TRISEQUENS — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Trisequens, δισκία επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε δισκίο επικαλυμμένο με υμένιο περιέχει:

Μπλε δισκίο: Οιστραδιόλη 2 mg (ως ημιϋδρική οιστραδιόλη)

Λευκό δισκίο: Οιστραδιόλη 2 mg (ως ημιϋδρική οιστραδιόλη) και οξική νορεθιστερόνη 1 mg Κόκκινο δισκίο: Οιστραδιόλη 1 mg (ως ημιϋδρική οιστραδιόλη)

Έκδοχο με γνωστή δράση: λακτόζη μονοϋδρική.

Κάθε κόκκινο επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 37,3 mg λακτόζης μονοϋδρικής.

Κάθε λευκό επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 36,3 mg λακτόζης μονοϋδρικής.

Κάθε μπλε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 36,8 mg λακτόζης μονοϋδρικής.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Δισκία επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο.

Μπλε δισκία επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο εγχάρακτα και από τις δύο πλευρές με την ένδειξη NOVO 280. Διάμετρος: 6 mm Λευκά δισκία επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο εγχάρακτα και από τις δύο πλευρές με την ένδειξη NOVO 281. Διάμετρος: 6 mm Κόκκινα δισκία επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο εγχάρακτα και από τις δύο πλευρές με την ένδειξη NOVO 282. Διάμετρος: 6 mm

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Θεραπεία Ορμονικής Υποκατάστασης (ΘΟΥ) για τα συμπτώματα που σχετίζονται με ανεπάρκεια οιστρογόνων σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με τουλάχιστον 6 μήνες από την τελευταία έμμηνο ρύση.

Πρόληψη της οστεοπόρωσης σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με υψηλό κίνδυνο μελλοντικών καταγμάτων, στις οποίες άλλα ιδιοσκευάσματα εγκεκριμένα για την πρόληψη της οστεοπόρωσης δεν είναι καλώς ανεκτά ή αντενδείκνυνται (βλ. παράγραφο 4.4).

Η εμπειρία υποβολής σε θεραπεία γυναικών με ηλικία μεγαλύτερη των 65 ετών είναι περιορισμένη.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Τo Trisequens είναι προϊόν συνεχούς διαδοχικού συνδυασμού ΘΟΥ. Το οιστρογόνο χορηγείται συνεχώς. Το προγεσταγόνο προστίθεται διαδοχικά για 10 ημέρες σε κάθε κύκλο 28 ημερών.

Ένα δισκίο πρέπει να λαμβάνεται από του στόματος, εφ' άπαξ καθημερινά χωρίς διακοπή, κατά προτίμηση την ίδια ώρα της ημέρας που ξεκίνησε η θεραπεία με οιστρογόνα (μπλε δισκία επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο) για 12 ημέρες, ακολουθούμενη από συνδυασμό οιστρογόνου /

προγεσταγόνου (λευκά δισκία επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο) για 10 ημέρες και θεραπεία με οιστρογόνο (κόκκινα δισκία επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο) για 6 ημέρες. Κατά τη φάση λήψης των κόκκινων δισκίων, επάγεται συνήθως μία φυσιολογική απόπτωση του ενδομητρίου.

Μετά τη λήψη του τελευταίου κόκκινου δισκίου, η θεραπεία συνεχίζεται με το πρώτο μπλε δισκίο μιας νέας συσκευασίας την επόμενη ημέρα.

Σε γυναίκες που δεν λαμβάνουν ΘΟΥ ή σε γυναίκες που μεταβαίνουν από σκεύασμα συνεχούς συνδυασμένης ΘΟΥ, η θεραπεία με το Trisequens μπορεί να αρχίσει οποιαδήποτε ημέρα. Σε γυναίκες σε μετάβαση από άλλο σκεύασμα ΘΟΥ διαδοχικής χορήγησης, η θεραπεία πρέπει να αρχίζει την ημέρα που ακολουθεί την ολοκλήρωση του προηγούμενου σκευάσματος.

Για την έναρξη και συνέχιση της αντιμετώπισης των μετεμμηνοπαυσιακών συμπτωμάτων, θα πρέπει να χρησιμοποιείται η χαμηλότερη αποτελεσματική δόση για το συντομότερο δυνατό χρονικό διάστημα (βλ. παράγραφο 4.4).

Εάν η ασθενής ξέχασε να λάβει ένα δισκίο, το «ξεχασμένο» δισκίο πρέπει να ληφθεί το συντομότερο δυνατόν εντός των επόμενων 12 ωρών. Εάν έχουν παρέλθει περισσότερες από 12 ώρες, το «ξεχασμένο» δισκίο πρέπει να απορριφθεί. Εάν μία δόση ξεχαστεί, αυξάνεται η πιθανότητα εμφάνισης αιμορραγίας εκ διαφυγής και σταγονοειδούς αιμορραγίας.

4.3 Αντενδείξεις

- Γνωστός καρκίνος του μαστού, ιστορικό καρκίνου του μαστού ή υποψία ύπαρξης καρκίνου του μαστού

- Γνωστοί οιστρογονοεξαρτώμενοι κακοήθεις όγκοι, ιστορικό οιστρογονοεξαρτώμενων κακοήθων όγκων ή υποψία ύπαρξης οιστρογονοεξαρτώμενων κακοήθων όγκων (π.χ. καρκίνος του ενδομητρίου)

- Αδιάγνωστη αιμορραγία από το γεννητικό σύστημα

- Μη υποκείμενη σε θεραπεία υπερπλασία του ενδομητρίου

- Προηγούμενη ή παρούσα φλεβική θρομβοεμβολή (θρόμβωση εν τω βάθει φλεβών, πνευμονική εμβολή)

- Ενεργή ή πρόσφατη αρτηριακή θρομβοεμβολική νόσος (π.χ. στηθάγχη, έμφραγμα μυοκαρδίου)

- Γνωστές θρομβοφιλικές διαταραχές [π.χ. ανεπάρκεια πρωτεΐνης C, πρωτεΐνης S ή αντιθρομβίνης (βλ. παράγραφο 4.4)]

