URSOFALK — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Ursofalk 250 mg καψάκια, σκληρά Ursofalk 250 mg/5 ml πόσιμο εναιώρημα

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Ένα σκληρό καψάκιο Ursofalk 250 mg περιέχει 250 mg ουρσοδεοξυχολικού οξέος (ursodeoxycholic acid, UDCA).

5 ml πόσιμου εναιωρήματος Ursofalk 250 mg/5 ml περιέχουν 250 mg ουρσοδεοξυχολικού οξέος (UDCA).

Πόσιμο εναιώρημα:

Έκδοχα με γνωστή δράση: βενζοϊκό οξύ, προπυλενογλυκόλη, και νάτριο (καρμελλόζη νατριούχος, χλωριούχο νάτριο, κιτρικό νάτριο, κυκλαμικό νάτριο).

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Καψάκιο, σκληρό

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Ursofalk ενδείκνυται για τη:

- θεραπεία επιλεγμένων περιπτώσεων χολολιθίασης (χοληστερινικοί λίθοι μικρής διαμέτρου, ακτινοδιαπερατοί)

- συμπτωματική αντιμετώπιση χολοστατικών συνδρόμων ποικίλης αιτιολογίας, όπως της πρωτοπαθούς χολικής χολαγγειίτιδας και της σκληρυντικής χολαγγειίτιδας Καψάκιo, σκληρό Ηπατοχολική διαταραχή που σχετίζεται με κυστική ίνωση σε παιδιά ηλικίας 6 ετών έως και μικρότερα των 18 ετών.

Ηπατοχολική διαταραχή που σχετίζεται με κυστική ίνωση σε παιδιά ηλικίας 1 μηνός έως και μικρότερα των 18 ετών.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δεν υπάρχουν περιορισμοί σχετικοί με την ηλικία στη χρήση του Ursofalk στους ηλικιωμένους συγκριτικά με τους ενηλίκες.

Δοσολογία Οι ακόλουθες ημερήσιες δόσεις συνιστώνται για τις διάφορες ενδείξεις:

Διάλυση χολόλιθων

Συνήθως χορηγούνται 500-750 mg UDCA (8-10 mg/kg) την ημέρα εφάπαξ ή σε διαιρεμένες δόσεις για διάστημα δύο τουλάχιστον ετών.

Στην πράξη χορηγούνται 2-3 (σπανιότερα μέχρι και 5) καψάκια ή δοσιμετρικά καπάκια πόσιμου εναιωρήματος ανάλογα με το σωματικό βάρος.

Συνιστάται η τακτική εφάπαξ λήψη του Ursofalk το βράδυ πριν την κατάκλιση, γιατί ευνοεί την υψηλότερη αποτελεσματικότητα της αγωγής με Ursofalk. Όταν λαμβάνεται σε άνισα διαιρεμένες δόσεις συνιστάται η βραδινή δόση να είναι η μεγαλύτερη και να λαμβάνεται με τροφή, που βοηθά στη διατήρηση της ροής της χολής κατά τη διάρκεια της νύχτας.

Τα καψάκια πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα μαζί με μικρή ποσότητα υγρού.

Στη συσκευασία του πόσιμου εναιωρήματος περιέχεται ειδικά διαβαθμισμένο δοσιμετρικό καπάκι.

Ένα δοσιμετρικό καπάκι: 5 ml (250 mg UDCA).

Tυχόν διαιρεμένες δόσεις μπορούν να χορηγηθούν σύμφωνα με τον πιο κάτω πίνακα.

Ο χρόνος που απαιτείται για τη διάλυση των χολόλιθων κυμαίνεται συνήθως από 6 έως 24 μήνες και εξαρτάται από το μέγεθος και τη σύνθεση του χολόλιθου.

