VAGIFEM — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Vagifem 10 μικρογραμμάρια κολπικά δισκία.

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε κολπικό δισκίο περιέχει: οιστραδιόλη ημιυδρική ισοδύναμη με οιστραδιόλη 10 μικρογραμμαρίων.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Κολπικό δισκίο.

Λευκό, επικαλυμμένο με υμένιο, αμφίκυρτο δισκίο, εγχάρακτο με την ένδειξη NOVO 278 στην μία πλευρά. Διάμετρος: 6 mm.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Θεραπεία της κολπικής ατροφίας που οφείλεται σε ανεπάρκεια οιστρογόνων στις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες (βλ. παράγραφο 5.1).

Έως τώρα υπάρχει περιορισμένη εμπειρία από τη θεραπεία γυναικών ηλικίας άνω των 65 ετών.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

To Vagifem εφαρμόζεται ενδοκολπικά ως τοπική θεραπεία οιστρογόνων με τη χρήση συσκευής χορήγησης.

Αρχική δόση: Ένα κολπικό δισκίο ημερησίως επί δύο εβδομάδες.

Δόση συντήρησης: Ένα κολπικό δισκίο δύο φορές την εβδομάδα.

Η θεραπεία μπορεί να αρχίσει οποιαδήποτε ημέρα.

Εάν μία δόση ξεχαστεί, αυτή πρέπει να ληφθεί αμέσως μόλις η ασθενής το θυμηθεί. Η λήψη διπλής δόσης πρέπει να αποφεύγεται.

Για την έναρξη και τη συνέχιση της θεραπείας των μετεμμηνοπαυσιακών συμπτωμάτων, θα πρέπει να χρησιμοποιείται η ελάχιστη αποτελεσματική δόση για το συντομότερο δυνατό χρονικό διάστημα (βλ. επίσης παράγραφο 4.4).

Για προϊόντα με οιστρογόνα που προορίζονται για κολπική εφαρμογή των οποίων η συστηματική έκθεση στο οιστρογόνο παραμένει εντός του φυσιολογικού μετεμμηνοπαυσιακού εύρους, όπως είναι το Vagifem, δε συνιστάται η προσθήκη προγεσταγόνου (όμως βλ. παράγραφο 4.4, «Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση», «Υπερπλασία ενδομητρίου και καρκίνωμα»).

To Vagifem μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε γυναίκες με ή χωρίς ανέπαφη μήτρα.

Οι κολπικές λοιμώξεις θα πρέπει να θεραπεύονται πριν την έναρξη της θεραπείας με Vagifem.

Χορήγηση:

1. Ανοίξτε τη συσκευασία τύπου κυψέλης στο άκρο του εμβόλου.

2. Εισάγετε τη συσκευή χορήγησης στον κόλπο μέχρις ότου συναντήσετε αντίσταση (8-

10 cm).

3. Αποδεσμεύστε το δισκίο πιέζοντας το έμβολο.

4. Αποσύρετε τη συσκευή χορήγησης και απορρίψτε την.

4.3 Αντενδείξεις

• Γνωστός καρκίνος μαστού, ιστορικό καρκίνου του μαστού ή υποψία ύπαρξης καρκίνου του μαστού

• Γνωστοί οιστρογονοεξαρτώμενοι κακοήθεις όγκοι, ιστορικό γνωστών οιστρογονοεξαρτώμενων κακοήθων όγκων ή υποψία ύπαρξής τους (π.χ. καρκίνος του ενδομητρίου)

• Αδιάγνωστη αιμορραγία από το γεννητικό σύστημα

• Μη υποκείμενη σε θεραπεία υπερπλασία του ενδομητρίου

• Προηγούμενη ιδιοπαθής ή ενεργή φλεβική θρομβοεμβολική νόσος (θρόμβωση των εν τω βάθει φλεβών, πνευμονική εμβολή)

• Γνωστές θρομβοφιλικές διαταραχές (π.χ. ανεπάρκεια πρωτεΐνης C, πρωτεΐνης S ή αντιθρομβίνης, βλ. παράγραφο 4.4)

• Ενεργή ή πρόσφατη αρτηριακή θρομβοεμβολική νόσος (π.χ. στηθάγχη, έμφραγμα του μυοκαρδίου)

• Οξεία ηπατική νόσος ή ιστορικό ηπατικής νόσου εφόσον οι έλεγχοι ηπατικής λειτουργίας δεν επανέρχονται στα φυσιολογικά επίπεδα

• Γνωστή υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα

• Πορφυρία.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Για τη θεραπεία των μετεμμηνοπαυσιακών συμπτωμάτων, η ΘΟΥ θα πρέπει να ξεκινά μόνο για τα συμπτώματα τα οποία επηρεάζουν αρνητικά την ποιότητα ζωής. Σε κάθε περίπτωση, θα πρέπει να γίνεται προσεκτική αξιολόγηση του οφέλους έναντι του κινδύνου τουλάχιστον μία φορά το χρόνο και η θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης θα πρέπει να συνεχίζεται μόνο εφόσον το όφελος υπερισχύει του κινδύνου.

Ιατρική εξέταση/Παρακολούθηση Πριν από την έναρξη ή την επανέναρξη της ορμονικής θεραπείας, πρέπει να λαμβάνεται πλήρες ατομικό και οικογενειακό ιατρικό ιστορικό. Οι φυσιολογικοί έλεγχοι (συμπεριλαμβανομένων αυτών της πυέλου και των μαστών) πρέπει να έχουν αυτό ως γνώμονα και επιπλέον τις αντενδείξεις και τις προειδοποιήσεις κατά τη χρήση. Κατά τη διάρκεια της θεραπευτικής αγωγής, συνιστάται να διεξάγονται περιοδικοί έλεγχοι, η συχνότητα και η φύση των οποίων θα εξατομικεύονται για κάθε γυναίκα. Θα πρέπει να δίνονται συμβουλές στις γυναίκες σχετικά με ποιες αλλαγές στους μαστούς τους πρέπει να αναφέρουν στον ιατρό ή στη νοσηλεύτριά τους (βλ. «Καρκίνος του μαστού» παρακάτω).

