VALSARETA — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Valsareta 40 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 40 mg βαλσαρτάνης.

΄Εκδοχο με γνωστή δράση:

- λακτόζη: 14,25 mg Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ MOPΦΗ

Επικαλυμμένo με λεπτό υμένιο δισκίo.

Xρώματος κίτρινο-καφέ, στρογγυλά, ελαφρώς αμφίκυρτα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία με εγκοπή στη μία όψη. Τα δισκία μπορούν να διαχωριστούν σε δύο ίσες δόσεις.

4. KΛINIKΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Θεραπεία της υπέρτασης σε παιδιά και εφήβους ηλικίας 6 έως κάτω των 18 ετών.

Θεραπεία των κλινικά σταθερών ενήλικων ασθενών με συμπτωματική καρδιακή ανεπάρκεια ή ασυμπτωματική συστολική δυσλειτουργία αριστερής κοιλίας έπειτα από πρόσφατο (12 ώρες – 10 ημέρες) έμφραγμα του μυοκαρδίου (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1).

Θεραπεία ενήλικων ασθενών με συμπτωματική καρδιακή ανεπάρκεια όταν οι αναστολείς ΜΕΑ δεν είναι ανεκτοί ή σε ασθενείς με δυσανεξία στους βήτα αποκλειστές ως συμπληρωματική θεραπεία των αναστολέων ΜΕΑ όταν δεν μπορούν να χρησιμοποιηθούν οι ανταγωνιστές των υποδοχέων των μεταλλοκορτικοειδών (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4, 4.5 και 5.1).

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Στους κλινικά σταθερούς ασθενείς, η θεραπεία μπορεί να ξεκινήσει το νωρίτερο 12 ώρες μετά το έμφραγμα του μυοκαρδίου. Έπειτα από μία δόση έναρξης 20 mg δύο φορές ημερησίως, η βαλσαρτάνη πρέπει να τιτλοποιείται σε 40 mg, 80 mg και 160 mg δύο φορές ημερησίως στο διάστημα των επόμενων λίγων εβδομάδων. Η αρχική δόση παρέχεται από το διχοτομούμενο δισκίο των 40 mg.

Η μέγιστη επιθυμητή δόση είναι 160 mg δύο φορές ημερησίως. Γενικά, συνιστάται οι ασθενείς να επιτυγχάνουν ένα δοσολογικό επίπεδο 80 mg δύο φορές ημερησίως εντός δύο εβδομάδων από την έναρξη της θεραπείας και η μέγιστη επιθυμητή δόση, των 160 mg δύο φορές ημερησίως, να επιτυγχάνεται εντός τριών μηνών, ανάλογα με την ανεκτικότητα του

ασθενή. Εάν εμφανιστούν συμπτωματική υπόταση ή νεφρική δυσλειτουργία, πρέπει να εξετάζεται μια μείωση στη δόση.

Η βαλσαρτάνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν άλλες θεραπείες μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου, π.χ. θρομβολυτικά, ακετυλοσαλικυλικό οξύ, βήτα αποκλειστές, στατίνες, και διουρητικά. Ο συνδυασμός με αναστολείς ΜΕΑ δεν συνιστάται (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1).

Η αξιολόγηση των ασθενών μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου πρέπει πάντοτε να περιλαμβάνει εκτίμηση της νεφρικής λειτουργίας.

Η συνιστώμενη αρχική δόση του Valsareta είναι 40 mg δύο φορές ημερησίως. Τιτλοποίηση προς τα πάνω σε 80 mg και 160 mg δύο φορές ημερησίως πρέπει να πραγματοποιείται σε διαστήματα τουλάχιστον δύο εβδομάδων στη μέγιστη δόση που γίνεται ανεκτή από τον ασθενή. Πρέπει να εξετάζεται η μείωση της δόσης των συγχορηγούμενων διουρητικών. Η μέγιστη ημερήσια δόση που χορηγήθηκε σε κλινικές δοκιμές είναι 320 mg σε διηρημένες δόσεις.

Η βαλσαρτάνη μπορεί να χορηγηθεί μαζί με άλλες θεραπείες για καρδιακή ανεπάρκεια.

Εντούτοις, ο τριπλός συνδυασμός ενός αναστολέα ΜΕΑ, βαλσαρτάνης και ενός βήτα αποκλειστή ή ενός καλιοσυντηρητικού διουρητικού δεν συνιστάται (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1). Η αξιολόγηση των ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια πρέπει πάντοτε να περιλαμβάνει εκτίμηση της νεφρικής λειτουργίας.

Πρόσθετες πληροφορίες για ειδικούς πληθυσμούς Ηλικιωμένοι ασθενείς Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης στους ηλικιωμένους ασθενείς.

Νεφρική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ενήλικες ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης > 10 ml/min (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

Η βαλσαρτάνη αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, χολική κίρρωση και σε ασθενείς με χολόσταση (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.2). Σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία χωρίς χολόσταση, η δόση της βαλσαρτάνης δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 80 mg.