Πρέπει να γίνεται εξέταση με υπερήχους (και αναλόγως τη θέση των χολόλιθων MRCP) ανά διαστήματα των 6 μηνών έως ότου διαλυθούν οι χολόλιθοι. Η θεραπεία πρέπει να συνεχίζεται μέχρις ότου 2 διαδοχικές εξετάσεις, απέχουσες μεταξύ τους 4-12 εβδομάδες, δείξουν την απουσία χολόλιθων. Αυτό εφαρμόζεται διότι οι μέθοδοι αυτές δεν επιτρέπουν αξιόπιστη απεικόνιση των χολόλιθων διαμέτρου μικρότερης των 2 mm.

Μετά τη διάλυση των χολόλιθων το Ursofalk πρέπει να χορηγείται για μία περίοδο 3 μηνών επιπλέον, διότι σε αρκετές περιπτώσεις η χολή έχει τάση να ξανασχηματίζει λίθους όταν διακοπεί η χορήγηση του UDCA.

Χολοστατικά σύνδρομα 10-15 mg/kg ημερησίως σε 2-4 διαιρεμένες δόσεις (βλ. παράγραφο 4.4)

Καψάκιο, σκληρό Παιδιά με κυστική ίνωση ηλικίας 6 ετών έως και μικρότερα των 18 ετών:

20 mg/kg/ημέρα σε 2-3 διαιρεμένες δόσεις, με περαιτέρω αύξηση σε 30 mg/kg/ημέρα εάν είναι απαραίτητο.

Παιδιά με κυστική ίνωση ηλικίας 1 μηνός έως και μικρότερα των 18 ετών:

20 mg/kg/ημέρα σε 2-3 διαιρεμένες δόσεις, με περαιτέρω αύξηση σε 30 mg/kg/ημέρα εάν είναι απαραίτητο.

Σε πολύ σπάνιες περιπτώσεις εμφανίζουν τη νόσο παιδιά σωματικού βάρους μικρότερου των 10 kg. Σε αυτές τις περιπτώσεις πρέπει να χρησιμοποιείται σύριγγα μιας χρήσης που διατίθεται στο εμπόριο.

Σωματικό βάρος έως και 10 kg: Δοσολογία 20 mg ουρσοδεοξυχολικού οξέος/kg/ημέρα Συσκευή μέτρησης: σύριγγα μιας χρήσης

Σωματικό βάρος (ΣΒ) μεγαλύτερο από 10 kg: Δοσολογία 20-25 mg ουρσοδεοξυχολικού οξέος/kg/ημέρα Συσκευή μέτρησης: δοσιμετρικό καπάκι

* Πίνακας μετατροπής:

Tρόπος χορήγησης Από στόματος χρήση.

4.3 Αντενδείξεις

To Ursofalk δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με:

- οξεία φλεγμονή της χοληδόχου κύστης ή των χοληφόρων

- απόφραξη των χοληφόρων (απόφραξη του κοινού χοληφόρου πόρου ή του κυστικού χοληφόρου πόρου)

- συχνά επεισόδια κωλικού χοληφόρων

- ακτινοσκιερούς χολόλιθους

- μειωμένη συσταλτικότητα της χοληδόχου κύστης

- υπερευαισθησία στη δραστική ουσία, στα χολικά οξέα ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Πυλο-εντεροαναστόµωση ανεπιτυχής ή χωρίς ανάκτηση της καλής ροής της χολής σε παιδιά με ατρησία χοληφόρων.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Το Ursofalk πρέπει να λαμβάνεται υπό ιατρική παρακολούθηση.

Κατά τη διάρκεια των 3 πρώτων μηνών της θεραπείας, συνιστάται έλεγχος από τον γιατρό των παραμέτρων της ηπατικής λειτουργίας AST (SGOT), ALT (SGPT) και γ-GT κάθε 4 εβδομάδες και αργότερα κάθε 3 μήνες. Πέραν της δυνατότητας διαχωρισμού των ασθενών που λαμβάνουν θεραπεία για την πρωτοπαθή χολική χολαγγειίτιδα σε αυτούς που ανταποκρίνονται και σε αυτούς που δεν ανταποκρίνονται, η παρακολούθηση αυτή καθιστά δυνατή την έγκαιρη ανίχνευση πιθανής ηπατικής

επιδείνωσης, ιδιαίτερα σε ασθενείς με πρωτοπαθή χολική χολαγγειίτιδα προχωρημένου σταδίου.