Παρακλινικές εξετάσεις συμπεριλαμβανομένης της μαστογραφίας θα πρέπει να γίνονται σύμφωνα με τις ισχύουσες αποδεκτές πρακτικές απεικόνισης, τροποποιημένες ανάλογα με τις κλινικές ανάγκες της κάθε ασθενούς.

Το φαρμακοκινητικό προφίλ του Vagifem δείχνει ότι υπάρχει πολύ μικρή συστηματική απορρόφηση οιστραδιόλης κατά τη θεραπεία (βλ. παράγραφο 5.2), εντούτοις, εφόσον πρόκειται για προϊόν ΘΟΥ, θα πρέπει να αξιολογούνται τα παρακάτω, ειδικά για μακροχρόνια ή επαναλαμβανόμενη χρήση του προϊόντος.

Καταστάσεις που χρειάζονται επίβλεψη

Εάν κάποιες από τις ακόλουθες καταστάσεις υφίστανται ή έχουν εμφανιστεί ή/και έχουν επιδεινωθεί κατά το παρελθόν κατά τη διάρκεια εγκυμοσύνης ή προηγούμενης ορμονικής θεραπείας, η ασθενής πρέπει να παρακολουθείται στενά. Θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ότι οι καταστάσεις αυτές μπορεί να επανεμφανιστούν ή να επιδεινωθούν κατά τη διάρκεια θεραπείας με οιστρογόνα και ειδικότερα:

• Λειομύωμα (ινομυώματα μήτρας) ή ενδομητρίωση

• Παράγοντες κινδύνου θρομβοεμβολικών διαταραχών (βλ. παρακάτω)

• Παράγοντες κινδύνου για οιστρογονο-εξαρτώμενους όγκους, π.χ. κληρονομικότητα 1ου βαθμού για καρκίνο μαστού

• Υπέρταση

• Διαταραχές της ηπατικής λειτουργίας (π.χ. ηπατικό αδένωμα)

• Σακχαρώδης διαβήτης με ή χωρίς αγγειακές διαταραχές

• Χολολιθίαση

• Ημικρανία ή (σοβαρή) κεφαλαλγία

• Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος

• Ιστορικό υπερπλασίας ενδομητρίου (βλ. παρακάτω)

• Επιληψία

• Άσθμα

• Ωτοσκλήρυνση.

Το φαρμακοκινητικό προφίλ του Vagifem δείχνει ότι υπάρχει πολύ μικρή απορρόφηση οιστραδιόλης κατά τη θεραπεία (βλ. παράγραφο 5.2). Εξαιτίας αυτού, η υποτροπή ή η επιδείνωση των ως άνω αναφερόμενων καταστάσεων φαίνεται λιγότερο πιθανή απ’ ότι με τη συστηματική χορήγηση οιστρογόνου.

Αιτίες για την άμεση διακοπή της θεραπείας Η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται σε περίπτωση διαπίστωσης μίας αντένδειξης και στις ακόλουθες περιπτώσεις:

• Ίκτερος ή επιδείνωση της ηπατικής λειτουργίας

• Σημαντική αύξηση της αρτηριακής πίεσης

• Νέα εμφάνιση κεφαλαλγίας τύπου ημικρανίας

• Κύηση Υπερπλασία ενδομητρίου και καρκίνωμα Γυναίκες με ανέπαφη μήτρα και μη φυσιολογική αιμορραγία άγνωστης αιτιολογίας ή γυναίκες με ανέπαφη μήτρα οι οποίες είχαν λάβει πρωτύτερα μονοθεραπεία με οιστρογόνα, πρέπει να εξετάζονται με ιδιαίτερη προσοχή, προκειμένου να αποκλειστεί ενδεχόμενη υπερδιέγερση/κακοήθεια του ενδομητρίου πριν από την έναρξη της θεραπείας με Vagifem.

Σε γυναίκες με ανέπαφη μήτρα, ο κίνδυνος υπερπλασίας του ενδομητρίου και καρκινώματος αυξάνεται όταν τα συστηματικά οιστρογόνα χορηγούνται ως μονοθεραπεία για παρατεταμένες περιόδους. Για προϊόντα με οιστρογόνα που προορίζονται για κολπική εφαρμογή των οποίων η συστηματική έκθεση στο οιστρογόνο παραμένει εντός του φυσιολογικού μετεμμηνοπαυσιακού εύρους, όπως είναι το Vagifem, δε συνιστάται η προσθήκη προγεσταγόνου.

Κατά τη θεραπεία με Vagifem, σε μερικούς ασθενείς μπορεί να παρατηρηθεί μικρού βαθμού συστηματική απορρόφηση, ειδικά κατά τη διάρκεια των πρώτων δύο εβδομάδων χορήγησης δόσης μία φορά την ημέρα. Παρ’ όλα αυτά, οι μέσες συγκεντρώσεις Ε2 στο πλάσμα (C ) σε όλες τις ημέρες αξιολόγησης, παρέμειναν εντός του φυσιολογικού ave (0-24)

μετεμμηνοπαυσιακού εύρους σε όλες τις ασθενείς (βλ. παράγραφο 5.2).

