς του ΜΕΑ. Η ουδετεροπενία εκδηλώνεται σπάνια σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, χωρίς άλλους παράγοντες επιπλοκής,. Η περινδοπρίλη πρέπει να χρησιμοποιείται με εξαιρετική προσοχή σε ασθενείς που πάσχουν από αγγειακή νόσο του κολλαγόνου, που ακολουθούν ανοσοκατασταλτική αγωγή, αγωγή με αλλοπουρινόλη ή προκαϊναμίδη ή που έχουν συνδυασμό αυτών των παραγόντων επιπλοκής, ιδίως εάν προϋπάρχει διαταραχή στη νεφρική λειτουργία. Κάποιοι από αυτούς τους ασθενείς εκδήλωσαν σοβαρές λοιμώξεις που, σε κάποιες περιπτώσεις, δεν ανταποκρίθηκαν σε εντατική αντιβιοτική θεραπεία. Εάν χρησιμοποιείται η περινδοπρίλη σε τέτοιου είδους ασθενείς, συνιστάται περιοδική παρακολούθηση του αριθμού των λευκών αιμοσφαιρίων και θα πρέπει να δίνονται οδηγίες στους ασθενείς ώστε να αναφέρουν οποιοδήποτε σημείο λοίμωξης (π.χ. πονόλαιμος, πυρετός) (βλέπε παράγραφο 4.8).

Νεφραγγειακή υπέρταση Υπάρχει αυξημένος κίνδυνος υπότασης και νεφρικής ανεπάρκειας όταν οι ασθενείς με αμφοτερόπλευρη στένωση νεφρικής αρτηρίας ή στένωση της αρτηρίας ενός μονήρους λειτουργούντος νεφρού λαμβάνουν αγωγή με αναστολείς του ΜΕΑ (βλ. παράγραφο 4.3). η αγωγή με διουρητικά μπορεί να είναι ενισχυτικός παράγοντας. Η απώλεια της νεφρικής λειτουργίας είναι πιθανόν να εμφανιστεί και με ελάχιστες μόνο μεταβολές στην κρεατινίνη ορού ακόμα και σε ασθενείς με μονόπλευρη στένωση νεφρικής αρτηρίας.

Υπερευαισθησία/αγγειοοίδημα Αγγειοοίδημα του προσώπου, των άκρων, των χειλιών, της γλώσσας, της γλωττίδας ή/και του λάρυγγα έχουν σπάνια αναφερθεί σε ασθενείς που ακολουθούν αγωγή με αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης, συμπεριλαμβανομένης της περινδοπρίλης. Η εκδήλωση μπορεί να συμβεί σε οποιαδήποτε στιγμή κατά τη διάρκεια της αγωγής. Σε αυτές τις περιπτώσεις, η περινδοπρίλη πρέπει να διακόπτεται άμεσα και να αρχίζει η κατάλληλη παρακολούθηση μέχρι να επέλθει πλήρης αποκατάσταση των συμπτωμάτων, πριν την αποδέσμευση του ασθενή. Στις περιπτώσεις εκείνες όπου το οίδημα περιοριζόταν στο πρόσωπο και στα χείλη, υπήρξε γενικώς αποκατάσταση του προβλήματος χωρίς αγωγή, μολονότι τα αντιισταμινικά έχουν φανεί χρήσιμα στην ανακούφιση των συμπτωμάτων.

Αγγειοοίδημα που σχετίζεται με οίδημα του λάρυγγα μπορεί να αποβεί θανατηφόρο. Όταν υπάρχει προσβολή της γλώσσας, της γλωττίδας ή του λάρυγγα, με πιθανότητα απόφραξης των αεροφόρων οδών, πρέπει να χορηγείται άμεσα η κατάλληλη θεραπεία, που δύναται να περιλαμβάνει υποδόριο διάλυμα επινεφρίνης 1:1000 (0,3 mL έως 0,5 mL) ή/και μέτρα για τη διατήρηση ανοιχτών αεροφόρων οδών.

Σε μαύρους ασθενείς που λαμβάνουν αναστολείς του ΜΕΑ, έχει αναφερθεί υψηλότερη συχνότητα εκδήλωσης αγγειοοιδήματος, συγκριτικά με τους ασθενείς που δεν είναι μαύροι.

Οι ασθενείς με ιστορικό αγγειοοιδήματος, που δεν σχετίζεται με αγωγή με αναστολέα του ΜΕΑ, μπορεί να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο εκδήλωσης αγγειοοιδήματος, όταν λαμβάνουν αναστολέα του ΜΕΑ (βλέπε παράγραφο 4.3).

Εντερικό αγγειοοίδημα έχει σπάνια αναφερθεί σε ασθενείς υπό αγωγή με αναστολείς του ΜΕΑ. Αυτοί οι ασθενείς παρουσίασαν κοιλιακό άλγος (με ή χωρίς ναυτία ή έμετο). Σε κάποια περιστατικά, δεν υπήρχε προηγούμενο αγγειοοίδημα του προσώπου και τα επίπεδα C-

1 εστεράσης ήταν φυσιολογικά. Το αγγειοοίδημα διαγνώστηκε με διαδικασίες που περιλάμβαναν κοιλιακή αξονική τομογραφία ή υπέρηχο ή κατά τη διάρκεια χειρουργικής επέμβασης και τα συμπτώματα εξαλείφθηκαν μετά τη διακοπή του αναστολέα του ΜΕΑ. Το εντερικό αγγειοοίδημα πρέπει να περιλαμβάνεται στη διαφορική διάγνωση των ασθενών υπό αγωγή με αναστολείς του ΜΕΑ, οι οποίοι εκδηλώνουν κοιλιακό άλγος.

Ο συνδυασμός της περινδοπρίλης με σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη αντενδείκνυται λόγω του αυξημένου κινδύνου για αγγειοοίδημα (βλ. παράγραφο 4.3). Δεν πρέπει να ξεκινά η αγωγή με σακουμπιτρίλη /βαλσαρτάνη, μέχρι 36 ώρες μετά τη χορήγηση της τελευταίας δόσης της αγωγής με περινδοπρίλη. Εάν η αγωγή με σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη διακοπεί, η αγωγή με περινδοπρίλη δεν πρέπει να ξεκινήσει μέχρι 36 ώρες από την τελευταία δόση της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.5). Η ταυτόχρονη χρήση των αναστολέων του ΜΕΑ με αναστολείς της ουδέτερης ενδοπεπτιδάσης (NEP) (πχ.

ρασεκαντοτρίλη), αναστολείς mTOR (π.χ. σιρόλιμους, εβερόλιμους, τεμσιρόλιμους) και γλιπτίνες (π.χ. λιναγλιπτίνη, σαξαγλιπτίνη, σιταγλιπτίνη, βιλδαγλιπτίνη) μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο για αγγειοοίδημα (π.χ. πρήξιμο των αεραγωγών ή της γλώσσας, με ή χωρίς επιδείνωση του αναπνευστικού) (βλ. παράγραφο 4.5). Θα πρέπει να δίνεται προσοχή όταν ξεκινά αγωγή με ρασεκαντοτρίλη, αναστολείς mTOR (π.χ. σιρόλιμους, εβερόλιμους, τεμσιρόλιμους) και γλιπτίνες (λιναγλιπτίνη, σαξαγλιπτίνη, σιταγλιπτίνη, βιλδαγλιπτίνη) σε ασθενή που λαμβάνει ήδη αγωγή με έναν αναστολέα του ΜΕΑ.

Αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις κατά την απευαισθητοποίηση Έχουν υπάρξει μεμονωμένες αναφορές ασθενών που εκδήλωσαν παρατεταμένες, απειλητικές για τη ζωή αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις, ενώ λάμβαναν αναστολείς του ΜΕΑ κατά τη διάρκεια αγωγής απευαισθητοποίησης με τοξίνη υμενοπτέρων (μελισσών, σφηκών). Οι αναστολείς του ΜΕΑ πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε αλλεργικούς ασθενείς που ακολουθούν αγωγή απευαισθητοποίησης και να αποφεύγονται σε ασθενείς που ακολουθούν ανοσοθεραπεία με τοξίνη. Ωστόσο, οι αντιδράσεις αυτές μπορούν να προληφθούν με την προσωρινή διακοπή του αναστολέα του ΜΕΑ για τουλάχιστον 24 ώρες πριν την αγωγή, σε ασθενείς που χρειάζονται ταυτόχρονα αναστολείς του ΜΕΑ και απευαισθητοποίηση.

Αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις κατά την αφαίρεση λιποπρωτεϊνών χαμηλής πυκνότητας (LDL)

Σπάνια, ασθενείς που λάμβαναν αναστολείς του ΜΕΑ κατά την αφαίρεση λιποπρωτεϊνών χαμηλής πυκνότητας (LDL) με θειική δεξτράνη εμφάνισαν απειλητικές για τη ζωή αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις. Οι αντιδράσεις αυτές αποφεύχθηκαν με την προσωρινή διακοπή της αγωγής με τον αναστολέα του ΜΕΑ, πριν από κάθε αφαίρεση.

Ασθενείς σε αιμοκάθαρση Αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που ακολουθούν αιμοκάθαρση με μεμβράνες υψηλής ροής (π.χ. AN 69®) και λαμβάνουν ταυτόχρονα αγωγή με αναστολέα του ΜΕΑ. Σε αυτούς τους ασθενείς, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο χρήσης διαφορετικού τύπου μεμβράνης αιμοκάθαρσης ή διαφορετικής κατηγορίας αντιυπερτασικό παράγοντα.

Πρωτοπαθής αλδοστερονισμός Γενικά, οι ασθενείς με πρωτοπαθή αλδοστερονισμό δεν ανταποκρίνονται σε αντιυπερτασικά φάρμακα που δρούν μέσω αναστολής του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης. Επομένως δεν συνιστάται η χρήση αυτών των προϊόντων.

Κύηση Δεν πρέπει να ξεκινά η χορήγηση αναστολέων του ΜΕΑ κατά τη διάρκεια της κύησης. Οι ασθενείς που προγραμματίζουν εγκυμοσύνη πρέπει να μεταβαίνουν σε εναλλακτικές αντιυπερτασικές αγωγές με τεκμηριωμένο προφίλ ασφάλειας για χρήση κατά την κύηση,

εκτός εάν η συνέχιση της αγωγής με αναστολέα του ΜΕΑ κρίνεται ως σημαντική. Όταν διαπιστώνεται εγκυμοσύνη, η αγωγή με αναστολείς του ΜΕΑ θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως και, εάν κρίνεται κατάλληλο, να χορηγείται εναλλακτική αγωγή (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.6).

Ηπατική εγκεφαλοπάθεια Σε περίπτωση ηπατικής δυσλειτουργίας, τα θειαζιδικά και τα διουρητικά παρόμοιας δράσης είναι δυνατόν να προκαλέσουν, ιδιαίτερα σε περίπτωση διαταραχής των ηλεκτρολυτών, ηπατική εγκεφαλοπάθεια, η οποία μπορεί να εξελιχθεί σε ηπατικό κώμα. Στην περίπτωση αυτή, η χορήγηση του διουρητικού πρέπει να διακόπτεται αμέσως.

Φωτοευαισθησία Έχουν αναφερθεί περιστατικά αντιδράσεων φωτοευαισθησίας με τα θειαζιδικά και τα διουρητικά παρόμοιας δράσης(βλέπε παράγραφο 4.8). Εάν εκδηλωθεί αντίδραση φωτοευαισθησίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας, συνιστάται η διακοπή της. Εάν η εκ νέου χορήγηση του διουρητικού κρίνεται ως απαραίτητη, συνιστάται η προστασία των περιοχών του σώματος που εκτίθενται στον ήλιο ή σε τεχνητή ακτινοβολία UVA.

Προφυλάξεις κατά τη χρήση Νεφρική λειτουργία

- Σε περιπτώσεις σοβαρής νεφρικής δυσλειτουργίας (κάθαρση κρεατινίνης < 30 mL/min), η αγωγή αντενδείκνυται.

- Σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 60 mL/min), η αγωγή με Triplixam αντενδείκνυται στις δόσεις που περιέχουν συνδυασμό 10mg/2,5mg περινδοπρίλης/ινδαπαμίδης (δηλ. Triplixam 10mg/2,5mg/5mg και 10mg/2,5mg/10mg).

- Σε ορισμένους υπερτασικούς ασθενείς χωρίς προϋπάρχουσες εμφανείς νεφρικές βλάβες και στους οποίους οι εξετάσεις αίματος δείχνουν λειτουργική νεφρική ανεπάρκεια, η αγωγή πρέπει να διακόπτεται και ενδεχομένως να επαναληφθεί είτε σε χαμηλή δόση, είτε με ένα μόνο συστατικό.

Σε αυτούς τους ασθενείς, η συνήθης ιατρική παρακολούθηση θα περιλαμβάνει συχνό έλεγχο του καλίου και της κρεατινίνης, μετά από δύο εβδομάδες αγωγής και, στη συνέχεια, κάθε δύο μήνες κατά το διάστημα της θεραπείας συντήρησης. Νεφρική ανεπάρκεια έχει αναφερθεί κυρίως σε ασθενείς με σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια ή υποκείμενη νεφρική ανεπάρκεια που περιλαμβάνει στένωση της νεφρικής αρτηρίας.

Το φάρμακο συνήθως δεν συνιστάται σε περίπτωση αμφοτερόπλευρης στένωσης της νεφρικής αρτηρίας ή ενός μόνο λειτουργικού νεφρού.

- Κίνδυνος αρτηριακής υπότασης ή/και νεφρικής ανεπάρκειας (σε περιπτώσεις καρδιακής ανεπάρκειας, έλλειμμα ύδατος και ηλεκτρολυτών κλπ.). Έντονη διέγερση του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης έχει παρατηρηθεί με την περινδοπρίλη, ιδίως κατά την έντονη αποβολή ύδατος και ηλεκτρολυτών (αυστηρός διαιτητικός περιορισμός του άλατος ή παρατεταμένη διουρητική αγωγή), σε ασθενείς των οποίων η αρτηριακή πίεση ήταν αρχικά χαμηλή, σε περιπτώσεις στένωσης της νεφρικής αρτηρίας, συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας ή κίρρωσης με οίδημα και ασκίτη.

Ο αποκλεισμός αυτού του συστήματος με αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου αγγειοτενσίνης μπορεί, επομένως, να προκαλέσει, ιδιαίτερα κατά την πρώτη χορήγηση και κατά τη διάρκεια των δύο πρώτων εβδομάδων αγωγής, αιφνίδια πτώση της αρτηριακής πίεσης ή/και αύξηση των επιπέδων κρεατινίνης στο πλάσμα, δηλώνοντας λειτουργική νεφρική ανεπάρκεια. Περιστασιακά, αυτή μπορεί να είναι οξεία κατά την εκδήλωσή της, αν και σπάνια, και με ποικίλο χρονικό διάστημα εμφάνισης.