- Οξεία ηπατική νόσος ή ιστορικό ηπατικής νόσου, εφόσον οι δείκτες της ηπατικής λειτουργίας δεν έχουν επανέλθει στις φυσιολογικές τιμές

- Γνωστή υπερευαισθησία σε οποιοδήποτε από τα δραστικά συστατικά ή τα έκδοχα του φαρμάκου

- Πορφυρία.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Για τη θεραπεία μετεμμηνοπαυσιακών συμπτωμάτων, η ΘΟΥ πρέπει να ξεκινά μόνο για τα συμπτώματα που επηρεάζουν δυσμενώς την ποιότητα ζωής. Σε κάθε περίπτωση, για τους κινδύνους και τα οφέλη πρέπει να γίνεται προσεκτική εκτίμηση, τουλάχιστον κάθε χρόνο και η ΘΟΥ πρέπει να συνεχίζεται μόνο εφόσον τα οφέλη αντισταθμίζουν τους πιθανούς κινδύνους.

Τα δεδομένα αναφορικά με τους κινδύνους που σχετίζονται με τη θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης στη θεραπεία της πρόωρης εμμηνόπαυσης είναι περιορισμένα. Ωστόσο, εξαιτίας του χαμηλού απόλυτου κινδύνου σε γυναίκες νεότερης ηλικίας, η σχέση οφέλους/κινδύνου για αυτές τις γυναίκες μπορεί να είναι ευνοϊκότερη σε σχέση με τις γυναίκες μεγαλύτερης ηλικίας.

Ιατρική εξέταση / Παρακολούθηση Πριν από την έναρξη ή την επανέναρξη της ΘΟΥ, θα πρέπει να λαμβάνεται ένα πλήρες ατομικό και οικογενειακό ιατρικό ιστορικό. Η φυσική εξέταση (συμπεριλαμβανόμενης της πυέλου και των μαστών) θα πρέπει να γίνεται με βάση το ιστορικό αυτό και με βάση τις αντενδείξεις και τις προειδοποιήσεις κατά τη χρήση. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας συνιστώνται περιοδικοί προληπτικοί

έλεγχοι, η φύση και η συχνότητα των οποίων θα εξατομικεύονται για κάθε γυναίκα. Θα πρέπει να δίνονται συμβουλές στις γυναίκες σχετικά με ποιες μεταβολές στους μαστούς θα πρέπει να αναφέρουν στον ιατρό τους ή τη νοσηλεύτριά τους (βλ. «Καρκίνος του Μαστού» παρακάτω). Παρακλινικές εξετάσεις συμπεριλαμβανομένων των κατάλληλων απεικονιστικών εργαλείων, π.χ. μαστογραφία, θα πρέπει να γίνονται σύμφωνα με τις ισχύουσες αποδεκτές πρακτικές και τροποποιημένες ανάλογα με τις κλινικές ανάγκες κάθε ασθενούς.

Καταστάσεις που απαιτούν παρακολούθηση Εάν υπάρχει οποιαδήποτε από τις παρακάτω καταστάσεις ή έχει εμφανιστεί στο παρελθόν ή/και έχει επιδεινωθεί κατά τη διάρκεια εγκυμοσύνης ή κατά τη διάρκεια προηγούμενης ορμονικής θεραπείας, η ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά. Θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ότι οι καταστάσεις αυτές μπορεί να επανεμφανιστούν ή να επιδεινωθούν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με τo Trisequens, ιδίως σε:

- Λειομύωμα (ινομυώματα μήτρας) ή ενδομητρίωση

- Παράγοντες κινδύνου για θρομβοεμβολικές διαταραχές (βλ. παρακάτω)

- Παράγοντες κινδύνου για οιστρογονοεξαρτώμενους όγκους, π.χ. καρκίνος μαστού σε 1ου βαθμού συγγενείς

- Υπέρταση

- Ηπατικές διαταραχές (π.χ. αδένωμα ήπατος)

- Σακχαρώδη διαβήτη με ή χωρίς αγγειακές επιπλοκές

- Χολολιθίαση

- Ημικρανία ή (σοβαρή) κεφαλαλγία

- Συστηματικό ερυθηματώδη λύκο

- Ιστορικό υπερπλασίας ενδομητρίου (βλ. παρακάτω)

- Επιληψία

- Άσθμα

- Ωτοσκλήρυνση.

Λόγοι για άμεση διακοπή της θεραπείας Η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται σε περίπτωση που διαπιστωθεί κάποια αντένδειξη και στις παρακάτω περιπτώσεις:

- Ίκτερος ή επιδείνωση της ηπατικής λειτουργίας

- Σημαντική αύξηση της αρτηριακή πίεσης

- Νέα εμφάνιση κεφαλαλγίας τύπου ημικρανίας

- Εγκυμοσύνη.

Υπερπλασία ενδομητρίου και καρκίνωμα Σε γυναίκες με ανέπαφη μήτρα, ο κίνδυνος υπερπλασίας του ενδομητρίου και καρκίνου του ενδομητρίου αυξάνεται όταν τα οιστρογόνα χορηγούνται μόνα τους για εκτεταμένα χρονικά διαστήματα. Η αναφερόμενη αύξηση στον κίνδυνο για καρκίνο του ενδομητρίου ανάμεσα στις χρήστριες συστηματικής μονοθεραπείας με οιστρογόνα ποικίλλει από 2πλάσια έως 12πλάσια συγκρινόμενη με αυτή των μη χρηστριών και εξαρτάται τόσο από τη διάρκεια της θεραπείας όσο και από τη δόση οιστρογόνων (βλ. παράγραφο 4.8). Μετά τη διακοπή της θεραπείας, ο κίνδυνος ενδέχεται να παραμείνει αυξημένος για περισσότερο από 10 χρόνια. Η προσθήκη προγεσταγόνου κυκλικά για τουλάχιστον 10 ημέρες ανά μήνα/κύκλο 28 ημερών ή σε συνεχή, συνδυασμένη θεραπεία οιστρογόνου-προγεσταγόνου σε γυναίκες που δεν έχουν υποβληθεί σε υστερεκτομή προλαμβάνει τον υπερβολικό κίνδυνο που συνδέεται με την ΘΟΥ μόνο με οιστρογόνο.