Παιδιατρική υπέρταση Παιδιά και έφηβοι ηλικίας 6 έως κάτω των 18 ετών Η αρχική δόση είναι 40 mg μία φορά ημερησίως για παιδιά με σωματικό βάρος κάτω των 35 kg και 80 mg μία φορά ημερησίως για παιδιά με σωματικό βάρος 35 kg ή περισσότερο. Η δόση πρέπει να προσαρμόζεται με βάση την ανταπόκριση της αρτηριακής πίεσης και την ανοχή. Για τις μέγιστες δόσεις που μελετήθηκαν σε κλινικές δοκιμές ανατρέξατε στον πίνακα παρακάτω.

Δόσεις υψηλότερες από αυτές που αναγράφονται δεν έχουν μελετηθεί και συνεπώς δεν συνιστώνται.

Βάρος Μέγιστη δόση που μελετήθηκε σε κλινικές δοκιμές ≥18 kg έως <35 kg 80 mg ≥35 kg έως <80 kg 160 mg ≥80 kg έως ≤160 kg 320 mg Παιδιά ηλικίας μικρότερης των 6 ετών

Τα διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στις παραγράφους 4.8, 5.1 και 5.2. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα σε παιδιά ηλικίας κάτω του 1 έτους δεν έχουν τεκμηριωθεί.

Χρήση σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 έως κάτω των 18 ετών με νεφρική δυσλειτουργία βαλσαρτάνη δεν συνιστάται σε αυτούς τους ασθενείς. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε παιδιατρικούς ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης >30 ml/min. Η νεφρική λειτουργία και το κάλιο ορού πρέπει να παρακολουθούνται στενά (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

Χρήση σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 έως κάτω των 18 ετών με ηπατική δυσλειτουργία Όπως και στους ενήλικες, η βαλσαρτάνη αντενδείκνυται σε παιδιατρικούς ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, χολική κίρρωση και σε ασθενείς με χολόσταση (βλ.

παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.2). Υπάρχει περιορισμένη κλινική εμπειρία με τη βαλσαρτάνη σε παιδιατρικούς ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Η δόση της βαλσαρτάνης δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 80 mg σε αυτούς τους ασθενείς.

Παιδιατρική καρδιακή ανεπάρκεια και πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου Το Valsareta δεν συνιστάται για τη θεραπεία της καρδιακής ανεπάρκειας ή του πρόσφατου εμφράγματος του μυοκαρδίου σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών λόγω της έλλειψης δεδομένων για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα.

Τρόπος χορήγησης Το Valsareta μπορεί να λαμβάνεται ανεξάρτητα από τα γεύματα και πρέπει να χορηγείται με νερό.

4.3 Αντενδείξεις

- Yπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

- Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, χολική κίρρωση και χολόσταση.

- Δεύτερο και τρίτο τρίμηνο κύησης (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.6).

- Η ταυτόχρονη χρήση Valsareta με προϊόντα που περιέχουν αλισκιρένη αντενδείκνυται σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ή με νεφρική δυσλειτουργία (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.1).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Υπερκαλιαιμία Η ταυτόχρονη χρήση με συμπληρώματα καλίου, καλιοσυντηρητικά διουρητικά, υποκατάστατα άλατος που περιέχουν κάλιο, ή άλλους παράγοντες που ενδέχεται να αυξήσουν τα επίπεδα καλίου (ηπαρίνη κ.λπ.) δεν συνιστάται.

Τα επίπεδα του καλίου πρέπει να παρακολουθούνται καταλλήλως.

Δεν υπάρχει επί του παρόντος εμπειρία για την ασφαλή χρήση σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης <10 ml/min και σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση, συνεπώς η βαλσαρτάνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ενήλικες ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης > 10 ml/min (βλ.

παραγράφους 4.2 και 5.2).

Σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία χωρίς χολόσταση, η βαλσαρτάνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).

Ασθενείς με υπονατριαιμία και/ή υποογκαιμία Σε ασθενείς με σοβαρή υπονατριαιμία και/ή υποογκαιμία, όπως αυτοί που λαμβάνουν υψηλές δόσεις διουρητικών, μπορεί σε σπάνιες περιπτώσεις να εμφανισθεί συμπτωματική υπόταση μετά την έναρξη της θεραπείας με βαλσαρτάνη. Η υπονατριαιμία και/ή υποογκαιμία πρέπει να διορθώνονται πριν την έναρξη της θεραπείας με βαλσαρτάνη, ελαττώνοντας για παράδειγμα τη δόση του διουρητικού.

Στένωση των νεφρικών αρτηριών Η ασφαλής χρήση της βαλσαρτάνης σε ασθενείς με αμφοτερόπλευρη στένωση των νεφρικών αρτηριών ή στένωση σε μονήρη νεφρό δεν έχει τεκμηριωθεί.

Η βραχυχρόνια χορήγηση βαλσαρτάνης σε δώδεκα ασθενείς με νεφραγγειακή υπέρταση δευτεροπαθώς σε ετερόπλευρη στένωση των νεφρικών αρτηριών δεν προκάλεσε καμία σημαντική μεταβολή στην αιμοδυναμική των νεφρών, στην κρεατινίνη ορού ή στο άζωτο της ουρίας του αίματος (BUN). Εντούτοις, άλλοι παράγοντες που επηρεάζουν το σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης μπορεί να αυξήσουν την ουρία αίματος και την κρεατινίνη ορού σε ασθενείς με ετερόπλευρη στένωση των νεφρικών αρτηριών, συνεπώς συνιστάται έλεγχος της νεφρικής λειτουργίας όταν οι ασθενείς λαμβάνουν θεραπεία με βαλσαρτάνη.