Σε αυτές τις περιπτώσεις, η αγωγή πρέπει να ξεκινάει με χαμηλότερη δόση και να αυξάνεται προοδευτικά. Σε ασθενείς με ισχαιμική καρδιακή νόσο ή αγγειακή εγκεφαλική νόσο, μία υπερβολική πτώση της αρτηριακής πίεσης μπορεί να προκαλέσει έμφραγμα του μυοκαρδίου ή αγγειοεγκεφαλικό επεισόδιο.

- Τα θειαζιδικά και διουρητικά παρόμοιας δράσης είναι πλήρως αποτελεσματικά μόνο όταν η νεφρική λειτουργία είναι φυσιολογική ή ελάχιστα διαταραγμένη (επίπεδα κρεατινίνης κάτω από περίπου 25 mg/l, δηλ. 220 µmol/l για έναν ενήλικα).

Στους ηλικιωμένους, η τιμή των επιπέδων κρεατινίνης στο πλάσμα πρέπει να προσαρμόζεται ανάλογα με την ηλικία, το βάρος σώματος και το φύλο.

Η υπο-ογκαιμία, δευτερογενής της απώλειας ύδατος και νατρίου που προκαλείται από το διουρητικό στην αρχή της αγωγής, επιφέρει μείωση της σπειραματικής διήθησης. Αυτό μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση της ουρίας και της κρεατινίνης στο αίμα. Αυτή η παροδική λειτουργική νεφρική ανεπάρκεια δεν έχει ανεπιθύμητες επιπτώσεις σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, μπορεί, όμως, να επιδεινώσει μια προϋπάρχουσα νεφρική ανεπάρκεια.

- Η αμλοδιπίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε κανονικές δόσεις σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια. Οι μεταβολές στις συγκεντρώσεις αμλοδιπίνης στο πλάσμα δεν σχετίζονται με κάποιο βαθμό νεφρικής δυσλειτουργίας.

- Η επίδραση του συνδυασμού του Triplixam δεν έχει ελεγχθεί στη νεφρική δυσλειτουργία.

Κατά τη νεφρική δυσλειτουργία, οι δόσεις του Triplixam πρέπει να ακολουθούν τις συνιστώμενες δόσεις των επιμέρους συστατικών του, όταν αυτά λαμβάνονται ξεχωριστά.

Υπόταση και έλλειμμα ύδατος και νατρίου

- Υπάρχει κίνδυνος αιφνίδιας υπότασης στην παρουσία προϋπάρχουσας έλλειψης νατρίου (ιδίως σε ασθενείς με στένωση της νεφρικής αρτηρίας). Πρέπει, επομένως, να πραγματοποιείται συστηματικός έλεγχος για κλινικά σημεία απώλειας ύδατος και ηλεκτρολυτών, που μπορεί να εκδηλωθούν με παρεμβαλλόμενο επεισόδιο διάρροιας ή εμέτου. Σε αυτούς τους ασθενείς, πρέπει να πραγματοποιείται τακτικός έλεγχος των ηλεκτρολυτών του πλάσματος.

Η έντονη υπόταση μπορεί να απαιτεί την ενδοφλέβια χορήγηση ισοτονικού αλατούχου διαλύματος. Η παροδική υπόταση δεν αποτελεί αντένδειξη για τη συνέχιση της αγωγής.

Μετά την ικανοποιητική αποκατάσταση του όγκου αίματος και της αρτηριακής πίεσης, η θεραπεία μπορεί να χορηγηθεί ξανά, είτε σε μειωμένη δόση, είτε με ένα από τα συστατικά.

- Η μείωση των επιπέδων νατρίου ενδέχεται αρχικά να είναι ασυμπτωματική και ως εκ τούτου είναι απαραίτητος ο τακτικός έλεγχος. Ο έλεγχος πρέπει να γίνεται συχνότερα στους ηλικιωμένους και τους κιρρωτικούς ασθενείς (βλ. παραγράφους 4.8 και 4.9).

Οποιαδήποτε διουρητική αγωγή μπορεί να προκαλέσει μείωση των επιπέδων νατρίου, που μπορεί να έχει σοβαρές επιπτώσεις. Η υπονατριαιμία με υποογκαιμία μπορεί να προκαλέσουν αφυδάτωση και ορθοστατική υπόταση. Η ταυτόχρονη απώλεια ιόντων χλωρίου μπορεί να οδηγήσει σε δευτερογενή αντισταθμιστική μεταβολική αλκάλωση: η επίπτωση και ο βαθμός αυτής της δράσης είναι μικρή.

Επίπεδα καλίου

- Ο συνδυασμός της ινδαπαμίδης με περινδοπρίλη και αμλοδιπίνη δεν αποτρέπει την εκδήλωση υποκαλιαιμίας, ιδιαίτερα σε διαβητικούς ασθενείς ή σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια. Όπως και για οποιονδήποτε αντιυπερτασικό παράγοντα που χορηγείται σε συνδυασμό με διουρητικό, τακτικός έλεγχος των επιπέδων καλίου του πλάσματος πρέπει να πραγματοποιείται.

- Αυξήσεις του καλίου του ορού έχουν παρατηρηθεί σε ορισμένους ασθενείς που λάμβαναν αναστολείς του ΜΕΑ, συμπεριλαμβανομένης της περινδοπρίλης, οι αναστολείς του ΜΕΑ μπορoύν να προκαλέσουν υπερκαλιαιμία επειδή αναστέλλουν την απελευθέρωση αλδοστερόνης. Η επίδραση συνήθως δεν είναι σημαντική σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Οι παράγοντες κινδύνου για την εκδήλωση υπερκαλιαιμίας περιλαμβάνουν τη νεφρική ανεπάρκεια, την επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας, την ηλικία (>70 ετών), το σακχαρώδη διαβήτη και άλλα επεισόδια, ιδιαίτερα αφυδάτωση, οξεία μη αντιρροπούμενη καρδιακή ανεπάρκεια, μεταβολική οξέωση και ταυτόχρονη

χρήση καλιοσυντηρητικών διουρητικών (π.χ. σπειρονολακτόνη, επλερενόνη, τριαμτερένη ή αμιλορίδη), συμπληρωμάτων καλίου ή υποκατάστατων άλατος που περιέχουν κάλιο ή αφορούν σε ασθενείς που παίρνουν άλλα φάρμακα τα οποία σχετίζονται με αυξήσεις του καλίου του ορού (π.χ. ηπαρίνη, κοτριμοξαζόλη γνωστή επίσης και ως τριμεθοπρίμη/σουλφαμεθοξαζόλη) και ειδικά ανταγωνιστές αλδοστερόνης ή αποκλειστές υποδοχέων αγγειοτενσίνης. Η χρήση συμπληρωμάτων καλίου, καλιοσυντηρητικών διουρητικών ή υποκατάστατων άλατος που περιέχουν κάλιο, ιδιαίτερα σε ασθενείς με διαταραγμένη νεφρική λειτουργία, μπορεί να οδηγήσει σε σημαντική αύξηση του καλίου του ορού. Η υπερκαλιαιμία μπορεί να προκαλέσει σοβαρές και, ορισμένες φορές, θανατηφόρες αρρυθμίες. Καλιοσυντηρητικά διουρητικά και αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν αναστολείς του ΜΕΑ, και θα πρέπει να παρακολουθούνται το κάλιο του ορού και η νεφρική λειτουργία. Εάν η ταυτόχρονη χρήση των προαναφερθέντων παραγόντων κρίνεται ως κατάλληλη, θα πρέπει να γίνεται με προσοχή και με τακτική παρακολούθηση του καλίου του ορού (βλ. παράγραφο 4.5).

- Η απώλεια του καλίου που οδηγεί σε υποκαλιαιμία αποτελεί τον κυριότερο κίνδυνο των θειαζιδικών διουρητικών και των διουρητικών παρόμοιας δράσης. Η υποκαλιαιμία μπορεί να προκαλέσει μυϊκές διαταραχές. Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις ραβδομυόλυσης κυρίως στα πλαίσια σοβαρής υποκαλιαιμίας. Ο κίνδυνος εμφάνισης υποκαλιαιμίας (<3,4 mmol/l)

πρέπει να προλαμβάνεται σε ορισμένες ομάδες υψηλού κινδύνου, όπως στους ηλικιωμένους ή/και στους υποσιτιζόμενους ασθενείς, ανεξάρτητα από το εάν ακολουθούν πολυφαρμακευτική αγωγή ή όχι, στους κιρρωτικούς ασθενείς με οίδημα και ασκίτη, στους ασθενείς με στεφανιαία νόσο και στους ασθενείς που πάσχουν από καρδιακή ανεπάρκεια.

Σε αυτές τις περιπτώσεις, η υποκαλιαιμία αυξάνει την καρδιακή τοξικότητα των καρδιακών γλυκοσιδών και τον κίνδυνο εκδήλωσης διαταραχών του καρδιακού ρυθμού.

Άτομα που εμφανίζουν επιμήκυνση του διαστήματος QT, είτε συγγενούς είτε ιατρογενούς αιτιολογίας, αντιμετωπίζουν επίσης κίνδυνο. Η υποκαλιαιμία, όπως και η βραδυκαρδία, δρα ως παράγοντας που ευνοεί την εκδήλωση σοβαρών διαταραχών του ρυθμού και συγκεκριμένα την κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου (torsades de pointes), η οποία μπορεί να είναι θανατηφόρα.

Σε κάθε περίπτωση, είναι απαραίτητο να γίνεται συχνότερος έλεγχος των επιπέδων καλίου στο πλάσμα. Η πρώτη μέτρηση των επιπέδων καλίου στο πλάσμα πρέπει να πραγματοποιείται κατά την πρώτη εβδομάδα μετά την έναρξη της θεραπείας.

Η διαπίστωση υποκαλιαιμίας απαιτεί την αποκατάστασή της. Η υποκαλιαιμία που βρίσκεται σε συνδυασμό με χαμηλή συγκέντρωση μαγνησίου στον ορό μπορεί να είναι ανθεκτική στη θεραπεία εκτός εάν διορθωθεί το μαγνήσιο στον ορό.

Επίπεδα ασβεστίου Τα θειαζιδικά και παρόμοιας δράσης διουρητικά είναι δυνατόν να μειώσουν την απέκκριση ασβεστίου στα ούρα και να προκαλέσουν ήπια και παροδική αύξηση των επιπέδων ασβεστίου στο πλάσμα. Τα έντονα αυξημένα επίπεδα ασβεστίου μπορεί να σχετίζονται με μη διαγνωσμένο υπερπαραθυρεοειδισμό. Σε αυτές τις περιπτώσεις, πρέπει να διακόπτεται η θεραπεία, πριν τον έλεγχο της παραθυρεοειδικής λειτουργίας (βλέπε παράγραφο 4.8).

Μαγνήσιο πλάσματος:

Οι θειαζίδες και τα σχετικά διουρητικά, συμπεριλαμβανομένης της ινδαπαμίδης, έχει αποδειχθεί ότι αυξάνουν την έκκριση μαγνησίου στα ούρα, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε υπομαγνησιαιμία (βλέπε παραγράφους 4.5 και 4.8).

Νεφραγγειακή υπέρταση Η θεραπεία της νεφραγγειακής υπέρτασης είναι η επαναγγείωση. Ωστόσο, οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης μπορεί να είναι ευεργετικοί σε ασθενείς με νεφραγγειακή υπέρταση, οι οποίοι βρίσκονται εν αναμονή της διορθωτικής χειρουργικής ή όταν αυτή η χειρουργική επέμβαση δεν είναι δυνατή.

Εάν το Triplixam συνταγογραφηθεί σε ασθενείς με γνωστή ή υποψιαζόμενη στένωση της νεφρικής αρτηρίας, η θεραπεία πρέπει να ξεκινήσει σε νοσοκομειακό περιβάλλον σε χαμηλή δόση και να παρακολουθούνται η νεφρική λειτουργία και τα επίπεδα καλίου, καθώς κάποιοι ασθενείς έχουν εκδηλώσει λειτουργική νεφρική ανεπάρκεια που ήταν αναστρέψιμη με τη διακοπή της αγωγής.

Βήχας Με τη χρήση αναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης έχει αναφερθεί ξηρός βήχας. Χαρακτηρίζεται από την επιμονή του αλλά και από την εξαφάνισή του με τη διακοπή της αγωγής. Στην περίπτωση εκδήλωσης αυτού του συμπτώματος, πρέπει να εξετάζεται η πιθανότητα ιατρογενούς αιτιολογίας. Εάν και πάλι προτιμάται η χορήγηση αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης, μπορεί να εξετάζεται το ενδεχόμενο συνέχισης της αγωγής.

Αθηροσκλήρυνση Ο κίνδυνος υπότασης υπάρχει σε όλους τους ασθενείς, αλλά πρέπει να λαμβάνεται ιδιαίτερη προσοχή σε ασθενείς με ισχαιμική καρδιακή νόσο ή εγκεφαλική κυκλοφορική ανεπάρκεια, με την αγωγή να ξεκινά σε χαμηλή δόση.

Υπερτασική κρίση Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της αμλοδιπίνης σε υπερτασική κρίση δεν έχουν τεκμηριωθεί.

Καρδιακή ανεπάρκεια/σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια Οι ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια πρέπει να αντιμετωπίζονται με προσοχή.

Σε μία μακροχρόνια, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, σε ασθενείς με σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια (κατηγορίας ΙΙΙ και IV κατά ΝΥΗΑ), η αναφερόμενη συχνότητα πνευμονικού οιδήματος ήταν υψηλότερη στην ομάδα της αμλοδιπίνης, σε σύγκριση με την ομάδα εικονικού φαρμάκου . Οι αποκλειστές διαύλων ασβεστίου, συμπεριλαμβανομένης της αμλοδιπίνης, πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε ασθενείς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, καθώς ενδέχεται να αυξήσουν τον κίνδυνο μελλοντικών καρδιαγγειακών επεισοδίων και θνησιμότητας.

Σε ασθενείς με σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια (βαθμού IV), η αγωγή πρέπει να ξεκινά υπό ιατρική επίβλεψη, με μειωμένη αρχική δόση. Η αγωγή με β-αποκλειστές σε υπερτασικούς ασθενείς με στεφανιαία ανεπάρκεια δεν πρέπει να διακόπτεται: ο αναστολέας του ΜΕΑ πρέπει να προστίθεται στον β-αποκλειστή.