Όταν χρησιμοποιείται για τη διάλυση των χολόλιθων χοληστερόλης:

Προκειμένου να αξιολογηθεί η θεραπευτική πρόοδος και να επιτευχθεί έγκαιρη ανίχνευση οποιουδήποτε βαθμού ασβέστωσης των χολόλιθων, ανάλογα με το μέγεθος του λίθου, η χοληδόχος κύστη θα πρέπει να απεικονίζεται με υπερηχογραφικό έλεγχο (και αναλόγως τη θέση των χολόλιθων MRCP) 6 – 10 μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας.

Εάν η χοληδόχος κύστη δεν μπορεί να απεικονιστεί με ακτίνες Χ, ή σε περιπτώσεις χολόλιθων που έχουν υποστεί ασβέστωση, ή σε περίπτωση μειωμένης συσταλτικότητας της χοληδόχου κύστης ή συχνών επεισοδίων κωλικού των χοληφόρων, το Ursofalk δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται.

Οι γυναίκες ασθενείς που λαμβάνουν Ursofalk για τη διάλυση των χολόλιθων πρέπει να χρησιμοποιούν μία αποτελεσματική μη ορμονική μέθοδο αντισύλληψης, καθώς τα ορμονικά αντισυλληπτικά μπορεί να προκαλέσουν χολολιθίαση (βλ. παραγράφους 4.5 και 4.6).

Όταν χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της πρωτοπαθούς χολικής χολαγγειίτιδας προχωρημένου σταδίου:

Σε πολύ σπάνιες περιπτώσεις έχει παρατηρηθεί επιδείνωση της κίρρωσης ήπατος, η οποία υποχώρησε μερικώς μετά τη διακοπή της θεραπείας.

Σε ασθενείς με πρωτοπαθή χολική χολαγγειίτιδα, σε σπάνιες περιπτώσεις τα κλινικά συμπτώματα μπορεί να επιδεινωθούν κατά την έναρξη της θεραπείας, π.χ. ο κνησμός μπορεί να αυξηθεί. Στην περίπτωση αυτή η δόση του Ursofalk πρέπει να μειωθεί σε 1 καψάκιο 250 mg ή ένα δοσιμετρικό καπάκι και έπειτα σταδιακά να αυξηθεί και πάλι, όπως περιγράφεται στην παράγραφο 4.2.

Στη θεραπεία ασθενών με πρωτοπαθή σκληρυντική χολαγγειίτιδα:

Μακροχρόνια θεραπεία, με υψηλές δόσεις UDCA (28-30 mg/kg/ημέρα) σε ασθενείς με πρωτοπαθή σκληρυντική χολαγγειίτιδα συσχετίστηκε με υψηλότερα ποσοστά σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών.

Εάν παρουσιαστεί διάρροια, η δόση θα πρέπει να μειωθεί και σε περιπτώσεις επιμένουσας διάρροιας, η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται.

Αυτό το φάρμακο περιέχει:

- 7,5 mg βενζοϊκού οξέος σε κάθε 5 ml πόσιμου εναιωρήματος. Αύξηση της χολερυθρίνης λόγω της εκτόπισής της από την αλβουμίνη μπορεί να αυξήσει τον ίκτερο των νεογνών που μπορεί να εξελιχθεί σε πυρηνικό ίκτερο (μη συζευγμένη απόθεση χολερυθρίνης στον ιστό του εγκεφάλου).

- 50 mg προπυλενογλυκόλης σε κάθε 5 ml πόσιμου εναιωρήματος. Συγχορήγηση με οποιοδήποτε υπόστρωμα αλκοολικής αφυδρογονάσης όπως η αιαθανόλη μπορεί να προκαλέσει σοβαρές ανεπιθύμητες στα νεογνά.