Μεταμόσχευση νεφρού Δεν υπάρχει προς το παρόν εμπειρία σχετικά με την ασφαλή χρήση της βαλσαρτάνης σε ασθενείς που έχουν πρόσφατα υποβληθεί σε μεταμόσχευση νεφρού.

Πρωτοπαθής υπεραλδοστερονισμός Οι ασθενείς με πρωτοπαθή υπεραλδοστερονισμό δεν πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία με βαλσαρτάνη, καθώς το σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης τους δεν είναι ενεργοποιημένο.

Στένωση της αορτικής και της μιτροειδούς βαλβίδας, αποφρακτική υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια Όπως και με άλλους αγγειοδιασταλτικούς παράγοντες, συνιστάται ειδική προσοχή για τους ασθενείς που υποφέρουν από στένωση της αορτικής ή της μιτροειδούς βαλβίδας, ή από αποφρακτική υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια.

Κύηση Η θεραπεία με Ανταγωνιστές των Υποδοχέων της Αγγειοτενσίνης II (AΥΑΙΙ) δεν πρέπει να ξεκινά κατά τη διάρκεια της κύησης. Εκτός εάν η θεραπεία με ΑΥΑΙΙ θεωρηθεί απαραίτητη, οι ασθενείς που σχεδιάζουν εγκυμοσύνη πρέπει να μεταβαίνουν σε εναλλακτικές αντιυπερτασικές θεραπείες που έχουν καθιερωμένο προφίλ ασφάλειας για χρήση κατά την κύηση. Όταν διαπιστώνεται εγκυμοσύνη, η θεραπεία με AΥΑΙΙ πρέπει να διακόπτεται αμέσως, και εάν είναι κατάλληλο, πρέπει να ξεκινά εναλλακτική θεραπεία (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.6).

Ο συνδυασμός καπτοπρίλης και βαλσαρτάνης δεν έχει δείξει κανένα επιπλέον κλινικό όφελος, αντίθετα ο κίνδυνος για ανεπιθύμητες ενέργειες αυξήθηκε συγκριτικά με την αγωγή με τις αντίστοιχες θεραπείες (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.1). Συνεπώς, ο συνδυασμός βαλσαρτάνης με έναν αναστολέα ΜΕΑ δεν συνιστάται.

Πρέπει να δίνεται προσοχή όταν ξεκινά θεραπεία σε ασθενείς μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου. Η αξιολόγηση των ασθενών μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου πρέπει πάντοτε να περιλαμβάνει εκτίμηση της νεφρικής λειτουργίας (βλ. παράγραφο 4.2).

Η χρήση της βαλσαρτάνης σε ασθενείς μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου συνήθως οδηγεί σε μερική πτώση της αρτηριακής πίεσης, αλλά η διακοπή της θεραπείας λόγω συνεχιζόμενης συμπτωματικής υπότασης συνήθως δεν είναι απαραίτητη με την προϋπόθεση ότι ακολουθούνται οι δοσολογικές οδηγίες (βλ. παράγραφο 4.2).

Ο κίνδυνος ανεπιθύμητων ενεργειών, ειδικά υπότασης, υπερκαλιαιμίας και μειωμένης νεφρικής λειτουργίας (συμπεριλαμβανομένης οξείας νεφρικής ανεπάρκειας), μπορεί να αυξηθεί όταν το Valsareta χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με έναν αναστολέα ΜΕΑ. Σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια, ο τριπλός συνδυασμός ενός αναστολέα ΜΕΑ, ενός βήτα αποκλειστή και Valsareta δεν έχει δείξει κανένα κλινικό όφελος (βλ. παράγραφο 5.1). Ο συνδυασμός αυτός προφανώς αυξάνει τον κίνδυνο ανεπιθύμητων συμβαμάτων και συνεπώς δεν συνιστάται. Ο τριπλός συνδυασμός ενός αναστολέα ΜΕΑ, ενός ανταγωνιστή των υποδοχέων των μεταλλοκορτικοειδών και βαλσαρτάνης επίσης δεν συνιστάται. Η χρήση αυτών των συνδυασμών πρέπει να πραγματοποιείται υπό την επίβλεψη ειδικού και με συχνή στενή παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας, των ηλεκτρολυτών και της αρτηριακής πίεσης.

Πρέπει να δίνεται προσοχή όταν ξεκινά θεραπεία σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια. Η αξιολόγηση των ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια πρέπει πάντοτε να περιλαμβάνει εκτίμηση της νεφρικής λειτουργίας (βλ. παράγραφο 4.2).

Η χρήση του Valsareta σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια συνήθως οδηγεί σε μερική πτώση της αρτηριακής πίεσης, αλλά η διακοπή της θεραπείας λόγω συνεχιζόμενης συμπτωματικής υπότασης συνήθως δεν είναι απαραίτητη με την προϋπόθεση ότι ακολουθούνται οι δοσολογικές οδηγίες (βλ. παράγραφο 4.2).