Η ασφάλεια του ενδομητρίου κατά τη μακροχρόνια (μεγαλύτερη του ενός έτους) ή επαναλαμβανόμενη χορήγηση τοπικού ενδοκολπικά χορηγούμενου οιστρογόνου είναι αβέβαιη. Επομένως, εάν επαναλαμβάνεται, η θεραπεία θα πρέπει να επανεξετάζεται τουλάχιστον σε ετήσια βάση, δίνοντας ιδιαίτερη προσοχή σε οποιοδήποτε από τα συμπτώματα της υπερπλασίας του ενδομητρίου ή του καρκινώματος.

Γενικά, η θεραπεία υποκατάστασης με οιστρογόνα δεν πρέπει να συνταγογραφείται για περισσότερο από ένα χρόνο χωρίς τη διενέργεια νέας κλινικής, συμπεριλαμβανομένης και της γυναικολογικής, εξέτασης. Εάν εκδηλωθεί αιμορραγία ή κηλίδες αίματος σε οποιαδήποτε στιγμή της θεραπείας, η αιτιολογία θα πρέπει να διερευνηθεί, ο έλεγχος μπορεί να περιλαμβάνει βιοψία του ενδομητρίου ώστε να αποκλειστεί η κακοήθεια αυτού.

Η γυναίκα θα πρέπει να συμβουλεύεται να επικοινωνήσει με τον ιατρό της σε περίπτωση που εκδηλωθεί αιμορραγία ή εμφανιστούν κηλίδες αίματος κατά τη διάρκεια θεραπείας με Vagifem.

Η ανεξέλεγκτη διέγερση οιστρογόνων μπορεί να οδηγήσει σε προ-κακοήθη ή κακοήθη μετατροπή σε υπολειπόμενες εστίες ενδομητρίωσης. Επομένως, συνιστάται ιδιαίτερη προσοχή όταν αυτό το προϊόν χορηγείται σε γυναίκες οι οποίες έχουν υποβληθεί σε υστερεκτομή εξ αιτίας ενδομητρίωσης, εφ’ όσον είναι γνωστό ότι έχουν υπολειπόμενη ενδομητρίωση.

Οι ακόλουθοι κίνδυνοι έχουν συσχετιστεί με συστηματική ΘΟΥ και εφαρμόζονται σε μικρότερο βαθμό για προϊόντα με οιστρογόνα που προορίζονται για κολπική εφαρμογή των οποίων η συστηματική έκθεση στο οιστρογόνο παραμένει εντός του φυσιολογικού μετεμμηνοπαυσιακού εύρους. Ωστόσο, πρέπει αυτοί να λαμβάνονται υπόψη σε περίπτωση μακροχρόνιας ή επαναλαμβανόμενης χρήσης του προϊόντος αυτού.

Καρκίνος του μαστού Επιδημιολογικά στοιχεία από μετα-ανάλυση μεγάλης κλίμακας υποδεικνύουν ότι δεν υπάρχει αύξηση του κινδύνου για καρκίνο του μαστού σε γυναίκες χωρίς ιστορικό καρκίνου του μαστού οι οποίες λαμβάνουν χαμηλές δόσεις οιστρογόνων που χορηγούνται κολπικά.

Παραμένει άγνωστο εάν οι χαμηλές δόσεις οιστρογόνων που χορηγούνται κολπικά οδηγούν σε επανεμφάνιση του καρκίνου του μαστού.

Καρκίνος των ωοθηκών Ο καρκίνος των ωοθηκών είναι σπανιότερος από τον καρκίνο του μαστού.

Τα επιδημιολογικά δεδομένα από μια μεγάλη μετα-ανάλυση υποδεικνύουν έναν ελαφρώς αυξημένο κίνδυνο σε γυναίκες που λαμβάνουν συστηματική θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης μόνο με οιστρογόνο, ο οποίος γίνεται εμφανής εντός 5 ετών χρήσης και ελαττώνεται με την πάροδο του χρόνου μετά τη διακοπή.

Φλεβική θρομβοεμβολική νόσος Η συστηματική θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης συνδέεται με 1,3 - 3πλάσιο κίνδυνο εμφάνισης φλεβικής θρομβοεμβολικής νόσου (ΦΘΕΝ), δηλ. θρόμβωση των εν τω βάθει φλεβών ή πνευμονική εμβολή. Η ανάπτυξη αυτής της ενέργειας είναι πιθανότερη εντός του πρώτου χρόνου λήψης ΘΟΥ παρά αργότερα (βλ. παράγραφο 4.8).

Οι ασθενείς με γνωστές θρομβοφιλικές ασθένειες έχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης φλεβικής θρομβοεμβολής και η ΘΟΥ μπορεί να αυξήσει αυτό τον κίνδυνο. Συνεπώς, σε αυτούς τους ασθενείς αντενδείκνυται η ΘΟΥ (βλ. παράγραφο 4.3).

Γενικώς αναγνωρισμένοι παράγοντες κινδύνου φλεβικής θρομβοεμβολικής νόσου είναι η χρήση οιστρογόνων, η μεγάλη ηλικία, η μείζων χειρουργική επέμβαση, η παρατεταμένη ακινησία, η παχυσαρκία (Δείκτης Μάζας Σώματος >30 kg/m2), η κύηση/περίοδος μετά τον τοκετό, ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος (ΣΕΛ) και ο καρκίνος. Δεν υπάρχει ομοφωνία σχετικά με τον πιθανό ρόλο των κιρσών στη φλεβική θρομβοεμβολή.