Αιμορραγία εκ διαφυγής και σταγονοειδής αιμορραγία μπορεί να εμφανιστεί κατά τους πρώτους μήνες της θεραπείας. Εάν η αιμορραγία εκ διαφυγής ή η σταγονοειδής αιμορραγία συνεχίζεται μετά από τους πρώτους μήνες της θεραπείας, εμφανίζεται μετά από κάποιο χρόνο κατά τη διάρκεια της θεραπείας, ή συνεχίζεται αφού διακοπεί η θεραπεία, θα πρέπει να γίνεται έρευνα για να βρεθεί η αιτία, η οποία μπορεί να περιλαμβάνει βιοψία του ενδομητρίου για τον αποκλεισμό κακοήθειας.

Καρκίνος του μαστού

To σύνολο των διαθέσιμων στοιχείων καταδεικνύει αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του μαστού στις γυναίκες που λαμβάνουν συνδυασμένη θεραπεία οιστρογόνου-προγεσταγόνου ή μονοθεραπεία ΗRT με οιστρογόνο, ο οποίος εξαρτάται από τη διάρκεια της θεραπείας.

Συνδυασμένη θεραπεία οιστρογόνου-προγεσταγόνου

• Η τυχαιοποιημένη δοκιμή με εικονικό φάρμακο η μελέτη Women’s Health Initiative (WHI) και μια μετα-ανάλυση διερευνητικών επιδημιολογικών μελετών συμφωνούν με τα ευρήματα για αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του μαστού σε γυναίκες που λαμβάνουν συνδυασμένη θεραπεία οιστρογόνου-προγεσταγόνου ως HRT ο οποίος καθίσταται εμφανής μετά από 3 (1-4) χρόνια (βλ. παράγραφο 4.8).

Μονοθεραπεία ΘΟΥ με οιστρογόνο

• Μελέτες παρατήρησης αναφέρουν ως επί το πλείστον μικρή αύξηση του κινδύνου διάγνωσης καρκίνου του μαστού, η οποία αύξηση είναι χαμηλότερη από αυτή που παρατηρείται σε χρήστες συνδυασμών οιστρογόνου/προγεσταγόνου (βλ. παράγραφο 4.8).

Αποτελέσματα από μια μετα-ανάλυση μεγάλης κλίμακας καταδεικνύουν ότι μετά από τη διακοπή της θεραπείας, ο αυξημένος κίνδυνος θα μειωθεί με την πάροδο του χρόνου και ότι ο χρόνος που απαιτείται για να επανέλθει στα κανονικά επίπεδα εξαρτάται από τη διάρκεια της προηγούμενης χρήσης της HRT. Όταν η HRT λαμβάνεται για περισσότερο από 5 χρόνια, ο κίνδυνος ενδέχεται να παραμένει για 10 χρόνια ή περισσότερο.

Η ΘΟΥ, και ιδιαίτερα η θεραπεία με συνδυασμό οιστρογόνου–προγεσταγόνου, αυξάνει την πυκνότητα στις εικόνες της μαστογραφίας, γεγονός, που μπορεί να επηρεάσει δυσμενώς τον ακτινολογικό εντοπισμό του καρκίνου του μαστού.

Καρκίνος των ωοθηκών Ο καρκίνος των ωοθηκών είναι πολύ πιο σπάνιος από τον καρκίνο του μαστού. Επιδημιολογικά στοιχεία από μια μετα-ανάλυση μεγάλης κλίμακας καταδεικνύουν ελαφρώς αυξημένο κίνδυνο σε γυναίκες που λαμβάνουν θεραπεία HRT μόνο με οιστρογόνα ή με συνδυασμό οιστρογόνων- προγεσταγόνων. Ο κίνδυνος αυτός είναι εμφανής εντός 5 ετών χρήσης, ενώ μειώνεται με την πάροδο του χρόνου μετά τη διακοπή της χρήσης.

Ορισμένες άλλες μελέτες, συμπεριλαμβανομένης της δοκιμής WHI, καταδεικνύουν ότι η χρήση συνδυασμένων θεραπειών HRT ενδέχεται να συσχετιστεί με παρόμοιο ή ελαφρώς μικρότερο κίνδυνο (βλ. παράγραφο 4.8).

Φλεβική θρομβοεμβολική νόσος Η ΘΟΥ σχετίζεται με 1,3-3πλάσιο αυξημένο σχετικό κίνδυνο εμφάνισης φλεβικής θρομβοεμβολικής νόσου (ΦΘΕΝ) δηλ. θρόμβωση εν τω βαθει φλεβών ή πνευμονική εμβολή. Η εμφάνιση ενός τέτοιου συμβάντος είναι περισσότερο πιθανή στον πρώτο χρόνο της ΘΟΥ, παρά αργότερα (βλ. παράγραφο 4.8).

Οι ασθενείς με γνωστές θρομβοφιλικές καταστάσεις έχουν αυξημένο κίνδυνο ΦΘΕΝ. Η ΘΟΥ μπορεί να επιτείνει τον κίνδυνο αυτό. Συνεπώς, η ΘΟΥ αντενδεικνύεται σε τέτοιους ασθενείς (βλ.

παράγραφο 4.3).

Στους γενικά αναγνωρισμένους παράγοντες κινδύνου για ΦΘΕΝ περιλαμβάνονται η χρήση οιστρογόνων, η ηλικία, η μείζων χειρουργική επέμβαση, η παρατεταμένη ακινησία, η παχυσαρκία (ΔΜΣ >30 kg/m2), η κύηση/περίοδος μετά τον τοκετό, ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος (ΣΕΛ)

και ο καρκίνος. Δεν υπάρχει ομοφωνία σχετικά με τον πιθανό ρόλο των κιρσών στη ΦΘΕΝ.