Σε ασθενείς στους οποίους η νεφρική λειτουργία μπορεί να εξαρτάται από τη δράση του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (π.χ. ασθενείς με σοβαρή συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια), η θεραπεία με αναστολείς του ΜΕΑ έχει συσχετισθεί με ολιγουρία και/ή εξελισσόμενη αζωθαιμία και σε σπάνιες περιπτώσεις με οξεία νεφρική ανεπάρκεια και/ή θάνατο. Καθώς η βαλσαρτάνη είναι ένας αναστολέας των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ, δεν μπορεί να αποκλειστεί ότι η χρήση του Valsareta μπορεί να σχετίζεται με διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας.

Οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια.

Ιστορικό αγγειοοιδήματος Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με βαλσαρτάνη έχει αναφερθεί αγγειοοίδημα, συμπεριλαμβανομένου του οιδήματος του λάρυγγα και της γλωττίδας, που προκαλεί απόφραξη των αεραγωγών και/ή οίδημα του προσώπου, των χειλέων, του φάρυγγα και/ή της γλώσσας. Μερικοί από αυτούς τους ασθενείς είχαν εμφανίσει παλαιότερα αγγειοοίδημα με άλλα φάρμακα συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων ΜΕΑ. Η βαλσαρτάνη πρέπει να διακόπτεται άμεσα σε ασθενείς που εμφανίζουν αγγειοοίδημα, και δεν πρέπει να επαναχορηγείται βαλσαρτάνη.

Διπλός Αποκλεισμός του Συστήματος Ρενίνης-Αγγειοτενσίνης-Αλδοστερόνης (ΣΡΑΑ)

Υπάρχουν αποδείξεις ότι η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ ή αλισκιρένης αυξάνει τον κίνδυνο υπότασης, υπερκαλιαιμίας και μειωμένης νεφρικής λειτουργίας (περιλαμβανομένης οξείας νεφρικής ανεπάρκειας). Επομένως ο διπλός αποκλεισμός του ΣΡΑΑ μέσω της συνδυασμένης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ ή αλισκιρένης δεν συνιστάται (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.1).

Εάν η θεραπεία διπλού αποκλεισμού θεωρείται απολύτως απαραίτητη, αυτό πρέπει να πραγματοποιείται μόνο υπό την επίβλεψη ειδικού και με συχνή στενή παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας, των ηλεκτρολυτών και της αρτηριακής πίεσης.

Οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια.

βαλσαρτάνη δεν συνιστάται σε αυτούς τους ασθενείς. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε παιδιατρικούς ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης >30 ml/min (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2). Η νεφρική λειτουργία και το κάλιο ορού πρέπει να παρακολουθούνται στενά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με βαλσαρτάνη. Αυτό ισχύει ιδιαίτερα όταν η βαλσαρτάνη χορηγείται παρουσία άλλων καταστάσεων (πυρετός, αφυδάτωση) που είναι πιθανό να επηρεάζουν τη νεφρική λειτουργία.

Διαταραγμένη ηπατική λειτουργία Όπως και στους ενήλικες, η βαλσαρτάνη αντενδείκνυται σε παιδιατρικούς ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, χολική κίρρωση και σε ασθενείς με χολόσταση (βλ.

παραγράφους 4.3 και 5.2). Υπάρχει περιορισμένη κλινική εμπειρία με τη βαλσαρτάνη σε παιδιατρικούς ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Η δόση της βαλσαρτάνης δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 80 mg σε αυτούς τους ασθενείς.

Το Valsareta περιέχει λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.

Το Valsareta περιέχει νάτριο. Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

4.5 Aλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης Διπλός Αποκλεισμός του Συστήματος Ρενίνης-Αγγειοτενσίνης (ΣΡΑ) με ΑΥΑ, ΑΜΕΑ, ή αλισκιρένη:

Δεδομένα από κλινικές δοκιμές έχουν δείξει ότι ο διπλός αποκλεισμός του Συστήματος Ρενίνης-Αγγειοτενσίνης-Αλδοστερόνης (ΣΡΑΑ) μέσω της συνδυασμένης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ ή αλισκιρένης σχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών όπως υπόταση, υπερκαλιαιμία και μειωμένη νεφρική λειτουργία (συμπεριλαμβανομένης οξείας νεφρικής ανεπάρκειας)

συγκριτικά με τη χρήση ενός μόνου παράγοντα που δρα στο ΣΡΑΑ (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.1).

Η συγχορήγηση δεν ενδείκνυται Λίθιο Έχουν αναφερθεί αναστρέψιμες αυξήσεις στις συγκεντρώσεις λιθίου στον ορό και τοξικότητα κατά τη διάρκεια ταυτόχρονης χορήγησης λιθίου με αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης ή ανταγωνιστές υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ, όπως με τη βαλσαρτάνη. Εάν ο συνδυασμός κρίνεται απαραίτητος, συνιστάται προσεκτικός έλεγχος των επιπέδων του λιθίου στον ορό. Εάν χρησιμοποιείται επίσης διουρητικό, ο κίνδυνος τοξικότητας από λίθιο μπορεί πιθανώς να αυξηθεί περαιτέρω.