Στένωση αορτικής ή μιτροειδούς βαλβίδας / υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια Οι αναστολείς του ΜΕΑ πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε ασθενείς με απόφραξη της ροής εξώθησης της αριστερής κοιλίας.

Διαβητικοί ασθενείς Σε ασθενείς με ινσουλινοεξαρτώμενο σακχαρώδη διαβήτη (αυθόρμητη τάση για αυξημένα επίπεδα καλίου), η αγωγή πρέπει να ξεκινάει υπό ιατρική επίβλεψη, με μειωμένη αρχική δόση.

Τα επίπεδα γλυκαιμίας πρέπει να παρακολουθούνται στενά σε διαβητικούς ασθενείς που έχουν προηγούμενα ακολουθήσει αγωγή με από του στόματος αντιδιαβητικά φάρμακα ή ινσουλίνη, συγκεκριμένα κατά τον πρώτο μήνα αγωγής με αναστολέα του ΜΕΑ.

Η παρακολούθηση της γλυκόζης του αίματος είναι σημαντική σε διαβητικούς ασθενείς, ιδιαίτερα όταν είναι χαμηλά τα επίπεδα καλίου.

Εθνολογικές διαφορές Όπως συμβαίνει και με τους άλλους αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης, η περινδοπρίλη φαίνεται να είναι φαινομενικά λιγότερο αποτελεσματική στη μείωση της αρτηριακής πίεσης σε μαύρους ασθενείς, σε σύγκριση με ασθενείς που δεν είναι

μαύροι, πιθανά λόγω του υψηλότερου επιπολασμού χαμηλών επιπέδων ρενίνης στον πληθυσμό των μαύρων υπερτασικών.

Χειρουργική επέμβαση/ αναισθησία Οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης μπορούν να προκαλέσουν υπόταση σε περιπτώσεις αναισθησίας, ιδιαίτερα όταν το αναισθητικό που χορηγείται είναι παράγοντας με υποτασική δράση.

Συνιστάται, επομένως, να διακόπτεται, όποτε είναι δυνατόν, η αγωγή με αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης μακράς διάρκειας δράσης, όπως η περινδοπρίλη, μία ημέρα πριν από τη χειρουργική επέμβαση.

Ηπατική δυσλειτουργία Σπάνια, οι αναστολείς του ΜΕΑ έχουν συσχετιστεί με ένα σύνδρομο που αρχίζει με χολοστατικό ίκτερο και εξελίσσεται σε κεραυνοβόλο ηπατική νέκρωση και (μερικές φορές)

σε θάνατο. Ο μηχανισμός αυτού του συνδρόμου δεν είναι κατανοητός. Οι ασθενείς που λαμβάνουν αναστολείς του ΜΕΑ και εκδηλώνουν ίκτερο ή σημαντική αύξηση των ηπατικών ενζύμων πρέπει να διακόπτουν τον αναστολέα του ΜΕΑ και να έχουν την κατάλληλη ιατρική παρακολούθηση (βλ. Παράγραφο 4.8).

Ο χρόνος ημιζωής της αμλοδιπίνης παρατείνεται και οι τιμές AUC είναι υψηλότερες σε ασθενείς με διαταραγμένη ηπατική λειτουργία: δεν έχουν καθιερωθεί δοσολογικές συστάσεις.

Επομένως, η αμλοδιπίνη πρέπει να χορηγείται αρχικά στο κατώτερο επίπεδο του δοσολογικού εύρους και να δίνεται προσοχή, τόσο κατά την έναρξη της αγωγής, όσο και κατά την αύξηση της δόσης. Μπορεί να χρειαστεί αργή τιτλοποίηση της δόσης και προσεκτική παρακολούθηση, σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

Η επίδραση του συνδυασμού Triplixam δεν έχει δοκιμαστεί σε την ηπατική δυσλειτουργία.

Λαμβάνοντας υπ’ όψη την επίδραση του κάθε επιμέρους συστατικού ξεχωριστά, το Triplixam αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία και πρέπει να δίνεται προσοχή σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία.

Ουρικό οξύ Σε ασθενείς με υπερουριχαιμία αυξάνεται η προδιάθεση για παροξυσμούς ουρικής αρθρίτιδας.

Ηλικιωμένοι Η νεφρική λειτουργία και τα επίπεδα καλίου πρέπει να ελέγχονται πριν την έναρξη της αγωγής. Η αρχική δόση προσαρμόζεται στη συνέχεια, ανάλογα με την ανταπόκριση της αρτηριακής πίεσης, ιδιαίτερα σε περιπτώσεις αποβολής ύδατος και ηλεκτρολυτών, προκειμένου να αποφευχθεί η αιφνίδια εκδήλωση υπότασης.

Στους ηλικιωμένους, η αύξηση της δόσης της αμλοδιπίνης πρέπει να γίνεται με προσοχή (βλ.

παραγράφους 4.2 και 5.2).

Έκδοχα Επίπεδα νατρίου Το Triplixam περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, δηλ. ουσιαστικά είναι «ελεύθερο νατρίου».

Χοριοειδής συλλογή, οξεία μυωπία και δευτερογενές γλαύκωμα κλειστής γωνίας Η σουλφοναμίδη ή φάρμακα που είναι παράγωγα σουλφοναμίδης μπορεί να προκαλέσουν ιδιοσυγκρασιακή αντίδραση που έχει ως αποτέλεσμα την χοριοειδή συλλογή με βλάβη του οπτικού πεδίου, παροδική μυωπία και οξύ γλαύκωμα κλειστής γωνίας. Τα συμπτώματα περιλαμβάνουν οξεία έναρξη της μείωσης της οπτικής οξύτητας ή οφθαλμικό πόνο και τυπικά συμβαίνουν εντός ωρών ή εβδομάδων μετά την έναρξη του φαρμάκου. Εφόσον δεν αντιμετωπιστεί το οξύ γλαύκωμα κλειστής γωνίας μπορεί να οδηγήσει σε μόνιμη απώλεια

όρασης. Η αρχική θεραπεία είναι η διακοπή της λήψης του φαρμάκου όσο το δυνατόν συντομότερα. Ταχεία ιατρική ή χειρουργική αγωγή μπορεί να χρειάζεται να ληφθεί υπόψη εάν η ενδοφθάλμια πίεση παραμένει αρρύθμιστη. Οι παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση οξέος γλαυκώματος κλειστής γωνίας μπορεί να περιλαμβάνουν ιστορικό αλλεργίας στη σουλφοναμίδη ή στην πενικιλλίνη.

Αθλητές Οι αθλητές θα πρέπει να γνωρίζουν ότι αυτό το προϊόν περιλαμβάνει μία δραστική ουσία που μπορεί να προκαλέσει θετική αντίδραση κατά τον έλεγχο για doping.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές

αλληλεπίδρασης Τα δεδομένα από κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι ο διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RAAS) μέσω της συνδυασμένης χρήσης αναστoλέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ ή αλισκιρένης συσχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα ανεπιθύμητων συμβάντων όπως η υπόταση, η υπερκαλιαιμία και η μειωμένη νεφρική λειτουργία (περιλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας) σε σύγκριση με τη χρήση ενός μόνου παράγοντα που δρα στο σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης- αλδοστερόνης (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.1).

Φάρμακα που αυξάνουν τον κίνδυνο για αγγειοοίδημα Η ταυτόχρονη χρήση των αναστολέων του ΜΕΑ με σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη αντενδείκνυται καθώς αυτό αυξάνει τον κίνδυνο για αγγειοοίδημα (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4). Δεν πρέπει να ξεκινά η αγωγή με σακουμπιτρίλη /βαλσαρτάνη μέχρι 36 ώρες μετά τη χορήγηση της τελευταίας δόσης της αγωγής με περινδοπρίλη. Η αγωγή με περινδοπρίλη δεν πρέπει να ξεκινά μέχρι 36 ώρες μετά τη λήψη της τελευταίας δόσης σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).

Η ταυτόχρονη χρήση των αναστολέων του ΜΕΑ με ρασεκαντοτρίλη, αναστολείς mTOR (π.χ. σιρόλιμους, εβερόλιμους, τεμσιρόλιμους) και γλιπτίνες (π.χ. λιναγλιπτίνη, σαξαγλιπτίνη, σιταγλιπτίνη, βιλνταγλιπτίνη) μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο για αγγειοοίδημα (βλ. παράγραφο 4.4).

Φάρμακα που προκαλούν υπερκαλιαιμία:

Αν και το κάλιο στον ορό συνήθως παραμένει εντός των φυσιολογικών ορίων, μπορεί να εμφανιστεί υπερκαλιαιμία σε ορισμένους ασθενείς που λαμβάνουν Triplixam. Κάποια φάρμακα ή θεραπευτικές κατηγορίες μπορεί να αυξήσουν την εκδήλωση υπερκαλιαιμίας:

αλισκιρένη, άλατα καλίου, καλιοσυντηρητικά διουρητικά (π.χ. σπιρονολακτόνη, τριαμτερένη ή αμιλορίδη), αναστολείς του ΜΕΑ, ανταγωνιστές υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ, ΜΣΑΦ, ηπαρίνες, ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες, όπως κυκλοσπορίνη ή το τακρόλιμους, τριμεοπρίμη και κοτριμοξαζόλη (τριμεθοπρίμη / σουλφαμεθοξαζόλη), καθώς η τριμεθοπρίμη είναι γνωστό ότι δρα ως διουρητικό που προστατεύει το κάλιο, όπως η αμιλορίδη. Ο συνδυασμός αυτών των φαρμάκων αυξάνει τον κίνδυνο υπερκαλιαιμίας. Επομένως, ο συνδυασμός του Triplixam με τα προαναφερθέντα φάρμακα δε συνιστάται. Εάν η ταυτόχρονη χορήγηση ενδείκνυται, θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή και με συχνή παρακολούθηση του καλίου του ορού.

Αντενδείκνυται η ταυτόχρονη χορήγηση (βλ. παράγραφο 4.3):

Αλισκιρένη: Σε ασθενείς με διαβήτη ή νεφρική δυσλειτουργία, αυξάνεται ο κίνδυνος υπερκαλιαιμίας, επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας και καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνησιμότητας.

Εξωσωματικές αγωγές: Οι εξωσωματικές αγωγές που οδηγούν σε επαφή του αίματος με αρνητικά φορτισμένες επιφάνειες, όπως αιμοκάθαρση ή αιμοδιήθηση με ορισμένες

μεμβράνες υψηλής ροής (π.χ μεμβράνες πολυακρυλονιτριλίου) και αφαίρεση χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών με θειϊκή δεξτράνη, λόγω του αυξημένου κινδύνου σοβαρών αντιδράσεων αναφυλαξίας (βλ. παράγραφο 4.3). Εάν μια τέτοια θεραπεία απαιτείται θα πρέπει να εξετάζεται η περίπτωση της χρησιμοποίησης μιας μεμβράνης αιμοκάθαρσης διαφορετικού τύπου ή ενός αντιϋπερτασικόύ παράγοντα διαφορετικής κατηγορίας.

Δεν συνιστάται η ταυτόχρονη χορήγηση:

Συστατικό Γνωστή αλληλεπίδραση με το Αλληλεπίδραση με άλλο φαρμακευτικό προϊόν ακόλουθο προϊόν περινδοπρίλη Λίθιο Έχουν αναφερθεί αναστρέψιμες αυξήσεις των / ινδαπαμίδη συγκεντρώσεων λιθίου στον ορό και της τοξικότητας, κατά την ταυτόχρονη χορήγηση λιθίου με αναστολείς του ΜΕΑ. Η χρήση περινδοπρίλης σε συνδυασμό με ινδαπαμίδη και λίθιο δεν συνιστάται, αλλά αν ο συνδυασμός αποδεικνύεται απαραίτητος, πρέπει να πραγματοποιείται προσεκτικός έλεγχος των επιπέδων λιθίου στον ορό (βλ. παράγραφο 4.4).

περινδοπρίλη Αλισκιρένη Σε ασθενείς εκτός των ασθενών με διαβήτη ή νεφρική δυσλειτουργία, αυξάνεται ο κίνδυνος υπερκαλιαιμίας, επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας και καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνησιμότητας (βλ.

παράγραφο 4.4).

Ταυτόχρονη θεραπεία με Αναφέρεται στη βιβλιογραφία ότι, σε ασθενείς με αναστολέα του ΜΕΑ και εγκατεστημένη αρτηριοσκληρυντική νόσο, καρδιακή αποκλειστή υποδοχέων ανεπάρκεια ή διαβήτη με βλάβη τελικού οργάνου, η αγγειοτενσίνης ταυτόχρονη θεραπεία με αναστολέα του ΜΕΑ και αποκλειστή των υποδοχέων αγγειοτενσίνης σχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα εκδήλωσης υπότασης, συγκοπής, υπερκαλιαιμίας και επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας (συμπεριλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας), συγκριτικά με τη χρήση ενός μόνο παράγοντα του συστήματος ρενίνης- αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης. Ο διπλός αποκλεισμός (π.χ. συνδυάζοντας αναστολέα του ΜΕΑ με ανταγωνιστή υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ) πρέπει να περιορίζεται σε εξατομικευμένα περιστατικά, με στενή παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας, των επιπέδων καλίου και της αρτηριακής πίεσης (βλ.

παράγραφο 4.4).

Εστραμουστίνη Κίνδυνος αυξημένων ανεπιθύμητων ενεργειών, όπως αγγειονευρωτικό οίδημα (αγγειοοίδημα).

Καλιοσυντηρητικά φάρμακα Υπερκαλιαιμία (δυνάμει θανατηφόρα), ιδιαίτερα σε (π.χ. τριαμτερένη, συνδυασμό με νεφρική δυσλειτουργία (αθροιστική αμιλορίδη…), κάλιο (άλατα) υπερκαλιαιμική δράση). Ο συνδυασμός της περινδοπρίλης με τα προαναφερθέντα φάρμακα δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.4). Εάν, ωστόσο, ενδείκνυται η ταυτόχρονη χρήση, αυτή πρέπει να γίνεται με προσοχή και με συχνή παρακολούθηση των επιπέδων του καλίου του ορού. Για τη χρήση σπειρονολακτόνης κατά την καρδιακή ανεπάρκεια, βλ.

«Ταυτόχρονη χορήγηση με ιδιαίτερη προσοχή».