Όπως σε όλους τους μετεγχειρητικούς ασθενείς, μεγάλη προσοχή θα πρέπει να δίδεται στη λήψη προφυλακτικών μέτρων για την πρόληψη της ΦΘΕΝ μετά το χειρουργείο. Εάν παρατεταμένη ακινητοποίηση πρόκειται να ακολουθήσει μία προγραμματισμένη χειρουργική επέμβαση, συστήνεται η προσωρινή διακοπή της ΘΟΥ 4 έως 6 εβδομάδες νωρίτερα. Η θεραπεία δε θα πρέπει να ξαναρχίζει μέχρις ότου η γυναίκα κινητοποιηθεί πλήρως.

Σε γυναίκες που δεν έχουν προσωπικό ιστορικό φλεβικής θρομβοεμβολής αλλά με συγγενή πρώτου βαθμού με ιστορικό φλεβικής θρομβοεμβολής σε νεαρή ηλικία, ενδέχεται να γίνεται προσυμπτωματικός έλεγχος μετά από προσεκτική παροχή συμβουλών σχετικά με τους περιορισμούς του (ένα μέρος μόνο των θρομβοφιλικών διαταραχών αναγνωρίζονται με τον προσυμπτωματικό έλεγχο).

Εάν εξακριβωθεί μια θρομβοφιλική διαταραχή, η οποία διαχωρίζεται από φλεβική θρομβοεμβολή στα μέλη της οικογένειας ή εάν η διαταραχή είναι σοβαρή (π.χ. ανεπάρκειες αντιθρομβίνης, πρωτεΐνης S ή πρωτεΐνης C ή συνδυασμός ελαττωμάτων) τότε η ΘΟΥ αντενδείκνυται.

Στις γυναίκες εκείνες που βρίσκονται ήδη υπό χρόνια αντιπηκτική αγωγή, θα πρέπει να γίνεται προσεκτική εκτίμηση του οφέλους έναντι του κινδύνου από τη χρήση ΘΟΥ.

Εάν μετά την έναρξη της θεραπείας εμφανιστεί ΦΘΕΝ, το φάρμακο θα πρέπει να διακόπτεται. Θα πρέπει να υποδεικνύεται στις ασθενείς να επικοινωνούν με τον ιατρό τους άμεσα, όταν αντιληφθούν κάποιο πιθανό θρομβοεμβολικό σύμπτωμα (π.χ. επώδυνο οίδημα στο πόδι, αιφνίδιο πόνο στο στήθος, δύσπνοια).

Στεφανιαία νόσος (ΣΝ)

Δεν υπάρχουν στοιχεία από τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές που να υποδεικνύουν προστασία ενάντια στο έμφραγμα του μυοκαρδίου σε γυναίκες με ή χωρίς ΣΝ που ελάμβαναν ΘΟΥ συνδυασμού οιστρογόνου-προγεσταγόνου ή μόνο με οιστρογόνο. Ο σχετικός κίνδυνος ΣΝ κατά τη χρήση ΘΟΥ συνδυασμού οιστρογόνου-προγεσταγόνου είναι ελαφρώς αυξημένος. Καθώς η αρχική τιμή του απόλυτου κινδύνου ΣΝ είναι ισχυρά εξαρτώμενη από την ηλικία, ο αριθμός των επιπλέον περιστατικών ΣΝ λόγω χρήσης οιστρογόνου-προγεσταγόνου είναι πολύ χαμηλός σε υγιείς γυναίκες κοντά στην εμμηνόπαυση, αλλά αυξάνεται σε πιο προχωρημένες ηλικίες.

Εγκεφαλικό επεισόδιο Η θεραπεία συνδυασμού οιστρογόνου-προγεσταγόνου και η θεραπεία μόνο με οιστρογόνο συνδέονται με έως 1,5πλάσια αύξηση του κινδύνου για εγκεφαλικό επεισόδιο. Ο σχετικός κίνδυνος δε μεταβάλλεται με την ηλικία ή το χρονικό διάστημα που μεσολαβεί από την εμμηνόπαυση. Εν τούτοις, καθώς ο κίνδυνος για εγκεφαλικό επεισόδιο κατά την έναρξη της θεραπείας εξαρτάται ισχυρά από την ηλικία, ο συνολικός κίνδυνος εγκεφαλικού επεισοδίου στις γυναίκες που χρησιμοποιούν ΘΟΥ θα αυξηθεί με την ηλικία (βλ. παράγραφο 4.8).

Αυξήσεις στα επίπεδα της ALT Κατά τη διάρκεια κλινικών δοκιμών σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία για λοιμώξεις από τον ιό της ηπατίτιδας C (HCV) με το φαρμακευτικό σχήμα συνδυασμού ομπιτασβίρη/παριταπρεβίρη/ριτοναβίρη με ή χωρίς ντασαμπουβίρη, αυξήσεις της ALT σε επίπεδα μεγαλύτερα από 5 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN) ήταν σημαντικά πιο συχνές σε γυναίκες που χρησιμοποιούσαν φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν αιθινυλοιστραδιόλη, όπως τα Συνδυασμένα Ορμονικά Αντισυλληπτικά (CHC). Επιπλέον, επίσης σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με γκλεκαπρεβίρη/πιμπρεντασβίρη, παρατηρήθηκαν αυξημένες τιμές της ALT σε γυναίκες που χρησιμοποιούσαν φαρμακευτική αγωγή που περιείχε αιθινυλοιστραδιόλη, όπως είναι τα CHC. Οι γυναίκες που χρησιμοποιούσαν φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν οιστρογόνα διαφορετικά από την αιθινυλοιστραδιόλη, όπως οιστραδιόλη, είχαν ποσοστό αύξησης της ALT παρόμοιο με αυτά αυτών που δεν λάμβαναν οιστρογόνα. Ωστόσο, λόγω του περιορισμένου αριθμού γυναικών που λάμβαναν αυτά τα άλλα οιστρογόνα, απαιτείται προσοχή κατά τη συγχορήγηση με το φαρμακευτικό σχήμα συνδυασμού ομπιτασβίρη/παριταπρεβίρη/ριτοναβίρη με ή χωρίς ντασαμπουβίρη και επίσης το φαρμακευτικό σχήμα γκλεκαπρεβίρη/πιμπρεντασβίρη. Βλ. παράγραφο 4.5.