Καλιοσυντηρητικά διουρητικά, συμπληρώματα καλίου, υποκατάστατα άλατος που περιέχουν κάλιο και άλλες ουσίες που μπορεί να αυξήσουν τα επίπεδα καλίου Εάν κρίνεται απαραίτητο να συνταγογραφηθεί σε συνδυασμό με τη βαλσαρτάνη ένα φαρμακευτικό προϊόν που επηρεάζει τα επίπεδα καλίου, συνιστάται η παρακολούθηση των επιπέδων του καλίου στο πλάσμα.

Ταυτόχρονη χρήση κατά την οποία απαιτείται προσοχή

Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ), περιλαμβανομένων εκλεκτικών αναστολέων COX-2, ακετυλοσαλικυλικού οξέος (>3 g/ημέρα) και μη εκλεκτικών ΜΣΑΦ Όταν οι ανταγωνιστές της αγγειοτενσίνης ΙΙ χορηγούνται ταυτόχρονα με ΜΣΑΦ, μπορεί να παρατηρηθεί εξασθένηση της αντιυπερτασικής δράσης. Επιπλέον, η ταυτόχρονη χρήση ανταγωνιστών της αγγειοτενσίνης ΙΙ και ΜΣΑΦ ενδέχεται να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας και σε αύξηση του καλίου ορού. Επομένως, συνιστάται η παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας κατά την έναρξη της θεραπείας, καθώς και η επαρκής ενυδάτωση του ασθενή.

Μεταφορείς Δεδομένα in vitro υποδεικνύουν ότι η βαλσαρτάνη αποτελεί υπόστρωμα για τους μεταφορείς ηπατικής πρόσληψης OATP1B1/OATP1B3 και για τους μεταφορείς ηπατικής εκροής MRP2.

Η κλινική σημασία αυτού του ευρήματος δεν είναι γνωστή. Η συγχορήγηση αναστολέων των μεταφορέων πρόσληψης (π.χ. ριφαμπίνη, κυκλοσπορίνη) ή μεταφορέων εκροής (π.χ.

ριτοναβίρη) μπορεί να αυξήσει τη συστηματική έκθεση στη βαλσαρτάνη. Πρέπει να δίνεται κατάλληλη προσοχή όταν ξεκινάει ή τελειώνει ταυτόχρονη θεραπεία με τέτοια φάρμακα.

Άλλα Σε μελέτες αλληλεπιδράσεων με βαλσαρτάνη, δεν έχουν διαπιστωθεί αλληλεπιδράσεις με κλινική σημασία με τη βαλσαρτάνη ή κάποια από τις παρακάτω ουσίες: σιμετιδίνη, βαρφαρίνη, φουροσεμίδη, διγοξίνη, ατενολόλη, ινδομεθακίνη, υδροχλωροθειαζίδη, αμλοδιπίνη, γλιβενκλαμίδη.

Σε παιδιά και εφήβους με υπέρταση, όπου είναι συχνές υποκείμενες νεφρικές ανωμαλίες, συνιστάται προσοχή στην ταυτόχρονη χρήση της βαλσαρτάνης και άλλων ουσιών που αναστέλλουν το σύστημα ρενίνης αγγειοτενσίνης αλδοστερόνης το οποίο μπορεί να αυξήσει το κάλιο ορού. Η νεφρική λειτουργία και το κάλιο ορού πρέπει να παρακολουθούνται στενά.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Η χρήση των Ανταγωνιστών των Υποδοχέων της Αγγειοτενσίνης ΙΙ (ΑΥΑΙΙ) δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της εγκυμοσύνης (βλ. παράγραφο 4.4). Η χρήση των ΑΥΑΙΙ αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του δευτέρου και τρίτου τριμήνου της εγκυμοσύνης (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).

Τα επιδημιολογικά στοιχεία αναφορικά με τον κίνδυνο τερατογένεσης μετά από έκθεση σε αναστολείς ΜΕΑ κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της εγκυμοσύνης δεν έχουν οδηγήσει σε σαφή συμπεράσματα. Εντούτοις, δε μπορεί να αποκλειστεί το ενδεχόμενο μικρής αύξησης του κινδύνου. Ενώ δεν υπάρχουν ελεγχόμενα επιδημιολογικά δεδομένα όσον αφορά τον κίνδυνο με ΑΥΑΙΙ, μπορεί να υπάρχουν παρόμοιοι κίνδυνοι για αυτήν την κατηγορία φαρμάκων. Εκτός και εάν η συνέχιση της θεραπείας με ΑΥΑΙΙ θεωρείται απαραίτητη, οι ασθενείς που προγραμματίζουν εγκυμοσύνη πρέπει να μεταβαίνουν σε εναλλακτικές αντιυπερτασικές θεραπείες, οι οποίες έχουν αποδεδειγμένο προφίλ ασφάλειας για χρήση στην εγκυμοσύνη. Σε περίπτωση που διαγνωσθεί εγκυμοσύνη, η θεραπεία με ΑΥΑΙΙ πρέπει να διακόπτεται άμεσα, και εάν κριθεί απαραίτητο, πρέπει να ξεκινά εναλλακτική θεραπεία.