Δαντρολένη (έγχυση) Σε πειραματόζωα, παρατηρούνται θανατηφόρες κοιλιακές μαρμαρυγές και καρδιαγγειακή κατέρρειψη, σε συνδυασμό με υπερκαλιαιμία, μετά από τη αμλοδιπίνη χορήγηση βεραπαμίλης και ενδοφλέβιας δαντρολένης.

Λόγω του κινδύνου υπερκαλιαιμίας, συνιστάται να αποφεύγεται η συγχορήγηση των αποκλειστών

διαύλου ασβεστίου, όπως η αμλοδιπίνη, σε ασθενείς επιρρεπείς για κακοήθη υπερθερμία και στην αντιμετώπιση της κακοήθους υπερθερμίας Γκρέιπφρουτ ή χυμός Η βιοδιαθεσιμότητα μπορεί να αυξηθεί σε κάποιους γκρέιπφρουτ ασθενείς, με αποτέλεσμα αυξημένη δράση στη μείωση της αρτηριακής πίεσης Ταυτόχρονη χορήγηση με ιδιαίτερη προσοχή:

περινδοπρίλη / Βακλοφένη Αυξημένη αντιυπερτασική δράση. Παρακολούθηση της αρτηριακής πίεσης ινδαπαμίδη και προσαρμογή της αντιυπερτασικής δόσης, εάν είναι απαραίτητο.

Μη στεροειδή Όταν οι αναστολείς του ΜΕΑ χορηγούνται ταυτόχρονα με μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη αντιφλεγμονώδη φάρμακα (δηλ. ακετυλοσαλικυλικό οξύ σε αντιφλεγμονώδη φάρμακα δόση, αναστολείς του COX-2 και μη εκλεκτικά ΜΣΑΦ), μπορεί να σημειωθεί (συμπεριλαμβανομέ εξασθένιση της αντιυπερτασικής δράσης. Η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων νου του ΜΕΑ και ΜΣΑΦ μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο επιδείνωσης ακετυλοσαλικυλικο της νεφρικής λειτουργίας, συμπεριλαμβανομένης πιθανής οξείας νεφρικής ύ οξέος σε υψηλές ανεπάρκειας και αύξησης του καλίου του ορού, ιδιαίτερα σε ασθενείς με δόσεις) προϋπάρχουσα προβληματική νεφρική λειτουργία. Ο συνδυασμός πρέπει να χορηγείται με προσοχή, ιδιαίτερα στους ηλικιωμένους. Οι ασθενείς πρέπει να ενυδατώνονται επαρκώς και θα πρέπει να δοθεί προσοχή στον έλεγχο της νεφρικής λειτουργίας μετά την έναρξη της ταυτόχρονης θεραπείας και περιοδικά στη συνέχεια.

περινδοπρίλη Αντιδιαβητικοί Επιδημιολογικές μελέτες έχουν υποδηλώσει ότι η ταυτόχρονη χορήγηση παράγοντες αναστολέων του ΜΕΑ και αντιδιαβητικών φαρμάκων (ινσουλίνη, από του (ινσουλίνη, στόματος αντιδιαβητικά φάρμακα) ενδέχεται να προκαλέσει αυξημένη υπογλυκαιμικοί υπογλυκαιμική δράση με κίνδυνο υπογλυκαιμίας. Το φαινόμενο αυτό φάνηκε παράγοντες) πιθανότερο να εκδηλωθεί κατά τις πρώτες εβδομάδες της συνδυασμένης αγωγής και σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.

Μη Ασθενείς που λαμβάνουν διουρητικά και ιδίως εκείνοι που παρουσιάζουν καλιοσυντηρητικά έλλειμμα όγκου ή/και άλατος ενδέχεται να εκδηλώσουν υπερβολική μείωση διουρητικά της αρτηριακής πίεσης, μετά την έναρξη αγωγής με αναστολέα του ΜΕΑ. Η πιθανότητα εκδήλωσης υποτασικής δράσης μπορεί να μειωθεί με τη διακοπή του διουρητικού, αυξάνοντας τον όγκο ή την πρόσληψη άλατος πριν από την έναρξη της αγωγής με χαμηλές και προοδευτικές δόσεις περινδοπρίλης.

Κατά την αρτηριακή υπέρταση, όταν η προηγούμενη διουρητική αγωγή μπορεί να έχει προκαλέσει έλλειμμα άλατος/όγκου, πρέπει είτε να διακόπτεται το διουρητικό πριν την έναρξη χορήγησης του αναστολέα του ΜΕΑ, όπου μπορεί στη συνέχεια να χορηγηθεί ξανά μη καλιοσυντηρητικό διουρητικό, είτε να ξεκινά η χορήγηση του αναστολέα του ΜΕΑ σε χαμηλή δόση και προοδευτικά να αυξάνεται.

Στη συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια που αντιμετωπίζεται με διουρητικά, η χορήγηση αναστολέα του ΜΕΑ πρέπει να ξεκινά σε πολύ χαμηλή δόση, πιθανά αφού μειωθεί η δόση του συνδυαζόμενου μη καλιοσυντηρητικού διουρητικού.

Σε κάθε περίπτωση, κατά τις πρώτες εβδομάδες αγωγής με αναστολέα του ΜΕΑ πρέπει να παρακολουθείται η νεφρική λειτουργία (επίπεδα κρεατινίνης).

Καλιοσυντηρητικά Με επλερενόνη ή σπειρονολακτόνη σε δόσεις μεταξύ 12,5 mg και 50 mg την διουρητικά ημέρα και με χαμηλές δόσεις των αναστολέων του ΜΕΑ:

(επλερενόνη, Κατά τη θεραπεία της καρδιακής ανεπάρκειας κατηγορίας II-IV (NYHA) με σπειρονολακτόνη) κλάσμα εξώθησης <40% και προηγούμενη αγωγή με αναστολείς του ΜΕΑ και διουρητικά της αγκύλης, υφίσταται κίνδυνος υπερκαλιαιμίας, δυνάμει θανατηφόρας, ιδιαίτερα σε περίπτωση μη τήρησης των συνταγογραφικών

συστάσεων του συνδυασμού αυτού.

Πριν την έναρξη χορήγησης του συνδυασμού, να ελέγχεται η απουσία υπερκαλιαιμίας και νεφρικής δυσλειτουργίας.

Συνιστάται στενή παρακολούθηση των επιπέδων καλίου και της κρεατινίνης στο αίμα τον πρώτο μήνα αγωγής, μία φορά την εβδομάδα αρχικά και μία φορά το μήνα στη συνέχεια.

ινδαπαμίδη Φάρμακα που Λόγω του κινδύνου υποκαλιαιμίας, η ινδαπαμίδη πρέπει να χορηγείται με προκαλούν προσοχή όταν συνδυάζεται με φαρμακευτικά προϊόντα που προκαλούν κοιλιακή κοιλιακές ταχυκαρδίες δίκην ριπιδίου (torsades de pointe), ενδεικτικά αλλά ταχυκαρδία δίκην όχι περιοριστικά όπως:

ριπιδίου (Torsades - αντιαρρυθμικά τάξης Ια (π.χ. κινιδίνη, υδροκινιδίνη, δισοπυραμίδη), de pointes) - αντιαρρυθμικά τάξης ΙΙΙ (π.χ. αμιοδαρόνη, δοφετιλίδη, ιβουτιλίδη, βρετύλιο, σοταλόλη),

- ορισμένα αντιψυχωσικά Φαινοθειαζίνες (π.χ. χλωρπρομαζίνη, κυαμεμαζίνη, λεβομεπρομαζίνη, θειοριδαζίνη, τριφλουοπεραζίνη), βενζαμίδες (π.χ. αμισουλπρίδη, σουλπιρίδη, σουλτοπρίδη, τιαπρίδη), βουτυροφαινόνες (π.χ. δροπεριδόλη, αλοπεριδόλη), άλλα αντιψυχωσικά (π.χ. πιμοζίδη),

- άλλες ουσίες, (π.χ. βεπριδίλη, σιζαπρίδη, διφαιμανίλη, ενδοφλέβια ερυθρομυκίνη, αλοφαντρίνη, μιζολαστίνη, μοξιφλοξακίνη, πενταμιδίνη, σπαρφλοξακίνη, ενδοφλέβια βινκαμίνη, μεθαδόνη, αστεμιζόλη, τερφεναδίνη.

Πρόληψη χαμηλών επιπέδων καλίου και αποκατάσταση εάν χρειάζεται:

παρακολούθηση του διαστήματος QT.

Αμφοτερικίνη B Αυξημένος κίνδυνος χαμηλών επιπέδων καλίου (αθροιστική δράση). Έλεγχος (ενδοφλέβια οδός), των επιπέδων καλίου και αποκατάσταση εάν χρειάζεται: ιδιαίτερη προσοχή γλυκοκορτικοειδή απαιτείται σε περίπτωση αγωγής με καρδιακές γλυκοσίδες. Πρέπει να και χρησιμοποιούνται μη διεγερτικά καθαρτικά.

μεταλλοκορτικοειδ ή (συστηματικής οδού), τετρακοσακτίδη, διεγερτικά καθαρτικά Καρδιακές Η υποκαλιαιμία ή / και η υπομαγνησιαιμία ευνοούν τις τοξικές επιδράσεις της γλυκοσίδες δακτυλίτιδας. Συστήνεται η παρακολούθηση των επίπεδων καλίου, μαγνησίου στο πλάσμα και ηλεκτροκαρδιογράφημα και, εάν είναι απαραίτητο, να προσαρμόζεται η θεραπεία.

Αλλοπουρινόλη Η ταυτόχρονη χορήγηση με ινδαπαμίδη ενδέχεται να αυξήσει τη συχνότητα των αντιδράσεων υπερευαισθησίας στην αλλοπουρινόλη.

αμλοδιπίνη Επαγωγείς του Σε συγχορήγηση με γνωστούς επαγωγείς του ενζύμου CYP3A4, η CYP3A4 συγκέντρωση της αμλοδιπίνης στο πλάσμα μπορεί να ποικίλει. Επομένως, η αρτηριακή πίεση πρέπει να παρακολουθείται και να εξετάζεται η ρύθμιση των δόσεων τόσο κατά τη διάρκεια όσο και μετά τη την ταυτόχρονη χορήγηση φαρμάκων, ιδιαίτερα με ισχυρούς επαγωγείς του ενζύμου CYP3A4 (π.χ.

ριφαμπικίνη, Yπερικόν το Διάτρητον).

Αναστολείς του Η ταυτόχρονη χορήγηση αμλοδιπίνης με ισχυρούς ή μέτριους αναστολείς του CYP3A4 CYP3A4 (αναστολείς πρωτεάσης, αντιμηκυτιασικά αζόλης, μακρολίδες, όπως ερυθρομυκίνη ή κλαριθρομυκίνη, βεραπαμίλη ή διλτιαζέμη) ενδέχεται να προκαλέσει σημαντική αύξηση της έκθεσης στην αμλοδιπίνη. Η κλινική μετάφραση αυτών των φαρμακοκινητικών διακυμάνσεων μπορεί να είναι πιο έντονη στους ηλικιωμένους. Μπορεί, επομένως, να απαιτείται κλινικός έλεγχος και προσαρμογή της δόσης.

Υπάρχει αυξημένος κίνδυνος υπότασης σε ασθενείς που λαμβάνουν

κλαριθρομυκίνη και αμλοδιπίνη. Συστήνεται προσεκτική παρακολούθηση των ασθενών όταν η αμλοδιπίνη συγχορηγείται με την κλαριθρομυκίνη.

Ταυτόχρονη χορήγηση που πρέπει να λαμβάνεται υπ’ όψη:

το ακόλουθο προϊον περινδοπρίλη Αντικαταθλιπτικά Αυξημένη αντιυπερτασική δράση και αυξημένος κίνδυνος / ινδαπαμίδη τύπου ιμιπραμίνης ορθοστατικής υπότασης (αθροιστική δράση).

/ αμλοδιπίνη (τρικυκλικά), νευροληπτικά Άλλοι Η χρήση άλλων αντιυπερτασικών φαρμακευτικών προϊόντων αντιυπερτασικοί μπορεί να προκαλέσει επιπρόσθετη μείωση της αρτηριακής παράγοντες πίεσης.

Κορτικοστεροειδή, Μείωση της αντιυπερτασικής δράσης (κατακράτηση άλατος τετρακοσακτίδη και ύδατος λόγω κορτικοστεροειδών).

περινδοπρίλη Αντιυπερτασικοί Η ταυτόχρονη χρήση με νιτρογλυκερίνη και άλλα νιτρώδη, ή παράγοντες και άλλα αγγειοδιασταλτικά, μπορεί να , μειώσει επιπλέον την αγγειοδιασταλτικά αρτηριακή πίεση.

Αλλοπουρινόλη, κυτταροστατικοί ή Η ταυτόχρονη χορήγηση με αναστολείς του ΜΕΑ μπορεί να ανοσοκατασταλτικοί επιφέρει αυξημένο κίνδυνο λευκοπενίας.

παράγοντες, συστηματικά κορτικοστεροειδή ή προκαϊναμίδη Αναισθητικά Οι αναστολείς του ΜΕΑ ενδέχεται να ενισχύσουν την φάρμακα υποτασική δράση ορισμένων αναισθητικών φαρμάκων Διουρητικά Η προηγούμενη αγωγή με υψηλή δόση διουρητικών μπορεί (θειαζιδικά ή της να προκαλέσει έλλειμμα του όγκου αίματος και κίνδυνο αγκύλης) υπότασης κατά την έναρξη της αγωγής με περινδοπρίλη.

Συμπαθομιμητικά Τα συμπαθομιμητικά μπορεί να μειώσουν την αντιυπερτασική δράση των αναστολέων του ΜΕΑ Χρυσός Νιτριτοειδείς αντιδράσεις (τα συμπτώματα περιλαμβάνουν έξαψη του προσώπου, ναυτία, έμετο και υπόταση) έχουν σπάνια αναφερθεί σε ασθενείς υπό αγωγή με ενέσιμο χρυσό (sodium aurothiomalate) και ταυτόχρονη θεραπεία με αναστολέα του ΜΕΑ, συμπεριλαμβανομένης της περινδοπρίλης.

ινδαπαμίδη Μετφορμίνη Γαλακτική οξέωση λόγω της μετφορμίνης που προκαλείται από την πιθανή λειτουργική νεφρική ανεπάρκεια η οποία σχετίζεται με τα διουρητικά και πιο συγκεκριμένα με τα διουρητικά της αγκύλης. Να μην χρησιμοποιείται η μετφορμίνη όταν τα επίπεδα κρεατινίνης στο πλάσμα υπερβαίνουν τα 15 mg/l (135 micromol/l) στους άνδρες και τα 12 mg/l (110 micromol/l) στις γυναίκες.