Όπως σε όλους τους μετεγχειρητικούς ασθενείς, θα πρέπει να λαμβάνονται προφυλακτικά μέτρα για την πρόληψη της φλεβικής θρομβοεμβολής μετά το χειρουργείο. Εάν την παρατεταμένη ακινητοποίηση πρόκειται να ακολουθήσει μία προγραμματισμένη χειρουργική επέμβαση, συνιστάται η προσωρινή διακοπή της ΘΟΥ 4 έως 6 εβδομάδες νωρίτερα. Η θεραπεία δε θα πρέπει να ξαναρχίζει μέχρις ότου η γυναίκα κινητοποιηθεί πλήρως.

Σε γυναίκες χωρίς προσωπικό ιστορικό φλεβικής θρομβοεμβολής αλλά με συγγενή πρώτου βαθμού με ιστορικό θρόμβωσης σε νεαρή ηλικία, ενδέχεται να γίνεται προσυμπτωματικός έλεγχος μετά από προσεκτική παροχή συμβουλών σχετικά με τους περιορισμούς του (ένα μέρος μόνο των θρομβοφιλικών διαταραχών αναγνωρίζονται με τον προσυμπτωματικό έλεγχο).

Εάν εξακριβωθεί μία θρομβοφιλική διαταραχή, η οποία διαχωρίζεται με θρόμβωση στα μέλη της οικογένειας ή εάν η διαταραχή είναι σοβαρή (π.χ. ανεπάρκειες αντιθρομβίνης, πρωτεΐνης S ή πρωτεΐνης C ή συνδυασμός διαταραχών), τότε η ΘΟΥ αντενδείκνυται.

Στις γυναίκες εκείνες που βρίσκονται ήδη υπό χρόνια αντιπηκτική αγωγή, θα πρέπει να γίνεται προσεκτική εκτίμηση του οφέλους έναντι του κινδύνου από τη χρήση ΘΟΥ.

Εάν μετά την έναρξη της θεραπείας αναπτυχθεί φλεβική θρομβοεμβολή, το φάρμακο πρέπει να διακόπτεται. Πρέπει να υποδεικνύεται στις ασθενείς να επικοινωνούν με τον ιατρό τους άμεσα, όταν συνειδητοποιούν εν δυνάμει θρομβοεμβολικά συμπτώματα (π.χ. επώδυνο οίδημα στο πόδι, αιφνίδιο πόνο στο στήθος, δύσπνοια).

Στεφανιαία νόσος (ΣΝ)

Τυχαιοποιημένα ελεγχόμενα δεδομένα δεν έδειξαν αυξημένο κίνδυνο στεφανιαίας νόσου σε γυναίκες που είχαν υποβληθεί σε υστερεκτομή και χρησιμοποιούσαν συστηματική θεραπεία μόνο με οιστρογόνο.

Ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο Η συστηματική θεραπεία μόνο με οιστρογόνο συνδέεται με έως 1,5πλάσια αύξηση του κινδύνου για ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο. Ο σχετικός κίνδυνος δε μεταβάλλεται με την ηλικία ή το χρονικό διάστημα που μεσολαβεί από την εμμηνόπαυση. Εν τούτοις, καθώς ο κίνδυνος για εγκεφαλικό επεισόδιο κατά την έναρξη της θεραπείας εξαρτάται ισχυρά από την ηλικία, ο συνολικός κίνδυνος εγκεφαλικού επεισοδίου στις γυναίκες που χρησιμοποιούν ΘΟΥ αυξάνεται με την ηλικία (βλ. παράγραφο 4.8).

Άλλες καταστάσεις Τα οιστρογόνα μπορεί να προκαλέσουν κατακράτηση υγρών, συνεπώς ασθενείς με καρδιακή ή νεφρική δυσλειτουργία πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά.

Οι γυναίκες με προϋπάρχουσα υπερτριγλυκεριδαιμία θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά κατά τη διάρκεια οιστρογονικής ή ορμονικής θεραπείας υποκατάστασης, καθώς έχουν αναφερθεί σπάνιες περιπτώσεις μεγάλων αυξήσεων των τριγλυκεριδίων του πλάσματος που οδήγησαν σε παγκρεατίτιδα κατά τη θεραπεία με οιστρογόνα σε τέτοιες περιπτώσεις.

Τα εξωγενή οιστρογόνα μπορεί να προκαλέσουν ή να επιδεινώσουν συμπτώματα κληρονομικού και επίκτητου αγγειοοιδήματος.

Τα οιστρογόνα αυξάνουν τη θυρεοδεσμευτική σφαιρίνη (TBG), οδηγώντας σε αυξημένη συνολική θυρεοειδική ορμόνη στην κυκλοφορία (όπως μετράται από το πρωτεϊνικώς δεσμευμένο ιώδιο (PBI)), αυξημένα επίπεδα T4 (με στήλη ή με ραδιοανοσοδοκιμασία) ή αυξημένα επίπεδα Τ3 (με ραδιοανοσοδοκιμασία). Η πρόσληψη Τ3 από ρητίνη μειώνεται, αντανακλώντας την αύξηση της TBG. Οι συγκεντρώσεις της ελεύθερης Τ4 και της ελεύθερης Τ3 είναι αμετάβλητες. Άλλες δεσμευτικές πρωτεΐνες μπορεί να είναι αυξημένες στον ορό, δηλ. η σφαιρίνη που δεσμεύει τα κορτικοειδή (CBG), η σφαιρίνη που δεσμεύει τις γεννητικές ορμόνες (SHBG), οδηγώντας σε αυξημένα κορτικοστεροειδή στην κυκλοφορία και στεροειδή του φύλου, αντίστοιχα. Οι συγκεντρώσεις των ελεύθερων ή βιολογικά ενεργών ορμονών είναι αμετάβλητες. Άλλες πρωτεΐνες του πλάσματος μπορεί να είναι αυξημένες (υπόστρωμα αγγειοτενσίνης/ρενίνης, άλφα-1-αντιθρυψίνη, σερουλοπλασμίνη).