Η έκθεση σε θεραπεία με ΑΥΑΙΙ κατά τη διάρκεια του δεύτερου και τρίτου τριμήνου είναι γνωστό ότι προκαλεί εμβρυοτοξικότητα στον άνθρωπο (μειωμένη νεφρική λειτουργία, ολιγοϋδράμνιο, επιβράδυνση οστέωσης του κρανίου) και βρεφική τοξικότητα (νεφρική ανεπάρκεια, υπόταση, υπερκαλιαιμία), βλ. επίσης παράγραφο 5.3 «Προκλινικά δεδομένα για

την ασφάλεια».

Εάν η έκθεση σε ΑΥΑΙΙ έλαβε χώρα από το δεύτερο τρίμηνο της εγκυμοσύνης, συνιστάται υπερηχογραφικός έλεγχος της νεφρικής λειτουργίας και του κρανίου.

Νεογνά των οποίων οι μητέρες έχουν λάβει ΑΥΑΙΙ πρέπει να παρακολουθούνται στενά για υπόταση (βλ. επίσης παραγράφους 4.3 και 4.4).

Θηλασμός Επειδή δεν υπάρχουν διαθέσιμες πληροφορίες σχετικά με τη χρήση της βαλσαρτάνης κατά τη γαλουχία, η χρήση της βαλσαρτάνης δεν συνιστάται και είναι προτιμότερη η χρήση εναλλακτικών θεραπειών με καλύτερα καθιερωμένο προφίλ ασφάλειας για χρήση κατά τη γαλουχία, ιδιαίτερα κατά το θηλασμό νεογέννητων ή πρόωρων βρεφών.

Γονιμότητα Η βαλσαρτάνη δεν παρουσίασε ανεπιθύμητες ενέργειες στην αναπαραγωγική ικανότητα των αρρένων ή θηλέων επιμύων σε από του στόματος δόσεις έως και 200 mg/kg/ημέρα. Η δόση αυτή είναι 6πλάσια της μέγιστης συνιστώμενης δόσης για τον άνθρωπο σε mg/m2 (οι υπολογισμοί υποθέτουν μία από του στόματος δόση 320 mg/ημέρα και έναν ασθενή σωματικού βάρους 60 kg).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης.

Κατά την οδήγηση οχημάτων ή τον χειρισμό μηχανημάτων πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ότι μπορεί να εμφανισθούν ζάλη ή κόπωση.

4.8 Aνεπιθύμητες ενέργειες Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες σε ενήλικες ασθενείς με υπέρταση, η συνολική συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων αντιδράσεων του φαρμάκου ήταν συγκρίσιμη με αυτή του εικονικού φαρμάκου και σύμφωνη με τη φαρμακολογία της βαλσαρτάνης. Η συχνότητα εμφάνισης των ανεπιθύμητων αντιδράσεων δεν φάνηκε να σχετίζεται με τη δόση ή τη διάρκεια της θεραπείας και επίσης δεν φάνηκε να σχετίζεται με το φύλο, την ηλικία ή τη φυλή.

Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις του φαρμάκου που αναφέρθηκαν σε κλινικές μελέτες, σε αναφορές μετά την κυκλοφορία και εργαστηριακά ευρήματα καταγράφονται παρακάτω σύμφωνα με την κατηγορία οργάνου συστήματος.

Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις έχουν ταξινομηθεί με βάση τη συχνότητα, με τις πιο συχνές πρώτα, χρησιμοποιώντας την ακόλουθη συνθήκη: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστές (η συχνότητα δεν μπορεί να υπολογιστεί με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Για όλες τις ανεπιθύμητες αντιδράσεις του φαρμάκου που αναφέρθηκαν μετά την κυκλοφορία και από εργαστηριακά ευρήματα, δεν ήταν δυνατόν να προσδιοριστεί η συχνότητα των ανεπιθύμητων αντιδράσεων και για το λόγο αυτό αναφέρονται ως «μη γνωστής» συχνότητας.

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος Μη γνωστές Μείωση της αιμοσφαιρίνης, Mείωση του αιμοτοκρίτη,