- 11,39 mg νατρίου ανά 5 ml πόσιμου εναιωρήματος, που ισοδυναμεί με το 0,6% της συνιστώμενης από το Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας (WHO) μέγιστης ημερήσιας πρόσληψης 2 g νατρίου μέσω της διατροφής για έναν ενήλικα.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Το Ursofalk δεν πρέπει να χορηγείται ταυτόχρονα με χολεστυραμίνη, κολεστιπόλη ή αντιόξινα που περιέχουν υδροξείδιο του αργιλίου και/ή σμεκτίτη (οξείδιο του αργιλίου), διότι τα σκευάσματα αυτά δεσμεύουν το UDCA στο έντερο με αποτέλεσμα να εμποδίζουν την απορρόφηση και την αποτελεσματικότητά του. Εάν είναι απαραίτητη η χρήση ενός σκευάσματος που περιέχει κάποια από αυτές τις ουσίες, θα πρέπει αυτό να λαμβάνεται τουλάχιστον 2 ώρες πριν ή μετά το Ursofalk.

Το Ursofalk ενδέχεται να επηρεάσει την απορρόφηση της κυκλοσπορίνης από το έντερο. Σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με κυκλοσπορίνη, θα πρέπει να ελέγχονται τακτικά από τον γιατρό οι συγκεντρώσεις της ουσίας αυτής στο αίμα και η δόση της κυκλοσπορίνης να προσαρμόζεται, εάν αυτό απαιτείται.

Σε μεμονωμένες περιπτώσεις το Ursofalk μπορεί να μειώσει την απορρόφηση της σιπροφλοξασίνης.

Σε μια κλινική μελέτη σε υγιείς εθελοντές, η ταυτόχρονη χρήση UDCA (500 mg/ημέρα) και ροσουβαστατίνης (20 mg/ημέρα) είχε ως αποτέλεσμα ελαφρώς αυξημένα επίπεδα ροσουβαστατίνης στο πλάσμα. Η κλινική σημασία αυτής της αλληλεπίδρασης σε σχέση και με άλλες στατίνες δεν είναι γνωστή.

Το UDCA έχει αποδειχθεί ότι μειώνει τις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (C ) και το εμβαδόν max κάτω από την καμπύλη (AUC) του ανταγωνιστή ασβεστίου νιτρενδιπίνη σε υγιείς εθελοντές.

Συνιστάται στενή παρακολούθηση των αποτελεσμάτων της ταυτόχρονης χρήσης νιτρενδιπίνης και UDCA. Μπορεί να είναι απαραίτητη η αύξηση της δόσης της νιτρενδιπίνης. Έχει επίσης αναφερθεί αλληλεπίδραση με μείωση του θεραπευτικού αποτελέσματος της δαψόνης. Οι παρατηρήσεις αυτές μαζί με in vitro ευρήματα θα μπορούσαν να υποδεικνύουν ότι ενδεχομένως το UDCA επάγει τα ένζυμα του κυτοχρώματος P450 3A. Ωστόσο, δεν έχει παρατηρηθεί επαγωγή σε μια καλά σχεδιασμένη μελέτη αλληλεπίδρασης με βουδεσονίδη, η οποία είναι ένα γνωστό υπόστρωμα του κυτοχρώματος Ρ450 3Α.

Τα οιστρογόνα και τα φάρμακα τα οποία μειώνουν τα επίπεδα της χοληστερόλης στο αίμα, όπως η κλοφιβράτη, αυξάνουν την έκκριση ηπατικής χοληστερόλης και συνεπώς μπορεί να ενισχύουν τη χολολιθίαση, εξουδετερώνοντας έτσι τη δράση του UDCA για τη διάλυση των χολόλιθων.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Δεν διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα δεδομένα από τη χρήση UDCA σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα κατά τη διάρκεια της πρώιμης φάσης της εγκυμοσύνης (βλ. παράγραφο 5.3). Το Ursofalk δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, εκτός εάν είναι απολύτως απαραίτητο. Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία μόνο όταν χρησιμοποιούν αξιόπιστη μέθοδο αντισύλληψης. Συνιστάται η χρήση μη ορμονικής αντισύλληψης ή από στόματος αντισυλληπτικών με χαμηλή περιεκτικότητα σε οιστρογόνα.