Άλλες καταστάσεις Τα οιστρογόνα μπορεί να προκαλέσουν κατακράτηση υγρών, και για το λόγο αυτό οι ασθενείς με καρδιακή ή νεφρική δυσλειτουργία θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά.

Οι γυναίκες με προϋπάρχουσα υπερτριγλυκεριδαιμία θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά κατά τη διάρκεια οιστρογονικής ή ορμονικής θεραπείας υποκατάστασης, καθώς έχουν αναφερθεί σπάνιες

περιπτώσεις μεγάλων αυξήσεων των τριγλυκεριδίων του πλάσματος που προκάλεσαν παγκρεατίτιδα με τη χορήγηση οιστρογονοθεραπείας σε τέτοιες περιπτώσεις.

Τα εξωγενή οιστρογόνα μπορεί να προκαλέσουν ή να επιδεινώσουν συμπτώματα κληρονομικού και επίκτητου αγγειοοιδήματος.

Τα οιστρογόνα αυξάνουν τη δεσμευτική σφαιρίνη της θυροξίνης (TBG) προκαλώντας αύξηση της κυκλοφορούσας ολικής θυρεοειδικής ορμόνης, όπως αυτή μετράται δια του συνδεδεμένου με πρωτεΐνες ιωδίου (ΡΒΙ), των επιπέδων Τ4 (με ραδιοανοσομετρική μέθοδο ή χρωματογραφικά) ή των επιπέδων Τ3 (με ραδιο-ανοσομετρική μέθοδο). Το κλάσμα πρόσληψης Τ3 μειώνεται, αντικατοπτρίζοντας την αυξημένη TBG. Οι συγκεντρώσεις ελεύθερης Τ4 και ελεύθερης Τ3 παραμένουν αμετάβλητες. Άλλες δεσμευτικές πρωτεΐνες μπορεί να αυξηθούν στο πλάσμα π. χ. η σφαιρίνη που συνδέεται με τα κορτικοστεροειδή (CBG), η σφαιρίνη που συνδέεται με τις ορμόνες του φύλου (SHBG) προκαλώντας αύξηση των κυκλοφορούντων κορτικοστεροειδών και των ορμονών του φύλου αντίστοιχα. Οι συγκεντρώσεις των ελεύθερων ή των βιολογικών ενεργών ορμονών παραμένουν αμετάβλητες. Άλλες πρωτεΐνες του πλάσματος μπορεί να παρουσιάσουν αύξηση (υπόστρωμα αγγειοτασίνης/ρενίνης, α-1-αντιθρυψίνη και σερουλοπλασμίνη).

Η ΘΟΥ δεν βελτιώνει τις νοητικές λειτουργίες. Υπάρχουν μερικές ενδείξεις αυξημένου κινδύνου πιθανής άνοιας σε γυναίκες οι οποίες άρχισαν τη χρήση συνεχούς συνδυαστικής ΘΟΥ ή ΘΟΥ μόνο με οιστρογόνο μετά την ηλικία των 65 ετών.

Έκδοχα Τα δισκία Trisequens περιέχουν λακτόζη μονοϋδρική. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης– γαλακτόζης, δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.

Το Trisequens περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, δηλαδή είναι αυτό που ονομάζουμε ουσιαστικά «ελεύθερο νατρίου».

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Ο μεταβολισμός των οιστρογόνων και των προγεσταγόνων μπορεί να αυξηθεί με τη συγχορήγηση ουσιών που είναι γνωστές ως επαγωγείς των ενζύμων που μεταβολίζουν φάρμακα, ειδικά την ομάδα ενζύμων του κυτοχρώματος Ρ450, όπως αντιεπιληπτικά, (φαινοβαρβιτάλη, φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη) και φάρμακα κατά των λοιμώξεων π. χ. ριφαμπικίνη, ριφαμπουτίνη, νεβιραπίνη, εφαβιρένζη.

Η ριτοναβίρη, η τελαπρεβίρη και η νελφιναβίρη, αν και γνωστοί ως ισχυροί αναστολείς, εμφανίζουν αντιθέτως επαγωγικές ιδιότητες κατά τη συγχορήγησή τους με στεροειδείς ορμόνες. Φυτικά παρασκευάσματα που περιέχουν το St.John's Wort (Hypericum Perforatum) μπορεί να επαγάγουν το μεταβολισμό των οιστρογόνων και των προγεσταγόνων.

Από κλινική άποψη, ο αυξημένος μεταβολισμός οιστρογόνων και προγεσταγόνων μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη δραστικότητα και αλλαγές στο αιμορραγικό προφίλ της μήτρας.

Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις Κατά τη διάρκεια κλινικών δοκιμών με το φαρμακευτικό σχήμα συνδυασμού ομπιτασβίρη/παριταπρεβίρη/ριτοναβίρη με ή χωρίς ντασαμπουβίρη για τον HCV, αυξήσεις της ALT σε επίπεδα μεγαλύτερα από 5 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN) ήταν σημαντικά πιο συχνές σε γυναίκες που χρησιμοποιούσαν φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν αιθινυλοιστραδιόλη, όπως τα Συνδυασμένα Ορμονικά Αντισυλληπτικά (CHC). Οι γυναίκες που χρησιμοποιούσαν φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν οιστρογόνα διαφορετικά από την αιθινυλοιστραδιόλη, όπως οιστραδιόλη, είχαν ποσοστό αύξησης της ALT παρόμοιο με αυτά αυτών που δεν λάμβαναν οιστρογόνα. Ωστόσο, λόγω του περιορισμένου αριθμού γυναικών που λάμβαναν αυτά τα άλλα οιστρογόνα, απαιτείται προσοχή κατά τη συγχορήγηση με το φαρμακευτικό σχήμα συνδυασμού ομπιτασβίρη/παριταπρεβίρη/ριτοναβίρη με ή χωρίς ντασαμπουβίρη και επίσης το φαρμακευτικό σχήμα γκλεκαπρεβίρη/πιμπρεντασβίρη (βλ. παράγραφο 4.4).