Ιωδιούχο Σε περίπτωση αφυδάτωσης που προκαλείται από τα σκιαγραφικό μέσον διουρητικά, υπάρχει αυξημένος κίνδυνος οξείας νεφρικής ανεπάρκειας, ιδιαίτερα όταν χρησιμοποιούνται υψηλές δόσεις ιωδιούχου σκιαγραφικού μέσου. Πρέπει να πραγματοποιείται επανυδάτωση πριν τη χορήγηση σκιαγραφικής ουσίας.

Ασβέστιο (άλατα) Κίνδυνος αυξημένων επιπέδων ασβεστίου λόγω μειωμένης αποβολής του ασβεστίου στα ούρα

το ακόλουθο προϊον Κυκλοσπορίνη Κίνδυνος αυξημένων επιπέδων κρεατινίνης, χωρίς μεταβολή στα κυκλοφορούντα επίπεδα κυκλοσπορίνης, ακόμα και όταν δεν υπάρχει έλλειμμα άλατος και ύδατος αμλοδιπίνη Ατορβαστατίνη, Σε μελέτες κλινικής αλληλεπίδρασης, η αμλοδιπίνη δεν διγοξίνη ή επηρέασε τη φαρμακοκινητική της ατορβαστατίνης, της βαρφαρίνη διγοξίνης ή της βαρφαρίνης..

Τακρόλιμους: Υπάρχει ο κίνδυνος αυξημένων επιπέδων τακρόλιμους στο αίμα όταν συγχορηγείται με την αμλοδιπίνη. Για να αποφευχθεί η τοξικότητα από το τακρόλιμους, η χορήγηση της αμλοδιπίνης σε ασθενείς υπό θεραπεία με τακρόλιμους απαιτεί παρακολούθηση των επιπέδων του τακρόλιμους στο αίμα και προσαρμογή της δοσολογίας του τακρόλιμους, όταν απαιτείται.

Μηχανιστικός Οι αναστολείς mTOR, όπως οι σιρόλιμους, τεμσιρόλιμους και στόχος των εβερόλιμους είναι υποστρώματα του ενζύμου CYP3A. Η αναστολέων αμλοδιπίνη είναι ασθενής αναστολέας του ενζύμου CYP3A.

(mTOR) της Κατά την ταυτόχρονη χρήση των αναστολέων mTOR, η Ραπαμυκίνης αμλοδιπίνη μπορεί να αυξήσει την έκθεση των αναστολέων mTOR.

Κυκλοσπορίνη: Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αλληλεπίδρασης φαρμάκων με κυκλοσπορίνη και αμλοδιπίνη σε υγιείς εθελοντές ή άλλους πληθυσμούς με εξαίρεση τους ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού, όπου παρατηρήθηκαν ποικίλες αυξήσεις (μέσος όρος 0% - 40%) των χαμηλών συγκεντρώσεων της κυκλοσπορίνης . Θα πρέπει να εξετάζεται η περίπτωση παρακολούθησης των επιπέδων της κυκλοσπορίνης σε ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού που παίρνουν αμλοδιπίνη και να γίνονται μειώσεις στη δοσολογία της κυκλοσπορίνης όταν κρίνεται απαραίτητο.

Σιμβαστατίνη Η συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων των 10 mg αμλοδιπίνης με 80 mg σιμβαστατίνης προκάλεσε αύξηση κατά 77% της έκθεσης στη σιμβαστατίνη, συγκριτικά με σιμβαστατίνη μόνο. Να περιορίζεται η δόση της σιμβαστατίνης σε 20 mg την ημέρα, σε ασθενείς που λαμβάνουν αμλοδιπίνη.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Λόγω των επιδράσεων στην κύηση και στη γαλουχία των επιμέρους συστατικών αυτού του συνδυασμού, το Triplixam δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της εγκυμοσύνης. Το Triplixam αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του δεύτερου και του τρίτου τριμήνου της εγκυμοσύνης.

Το Triplixam δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια του θηλασμού. Επομένως, λαμβάνοντας υπ’ όψη το πόσο σημαντική είναι η θεραπεία αυτή για τη μητέρα, πρέπει να λαμβάνεται απόφαση εάν θα διακόπτεται η γαλουχία ή η θεραπεία με Triplixam.

Κύηση Η χρήση αναστολέων του ΜΕΑ δεν συνιστάται κατά το πρώτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης (βλ. Παράγραφο 4.4). Η χρήση αναστολέων του ΜΕΑ αντενδείκνυται κατά το δεύτερο και τρίτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης (βλ. Παραγράφους 4.3 και 4.4).

Τα επιδημιολογικά στοιχεία αναφορικά με τον κίνδυνο τερατογένεσης μετά από έκθεση σε αναστολείς του ΜΕΑ κατά το πρώτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης δεν έχουν καταλήξει σε συμπεράσματα. Ωστόσο, μια μικρή αύξηση του κινδύνου δεν μπορεί να αποκλειστεί.

Ασθενείς που προγραμματίζουν εγκυμοσύνη θα πρέπει να αντικαταστήσουν την αγωγή με εναλλακτικές αντιυπερτασικές αγωγές οι οποίες διαθέτουν τεκμηριωμένο προφίλ ασφάλειας για χορήγηση κατά την εγκυμοσύνη, εκτός εάν η συνέχιση της θεραπείας με αναστολέα του ΜΕΑ κρίνεται ως απαραίτητη. Όταν διαπιστώνεται εγκυμοσύνη, η αγωγή με αναστολείς του ΜΕΑ πρέπει να διακόπτεται αμέσως και, εάν χρειάζεται, να ξεκινάει εναλλακτική θεραπεία.

Είναι γνωστό ότι η έκθεση σε θεραπεία με αναστολέα του ΜΕΑ κατά το δεύτερο και τρίτο τρίμηνο προκαλεί ανθρώπινη εμβρυοτοξικότητα (μειωμένη νεφρική λειτουργία, ολιγοϋδράμνιο, επιβράδυνση της οστεοποίησης του κρανίου) και νεογνική τοξικότητα (νεφρική ανεπάρκεια, υπόταση, υπερκαλιαιμία) (βλ. παράγραφο 5.3).

Εάν η έκθεση σε αναστολέα του ΜΕΑ έχει πραγματοποιηθεί από το δεύτερο τρίμηνο της εγκυμοσύνης, συνιστάται υπερηχογραφικός έλεγχος της νεφρικής λειτουργίας και του κρανίου.

Βρέφη των οποίων οι μητέρες λάμβαναν αναστολείς του ΜΕΑ πρέπει να παρακολουθούνται στενά για υπόταση (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).

Δεν υπάρχουν ή είναι περιορισμένα τα στοιχεία (λιγότερες από 300 εκβάσεις κύησης) για τη χρήση της ινδαπαμίδης σε εγκύους. Η παρατεταμένη έκθεση σε θειαζίδη κατά το τρίτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης μπορεί να μειώσει τον όγκο πλάσματος της μητέρας, καθώς και τη μητροπλακουντιαία κυκλοφορία του αίματος, γεγονός που μπορεί να προκαλέσει εμβρυοπλακουντιαία ισχαιμία και επιβράδυνση της ανάπτυξης. Επιπλέον, έχουν αναφερθεί σπάνια περιστατικά υπογλυκαιμίας και θρομβοπενίας σε νεογνά, μετά από βραχυχρόνια έκθεση.

Μελέτες σε πειραματόζωα δεν έχουν δείξει άμεσες ή έμμεσες βλαβερές επιδράσεις αναφορικά με την τοξικότητα κατά την αναπαραγωγή (βλ. παράγραφο 5.3).

Η ασφάλεια της αμλοδιπίνης κατά την ανθρώπινη εγκυμοσύνη δεν έχει αποδειχτεί.

Σε μελέτες πειραματόζωων, έχει παρατηρηθεί αναπαραγωγική τοξικότητα σε υψηλές δόσεις (βλ. παράγραφο 5.3).

Θηλασμός Το Triplixam δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της γαλουχίας.

Εφ’ όσον δεν υπάρχουν διαθέσιμες πληροφορίες σχετικά με τη χρήση της περινδοπρίλης κατά τη διάρκεια του θηλασμού, η περινδοπρίλη δεν συνιστάται και είναι προτιμότερο να εξετάζονται εναλλακτικές αντιυπερτασικές αγωγές που διαθέτουν τεκμηριωμένο προφίλ ασφάλειας για χρήση κατά τη διάρκεια της γαλουχίας, κυρίως κατά τον θηλασμό νεογνών ή πρόωρων βρεφών.

Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία για την απέκκριση της ινδαπαμίδης/μεταβολιτών στο ανθρώπινο μητρικό γάλα. Υπερευαισθησία σε σουλφοναμιδικά φάρμακα και υποκαλιαιμία μπορεί να εκδηλωθούν. Δε μπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη.

Η ινδαπαμίδη σχετίζεται στενά με τα θειαζιδικά διουρητικά, τα οποία έχουν συνδεθεί, κατά τη διάρκεια της γαλουχίας, με μείωση ή ακόμα και διακοπή της παραγωγής γάλακτος.

Αμλοδιπίνη:

Η αμλοδιπίνη εκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Το ποσοστό που λαμβάνεται από το νήπιο σε σχέση με τη μητρική δόση, υπολογίζεται με ένα διατεταρτημοριακό διάστημα από 3-7%, με μέγιστο το 15%. Η επίδραση της αμλοδιπίνης στα νήπια είναι άγνωστη.

Γονιμότητα Κοινά σε περινδοπρίλη και ινδαπαμίδη:

Μελέτες αναπαραγωγικής τοξικότητας δεν έχουν δείξει επίδραση στη γονιμότητα σε θηλυκούς και αρσενικούς αρουραίους (βλ. παράγραφο 5.3). Δεν αναμένεται να υπάρχουν επιδράσεις στη γονιμότητα σε ανθρώπους.

Αναστρέψιμες βιοχημικές αλλαγές στην κεφαλή των σπερματοζωαρίων έχουν αναφερθεί σε κάποιους ασθενείς που λάμβαναν ως αγωγή αποκλειστές διαύλων ασβεστίου. Τα κλινικά δεδομένα είναι ανεπαρκή αναφορικά με την πιθανή επίδραση της αμλοδιπίνης στη γονιμότητα. Σε μία μελέτη αρουραίων, εντοπίστηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες στη γονιμότητα των αρσενικών αρουραίων (βλ. παράγραφο 5.3).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες για την επίδραση του Triplixam στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

Η περινδοπρίλη και η ινδαπαμίδη δεν επηρεάζουν την ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων, αλλά είναι δυνατόν να εκδηλωθούν, σε ορισμένους ασθενείς, εξατομικευμένες αντιδράσεις εξαιτίας της χαμηλής αρτηριακής πίεσης.

Η αμλοδιπίνη μπορεί να έχει μικρή ή μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Εάν οι ασθενείς πάσχουν από ζάλη, πονοκέφαλο, κόπωση, εξάντληση ή ναυτία, μπορεί να διαταραχτεί η ικανότητα αντίδρασης.

Ως αποτέλεσμα, ενδέχεται να διαταραχτεί η ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανημάτων.

Συνιστάται προσοχή, ιδιαίτερα κατά την έναρξη της αγωγής.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες αντιδράσεις με την περινδοπρίλη, την ινδαπαμίδη και την αμλοδιπίνη, όταν χορηγούνται ξεχωριστά, είναι: υποκαλιαιμία, ζάλη, πονοκέφαλος, παραισθησία, υπνηλία, δυσγευσία, οπτική διαταραχή, διπλωπία, εμβοές, ίλιγγος, αίσθημα παλμών, έξαψη, υπόταση (και ενέργειες που σχετίζονται με την υπόταση), βήχας, δύσπνοια, γαστρεντερικές διαταραχές (κοιλιακό άλγος, δυσκοιλιότητα, διάρροια, δυσπεψία, ναυτία, έμετος, μεταβολή στη συνήθεια του εντέρου), κνησμός, εξάνθημα, κηλιδοβλατιδώδη εξανθήματα, μυϊκές κράμπες, οίδημα αστραγάλου, εξασθένηση, οίδημα και κόπωση.

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν παρατηρηθεί κατά την αγωγή με περινδοπρίλη, ινδαπαμίδη ή αμλοδιπίνη και έχουν καταταχθεί με βάση την ακόλουθη συχνότητα:

Πολύ συχνές (1/10), συχνές (1/100 έως <1/10), όχι συχνές, (1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (1/10000 έως <1/1000), πολύ σπάνιες (<1/10000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

* Συχνότητα που υπολογίστηκε από κλινικές μελέτες για ανεπιθύμητες ενέργειες που εντοπίστηκαν μέσω αυτόματης αναφοράς Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών:

Κατά τη διάρκεια μελετών φάσεις ΙΙ και ΙΙΙ που σύγκριναν την ινδαπαμίδη 1,5mg και 2,5mg, η ανάλυση των επιπέδων καλίου πλάσματος έδειξε μία δοσοεξαρτώμενη επίδραση της ινδαπαμίδης:

- Ινδαπαμίδη 1,5mg: Κάλιο πλάσματος < 3,4 mmol/l παρατηρήθηκε στο 10% των ασθενών και < 3,2 mmol/l στο 4% των ασθενών μετά από 4 έως 6 εβδομάδες θεραπείας. Μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας, η μέση μείωση του καλίου πλάσματος ήταν 0,23 mmol/l.

- Ινδαπαμίδη 2,5mg: Κάλιο πλάσματος < 3,4 mmol/l παρατηρήθηκε στο 25% των ασθενών και < 3,2 mmol/l στο 4% των ασθενών μετά από 4 έως 6 εβδομάδες θεραπείας. Μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας, η μέση μείωση του καλίου πλάσματος ήταν 0,23 mmol/l.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση της άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες της υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς:

Ελλάδα Κύπρος Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Φαρμακευτικές Υπηρεσίες Μεσογείων 284 Υπουργείο Υγείας GR-15562 Χολαργός, Αθήνα CY-1475 Λευκωσία Τηλ: + 30 21 32040380/337 Τηλ:+357 22608607 Φαξ: + 30 21 06549585 Φαξ: + 357 22608669 Ιστότοπος: http://www.eof.gr Ιστότοπος: www.moh.gov.cy/phs

4.9 Υπερδοσολογία

Δεν υπάρχουν πληροφορίες αναφορικά με την υπερδοσολογία με το Triplixam στον άνθρωπο.