Εντούτοις, σε ασθενείς που λαμβάνουν Ursofalk για τη διάλυση των χολόλιθων, θα πρέπει να χρησιμοποιείται αποτελεσματική μη ορμονική αντισύλληψη, καθώς τα ορμονικά από στόματος αντισυλληπτικά μπορεί να αυξήσουν τη χολολιθίαση. Η πιθανότητα εγκυμοσύνης θα πρέπει να αποκλειστεί πριν την έναρξη της θεραπείας.

Θηλασμός Σύμφωνα με λίγες τεκμηριωμένες περιπτώσεις τα επίπεδα του UDCA στο μητρικό γάλα γυναικών που θηλάζουν είναι πολύ χαμηλά και πιθανώς δεν αναμένεται καμία επίδραση στα θηλάζοντα βρέφη.

Γονιμότητα Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν καμία επίδραση του UDCA στη γονιμότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Δεν διατίθενται δεδομένα για τις επιπτώσεις στην ανθρώπινη γονιμότητα μετά από θεραπεία με UDCA.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το Ursofalk δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις που παρατηρήθηκαν στις κλινικές δοκιμές και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Ursofalk 250 mg καψάκια σκληρα/Ursofalk 250 mg/5 ml πόσιμο εναιώρημα παρατίθενται στον πίνακα που ακολουθεί ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα και συχνότητα σύμφωνα με τη βάση δεδομένων MedDRA. Οι συχνότητες ορίζονται ως εξής:

Πολύ συχνές (≥1/10), Συχνές (≥1/100 έως <1/10), Όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), Σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), Πολύ σπάνιες(<1/10.000) ή μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να

εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

1 Παρατηρήθηκε κατά τη θεραπεία της πρωτοπαθούς χολικής χολαγγειίτιδας προχωρημένου σταδίου και η οποία υποχώρησε μερικώς μετά τη διακοπή της θεραπείας.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες απευθείας στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040337, http://www.eof.gr, http://www.kitrinikarta.gr.

4.9 Υπερδοσολογία

Διάρροια μπορεί να εμφανισθεί σε περίπτωση υπερδοσολογίας. Γενικώς, το ενδεχόμενο υπερδοσολογίας είναι εξαιρετικά απίθανο επειδή η απορρόφηση του UDCA ελαττώνεται αυξανομένης της δόσης και έτσι η ουσία αποβάλλεται σε μεγάλη ποσότητα με τα κόπρανα.

Μέτρα αντιμετώπισης της υπερδοσολογίας Σε περίπτωση διάρροιας συνιστάται ελάττωση της δόσης. Εάν η διάρροια δεν υποχωρεί, η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται.

Δεν απαιτούνται ειδικά μέτρα αντιμετώπισης και οι επιπτώσεις της διάρροιας πρέπει να αντιμετωπίζονται συμπτωματικά με την αποκατάσταση της ισορροπίας υγρών και ηλεκτρολυτών.

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, να γίνεται έλεγχος της ηπατικής λειτουργίας.

Επιπρόσθετες πληροφορίες σε ειδικούς πληθυσμούς Η θεραπεία μακράς διάρκειας με υψηλές δόσεις UDCA (28-30 mg/kg/ημέρα) σε ασθενείς με πρωτοπαθή σκληρυντική χολαγγειίτιδα έχει συσχετιστεί με αυξημένη συχνότητα σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Θεραπεία παθήσεων χολής και ήπατος, προϊόντα χολικού οξέος, κωδικός ATC: A05AA02 και Α05Β

Το UDCA είναι ένα ενδογενές τριτοταγές χολικό οξύ που ανευρίσκεται φυσιολογικά στον άνθρωπο.

Σε από στόματος χορήγηση, επιδρά στη δεξαμενή των χολικών οξέων, αναστέλλει την εντερική απορρόφηση της χοληστερόλης και την απέκκρισή της στη χολή, με αποτέλεσμα τη σημαντική ελάττωση της συγκέντρωσης της χοληστερόλης και του δείκτη κορεσμού της.