Φάρμακα, που αναστέλλουν τη δραστηριότητα των ηπατικών μικροσωματικών ενζύμων που μεταβολίζουν φάρμακα, όπως π. χ. η κετοκοναζόλη, μπορεί να αυξήσουν τα επίπεδα των δραστικών συστατικών του Trisequens στην κυκλοφορία.

Η ταυτόχρονη χορήγηση κυκλοσπορίνης μπορεί να προκαλέσει αύξηση στα επίπεδα της κυκλοσπορίνης, της κρεατινίνης και των τρανσαμινασών στο αίμα, εξαιτίας του ελαττωμένου μεταβολισμού της κυκλοσπορίνης στο ήπαρ.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Το Trisequens δεν ενδείκνυται για χρήση κατά την κύηση.

Εάν προκύψει κύηση κατά τη φαρμακευτική αγωγή με το Trisequens, η θεραπεία πρέπει να διακοπεί αμέσως.

Από κλινική άποψη, από τα δεδομένα περιορισμένου αριθμού κυήσεων όπου υπήρξε έκθεση στο προϊόν προκύπτουν ανεπιθύμητες επιδράσεις της νορεθιστερόνης στο έμβρυο. Σε δόσεις υψηλότερες από αυτές που χορηγούνται συνήθως σε σκευάσματα αντισύλληψης και ΘΟΥ, παρατηρήθηκε αρρενοποίηση των θηλέων εμβρύων.

Τα αποτελέσματα από την πλειονότητα των μέχρι σήμερα επιδημιολογικών μελετών, που σχετίζονται με ακούσια έκθεση του εμβρύου σε συνδυασμούς οιστρογόνων και προγεσταγόνων, δεν δείχνουν τερατογόνες ή εμβρυοτοξικές επιδράσεις.

Θηλασμός Το Trisequens δεν ενδείκνυται κατά τη διάρκεια της γαλουχίας.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το Trisequens δεν έχει καμία γνωστή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Κλινική εμπειρία Οι πιο συχνά αναφερθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες από κλινικές δοκιμές με το Trisequens ήταν κολπική αιμορραγία και πόνος/ευαισθησία στους μαστούς, σε ποσοστό ασθενών περίπου 10% έως 20%. Η κολπική αιμορραγία εμφανίζονταν συνήθως κατά τους πρώτους μήνες της θεραπείας. Ο πόνος στους μαστούς εξαφανίζεται συνήθως μετά από την πάροδο λίγων μηνών θεραπείας.

Όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν σε τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές με υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης σε ασθενείς που ελάμβαναν θεραπεία με Trisequens ή παρεμφερή προϊόντα ΘΟΥ σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, και κρίθηκαν εν γένει ως πιθανά συνδεόμενες με τη θεραπεία παρουσιάζονται στον πιο κάτω πίνακα:

Μεγαλύτερη μετα-ανάλυση διερευνητικών επιδημιολογικών μελετών – Εκτιμώμενος επιπρόσθετος κίνδυνος για καρκίνο του μαστού μετά από 5ετή χρήση σε γυναίκες με BMI 27 (kg/m2)

Εκτιμώμενος επιπρόσθετος κίνδυνος για καρκίνο του μαστού μετά από 10ετή χρήση σε γυναίκες με BMI 27 (kg/m2)

Κίνδυνος καρκίνου του ενδομητρίου

Ο κίνδυνος καρκίνου του ενδομητρίου είναι περίπου 5 σε κάθε 1000 γυναίκες με μήτρα οι οποίες δεν χρησιμοποιούν ΘΟΥ.

Σε γυναίκες με μήτρα, η χρήση της συστηματικής μόνο με οιστρογόνο ΘΟΥ δεν συστήνεται επειδή αυξάνει τον κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου (βλ. παράγραφο 4.4).

Ανάλογα με τη διάρκεια της συστηματικής μόνο με οιστρογόνο χρήσης και της δόσης του οιστρογόνου, η αύξηση του κινδύνου για καρκίνο του ενδομητρίου στις επιδημιολογικές μελέτες ποικίλει μεταξύ 5 και 55 επιπρόσθετων περιπτώσεων που διαγνώσθηκαν για κάθε 1000 γυναίκες μεταξύ των ηλικιών 50 και 65 ετών.

Η προσθήκη προγεσταγόνου στη συστηματική μόνο με οιστρογόνο θεραπεία για τουλάχιστον 12 ημέρες ανά κύκλο μπορεί να αποτρέψει αυτόν τον αυξημένο κίνδυνο. Στην μελέτη Million Women Study, η χρήση συνδυαστικής (διαδοχικής ή συνεχόμενης) ΘΟΥ για 5 έτη δεν αύξησε τον κίνδυνο για καρκίνο του ενδομητρίου [RR 1,0 (0,8-1,2)].

Κίνδυνος καρκίνου των ωοθηκών Η χρήση θεραπείας HRT μόνο με οιστρογόνα ή με συνδυασμό οιστρογόνων-προγεσταγόνων έχει συσχετιστεί με ελαφρώς αυξημένο κίνδυνο διάγνωσης καρκίνου των ωοθηκών (βλ. παράγραφο 4.4).

Μια μετα-ανάλυση από 52 επιδημιολογικές μελέτες κατέδειξε αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου των ωοθηκών σε γυναίκες στις οποίες χορηγείται θεραπεία HRT σε σύγκριση με τις γυναίκες στις οποίες δεν χορηγήθηκε ποτέ θεραπεία HRT (RR 1,43, 95% ΔΕ 1,31-1,56). Η χορήγηση θεραπείας HRT για 5 έτη σε γυναίκες ηλικίας 50 έως 54 ετών οδήγησε σε περίπου 1 επιπλέον περιστατικό ανά 2 000 ασθενείς. Σε γυναίκες ηλικίας 50 έως 54 ετών που δεν λαμβάνουν θεραπεία HRT, περίπου 2 στις 2 000 γυναίκες θα διαγνωστούν με καρκίνο των ωοθηκών σε χρονικό διάστημα 5 ετών.