Η ελάχιστη συστηματική απορρόφηση της οιστραδιόλης με την τοπική κολπική χορήγηση (βλ. παράγραφο 5.2 «Φαρμακοκινητικές ιδιότητες») είναι πιθανό να οδηγήσει σε λιγότερο έντονες επιπτώσεις στις δεσμευτικές πρωτεΐνες του πλάσματος από ότι με συστηματικές ορμόνες.

Η ΘΟΥ δεν βελτιώνει τις νοητικές λειτουργίες. Από τη μελέτη WHI υπάρχουν μερικές ενδείξεις αυξημένου κινδύνου πιθανής άνοιας σε γυναίκες οι οποίες άρχισαν τη χρήση συνεχούς συνδυαστικής ΘΟΥ ή ΘΟΥ μόνο με οιστρογόνο μετά την ηλικία των 65 ετών.

Η ενδοκολπική συσκευή χορήγησης ενδέχεται να προκαλέσει μικρό τοπικό τραύμα, ειδικά σε γυναίκες με σοβαρή κολπική ατροφία.

Οι ενδείξεις σχετικά με τους κινδύνους που συνδέονται με τη ΘΟΥ στη θεραπεία της πρόωρης εμηνόπαυσης είναι περιορισμένες. Εξαιτίας του χαμηλού επιπέδου του απόλυτου κινδύνου σε νεότερες γυναίκες, εν τούτοις, η ισορροπία των οφελών και των κινδύνων για αυτές τις γυναίκες ενδέχεται να είναι ευνοϊκότερη σε σχέση με τις ηλικιωμένες γυναίκες.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές

αλληλεπίδρασης Λόγω της κολπικής χορήγησης και της ελάχιστης συστηματικής απορρόφησης, είναι απίθανο να συμβούν οποιεσδήποτε κλινικώς σχετιζόμενες αλληλεπιδράσεις φαρμάκων με το Vagifem. Ωστόσο, αλληλεπιδράσεις με άλλες τοπικώς εφαρμοζόμενες κολπικές θεραπείες πρέπει να λαμβάνονται υπόψη.

4.6 Κύηση και γαλουχία

To Vagifem δεν ενδείκνυται κατά την κύηση. Εάν διαπιστωθεί κύηση κατά τη διάρκεια λήψης του Vagifem, η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται αμέσως. Έως σήμερα, τα αποτελέσματα των περισσότερων επιδημιολογικών μελετών, σχετικών με ακούσια έκθεση του εμβρύου στα οιστρογόνα, δεν υποδεικνύουν τερατογόνο ή εμβρυοτοξική επίδραση.

Θηλασμός To Vagifem δεν ενδείκνυται κατά τη γαλουχία.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Καμία γνωστή επίδραση.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Ανεπιθύμητες ενέργειες από κλινικές δοκιμές:

Περισσότερες από 673 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με Vagifem 10 μικρογραμμαρίων σε κλινικές μελέτες που περιελάμβαναν πάνω από 497 ασθενείς στις οποίες χορηγήθηκε θεραπεία μέχρι και 52 εβδομάδες.

Ανεπιθύμητες ενέργειες συνδεόμενες με τα οιστρογόνα όπως ο πόνος στους μαστούς, το περιφερικό οίδημα και οι αιμορραγίες μετά την εμμηνόπαυση έχουν αναφερθεί με Vagifem 10 μικρογραμμαρίων σε πολύ χαμηλά ποσοστά, παρόμοια με αυτά του εικονικού φαρμάκου, αλλά ακόμα και εάν εμφανιστούν, είναι πιο πιθανό να παρουσιαστούν μόνο στην αρχή της θεραπείας. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες οι οποίες διαπιστώθηκαν με υψηλότερη συχνότητα στις ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Vagifem 10 μικρογραμμαρίων, σε σύγκριση με τις ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο, και που είναι πιθανό να σχετίζονται με τη θεραπεία παρουσιάζονται παρακάτω.

Εμπειρία μετά την κυκλοφορία:

Επιπρόσθετα στις παραπάνω αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες, αυτές που παρουσιάζονται παρακάτω αναφέρθηκαν αυθόρμητα και εν γένει κρίνονται ως πιθανώς συνδεόμενες με τη θεραπεία με Vagifem 10 μικρογραμμαρίων. Οι συχνότητες για τις ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρονται παρακάτω δεν μπορούν να προσδιοριστούν, καθώς οι αντιδράσεις αυτές αναφέρονται οικειοθελώς από πληθυσμό αβέβαιου μεγέθους:

• Νεοπλάσματα καλοήθη και κακοήθη (περιλαμβάνονται κύστεις και πολύποδες):

καρκίνος μαστού, καρκίνος ενδομητρίου

• Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος: γενικευμένες αντιδράσεις υπερευαισθησίας (π.χ. αναφυλακτική αντίδραση/σοκ)

• Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης: κατακράτηση υγρών

• Ψυχιατρικές διαταραχές: αϋπνία

• Διαταραχές του νευρικού συστήματος: επιδεινούμενη ημικρανία

• Aγγειακές διαταραχές: εν τω βάθει θρόμβωση φλέβας

• Διαταραχές του γαστρεντερικού: διάρροια

• Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού: κνησμός, εξάνθημα, κνίδωση

• Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού: υπερπλασία ενδομητρίου, αιδοιοκολπικό άλγος1, κνησμός των γεννητικών οργάνων

• Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης: αντίδραση της θέσης εφαρμογής2, μη αποτελεσματικό φάρμακο, τραύμα σχετιζόμενο με τη συσκευή3

1 Συμπεριλαμβανομένης Αίσθησης αιδοιοκολπικού καύσου

2 Τοπικές αλλεργικές αντιδράσεις συμπεριλαμβανομένων Αιδοιοκολπικού ερυθήματος,

Ερυθήματος γεννητικών οργάνων, Αιδοιοκολπικού εξανθήματος, Εξανθήματος γεννητικών οργάνων

3 Ελάσσον τοπικό τραύμα προκαλούμενο από ενδοκολπική συσκευή χορήγησης

Έχουν αναφερθεί οι κάτωθι ανεπιθύμητες ενέργειες σε σχέση με τη συστηματική θεραπεία με οιστρογόνα/προγεσταγόνα. Καθώς οι εκτιμήσεις κινδύνου έχουν συνταχθεί από τη συστηματική έκθεση, δεν είναι γνωστό πώς σχετίζονται αυτές με τις τοπικές θεραπείες:

• Νόσος χοληδόχου κύστεως

• Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού: χλόασμα, πολύμορφο ερύθημα, οζώδες ερύθημα, αγγειακή πορφύρα

• Πιθανή άνοια μετά την ηλικία των 65 ετών (βλ. παράγραφο 4.4).

Επιδράσεις κοινές για την κατηγορία συσχετιζόμενες με συστηματική ΘΟΥ Οι ακόλουθοι κίνδυνοι έχουν σχετιστεί με συστηματική ΘΟΥ και εφαρμόζονται σε μικρότερο βαθμό για προϊόντα με οιστρογόνα που προορίζονται για κολπική εφαρμογή των οποίων η συστηματική έκθεση στο οιστρογόνο παραμένει εντός του φυσιολογικού μετεμμηνοπαυσιακού εύρους.

Καρκίνος των ωοθηκών Η χρήση συστηματικής ΘΟΥ έχει συσχετισθεί με ελαφρώς αυξημένο κίνδυνο διαγνωσμένου καρκίνου των ωοθηκών (βλ. παράγραφο 4.4).

Μια μετα-ανάλυση από 52 επιδημιολογικές μελέτες ανέφερε έναν αυξημένο κίνδυνο για καρκίνο των ωοθηκών σε γυναίκες που χρησιμοποιούν επί του παρόντος συστηματική ΘΟΥ σε σύγκριση με γυναίκες οι οποίες δεν έχουν χρησιμοποιήσει ΘΟΥ ποτέ (ΣΚ 1,43, 95% CI 1,31-1,56). Αυτό αντιστοιχεί σε περίπου 1 επιπρόσθετο περιστατικό ανά 2000 χρήστριες, για γυναίκες ηλικίας 50 έως 54 ετών οι οποίες λάμβαναν ΘΟΥ για 5 έτη. Σε γυναίκες ηλικίας 50 έως 54 ετών οι οποίες δε λαμβάνουν ΘΟΥ, περίπου 2 στις 2000 γυναίκες θα διαγνωσθούν με καρκίνο των ωοθηκών σε μια περίοδο 5 ετών.

Κίνδυνος φλεβικής θρομβοεμβολικής νόσου Η συστηματική ΘΟΥ σχετίζεται με 1,3πλάσιο έως 3πλάσιο αυξημένο σχετικό κίνδυνο εμφάνισης φλεβικής θρομβοεμβολής δηλ. εν τω βάθει φλεβοθρόμβωση ή πνευμονική εμβολή. Η εμφάνιση ενός τέτοιου συμβάντος είναι περισσότερο πιθανή στον πρώτο χρόνο της ΘΟΥ (βλ. παράγραφο 4.4). Τα αποτελέσματα των μελετών WHI παρουσιάζονται παρακάτω:

Μελέτες WHI - Επιπρόσθετος κίνδυνος φλεβικής θρομβοεμβολής για χρήση 5 ετών Εύρος ηλικίας Επίπτωση ανά 1.000 Αναλογία Πρόσθετες (έτη) γυναίκες σε ομάδα που κινδύνου και περιπτώσεις ανά 95% CI

* Μελέτη σε γυναίκες χωρίς μήτρα.

Κίνδυνος ισχαιμικού επεισοδίου Η χρήση συστηματικής ΘΟΥ σχετίζεται με έως 1,5πλάσιο αυξημένο σχετικό κίνδυνο ισχαιμικού επεισοδίου. Ο κίνδυνος αιμορραγικού εγκεφαλικού επεισοδίου δεν αυξάνεται κατά τη διάρκεια της χρήσης ΘΟΥ.

Αυτός ο σχετικός κίνδυνος δε μεταβάλλεται ανάλογα με την ηλικία ή με τη διάρκεια χρήσης, αλλά η αρχική τιμή του κινδύνου εξαρτάται σημαντικά από την ηλικία. Ο συνολικός κίνδυνος εγκεφαλικού επεισοδίου στις γυναίκες που χρησιμοποιούν ΘΟΥ θα αυξηθεί με την ηλικία (βλ. παράγραφο 4.4).

Συνδυαστικές μελέτες WHI – Επιπρόσθετος κίνδυνος ισχαιμικού επεισοδίου* για χρήση 5 ετών

* Δεν έγινε καμία διαφοροποίηση μεταξύ ισχαιμικού και αιμορραγικού επεισοδίου.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς:

Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 2132040337 Ιστότοπος: http://www.eof.gr, http://www.kitrinikarta.gr.