Σχηματίζει επίσης τους ονομαζόμενους υγρούς κρυστάλλους σε συνδυασμό με χοληστερόλη και φωσφολιπίδια, ώστε να επιτυγχάνεται η διάλυση των χοληστερινικών χολόλιθων.

Ο μηχανισμός δράσης του UDCA στο ήπαρ σε ότι αφορά τα χολοστατικά σύνδρομα δεν έχει ακόμα πλήρως εξηγηθεί. Πιθανόν να εμπλέκονται 3 βασικοί μηχανισμοί: η προφύλαξη από ηπατοτοξικότητα προκαλούμενη από χολικά οξέα λόγω της σχετικής αύξησης της αναλογίας του UDCA σε σχέση με τα άλλα χολικά οξέα, η κυτταροπροστατευτική δράση στα ηπατοκύτταρα και η ρύθμιση του ανοσοποιητικού συστήματος.

Κυστική ίνωση Από κλινικές αναφορές υπάρχει διαθέσιμη μακροχρόνια εμπειρία έως και 10 ετών και περισσότερο με τη θεραπεία με UDCA σε παιδιατρικούς ασθενείς που πάσχουν από νόσημα ήπατος και χοληφόρων που σχετίζεται με κυστική ίνωση (CFAHD). Υπάρχουν ενδείξεις ότι η θεραπεία με UDCA μπορεί να μειώσει τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων του χοληδόχου πόρου, να σταματήσει την εξέλιξη της ιστολογικής βλάβης ακόμη και να αναστρέψει τις μεταβολές του ήπατος και των χοληφόρων εάν δοθεί σε πρώιμο στάδιο του CFAHD. Η θεραπεία με UDCA πρέπει να ξεκινάει αμέσως μόλις γίνεται η διάγνωση του CFAHD, προκειμένου να βελτιστοποιηθεί η αποτελεσματικότητα της θεραπείας.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Το UDCA απορροφάται κυρίως μέσω μη - ιονικής παθητικής διάχυσης στο εγγύς τμήμα της νήστιδας και μέσω ενεργητικής μεταφοράς στον ειλεό. Μετά την απορρόφηση, το UDCA συζεύγνυται στο ήπαρ εκτενώς με γλυκίνη, ταυρίνη, Ν-ακετυλογλυκοζαμίνη, γλυκουρονικό οξύ και θειϊκά και στη συνέχεια απεκκρίνεται με τη χολή. Το UDCA μεταβολίζεται επίσης από την εντερική χλωρίδα.

Αναφέρεται ότι 50 - 75 % της δόσης υφίσταται πρώτης διόδου βιομετασχηματισμό.

Το UDCA κατανέμεται μόνο στα εντεροηπατικά όργανα και το πλάσμα. Έπειτα από χορήγηση ημερησίων δόσεων των 10 mg/kg σωματικού βάρους, η συγκέντρωση του UDCA στη χολή αυξάνεται συναρτήσει της δόσης και της κατάστασης του ήπατος μέχρι ενός μεγίστου σταθερού επιπέδου. Σε ασθενείς με χολόλιθους, μία μέγιστη συσσώρευση 40-60% UDCA αναμένεται στη χολή μετά από ημερήσιες δόσεις των 10–14 mg/kg σωματικού βάρους. Μικρότερη συσσώρευση παρατηρήθηκε στη χολή ασθενών με ηπατικές διαταραχές. Αυτό ίσως οφείλεται σε περιορισμένη απορρόφηση λόγω απουσίας μυκηλίων ενδογενών χολικών οξέων από τη χολή του δωδεκαδακτύλου.

Ο χρόνος ημίσειας ζωής του UDCA είναι 3,5–5,8 ημέρες.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Οξεία τοξικότητα (LD mg/kg)

Η LD του UDCA μετά από στόματος χορήγηση ήταν 5.000 mg/kg σωματικού βάρους στους επίμυς, >10.000 mg/kg σωματικού βάρους στους μυς, >1.800 mg/kg σωματικού βάρους σε τρωκτικά τύπου χάμστερ και >10.000 mg/kg σωματικού βάρους σε σκύλους.