Για τον συνδυασμό περινδοπρίλης/ινδαπαμίδης Συμπτώματα Η πιθανότερη ανεπιθύμητη αντίδραση σε περίπτωση υπερδοσολογίας είναι η υπόταση, που ορισμένες φορές συνοδεύεται από ναυτία, έμετο, κράμπες, ζάλη, υπνηλία, διανοητική σύγχυση, ολιγουρία που μπορεί να εξελιχθεί σε ανουρία (λόγω υπο-ογκαιμίας). Μπορεί να εκδηλωθούν διαταραχές άλατος και ύδατος (χαμηλά επίπεδα νατρίου, χαμηλά επίπεδα καλίου).

Αντιμετώπιση Τα πρώτα μέτρα που πρέπει να ληφθούν συνίστανται σε άμεση απομάκρυνση του(των)

προϊόντος(ων) με πλύση στομάχου ή/και τη χορήγηση ενεργού άνθρακα και στη συνέχεια αποκατάσταση του ισοζυγίου υγρών και ηλεκτρολυτών σε εξειδικευμένο κέντρο, μέχρι την αποκατάσταση των φυσιολογικών τιμών.

Εάν εκδηλωθεί έντονη υπόταση, αυτή αντιμετωπίζεται τοποθετώντας τον ασθενή σε ύπτια θέση, με το κεφάλι πιο χαμηλά. Εάν κριθεί απαραίτητο, μπορεί να γίνει ενδοφλέβια χορήγηση ισοτονικούδιαλύματος χλωριούχου νατρίου ή μπορεί να χρησιμοποιηθεί οποιαδήποτε άλλη μέθοδος αύξησης του όγκου του αίματος.

Η περινδοπριλάτη, η δραστική μορφή της περινδοπρίλης, μπορεί να απομακρυνθεί με αιμοκάθαρση (βλ. παράγραφο 5.2).

Για την αμλοδιπίνη Η εμπειρία με σκόπιμη υπερδοσολογία σε ανθρώπους είναι περιορισμένη.

Συμπτώματα Τα διαθέσιμα δεδομένα υποδηλώνουν ότι μεγάλη υπερδοσολογία θα μπορούσε να προκαλέσει υπερβολική περιφερική αγγειοδιαστολή και πιθανά αντανακλαστική ταχυκαρδία.

Έχει αναφερθεί έντονη και πιθανά παρατεταμένη συστηματική υπόταση, έως και καταπληξία με θανατηφόρα έκβαση.

Σπάνια έχει αναφερθεί μη καρδιογενές πνευμονικό οίδημα που μπορεί να εκδηλωθεί με καθυστερημένη έναρξη (24-48 ώρες μετά την κατάποση) και απαιτεί αναπνευστική υποστήριξη ως συνέπεια της υπερδοσολογίας αμλοδιπίνης. Έγκαιρα μέτρα ανάνηψης (συμπεριλαμβανομένης της υπερφόρτωσης με υγρά) για τη διατήρηση της αιμάτωσης και της καρδιακής παροχής μπορεί να λειτουργήσουν ως παράγοντες επίσπευσης.

Αντιμετώπιση Η κλινικά σημαντική υπόταση που οφείλεται σε υπερδοσολογία της αμλοδιπίνης απαιτεί δραστική καρδιαγγειακή υποστήριξη, που περιλαμβάνει συχνό έλεγχο της καρδιακής και αναπνευστικής λειτουργίας, ανύψωση των άκρων και προσοχή στον κυκλοφορούντα όγκο υγρών και στην ποσότητα ούρων.

Κάποιο αγγειοσυσπαστικό μπορεί να είναι χρήσιμο στην αποκατάσταση του αγγειακού τόνου και της αρτηριακής πίεσης, με την προϋπόθεση ότι δεν υπάρχει αντένδειξη για τη χρήση του.

Το ενδοφλέβιο γλυκονικό ασβέστιο μπορεί να είναι ευεργετικό για την ανατροπή των επιδράσεων του αποκλεισμού του διαύλου ασβεστίου.

Η πλύση στομάχου μπορεί να είναι χρήσιμη σε κάποιες περιπτώσεις. Σε υγιείς εθελοντές, η χρήση άνθρακα έως και 2 ώρες μετά τη χορήγηση της αμλοδιπίνης 10 mg αποδείχτηκε ότι μειώνει το ρυθμό απορρόφησης της αμλοδιπίνης.

Εφ’ όσον η αμλοδιπίνη έχει υψηλή σύνδεση με τις πρωτεΐνες, η αιμοκάθαρση δεν φαίνεται να ωφελεί.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: συνδυασμοί αναστολέων του ΜΕΑ. Αναστολείς του ΜΕΑ, αποκλειστές διαύλων ασβεστίου και διουρητικά. Κωδικός ATC: C09BX01 Το Triplixam είναι συνδυασμός τριών αντιυπερτασικών παραγόντων, με συμπληρωματικούς μηχανισμούς, για τη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης σε ασθενείς με υπέρταση. Το άλας περινδοπρίλης αργινίνης είναι αναστολέας του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης, η ινδαπαμίδη είναι χλωροσουλφοναμιδικό διουρητικό και η αμλοδιπίνη, αναστολέας της εισροής ιόντων ασβεστίου, της ομάδας των διυδροπυριδινών.

Οι φαρμακολογικές ιδιότητες του Triplixam προέρχονται από τις ιδιότητες καθενός από τα συστατικά του όταν χορηγούνται χωριστά. Επιπλέον, ο συνδυασμός περινδοπρίλης/ινδαπαμίδης παρουσιάζει αθροιστική συνέργεια των αντιυπερτασικών δράσεων των δύο συστατικών.

Μηχανισμός δράσης Η περινδοπρίλη είναι αναστολέας του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (αναστολέας του ΜΕΑ) που μετατρέπει την αγγειοτενσίνη Ι σε αγγειοτενσίνη ΙΙ, μία αγγειοσυσπαστική ουσία. Επιπλέον, το ένζυμο διεγείρει την έκκριση αλδοστερόνης από τον φλοιό των επινεφριδίων και διεγείρει την αποικοδόμηση της βραδυκινίνης, μιας αγγειοδιασταλτικής ουσίας, σε αδρανή επταπεπτίδια.

Αυτό έχει ως αποτέλεσμα τα εξής:

- μείωση της έκκρισης της αλδοστερόνης,

- αύξηση της δραστηριότητας της ρενίνης στο πλάσμα, αφού η αλδοστερόνη δεν ασκεί πλέον αρνητική ανάδραση,

- μείωση της συνολικής περιφερειακής αντίστασης, με εκλεκτική αγγειακή δράση σε μυϊκό και νεφρικό επίπεδο, χωρίς να συνοδεύεται από κατακράτηση άλατος και ύδατος ή αντανακλαστική ταχυκαρδία, με τη χρόνια αγωγή.

Η αντιυπερτασική δράση της περινδοπρίλης εκδηλώνεται, επίσης, σε ασθενείς με χαμηλές ή φυσιολογικές συγκεντρώσεις ρενίνης.

Η περινδοπρίλη δρα μέσω του δραστικού της μεταβολίτη, της περινδοπριλάτης. Οι υπόλοιποι μεταβολίτες είναι ανενεργοί.

Η περινδοπρίλη μειώνει το καρδιακό φορτίο:

- μέσω αγγειοδιασταλτικής επίδρασης στις φλέβες, πιθανά λόγω μεταβολών στο μεταβολισμό των προσταγλανδινών: μείωση του προφορτίου,

- μέσω μείωσης της συνολικής περιφερειακής αντίστασης: μείωση του μεταφορτίου.

Μελέτες που πραγματοποιήθηκαν σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια έχουν δείξει:

- μείωση των πιέσεων πλήρωσης της αριστερής και δεξιάς κοιλίας,

- μείωση της συνολικής περιφερειακής αγγειακής αντίστασης,

- αύξηση της καρδιακής παροχής και βελτίωση του καρδιακού δείκτη,

- αύξηση της τοπικής αιματικής ροής στους μύες.

Τα αποτελέσματα των δοκιμασιών κόπωσης έδειξαν επίσης βελτίωση.

Η ινδαπαμίδη είναι σουλφοναμιδικό παράγωγο με έναν ινδολικό δακτύλιο, που σχετίζεται από φαρμακολογικής άποψης με τα θειαζιδικά διουρητικά. Η ινδαπαμίδη αναστέλλει την επαναρρόφηση του νατρίου στο επίπεδο του φλοιώδους τμήματος αραίωσης. Αυξάνει την απέκκριση από τα ούρα του νατρίου και των χλωριούχων και, σε μικρότερο βαθμό, του καλίου και του μαγνησίου, αυξάνοντας, κατ’ αυτόν τον τρόπο, τη διούρηση και ασκώντας αντιυπερτασική δράση.

Η αμλοδιπίνη είναι αναστολέας της εισροής ιόντων ασβεστίου της ομάδας της διυδροπυριδίνης (βραδύς αποκλειστής διαύλων ασβεστίου ή ανταγωνιστής ιόντων ασβεστίου) και αναστέλλει τη διαμεμβρανική είσοδο των ιόντων ασβεστίου στον καρδιακό και το αγγειακό λείο μυ).

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Σε υπερτασικούς ασθενείς, ανεξαρτήτως ηλικίας, ο συνδυασμός περινδοπρίλης/ινδαπαμιδης ασκεί δοσοεξαρτώμενη αντιυπερτασική δράση στη διαστολική και συστολική αρτηριακή πίεση, είτε σε ύπτια είτε σε όρθια θέση. Κατά τις κλινικές δοκιμές, η ταυτόχρονη χορήγηση

περινδοπρίλης και ινδαπαμίδης προκάλεσε αντιυπερτασική δράση συνεργικής φύσης, συγκριτικά με τη χορήγηση καθενός προϊόντος χωριστά.

Η περινδοπρίλη είναι αποτελεσματική σε όλα τα στάδια της υπέρτασης: ήπια έως μέτρια ή σοβαρή. Μείωση της συστολικής και διαστολικής αρτηριακής πίεσης παρατηρείται σε ύπτια και όρθια θέση.

Η αντιυπερτασική δράση είναι μέγιστη στο διάστημα μεταξύ 4 και 6 ωρών μετά από χορήγηση μίας εφ’ άπαξ δόσης και διατηρείται για 24 ώρες.

Παρατηρείται υψηλού βαθμού υπολειπόμενος αποκλεισμός του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης στις 24 ώρες, περίπου 80%.

Σε ασθενείς που ανταποκρίνονται, η ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης επιτυγχάνεται μετά από έναν μήνα και διατηρείται χωρίς ταχεία ανοσοποίηση.

Η διακοπή της αγωγής δεν προκαλεί φαινόμενο υποτροπής (rebound) της υπέρτασης.

Η περινδοπρίλη διαθέτει αγγειοδιασταλτικές ιδιότητες και αποκαθιστά την ελαστικότητα των κύριων αρτηριακών κλάδων, διορθώνει τις ιστομορφομετρικές μεταβολές των αρτηριών αντίστασης και προκαλεί μείωση της υπερτροφίας της αριστερής κοιλίας.

Εάν χρειάζεται, η προσθήκη θειαζιδικού διουρητικού οδηγεί σε αθροιστική συνέργεια.

Ο συνδυασμός αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης με θειαζιδικό διουρητικό μειώνει τον κίνδυνο υποκαλιαιμίας που συνδέεται με τη χορήγηση μόνο διουρητικού.

Η αντιυπερτασική δράση της ινδαπαμίδης, σε μονοθεραπεία, διαρκεί 24 ώρες. Η δράση αυτή εκδηλώνεται σε δόσεις στις οποίες οι διουρητικές ιδιότητες της είναι ελάχιστες.

Η αντιυπερτασική της δράση οφείλεται στη βελτίωση της αρτηριακής διατασιμότητας και τη μείωση της συνολικής και περιφερειακής αγγειακής αντίστασης των αρτηριδίων.

Η ινδαπαμίδη μειώνει την υπερτροφία της αριστερής κοιλίας.Πάνω από ένα όριο αύξησης της δόσης των θειαζιδικών και παρόμοιας δράσης διουρητικών, το αντιπερτασικό αποτέλεσμα σταθεροποιείται, ενώ οι ανεπιθύμητες ενέργειες εξακολουθούν να αυξάνονται. Η δόση δεν θα πρέπει να αυξάνεται αν η θεραπεία δεν είναι αποτελεσματική.

Έχει επιπλέον αποδειχθεί ότι, βραχυπρόθεσμα, μεσοπρόθεσμα και μακροπρόθεσμα, σε υπερτασικούς ασθενείς, η ινδαπαμίδη:

 δεν επηρεάζει το μεταβολισμό των λιπιδίων: τριγλυκεριδίων, LDL χοληστερόλης και HDL χοληστερόλης,  δεν επηρεάζει το μεταβολισμό των υδατανθράκων, ακόμα και σε διαβητικούς υπερτασικούς ασθενείς.

Ο μηχανισμός της αντιυπερτασικής δράσης της αμλοδιπίνης οφείλεται στην άμεση δράση χάλασης των λείων μυϊκών ινών των αγγείων. Ο ακριβής μηχανισμός δράσης μέσω του οποίου η αμλοδιπίνη ανακουφίζει από τη στηθάγχη δεν έχει πλήρως καθοριστεί, αλλά η αμλοδιπίνη μειώνει το συνολικό ισχαιμικό φορτίο μέσω των δύο ακόλουθων δράσεων:

Η αμλοδιπίνη διαστέλλει τα περιφερικά αρτηρίδια κι έτσι μειώνει τη συνολική περιφερειακή αντίσταση (μεταφορτίο) κατά της οποίας λειτουργεί η καρδιά. Αφού η καρδιακή συχνότητα παραμένει σταθερή, αυτή η αποφόρτωση της καρδιάς μειώνει την κατανάλωση ενέργειας και τις απαιτήσεις σε οξυγόνο από το μυοκάρδιο.

Ο μηχανισμός δράσης της αμλοδιπίνης πιθανά να περιλαμβάνει, επίσης, διάταση των κύριων στεφανιαίων αρτηριών και των στεφανιαίων αρτηριδίων, τόσο σε φυσιολογικές όσο και σε ισχαιμικές περιοχές. Αυτή η διάταση αυξάνει την παροχή οξυγόνου στο μυοκάρδιο, σε ασθενείς με σπασμό των στεφανιαίων αρτηριών (στηθάγχη τύπου Prinzmetal).

Σε ασθενείς με υπέρταση, η μία ημερήσια δόση της αμλοδιπίνης παρέχει κλινικά σημαντικές μειώσεις της αρτηριακής πίεσης, τόσο σε ύπτια όσο και σε όρθια θέση, καθ’ όλο το 24ωρο.