4.9 Υπερδοσολογία

To Vagifem προορίζεται για ενδοκολπική χρήση και η δόση της οιστραδιόλης είναι πολύ χαμηλή. Η υπερδοσολογία είναι συνεπώς απίθανη αλλά, εάν συμβεί, η θεραπεία είναι συμπτωματική.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φυσικά και ημισυνθετικά οιστρογόνα, αμιγή.

Κωδικός ATC: G03CA03 Το δραστικό συστατικό, η συνθετική 17β-οιστραδιόλη είναι χημικά και βιολογικά ταυτόσημο με την ενδογενώς παραγόμενη ανθρώπινη οιστραδιόλη.

Η ενδογενώς παραγόμενη 17β-οιστραδιόλη επάγει και διατηρεί τα πρωτογενή και δευτερογενή χαρακτηριστικά του θήλεος. Η βιολογική δράση της 17β-οιστραδιόλης διενεργείται μέσω ενός αριθμού εξειδικευμένων οιστρογονικών υποδοχέων. Το σύμπλεγμα των στεροειδικών υποδοχέων συνδέεται με το DNA των κυττάρων και επάγει τη σύνθεση ειδικών πρωτεϊνών.

Η ωρίμανση του κολπικού επιθηλίου εξαρτάται από τα οιστρογόνα. Τα οιστρογόνα αυξάνουν τον αριθμό των επιφανειακών και των ενδιάμεσων κυττάρων και μειώνουν τον αριθμό των βασικών κυττάρων στο κολπικό επίχρισμα.

Τα οιστρογόνα διατηρούν το pΗ του κόλπου σε φυσιολογικά επίπεδα, στο 4,5 περίπου, γεγονός που αυξάνει τη φυσιολογική βακτηριακή χλωρίδα.

Θεραπεία συμπτωμάτων ανεπάρκειας κολπικών οιστρογόνων: Τα κολπικώς εφαρμοζόμενα οιστρογόνα ανακουφίζουν τα συμπτώματα ατροφίας του κόλπου που οφείλεται στην ανεπάρκεια οιστρογόνων σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες.

Μία διπλή τυφλή, τυχαιοποιημένη, παράλληλων ομάδων, εικονικά ελεγχόμενη, πολυκεντρική μελέτη διάρκειας 12 μηνών, πραγματοποιήθηκε για να εκτιμήσει την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του Vagifem 10 μικρογραμμαρίων για τη θεραπεία των συμπτωμάτων της μετεμμηνοπαυσιακής κολπικής ατροφίας.

Μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας με Vagifem 10 μικρογραμμαρίων, η μεταβολή από την αρχική τιμή, σε σύγκριση με την εικονική θεραπεία, παρουσίασε σημαντική βελτίωση στα τρία κύρια τελικά σημεία: δείκτης VMIV (Vaginal Maturation Index and Value), η επαναφορά του κολπικού pH στα φυσιολογικά επίπεδα και η ανακούφιση από τα μέτρια/σοβαρά ουρογεννητικά συμπτώματα όπως χαρακτηρίστηκαν πιο ενοχλητικά από τους συμμετέχοντες.

Η ασφάλεια του Vagifem 10 μικρογραμμαρίων στο ενδομήτριο αξιολογήθηκε στην ανωτέρω μελέτη και σε μία δεύτερη, ανοιχτής επισήμανσης, πολυκεντρική μελέτη. Σε ένα σύνολο 386 γυναικών πραγματοποιήθηκε βιοψία ενδομητρίου στην αρχή και στο τέλος των 52 εβδομάδων θεραπείας. Το ποσοστό επίπτωσης της υπερπλασίας ή/και του καρκινώματος ήταν 0,52% (95% CI 0,06%, 1,86%), χωρίς να υποδεικνύει αυξημένο κίνδυνο.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Τα φάρμακα που περιέχουν οιστρογόνα απορροφώνται καλά μέσω του δέρματος, των μεμβρανών των βλεννογόνων και του γαστρεντερικού σωλήνα. Μετά την κολπική χορήγηση, η οιστραδιόλη απορροφάται παρακάμπτοντας το μεταβολισμό πρώτης διόδου.

Μία, μονοκεντρική, τυχαιοποιημένη, ανοιχτής επισήμανσης, πολλαπλών δόσεων, παράλληλων ομάδων μελέτη 12 εβδομάδων, διενεργήθηκε προκειμένου να αξιολογήσει το εύρος της συστηματικής απορρόφησης της οιστραδιόλης από ένα δισκίο Vagifem 10 μικρογραμμαρίων. Έγινε τυχαιοποίηση των ασθενών 1:1 ώστε να λάβουν είτε Vagifem 10 μικρογραμμαρίων, είτε 25 μικρογραμμαρίων. Τα επίπεδα οιστραδιόλης (E2), οιστρόνης (E1) και θειϊκής οιστρόνης (E1S) στο πλάσμα καθορίστηκαν. Τα επίπεδα Ε2 στο πλάσμα (AUC ) αυξήθηκαν σχεδόν ανάλογα μετά τη χορήγηση 25 μικρογραμμαρίων είτε (0-24)

10 μικρογραμμαρίων Vagifem. Η AUC υποδεικνύει υψηλότερα συστηματικά επίπεδα (0-24)

οιστραδιόλης για τα δισκία οιστραδιόλης 10 μικρογραμμαρίων συγκρινόμενα με την έναρξη στις ημέρες θεραπείας 1, 14 και 83, ενώ είναι στατιστικά σημαντικά στις ημέρες 1 και 14 (Πίνακας 1). Παρόλα αυτά, ο μέσος όρος των συγκεντρώσεων Ε2 στο πλάσμα (C ) σε ave(0-24)

όλες τις αξιολογηθείσες ημέρες παρέμειναν στο φυσιολογικό μετεμμηνοπαυσιακό εύρος για

όλες τις συμμετέχουσες. Τα δεδομένα από τις ημέρες 82, 83 συγκρινόμενα με αυτά της έναρξης υποδεικνύουν ότι δεν υπάρχει αθροιστική επίδραση κατά τη διάρκεια της δις εβδομαδιαίως θεραπείας συντήρησης.