Στους μυς και επίμυς, παρατηρήθηκαν μόνο ήπια τοξικά συμπτώματα. Στα χάμστερς εμφανίσθηκαν αταξία και δύσπνοια.

Σε επίμυς και μυς, η LD μετά από υποδόρια, ενδοπεριτοναϊκή και ενδοφλέβια χορήγηση ήταν 2.000, 6.000 και 1.000, ή 2.000, 310 και 260 mg αντίστοιχα.

Υποχρόνια τοξικότητα Ημερήσιες από στόματος δόσεις έως 4 g UDCA ανά kg σωματικού βάρους χορηγήθηκαν σε επίμυς για διάστημα 5 εβδομάδων. Δεν αναφέρθηκε θάνατος. Οι αιματολογικές, βιοχημικές, παθολογοανατομικές και ιστοπαθολογικές εξετάσεις δεν παρουσίασαν παθολογικά ευρήματα.

Χρόνια τοξικότητα Ημερήσιες από του στόματος δόσεις των 100, 500 και 2.500 mg/kg σωματικού βάρους χορηγήθηκαν σε επίμυς για διάστημα 6 μηνών. Η ομάδα που ελάμβανε 2.500 mg παρουσίασε ελάττωση του σωματικού βάρους. Ιστοπαθολογοανατομικές εξετάσεις έδειξαν συσσώρευση βασεόφιλων στα νεφρικά σωληνάρια.

Μία περαιτέρω μελέτη σε επίμυες (ημερήσιες δόσεις των 0,5, 1, 2, και 4 g UDCA) έδειξε επίσης ελάττωση του σωματικού βάρους στην ομάδα στην οποία χορηγήθηκε η υψηλότερη δόση, ενώ ο δείκτης θνησιμότητας στην ίδια ομάδα ήταν υψηλός. Έπειτα από ημερήσιες δόσεις 1 g/kg σωματικού βάρους παρατηρήθηκαν ενδοηπατική χολαγγειίτιδα, υπερπλασία των χοληφόρων οδών και μικρή εστιακή νέκρωση. Δεν υπήρχαν ιστοπαθολογοανατομικά ευρήματα στα νεφρά.

Πίθηκοι Ρέζους ελάμβαναν ημερήσιες δόσεις των 50, 100, 300 και 900 mg UDCA ανά kg σωματικού βάρους για διάστημα 12 μηνών. Τρία ζώα πέθαναν στην ομάδα στην οποία χορηγήθηκε η υψηλότερη δόση, 2 στην ομάδα των 300 mg, και 1 στην ομάδα των 100 mg. Κάθε ομάδα αποτελείτο από 10 ζώα.

Ημερήσιες δόσεις άνω των 100 mg/kg σωματικού βάρους παρουσίασαν ηπατοτοξική δράση. Στα ζώα όπου εμφανίσθηκε ηπατοτοξικότητα, υπήρξε θετική συσχέτιση των συγκεντρώσεων του μεταβολίτη λιθοχολικού οξέος στη χολή και το πλάσμα. Στον πίθηκο σε αντίθεση με τον άνθρωπο, το λιθοχολικό οξύ δεν υφίσταται εστεροποίηση με θειϊκό οξύ.

Συμπτώματα δηλητηρίασης:

Σε τρωκτικά τύπου χάμστερ, σε μελέτες οξείας τοξικότητας με UDCA παρατηρήθηκαν αταξία και δύσπνοια.

Τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα:

Σε μία μελέτη σε επίμυς, μετά από χορήγηση δόσεων 1.500 mg/kg σωματικού βάρους παρατηρήθηκαν ήπιες τοξικές επιδράσεις στις μητέρες επίμυς. Δεν παρατηρήθηκαν διαμαρτίες από τα σπλάχνα ή το σκελετό στα νεογέννητα. Το UDCA δεν παρουσίασε επίδραση στην ανάπτυξη κατά την περι- και μετα-γεννητική περίοδο.