Oυδετεροπενία, Θρομβοπενία Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος Μη γνωστές Υπερευαισθησία συμπεριλαμβανομένης ορονοσίας Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης Μη γνωστές Αύξηση του καλίου στον ορό, Υπονατριαιμία Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου Όχι συχνές Ίλιγγος Αγγειακές διαταραχές Μη γνωστές Αγγειίτιδα Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου Όχι συχνές Βήχας Διαταραχές του γαστρεντερικού Όχι συχνές Κοιλιακό άλγος Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων Μη γνωστές Αύξηση των τιμών της ηπατικής λειτουργίας συμπεριλαμβανομένης αύξησης της χολερυθρίνης ορού Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Μη γνωστές Αγγειοοίδημα, Δερματίτιδα πομφολυγώδης, Εξάνθημα, Κνησμός Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού Μη γνωστές Μυαλγία Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών Μη γνωστές Νεφρική ανεπάρκεια και βλάβη, Αύξηση της κρεατινίνης ορού Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Όχι συχνές Κόπωση Η αντιυπερτασική δράση της βαλσαρτάνης έχει αξιολογηθεί σε δύο τυχαιοποιημένες, διπλά- τυφλές κλινικές μελέτες (κάθε μια ακολουθούμενη από μία περίοδο παράτασης ή μελέτη) και μία μελέτη ανοιχτής επισήμανσης. Οι μελέτες αυτές συμπεριλάμβαναν 711 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας από 6 ετών έως μικρότερους από 18 ετών με και χωρίς χρόνια νεφρική νόσο (ΧΝΝ), από τους οποίους 560 ασθενείς έλαβαν βαλσαρτάνη. Με την εξαίρεση μεμονωμένων γαστρεντερικών διαταραχών (όπως κοιλιακό άλγος, ναυτία, έμετος) και της ζάλης, δεν ταυτοποιήθηκε καμία σχετική διαφοροποίηση σε σχέση με τον τύπο, τη συχνότητα και τη σοβαρότητα των ανεπιθύμητων αντιδράσεων μεταξύ του προφίλ ασφάλειας για τους παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 ετών έως μικρότερους από 18 ετών και αυτού που είχε προηγούμενα αναφερθεί για τους ενήλικες ασθενείς.

Η νευρονοητική και αναπτυξιακή αξιολόγηση των παιδιατρικών ασθενών ηλικίας 6 έως 16 ετών δεν απεκάλυψαν συνολικά κλινικά σχετικές ανεπιθύμητες ενέργειες μετά από θεραπεία με βαλσαρτάνη για έως και ένα έτος.

Διεξήχθη μία συγκεντρωτική ανάλυση σε 560 παιδιατρικούς υπερτασικούς ασθενείς (ηλικίας 6-17 ετών) που έλαβαν είτε μονοθεραπεία βαλσαρτάνης [n=483] ή συνδυασμό αντιυπερτασικής θεραπείας που περιελάμβανε βαλσαρτάνη [n=77]. Από τους 560 ασθενείς, 85 (15,2%) είχαν χρόνια νεφρική νόσο (ΧΝΝ) (αρχική τιμή ρυθμού σπειραματικής διήθησης (baseline GFR) <90 ml/min/1,73m2). Συνολικά, 45 (8,0%) ασθενείς διέκοψαν μία μελέτη εξαιτίας των ανεπιθύμητων ενεργειών. Συνολικά 111 (19,8%) ασθενείς παρουσίασαν μία ανεπιθύμητη αντίδραση, με πιο συχνές τις κεφαλαλγία (5,4%), ζάλη (2,3%), και υπερκαλιαιμία (2,3%). Σε ασθενείς με ΧΝΝ, οι πιο συχνές ανεπιθύμητες αντιδράσεις ήταν υπερκαλιαιμία (12,9%), κεφαλαλγία (7,1%), αυξημένη κρεατινίνη αίματος (5,9%), και υπόταση (4,7%). Σε ασθενείς χωρίς ΧΝΝ, οι πιο συχνές ανεπιθύμητες αντιδράσεις ήταν κεφαλαλγία (5,1%) και ζάλη (2,7%). Ανεπιθύμητες αντιδράσεις παρατηρήθηκαν συχνότερα

σε ασθενείς που έλαβαν βαλσαρτάνη σε συνδυασμό με άλλα αντιυπερτασικά φάρμακα από ότι βαλσαρτάνη μόνο.

Η αντιυπερτασική δράση της βαλσαρτάνης σε παιδιά ηλικίας από 1 έως κάτω των 6 ετών έχει αξιολογηθεί σε τρεις τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές κλινικές μελέτες (για καθεμία ακολουθεί περίοδος επέκτασης). Στην πρώτη μελέτη σε 90 παιδιά ηλικίας από 1 έως κάτω των 6 ετών, η οποία ακολουθήθηκε από μία ανοικτή επέκταση ενός έτους, παρατηρήθηκαν δύο θάνατοι και μεμονωμένες περιπτώσεις σημαντικών αυξήσεων των ηπατικών τρανσαμινασών. Αυτές οι περιπτώσεις εμφανίστηκαν σε πληθυσμό που είχε σημαντικές συννοσηρότητες. Δεν έχει διαπιστωθεί αιτιώδης σχέση με τη βαλσαρτάνη. Στις δύο μετέπειτα μελέτες στις οποίες τυχαιοποιήθηκαν 202 παιδιά ηλικίας 1 έως κάτω των 6 ετών, δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές αυξήσεις ηπατικής τρανσαμινάσης ή θάνατος με τη θεραπεία με βαλσαρτάνη.