Λόγω της βραδείας έναρξης δράσης, η οξεία υπόταση δεν είναι χαρακτηριστικό της χορήγησης αμλοδιπίνης.

Η αμλοδιπίνη δεν έχει συσχετιστεί με ανεπιθύμητες μεταβολικές ενέργειες, ούτε μεταβολές στα λιπίδια του πλάσματος και είναι κατάλληλη για χορήγηση σε ασθενείς με άσθμα, διαβήτη και ουρική αρθρίτιδα.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Δεν υπάρχουν μελέτες νοσηρότητας και θνησιμότητας με το Triplixam.

H PICXEL, μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο, μελέτη, αξιολόγησε ηχοκαρδιογραφικά την επίδραση του συνδυασμού περινδοπρίλης/ινδαπαμίδης στην ΥΑΚ, (LVH), έναντι της μονοθεραπείας με εναλαπρίλη.

Στην PICXEL, οι υπερτασικοί ασθενείς με ΥΑΚ (που ορίζεται με τιμή του δείκτη μάζας αριστερής κοιλίας [ΔΜΑΚ] > 120 g/m2 στους άνδρες και > 100 g/m2 στις γυναίκες)

τυχαιοποιήθηκαν ώστε να λάβουν είτε περινδοπρίλη tert-butylamine 2 mg (που ισοδυναμεί με 2,5 mg περινδοπρίλης αργινίνης)/ινδαπαμίδη 0,625 mg, είτε εναλαπρίλη 10 mg μία φορά την ημέρα για χρονικό διάστημα ενός έτους. Η δόση προσαρμόστηκε ανάλογα με τη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης, έως 8 mg περινδοπρίλης tert-butylamine (που ισοδυναμεί με 10 mg περινδοπρίλης αργινίνης) και 2,5 mg ινδαπαμίδης ή 40 mg εναλαπρίλης μία φορά την ημέρα.

Μόνο το 34% των ατόμων συνέχισε την αγωγή με περινδοπρίλη tert-butylamine 2 mg (που ισοδυναμεί με περινδοπρίλη αργινίνη 2,5 mg)/ινδαπαμίδη 0,625mg (έναντι 20% με εναλαπρίλη 10mg).

Στο τέλος της θεραπείας, ο ΔΜΑΚ είχε μειωθεί σημαντικά περισσότερο στην ομάδα της περινδοπρίλης/ινδαπαμίδης (-10,1 g/m²) απ’ ό,τι στην ομάδα εναλαπρίλης (-1.1 g/m²), σε όλους τους τυχαιοποιημένους ασθενείς. Η μεταξύ των ομάδων διαφορά ως προς τη μεταβολή του ΔΜΑΚ ήταν -8,3 (95% CI (-11,5,-5,0), p < 0,0001).

Καλύτερη επίδραση στον ΔΜΑΚ επιτεύχθηκε με υψηλότερες δόσεις περινδοπρίλης/ινδαπαμίδης από ότι με τις εγκεκριμένες δόσεις περινδοπρίλης/ινδαπαμίδης 2,5mg/0,625mg και περινδοπρίλης/ινδαπαμίδης 5mg/1,25mg.

Αναφορικά με την αρτηριακή πίεση, οι υπολογιζόμενες μέσες διαφορές μεταξύ των ομάδων στον τυχαιοποιημένο πληθυσμό ήταν -5,8 mmHg (95% CI (-7,9, -3,7), p < 0,0001), για τη συστολική αρτηριακή πίεση και -2,3 mmHg (95% CI (-3,6,-0,9), p = 0,0004) για τη διαστολική αρτηριακή πίεση, αντίστοιχα, υπέρ της ομάδας περινδοπρίλης/ινδαπαμίδης.

H μελέτη ADVANCE ήταν μία πολυκεντρική, διεθνής, τυχαιοποιημένη, μελέτη με παραγοντικό σχεδιασμό 2x2, που είχε σκοπό να προσδιορίσει τα οφέλη από τη μείωση της Αρτηριακής Πίεσης με τον σταθερό συνδυασμό περινδοπρίλης/ινδαπαμίδης έναντι του εικονικού φαρμάκου (placebo), χορηγούμενων επιπροσθέτως στην τρέχουσα τυπική αγωγή (διπλά τυφλή σύγκριση), και της στρατηγικής εντατικού ελέγχου της γλυκόζης με γλικλαζίδη (gliclazide) MR (στόχος HbA < 6,5%) έναντι του τυπικού ελέγχου της γλυκόζης 1c (σχεδιασμός PROBE [Προοπτική Τυχαιοποιημένη Ανοιχτή Μελέτη με Τυφλή Αξιολόγηση]), στα μείζονα μακροαγγειακά και μικροαγγειακά επεισόδια, σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2.

Το πρωτεύον/κύριο τελικό σημείο ήταν σύνθετο περιλαμβάνοντας τα μείζων μακροαγγειακά (καρδιαγγειακός θάνατος, μη θανατηφόρο έμφραγμα μυοκαρδίου, μη θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο) και μικροαγγειακά (νέα ή επιδεινωθείσα νεφροπάθεια και οφθαλμική πάθηση) επεισόδια.

Συνολικά, στη μελέτη συμμετείχαν 11.140 ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 (μέσες τιμές: ηλικία 66 ετών, ΔΜΣ 28 kg/m2, διάρκεια διαβήτη 8 έτη, HbA 7,5% και ΣΑΠ/ΔΑΠ 145/81 mmHg). Μεταξύ 1c αυτών, το 83% ήταν υπερτασικοί, το 32% και 10% είχε ιστορικό μακρο- ή μικρο-αγγειακής νόσου αντίστοιχα και το 27% είχε μικρολευκωματινουρία. Οι συγχορηγούμενες θεραπείες

περιλάμβαναν παράγοντες μείωσης της ΑΠ (75%), υπολιπιδαιμικούς παράγοντες (35% κυρίως στατίνες 28%), ακετυλοσαλικυλικό οξύ ή άλλα αντιαιμοπεταλιακά (47%).

Μετά από διάστημα ένταξης 6 εβδομάδων ανοιχτής αγωγής με συνδυασμό περινδοπρίλης/ινδαπαμίδης και τη συνήθη αντιδιαβητική αγωγή, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν ώστε να λάβουν εικονικό φάρμακο (n=5571) ή το συνδυασμό περινδοπρίλης/ινδαπαμίδης (n=5569).

Μετά από μέση διάρκεια παρακολούθησης 4,3 ετών, η αγωγή με περινδοπρίλη/ινδαπαμίδη επέφερε σημαντική μείωση του σχετικού κινδύνου κατά 9% του πρωτεύοντος τελικού σημείου (95%CI [0,828, 0,996], p=0,041).

Το όφελος αυτό ήταν αποτέλεσμα της σημαντικής μείωσης του σχετικού κινδύνου κατά 14% στη συνολική θνησιμότητα (95%CI [0,75, 0,98], p=0,025), κατά 18% στους καρδιαγγειακούς θανάτους (95%CI [0,68, 0,98], p=0,027) και κατά 21% στα συνολικά νεφρικά επεισόδια (95%CI [0,74, 0,86], p<0,001), στην ομάδα περινδοπρίλης/ινδαπαμίδης, συγκριτικά με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Στην υπο-ομάδα των υπερτασικών ασθενών, παρατηρήθηκε μείωση του σχετικού κινδύνου κατά 9% στο συνδυασμένο τελικό σημείο των μειζόνων μακροαγγειακών και μικροαγγειακών επεισοδίων, στην ομάδα της περινδοπρίλης/ινδαπαμίδης, συγκριτικά με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (95%CI [0,82, 1,00], p=0,052).

Σημειώθηκε, επίσης, σημαντική μείωση του σχετικού κινδύνου κατά 16% στη συνολική θνησιμότητα (95%CI [0,73, 0,97], p=0,019), κατά 20 % στους καρδιαγγειακούς θανάτους (95%CI [0,66, 0,97], p=0,023) και κατά 20 % στα συνολικά νεφρικά επεισόδια (95%CI [0,73, 0,87], p<0,001), στην ομάδα της περινδοπρίλης/ινδαπαμίδης, συγκριτικά με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Τα οφέλη από την παρέμβαση για τη μείωση της ΑΠ ήταν ανεξάρτητα από εκείνα που παρατηρήθηκαν με την στρατηγική εντατικού ελέγχου της γλυκόζης.

Πραγματοποιήθηκε τυχαιοποιημένη διπλά τυφλή μελέτη νοσηρότητας-θνησιμότητας, η ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial), για τη σύγκριση νεότερων φαρμακευτικών θεραπειών: αμλοδιπίνη 2,5-10 mg/ημέρα (αποκλειστής διαύλου ασβεστίου) ή λισινοπρίλη 10-40 mg/ημέρα (αναστολέας του ΜΕΑ), ως θεραπείες πρώτης επιλογής, έναντι του θειαζιδικού διουρητικού χλωροθαλιδόνη 12,5-25 mg/ημέρα, στην ήπια έως μέτρια υπέρταση.

Τυχαιοποιήθηκαν συνολικά 33.357 υπερτασικοί ασθενείς, ηλικίας 55 ετών και άνω και παρακολουθήθηκαν κατά μέσο όρο για 4,9 χρόνια. Οι ασθενείς είχαν έναν τουλάχιστον επιπρόσθετο παράγοντα κινδύνου για στεφανιαία νόσο, όπως: προηγούμενο έμφραγμα του μυοκαρδίου ή αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (>6 μήνες πριν την ένταξη) ή τεκμηρίωση άλλης αθηροσκληρυντικής καρδιαγγειακής νόσου (συνολικά 51,5%), διαβήτη τύπου 2 (36,1%), HDL χοληστερόλη < 35 mg/dL (11,6%), υπερτροφία αριστερής κοιλίας διαγνωσμένη με ηλεκτροκαρδιογράφημα ή ηχοκαρδιογράφημα (20,9%), ενεργό κάπνισμα τσιγάρων(21,9%).

Το πρωτεύον/κύριο τελικό σημείο ήταν σύνθετο περιλαμβάνοντας τα επεισόδια θανατηφόρας στεφανιαίας νόσου ή μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου. Δεν υπήρχε σημαντική διαφορά ως προς το πρωτεύον τελικό σημείο μεταξύ αγωγής με αμλοδιπίνης και αγωγής με χλωροθαλιδόνη: σχετικός κίνδυνος (RR) 0,98 (95% CI (0,90-1,07) p=0,65. Μεταξύ των δευτερευόντων τελικών σημείων, η συχνότητα καρδιακής ανεπάρκειας (συστατικό ενός σύνθετου συνδυασμένου καρδιαγγειακού τελικού σημείου) ήταν σημαντικά υψηλότερη στην ομάδα αμλοδιπίνης, συγκριτικά με την ομάδα χλωροθαλιδόνης (10,2% έναντι 7,7%, RR 1,38, (95% CI [1,25-1,52] p<0,001). Ωστόσο, δεν υπήρχε σημαντική διαφορά ως προς τη θνησιμότητα κάθε αιτιολογίας μεταξύ της αγωγής με αμλοδιπίνη και της αγωγής με χλωροθαλιδόνη, RR 0,96 (95% CI [0,89-1,02] p=0,20).

Δεδομένα κλινικής δοκιμής για τον διπλό αποκλεισμό του συστήματος ρενίνης- αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης (ΣΡΑΑ)

Δύο μεγάλες τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες [η ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) και η VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)] έχουν εξετάσει τη χρήση του συνδυασμού ενός αναστολέα ΜΕΑ με έναν αποκλειστή των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ.

Η ONTARGET ήταν μία μελέτη που διεξήχθη σε ασθενείς με ιστορικό καρδιαγγειακής ή εγκεφαλικής αγγειακής νόσου ή σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 συνοδευόμενο από ένδειξη βλάβης τελικού οργάνου. Η VA NEPHRON-D ήταν μία μελέτη σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και διαβητική νεφροπάθεια.

Αυτές οι μελέτες δεν έχουν δείξει σημαντική ωφέλιμη επίδραση στις νεφρικές και/ή στις καρδιαγγειακές εκβάσεις και τη θνησιμότητα, ενώ παρατηρήθηκε ένας αυξημένος κίνδυνος υπερκαλιαιμίας, οξείας νεφρικής βλάβης και/ή υπότασης σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία.

Δεδομένων των παρόμοιων φαρμακοδυναμικών ιδιοτήτων, αυτά τα αποτελέσματα είναι επίσης σχετικά για άλλους αναστολείς ΜΕΑ και αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ.

Ως εκ τούτου οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια.

Η ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) ήταν μια μελέτη σχεδιασμένη να ελέγξει το όφελος της προσθήκης αλισκιρένης σε μία πρότυπη θεραπεία με έναν αναστολέα ΜΕΑ ή έναν αποκλειστή υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και χρόνια νεφρική νόσο, καρδιαγγειακή νόσο ή και τα δύο. Η μελέτη διεκόπη πρόωρα λόγω ενός αυξημένου κινδύνου ανεπιθύμητων εκβάσεων. Ο καρδιαγγειακός θάνατος και το εγκεφαλικό επεισόδιο ήταν και τα δύο αριθμητικά συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και τα ανεπιθύμητα συμβάντα και τα σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα ενδιαφέροντος (υπερκαλιαιμία, υπόταση και νεφρική δυσλειτουργία) αναφέρθηκαν συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Παιδιατρικός πληθυσμός:

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα με το Triplixam σε παιδιά.

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Triplixam σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην υπέρταση (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Triplixam:

Η συγχορήγηση περινδοπρίλης/ινδαπαμίδης και αμλοδιπίνης δεν μεταβάλλει τις φαρμακοκινητικές τους ιδιότητες συγκριτικά με τη χορήγησή τους ξεχωριστά.

Απορρόφηση και βιοδιαθεσιμότητα Μετά την από του στόματος χορήγηση, η περινδοπρίλη απορροφάται γρήγορα και η μέγιστη συγκέντρωση επιτυγχάνεται σε 1 ώρα (η περινδοπρίλη είναι προφάρμακο και η περινδοπριλάτη ο δραστικός μεταβολίτης). Ο χρόνος ημιζωής της περινδοπρίλης στο πλάσμα ισούται με 1 ώρα. Δεδομένου ότι η πρόσληψη τροφής μειώνει τη μετατροπή σε περινδοπριλάτη, επομένως και τη βιοδιαθεσιμότητα, η περινδοπρίλη αργινίνη πρέπει να χορηγείται από το στόμα σε μία ημερήσια δόση το πρωί πριν το φαγητό.