Κίνδυνος φλεβικής θρομβοεμβολικής νόσου Η ΘΟΥ σχετίζεται με 1,3-3πλάσιο αυξημένο σχετικό κίνδυνο εμφάνισης φλεβικής θρομβοεμβολικής νόσου (ΦΘΕΝ) δηλ. θρόμβωση εν τω βάθει φλεβών ή πνευμονική εμβολή. Η εμφάνιση ενός τέτοιου συμβάντος είναι περισσότερο πιθανή στον πρώτο χρόνο της ΘΟΥ (βλ. παράγραφο 4.4). Τα αποτελέσματα των μελετών WHI παρουσιάζονται παρακάτω:

Μελέτες WHI - Πρόσθετος κίνδυνος ΦΘΕΝ για χρήση 5 ετών

Κίνδυνος στεφανιαίας νόσου (ΣΝ)

Ο κίνδυνος στεφανιαίας νόσου είναι ελαφρώς αυξημένος σε χρήστριες ΘΟΥ συνδυασμού οιστρογόνου-προγεσταγόνου άνω των 60 ετών (βλ. παράγραφο 4.4).

Κίνδυνος ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου Η θεραπεία μόνο με οιστρογόνο και η θεραπεία συνδυασμού οιστρογόνου-προγεσταγόνου σχετίζονται με έως 1,5πλάσιο αυξημένο κίνδυνο ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου. Ο κίνδυνος αιμορραγικού εγκεφαλικού επεισοδίου δεν αυξάνεται κατά τη διάρκεια χρήσης ΘΟΥ.

Αυτός ο σχετικός κίνδυνος δε μεταβάλλεται ανάλογα με την ηλικία ή με τη διάρκεια χρήσης, αλλά η αρχική τιμή του κινδύνου εξαρτάται σημαντικά από την ηλικία. Ο συνολικός κίνδυνος εγκεφαλικού επεισοδίου στις γυναίκες που χρησιμοποιούν ΘΟΥ θα αυξηθεί με την ηλικία (βλ. παράγραφο 4.4).

Συνδυαστικές μελέτες WHI – Επιπρόσθετος κίνδυνος ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου* για χρήση 5 ετών

* Δεν έγινε καμία διαφοροποίηση μεταξύ ισχαιμικού και αιμορραγικού επεισοδίου.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες

– στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων (Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040380/337, Ιστότοπος: http://www.eof.gr), για την Ελλάδα ή

– στις Φαρμακευτικές Υπηρεσίες, Υπουργείο Υγείας, CY-1475 Λευκωσία, Τηλ: +357 22608607, Φαξ: + 357 226086469, Ιστότοπος: www.moh.gov.cy/phs, για την Κύπρο.

4.9 Υπερδοσολογία

Η υπερδοσολογία μπορεί να εκδηλωθεί ως ναυτία και έμετος. Η θεραπεία πρέπει να είναι συμπτωματική.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Προγεσταγόνα και οιστρογόνα, διαδοχικά παρασκευάσματα, κωδικός ATC G03FΒ05 Οιστραδιόλη: Το δραστικό συστατικό, μία συνθετική 17β-οιστραδιόλη, είναι χημικά και βιολογικά όμοιο με την ενδογενή ανθρώπινη οιστραδιόλη. Υποκαθιστά την έλλειψη παραγωγής οιστρογόνων στις γυναίκες που βρίσκονται στην εμμηνόπαυση και ανακουφίζει από τα συμπτώματα της εμμηνόπαυσης.

Τα οιστρογόνα προλαμβάνουν την οστική απώλεια που ακολουθεί την εμμηνόπαυση ή την ωοθηκεκτομή.

Οξική νορεθιστερόνη: Ένα συνθετικό προγεσταγόνο με δράσεις παρόμοιες με αυτές της προγεστερόνης, μιας φυσικής γυναικείας ορμόνης φύλου. Καθώς τα οιστρογόνα προάγουν την ανάπτυξη του ενδομητρίου, τα μη αντιρροπούμενα με προγεσταγόνο οιστρογόνα αυξάνουν τον κίνδυνο υπερπλασίας του ενδομητρίου και καρκίνου. Η προσθήκη προγεσταγόνου ελαττώνει τον κίνδυνο υπερπλασίας του ενδομητρίου που προκαλείται από τα οιστρογόνα σε γυναίκες που δεν έχουν υποβληθεί σε υστερεκτομή.

Ανακούφιση από τα συμπτώματα της εμμηνόπαυσης επετεύχθη κατά τις πρώτες λίγες εβδομάδες της θεραπείας.

Τακτική αιμορραγία απόσυρσης εμφανίστηκε στο 93% των γυναικών με μέση διάρκεια 3 με 4 ημέρες.

Πρόληψη της οστεοπόρωσης Η ανεπάρκεια οιστρογόνων κατά τη διάρκεια της εμμηνόπαυσης συσχετίζεται με αυξημένο ρυθμό οστικής ανάπλασης και ελάττωση της οστικής μάζας. Η δράση των οιστρογόνων στην οστική πυκνότητα εξαρτάται από τη δόση. Η προστασία φαίνεται ότι είναι αποτελεσματική για τόσο

διάστημα όσο συνεχίζεται η θεραπεία. Μετά τη διακοπή της ΘΟΥ, η οστική μάζα μειώνεται με ρυθμό παρόμοιο με εκείνο των γυναικών, που δεν υποβάλλονται σε θεραπεία.

Από δεδομένα από τη μελέτη WHI και από μετα-ανάλυση δοκιμών, προκύπτει ότι η τρέχουσα χρήση ΘΟΥ, με μονοθεραπεία οιστρογόνου ή σε συνδυασμό με προγεσταγόνο – που χορηγούνται σε υγιείς κυρίως γυναίκες – μειώνει τον κίνδυνο καταγμάτων στο ισχίο, τη σπονδυλική στήλη και άλλων οστεοπορωτικών καταγμάτων. Η ΘΟΥ έχει επίσης τη δυνατότητα πρόληψης των καταγμάτων σε γυναίκες με χαμηλή οστική πυκνότητα και/ή εδραιωμένη οστεοπόρωση, αλλά τα σχετικά δεδομένα είναι περιορισμένα.