Πίνακας 1 Τιμές φαρμακοκινητικών παραμέτρων από συγκεντρώσεις Οιστραδιόλης (E2) στο πλάσμα:

Vagifem 10 μικρογραμμαρίων AUC C (0-24) ave(0-24)

pg.h/ml pg/ml (geom. mean) (geom. mean)

Ημέρα -1 75,65 3,15 Ημέρα 1 225,35 9,39 Ημέρα 14 157,47 6,56 Ημέρα 82 44,95 1,87 Ημέρα 83 111,41 4,64 Τα επίπεδα οιστρόνης και θειϊκής οιστρόνης που παρατηρήθηκαν μέσα στη χρονική περίοδο των 12 εβδομάδων χορήγησης του Vagifem 10 μικρογραμμαρίων δεν υπερέβησαν εκείνα κατά την έναρξη της θεραπείας. Δε παρατηρήθηκε καμία συνάθροιση οιστρόνης ή θειϊκής οιστρόνης.

Κατανομή Η κατανομή των εξωγενών οιστρογόνων είναι παρόμοια με αυτή των ενδογενών. Τα οιστρογόνα κατανέμονται ευρέως στο σώμα και βρίσκονται γενικά σε υψηλότερες συγκεντρώσεις σε όργανα στόχους των ορμονών του φύλου. Τα οιστρογόνα κυκλοφορούν στο αίμα δεσμευμένα στη σφαιρίνη που δεσμεύει τις γεννητικές ορμόνες (SHBG) και στην αλβουμίνη.

Βιομετασχηματισμός Τα εξωγενή οιστρογόνα μεταβολίζονται κατά τον ίδιο τρόπο με τα ενδογενή οιστρογόνα. Οι μεταβολικοί μετασχηματισμοί λαμβάνουν χώρα κυρίως στο συκώτι. Η οιστραδιόλη μετατρέπεται αναστρέψιμα σε οιστρόνη και οι δύο μαζί μπορούν να μετατραπούν σε οιστριόλη που είναι ο κύριος μεταβολίτης δια μέσου των ούρων. Σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, ένα σημαντικό ποσοστό των οιστρογόνων που κυκλοφορούν υπάρχει ως συζευγμένες θειϊκές ενώσεις, ειδικά ως θειϊκή οιστρόνη, τα οποία χρησιμεύουν σαν μία δεξαμενή κυκλοφορίας για το σχηματισμό των πιο ενεργών οιστρογόνων.

Αποβολή Η οιστραδιόλη, η οιστρόνη και η οιστριόλη απεκκρίνονται στα ούρα μαζί με τα γλυκουρονίδια και τις συζευγμένες θειϊκές ενώσεις.

Ειδικές κατηγορίες ασθενών Η έκταση της συστηματικής απορρόφησης της οιστραδιόλης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Vagifem 10 μικρογραμμαρίων έχει εκτιμηθεί σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες ηλικίας 60-70 ετών (μέσος όρος ηλικίας 65,4) μόνο.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Η 17β-οιστραδιόλη είναι μία πολύ γνωστή ουσία. Μη κλινικές μελέτες δεν παρείχαν συμπληρωματικά δεδομένα σχετικά με την κλινική ασφάλεια πέρα από αυτές που ήδη περιλαμβάνονται σε άλλες παραγράφους της ΠΧΠ.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας δισκίου:

Υπρομελλόζη Λακτόζη μονοϋδρική Άμυλο αραβοσίτου Μαγνήσιο στεατικό Επικάλυψη:

Υπρομελλόζη Πολυαιθυλενογλυκόλη 6000

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Μην ψύχετε.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κάθε δισκίο περιέχεται μέσα σε ένα αναλώσιμο εξάρτημα χορήγησης μίας χρήσεως από πολυαιθυλένιο/πολυπροπυλένιο. Τα εξαρτήματα χορήγησης είναι συσκευασμένα σε συσκευασία τύπου κυψέλης από φύλλο πολυβινυλχλωριδίου (PVC)/αλουμινίου.

18 κολπικά δισκία με εξαρτήματα χορήγησης.

24 κολπικά δισκία με εξαρτήματα χορήγησης.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

Η 17β-οιστραδιόλη αναμένεται να θέτει σε κίνδυνο το υδατικό περιβάλλον, ειδικά τους πληθυσμούς των ψαριών.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας στην Ελλάδα Νονο Nordisk Ελλάς ΕΠΕ

Παναγούλη 80 & Αγίας Τριάδος 65 T.K. 153 43 Αγία Παρασκευή Κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας στην Κύπρο Novo Nordisk A/S Novo Allé DK 2880 Bagsværd Δανία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Αριθμός άδειας κυκλοφορίας στην Ελλάδα 54165/6-7-2016 Αριθμός άδειας κυκλοφορίας στην Κύπρο 20906

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ελλάδα Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 14 Δεκεμβρίου 2010 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 06 Ιουλίου 2016 Κύπρος Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 22 Φεβρουαρίου 2011 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 19 Ιουλίου 2018

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Ελλάδα: 07/2024 Κύπρος: 06/2024 Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Εθνικού Οργανισμού Φαρμάκων http://www.eof.gr και των Φαρμακευτικών Υπηρεσιών Κύπρου https://www.moh.gov.cy.