Ωστόσο, σε μία περαιτέρω μελέτη σε επίμυς, εμφανίσθηκαν διαμαρτίες περί την διάπλαση της ουράς μετά από δόση 2000 mg/kg σωματικού βάρους.

Σε κουνέλι δεν παρατηρήθηκε τερατογόνος δράση μετά από χορήγηση δόσεων μέχρι 300 mg UDCA ανά kg σωματικού βάρους.

Επίδραση στη γονιμότητα:

Σε επίμυς, δόσεις μέχρι 2.700 mg/kg σωματικού βάρους δεν είχαν καμία επίδραση στη γονιμότητα.

Μεταλλαξιογόνο δυναμικό:

Το UDCA δεν παρουσίασε μεταλλαξιογόνο δυνατότητα σε ποικίλες μελέτες μεταλλαξιογένεσης, συμπεριλαμβανομένων των παρακάτω δοκιμασιών: ΑΜΕS, μικροπυρήνων, ανταλλαγών μεταξύ αδελφών χρωματίδων (επιχιασμού) και χρωμοσωμικών δομικών ανωμαλιών.

Καρκινογένεση Μακροχρόνιες μελέτες σε μύς και επίμυς δεν απεκάλυψαν δυνατότητα ογκογένεσης.

Σε επίμυς, η προκαλούμενη από 1,2-διμεθυλο-υδραζίνη καρκινογένεση στο παχύ έντερο δεν ευνοείται με την παρουσία UDCA.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Καψάκια σκληρά Άμυλο αραβοσίτου, πυριτίου διοξείδιο, κολλοειδές, μαγνήσιο στεατικό, ζελατίνη, τιτανίου διοξείδιο E 171.

Βενζοϊκό οξύ, ξυλιτόλη, γλυκερόλη, κυτταρίνη μικροκρυσταλλική, καρμελλόζη νατριούχος , προπυλενογλυκόλη, νάτριο κιτρικό, νάτριο κυκλαμικό, κιτρικό οξύ άνυδρο, χλωριούχο νάτριο, βελτιωτικό γεύσης λεμόνι, κεκαθαρμένο ύδωρ.

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

Καψάκια σκληρά: 3 χρόνια Πόσιμο εναιώρημα: 4 χρόνια Μετά την αποσφράγιση του φιαλιδίου του ποσίμου εναιωρήματος: 4 μήνες (120 ημέρες).

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Καψάκια σκληρά:

Διαφανές, άχρωμο λεπτό υμένιο από PVC/PVDC, σφραγισμένα με φύλλο αλουμινίου.

Κουτί που περιέχει 3 κυψέλες (blisters) με 10 καψάκια η καθεμία.

Κουτί που περιέχει 2 κυψέλες (blisters) με 10 καψάκια η καθεμία.

Πόσιμο εναιώρημα:

Καφέ γυάλινο φιαλίδιο με πλαστικό (από PP/PE) ειδικό πώμα προστασίας για τα παιδιά Φιαλίδιο των 100 ή των 250 ml.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Καψάκια σκληρά:

Καμία ειδική υποχρέωση.

Πόσιμο Εναιώρημα:

Για να ανοίξετε το ειδικό πώμα για τα παιδιά: πιέστε δυνατά προς τα κάτω το πώμα καθώς το γυρνάτε προς τα αριστερά.

Ανακινήστε το φιαλίδιο ισχυρά πριν το ανοίξετε πριν τη χρήση.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

GALENICA A.E.

Ελευθερίας 4, 145 64 Κηφισιά Τηλ.: 210 5281700 Fax: 210 5245939

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Καψάκια, σκληρά: 42754/07/23-4-2008 Πόσιμο διάλυμα: 42757/07/23-4-2008

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Καψάκια, σκληρά Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 27 Σεπτεμβρίου 1982 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 23 Απριλίου 2008 Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 09 Μαΐου 2003 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 23 Απριλίου 2008

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