Μελέτες που βασίστηκαν στη μέτρηση της περιεκτικότητας των οστών σε άλατα, έδειξαν ότι το Trisequens είναι αποτελεσματικό στην πρόληψη της οστεοπόρωσης σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Μετά από 2 χρόνια θεραπείας, η οστική πυκνότητα στη σπονδυλική στήλη είχε αυξηθεί κατά 5,14% και στο ισχίο κατά 3,21%.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Μετά τη χορήγηση από το στόμα η μικροκονιοποιημένη μορφή της 17β-οιστραδιόλης απορροφάται ταχέως και αποτελεσματικά από το γαστρεντερικό σωλήνα. Υφίσταται εκτεταμένο μεταβολισμό πρώτης διόδου από το ήπαρ και άλλα εντερικά όργανα. Μετά τη χορήγηση 2 mg, η 17β-οιστραδιόλη φθάνει μία μέγιστη τιμή συγκέντρωσης στο πλάσμα περίπου 44 pg/ml (εύρος 30 – 53 pg/ml) μέσα σε 6 ώρες. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της 17β-οιστραδιόλης είναι περίπου 18 ώρες. Κυκλοφορεί συνδεδεμένη με την SHBG (37%) και την αλβουμίνη (61%), ενώ μόνο το 1-2% μένει ασύνδετο. Η 17β-οιστραδιόλη μεταβολίζεται κυρίως στο ήπαρ και στο έντερο αλλά και στα όργανα-στόχους, ο δε μεταβολισμός της αφορά τη δημιουργία λιγότερο δραστικών ή και μη δραστικών μεταβολιτών, συμπεριλαμβανομένων των: οιστρόνης, κατεχολοιστρογόνων και κάποιων θειϊκών ενώσεων του οιστρογόνου ως και γλυκουρονιδίων. Τα οιστρογόνα απεκκρίνονται μέσω της χολής, υδρολύονται και επαναπορροφώνται (εντεροηπατική κυκλοφορία) και κατά κύριο λόγο εξουδετερώνονται στα ούρα σε μορφή βιολογικά ανενεργή.

Μετά τη χορήγηση από το στόμα η οξική νορεθιστερόνη απορροφάται ταχέως και μετατρέπεται σε νορεθιστερόνη (NET). Υφίσταται μεταβολισμό πρώτης διόδου από το ήπαρ και το έντερο. Μετά από λήψη 1 mg Νορεθιστερόνης η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα φθάνει περίπου τα 9 ng/ml (εύρος 6- 11 ng/ml) μία ώρα μετά από τη χορήγηση. Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής της ΝΕΤ είναι περίπου 10 ώρες. Η NET συνδέεται με την SHBG (36%) και την αλβουμίνη (61%). Οι σημαντικότεροι μεταβολίτες είναι ισομερή της 5α-διϋδρο-ΝΕΤ και τετραϋδρο-ΝΕΤ που απεκκρίνονται κυρίως στα ούρα ως συζυγείς θειϊκές ενώσεις ή συζυγή γλυκουρονίδια.

Η φαρμακοκινητική της οιστραδιόλης δεν επηρεάζεται από την οξική νορεθιστερόνη.

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες σε ηλικιωμένα άτομα δεν έχουν μελετηθεί.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα τοξικολογικά προφίλ της οιστραδιόλης και της οξικής νορεθιστερόνης είναι καλώς γνωστά. Δεν υπάρχουν προκλινικά στοιχεία ασφάλειας για τον συνταγογραφούντα ιατρό επιπλέον όσων ήδη περιλαμβάνονται σε άλλες παραγράφους της Π.Χ.Π.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Οι πυρήνες των μπλε, άσπρων και κόκκινων δισκίων περιέχουν:

Λακτόζη μονοϋδρική Άμυλο αραβοσίτου

Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη Τάλκης Στεατικό μαγνήσιο Επικάλυψη:

Μπλε δισκία: Υπρομελλόζη, τάλκης, διοξείδιο του τιτανίου (E171), Ινδικοκαρμίνιο (E132) και πολυαιθυλενογλυκόλη 400.

Λευκά δισκία: Υπρομελλόζη, τριακετίνη και τάλκης.

Κόκκινα δισκία: Υπρομελλόζη, τάλκης, διοξείδιο του τιτανίου (171), οξείδιο ερυθρού σιδήρου (E172)

και προπυλενογλυκόλη.

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

4 χρόνια.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Να φυλάσσεται σε θερμοκρασία κάτω των 25°C. Μην το βάζετε στο ψυγείο. Διατηρήστε τον περιέκτη μέσα στο κουτί ώστε να προστατεύεται από το φως.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

1 x 28 δισκία ή 3 x 28 δισκία (η συγκεκριμένη συσκευασία δεν αφορά την Κύπρο) σε συσκευασία κυκλικού ημερολογιοδείκτη.

Ο περιέκτης εν είδει κυκλικού ημερολογιοδείκτη με 28 δισκία αποτελείται από τα ακόλουθα τρία μέρη:

 Βάση από έγχρωμο αδιαφανές πολυπροπυλένιο  Κάλυμμα σε σχήμα δακτυλίου από διαφανές πολυστυρένιο  Κεντρικό επιλογέα από έγχρωμο αδιαφανές πολυστυρένιο Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7 ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Νονο Nordisk Ελλάς ΕΠΕ Παναγούλη 80 & Αγ. Τριάδας 65 Αγία Παρασκευή 15343, Αθήνα, Ελλάδα Τηλ.: 0030 210 6071600

8. ΑΡΙΘΜΟΣ (ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Αριθμός άδειας κυκλοφορίας στην Ελλάδα 40771/10/31-05-2011

Αριθμός άδειας κυκλοφορίας στην Κύπρο 13501

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ελλάδα 02-08-1995/31-05-2011 Κύπρος 12-07-1991/13-09-2011

10 ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