Ο όγκος κατανομής είναι περίπου 0,2 L/kg για την αδέσμευτη περινδοπριλάτη. Η σύνδεση της περινδοπριλάτης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι 20% και αφορά κυρίως το μετατρεπτικό ένζυμο της αγγειοτενσίνης, αλλά εξαρτάται από τη συγκέντρωση.

Βιομετασχηματισμός Η περινδοπρίλη είναι προφάρμακο. Το 27% της χορηγούμενης δόσης περινδοπρίλης φτάνει στην κυκλοφορία του αίματος ως περινδοπριλάτη, που είναι ο δραστικός μεταβολίτης. Εκτός από τη δραστική περινδοπριλάτη, η περινδοπρίλη έχει άλλους πέντε μεταβολίτες, που είναι όλοι ανενεργοί. Η μέγιστη συγκέντρωση της περινδοπριλάτης στο πλάσμα επιτυγχάνεται σε 3 έως 4 ώρες.

Αποβολή Η περινδοπριλάτη απεκκρίνεται από τα ούρα και ο τελικός χρόνος ημιζωής του αδέσμευτου κλάσματός της είναι περίπου 17 ώρες, με αποτέλεσμα σταθερά πλασματικά επίπεδα να επιτυγχάνονται μέσα σε 4 ημέρες.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα Έχει αποδειχτεί ότι υπάρχει γραμμική σχέση μεταξύ της δόσης της περινδοπρίλης και της έκθεσής της στο πλάσμα.

Ειδικοί πληθυσμοί

- Ηλικιωμένοι: Η αποβολή της περινδοπριλάτης είναι μειωμένη στους ηλικιωμένους, καθώς και σε ασθενείς με καρδιακή ή νεφρική ανεπάρκεια.

- Νεφρική δυσλειτουργία: Η προσαρμογή της δοσολογίας κατά τη νεφρική ανεπάρκεια είναι επιθυμητή, ανάλογα με το βαθμό της διαταραχής (κάθαρση της κρεατινίνης).

- Σε περίπτωση αιμοκάθαρσης: η νεφρική κάθαρση της περινδοπριλάτης είναι ίση με 70 mL/min.

- Σε ασθενείς με κίρρωση: Η φαρμακοκινητική της περινδοπρίλης μεταβάλλεται, η ηπατική κάθαρση του μητρικού μορίου υποδιπλασιάζεται. Ωστόσο, δεν μειώνεται η ποσότητα της περινδοπριλάτης που σχηματίζεται και άρα δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας (βλ.

παραγράφους 4.2 και 4.4).

Απορρόφηση Η ινδαπαμίδη απορροφάται γρήγορα και πλήρως από την πεπτική οδό.

Τα μέγιστα επίπεδα στο πλάσμα επιτυγχάνονται, στον άνθρωπο, περίπου μία ώρα μετά την από του στόματος χορήγηση του προϊόντος.

Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι 79 %.

Βιομετασχηματισμός και Αποβολή Ο χρόνος ημιζωής αποβολής είναι μεταξύ 14 και 24 ωρών (18 ώρες κατά μέσο όρο). Η επαναλαμβανόμενη χορήγηση δεν προκαλεί συσσώρευση.

Η αποβολή γίνεται κυρίως μέσω των ούρων (70% της δόσης) και των κοπράνων (22%), με τη μορφή ανενεργών μεταβολιτών.

Ειδικοί πληθυσμοί Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι δεν μεταβάλλονται σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια.

Απορρόφηση και βιοδιαθεσιμότητα

Μετά την από του στόματος χορήγηση θεραπευτικών δόσεων, η αμλοδιπίνη απορροφάται καλώς με τα μέγιστα επίπεδα στο πλάσμα να επιτυγχάνονται 6-12 ώρες μετά τη δόση. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα εκτιμάται μεταξύ 64 και 80%.

Η βιοδιαθεσιμότητα της αμλοδιπίνης δεν επηρεάζεται από τη λήψη τροφής.

Ο όγκος κατανομής είναι περίπου 21 L/kg. Μελέτες in vitro έχουν δείξει ότι το 97,5% περίπου της κυκλοφορούσας αμλοδιπίνης συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος.

ΒιομετασχηματισμόςΗ αμλοδιπίνη μεταβολίζεται εκτεταμένα από το ήπαρ σε ανενεργούς μεταβολίτες, με το 10% της μητρικής ουσίας και το 60% των μεταβολιτών να απεκκρίνονται στα ούρα.

Αποβολή Ο τελικός χρόνος ημιζωής για την απομάκρυνση από το πλάσμα είναι περίπου 35-50 ώρες συνάδοντας με τη χορήγηση εφ’ άπαξ ημερησίως.

Ειδικοί πληθυσμοί

- Χορήγηση σε ηλικιωμένους: ο χρόνος έως την επίτευξη των μέγιστων συγκεντρώσεων στο πλάσμα της αμλοδιπίνης είναι παρόμοιος σε ηλικιωμένους και σε νεότερα άτομα. Η κάθαρση της αμλοδιπίνης τείνει να μειώνεται με επακόλουθες αυξήσεις της περιοχής κάτω από την καμπύλη (AUC) και του χρόνου ημιζωής απομάκρυνσης σε ηλικιωμένους ασθενείς. Οι αυξήσεις της AUC και ο χρόνος ημιζωής απομάκρυνσης σε ασθενείς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια ήταν οι αναμενόμενες για την ηλικιακή ομάδα ασθενών που μελετήθηκε.

- Χορήγηση σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία: Υπάρχουν πολύ περιορισμένα διαθέσιμα δεδομένα αναφορικά με τη χορήγηση αμλοδιπίνης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.

Οι ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια έχουν μειωμένη κάθαρση της αμλοδιπίνης, με αποτέλεσμα μεγαλύτερο χρόνο ημιζωής και αύξηση της AUC κατά περίπου 40-60%.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Σε μελέτες χρόνιας τοξικότητας από του στόματος (αρουραίοι και πίθηκοι), το όργανο- στόχος είναι ο νεφρός, με αναστρέψιμη βλάβη.

Δεν έχει παρατηρηθεί μεταλλαξιογόνος δράση σε μελέτες in vitro ή in vivo.

Οι μελέτες αναπαραγωγικής τοξικολογίας (αρουραίοι, επίμυες, κόνικλοι και πίθηκοι) δεν έδειξαν σημεία εμβρυοτοξικότητας ή τερατογένεσης. Ωστόσο, οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης, ως κατηγορία, έχουν δείξει ότι προκαλούν ανεπιθύμητες ενέργειες στην όψιμη ανάπτυξη του εμβρύου, οι οποίες οδηγούν σε εμβρυϊκό θάνατο και συγγενείς επιδράσεις στα τρωκτικά και τους κονίκλους: έχουν παρατηρηθεί νεφρικές βλάβες και αύξηση της περιγεννητικής και μεταγεννητικής θνησιμότητας. Η γονιμότητα δεν διαταράχτηκε, ούτε σε αρσενικούς, ούτε σε θηλυκούς αρουραίους.

Δεν έχει παρατηρηθεί καρκινογόνος δράση σε μακροχρόνιες μελέτες σε αρουραίους και ποντικούς.

Οι υψηλότερες δόσεις που χορηγήθηκαν από το στόμα σε διάφορα είδη ζώων (40 έως 8000 φορές μεγαλύτερες της θεραπευτικής δόσης) επέδειξαν έξαρση των διουρητικών ιδιοτήτων της ινδαπαμίδης. Τα σοβαρότερα συμπτώματα δηλητηρίασης σε μελέτες οξείας τοξικότητας με ενδοφλέβια ή ενδοπεριτοναϊκή χορήγηση ινδαπαμίδης σχετίζονταν με τη φαρμακολογική δράση της ινδαπαμίδης, δηλ. βραδύπνοια και περιφερική αγγειοδιαστολή.

Η ινδαπαμίδη έχει δώσει αρνητικά αποτελέσματα σε ελέγχους μεταλλαξιογόνων και καρκινογόνων ιδιοτήτων.

Μελέτες τοξικότητας κατά την αναπαραγωγική ηλικία δεν έδειξαν εμβρυοτοξική ή τερατογενετική επίδραση σε αρουραίους, μύες και κονίκλους.

Η γονιμότητα δεν διαταράχτηκε ούτε σε αρσενικούς ούτε σε θηλυκούς αρουραίους.

Ο συνδυασμός περινδοπρίλης/ινδαπαμίδης αύξησε ελαφρά την τοξικότητα, συγκριτικά με το κάθε ένα από τα συστατικά. Νεφρικές εκδηλώσεις δεν φαίνεται να πυροδοτούνται στον αρουραίο. Ωστόσο, ο συνδυασμός προκαλεί γαστρεντερική τοξικότητα στον σκύλο και οι τοξικές επιδράσεις στη μητέρα φαίνεται να αυξάνονται στον αρουραίο (συγκριτικά με την περινδοπρίλη).

Παρ’ όλα αυτά, αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες εκδηλώνονται σε επίπεδα δόσεων που αντιστοιχούν σε πολύ μεγάλο εύρος ασφάλειας, συγκριτικά με τις θεραπευτικές δόσεις που χρησιμοποιούνται.

Προκλινικές μελέτες που πραγματοποιήθηκαν χωριστά με περινδοπρίλη και ινδαπαμίδη δεν έδειξαν γενοτοξική, καρκινογόνο ή τερατογόνο δράση.

Μελέτες αναπαραγωγής σε αρουραίους και επίμυες έδειξαν καθυστέρηση της ημερομηνίας τοκετού, παρατεταμένη διάρκεια του τοκετού και μειωμένη επιβίωση του νεογνού, σε δόσεις περίπου 50 φορές μεγαλύτερες από τη μέγιστη συνιστώμενη δόση για τον άνθρωπο, υπολογιζόμενη σε mg/kg.

Δεν παρατηρήθηκε επίδραση στη γονιμότητα των αρουραίων που έλαβαν αμλοδιπίνη (αρσενικοί για 64 ημέρες και θηλυκοί για 14 ημέρες πριν το ζευγάρωμα), σε δόσεις έως 10 mg/kg/ημέρα (8 φορές* τη μέγιστη συνιστώμενη δόση για τον άνθρωπο που είναι 10 mg υπολογιζόμενη σε mg/m2). Σε άλλη μελέτη αρουραίων, όπου χορηγήθηκε σε αρσενικούς αρουραίους αμλοδιπίνη βεσιλική για 30 ημέρες, σε δόση συγκρίσιμη με αυτή που χορηγείται στον άνθρωπο, υπολογιζόμενη σε mg/kg, παρατηρήθηκε μείωση της ωοθυλακιοτρόπου ορμόνης και της τεστοστερόνης στο πλάσμα, καθώς και μείωση της πυκνότητας σπέρματος και του αριθμού ώριμων σπερματιδίων και κυττάρων Sertoli.

Αρουραίοι και επίμυες στους οποίους χορηγήθηκε με τη δίαιτά τους αμλοδιπίνη για δύο χρόνια, σε συγκεντρώσεις που υπολογίστηκαν να παρέχουν ημερήσιες δόσεις 0,5, 1,25 και 2,5 mg/kg/ημέρα δεν εμφάνισαν σημεία καρκινογένεσης. Η υψηλότερη δόση (για τους επίμυες όμοια και για τους αρουραίους διπλάσια* της μέγιστης συνιστώμενης κλινικής δόσης των 10 mg υπολογιζόμενης σε mg/m2) ήταν κοντά στη μέγιστη ανεκτή δόση για τους επίμυες, αλλά όχι για τους αρουραίους.

Μελέτες μεταλλαξιογόνου δράσης δεν αποκάλυψαν φαρμακευτικές επιδράσεις ούτε σε επίπεδο γονιδίων, ούτε σε επίπεδο χρωμοσωμάτων.

* Βάσει βάρους ασθενή 50 kg

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας:

Ένωση αμυλούχου ανθρακικού ασβεστίου: Ανθρακικό ασβέστιο 90%, Προζελατινοποιημένο άμυλο αραβοσίτου 10% Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (E460), Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη (E468), Στεατικό μαγνήσιο (E572), Κολλοειδές άνυδρο πυρίτιο, Προζελατινοποιημένο άμυλο Επικάλυψη με λεπτό υμένιο:

Γλυκερόλη (E422),

Υπρομελλόζη 6mPa.s (E464), Πολυαιθυλενογλυκόλη 6000, Στεατικό μαγνήσιο (E572), Διοξείδιο τιτανίου (E 171)

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια Για τους περιέκτες των 28 και 30 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων, η περίοδος σταθερότητας κατά τη χρήση, είναι 30 ημέρες μετά το πρώτο άνοιγμα.

Για τους περιέκτες των 100 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων. Η περίοδος σταθερότητας για χρήση, είναι 100 ημέρες μετά το πρώτο άνοιγμα.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

10, 28 ή 30 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία σε περιέκτη από πολυπροπυλένιο, που διαθέτει επιβραδυντή ροής από πολυαιθυλένιο χαμηλής πυκνότητας και πώμα εισχώρησης από πολυαιθυλένιο χαμηλής πυκνότητας, που περιέχει αποξηραντικό.

100 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία σε περιέκτη από πολυαιθυλένιο υψηλής πυκνότητας, που διαθέτει πώμα εισχώρησης από πολυπροπυλένιο, το οποίο περιέχει αποξηραντικό.

Κουτί των 10, 28, 30, 60 (2 περιέκτες δισκίων των 30), 84 (3 περιέκτες δισκίων των 28), 90 (3 περιέκτες δισκίων των 30), 100, 500 δισκίων (5 περιέκτες δισκίων των 100).

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης.

Καμία ιδιαίτερη υποχρέωση

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Ελλάδα Κύπρος ΣΕΡΒΙΕ ΕΛΛΑΣ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ Ε.Π.Ε. Les Laboratoires Servier Φραγκοκλησιάς 7 50, rue Carnot 151 25 Μαρούσι 92284 Suresnes cedex Γαλλία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(-ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Ελλάδα:

5mg/1,25mg/5mg : 100185/16-8-2019 5mg/1,25mg/10mg : 100186/16-8-2019 10mg/2,5mg/5mg : 100187/16-8-2019 10mg/2,5mg/10mg : 100188/16-8-2019 Κύπρος:

5mg/1,25mg/5mg : 22156 5mg/1,25mg /10mg : 22157 10mg/2,5mg/5mg : 22158 10mg/2,5mg /10mg : 22159

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης στην Ελλάδα: 4 Αυγούστου 2014 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης στην Ελλάδα: 16 Αυγούστου 2019 Ημερομηνία πρώτης έγκρισης στην Κύπρο: 29 Απριλίου 2015 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης στην Κύπρο:

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