Σε μια μελέτη συγκεντρωτικής ανάλυσης των δύο μετέπειτα μελετών σε 202 υπερτασικά παιδιά (ηλικίας 1 έως κάτω των 6 ετών), όλοι οι ασθενείς έλαβαν μονοθεραπεία βαλσαρτάνης στις διπλά τυφλές περιόδους (εξαιρουμένης της περιόδου αφαίρεσης του εικονικού φαρμάκου). Από αυτούς, 186 ασθενείς συνέχισαν είτε σε μελέτη επέκτασης είτε σε ανοικτή περίοδο. Από τους 202 ασθενείς, 33 (16,3%) είχαν ΧΝΝ (αρχική eGFR <90 ml/min). Κατά την περίοδο της διπλά τυφλής μελέτης, δύο ασθενείς (1%) διέκοψαν λόγω ανεπιθύμητης ενέργειας και σε ανοικτή περίοδο ή την περίοδο επέκτασης τέσσερις ασθενείς (2,1%) διέκοψαν λόγω ανεπιθύμητης ενέργειας. Στη διπλά τυφλή περίοδο, 13 (7,0%) των ασθενών εμφάνισαν τουλάχιστον μία ανεπιθύμητη ενέργεια (ADR). Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν έμετος n=3 (1,6%) και διάρροια n=2 (1,1%). Υπήρξε μία ανεπιθύμητη ενέργεια (διάρροια) στην ομάδα με ΧΝΝ. Στην ανοιχτή περίοδο, 5,4% των ασθενών (10/186) είχαν τουλάχιστον μία ανεπιθύμητη ενέργεια. Η συχνότερη ανεπιθύμητη ενέργεια ήταν μειωμένη όρεξη, η οποία αναφέρθηκε από δύο ασθενείς (1,1%). Σε αμφότερες την περίοδο διπλά τυφλής μελέτης και στις ανοικτές περιόδους, αναφέρθηκε υπερκαλιαιμία για έναν ασθενή σε κάθε περίοδο. Δεν υπήρξαν περιπτώσεις υπότασης ή ζάλης είτε σε περιόδους διπλά τυφλής μελέτης είτε σε ανοικτές περιόδους.

Η υπερκαλιαιμία παρατηρήθηκε συχνότερα σε παιδιά και εφήβους ηλικίας από 1 έως κάτω των 18 ετών με υποκείμενη χρόνια νεφρική νόσο (ΧΝΝ). Ο κίνδυνος υπερκαλιαιμίας μπορεί να είναι υψηλότερος σε παιδιά ηλικίας 1 έως 5 ετών σε σχέση με παιδιά ηλικίας 6 έως κάτω των 18 ετών.

Το προφίλ ασφάλειας που παρατηρήθηκε σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες σε ενήλικες ασθενείς μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου και/ή καρδιακή ανεπάρκεια διαφέρει από το συνολικό προφίλ ασφάλειας που παρατηρείται σε υπερτασικούς ασθενείς. Αυτό πιθανώς να σχετίζεται με την υποκείμενη νόσο του ασθενή. Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις του φαρμάκου που συνέβησαν σε ενήλικες ασθενείς μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου και/ή καρδιακή ανεπάρκεια καταγράφονται παρακάτω.

Μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου και/ή καρδιακή ανεπάρκεια (μελετήθηκε μόνο σε ενήλικες ασθενείς)

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος Μη γνωστές Θρομβοπενία Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος Μη γνωστές Υπερευαισθησία, συμπεριλαμβανομένης ορονοσίας Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης Όχι συχνές Υπερκαλιαιμία Μη γνωστές Αύξηση του καλίου στον ορό, Υπονατριαιμία

Διαταραχές του νευρικού συστήματος Συχνές Ζάλη, Ορθοστατική ζάλη Όχι συχνές Λιποθυμία, Κεφαλαλγία Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου Όχι συχνές Ίλιγγος Καρδιακές διαταραχές Όχι συχνές Καρδιακή ανεπάρκεια Αγγειακές διαταραχές Συχνές Υπόταση, Ορθοστατική υπόταση Μη γνωστές Αγγειίτιδα Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου Όχι συχνές Βήχας Διαταραχές του γαστρεντερικού Όχι συχνές Ναυτία, Διάρροια Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων Μη γνωστές Αύξηση των τιμών της ηπατικής λειτουργίας Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Όχι συχνές Αγγειοοίδημα Μη γνωστές Δερματίτιδα πομφολυγώδης, Εξάνθημα, Κνησμός Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού Μη γνωστές Μυαλγία Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών Συχνές Νεφρική ανεπάρκεια και βλάβη Όχι συχνές Οξεία νεφρική ανεπάρκεια, Αύξηση της κρεατινίνης ορού Μη γνωστές Αύξηση του αζώτου ουρίας αίματος Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Όχι συχνές Εξασθένιση, Κόπωση Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 213 2040380/337, Φαξ: + 30 210 6549585, Ιστότοπος: http://www.eof.gr.

4.9 Υπερδοσολογία

Συμπτώματα Η υπερδοσολογία με βαλσαρτάνη μπορεί να οδηγήσει σε εκσεσημασμένη υπόταση, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένα επίπεδα συνείδησης, κυκλοφορική κατέρριψη και/ή καταπληξία.

Αντιμετώπιση Τα θεραπευτικά μέτρα εξαρτώνται από το χρόνο λήψης και το είδος και τη βαρύτητα των συμπτωμάτων. Η σταθεροποίηση της κατάστασης του κυκλοφορικού είναι πρωταρχικής σημασίας.

Εάν εμφανισθεί υπόταση, ο ασθενής πρέπει να τοποθετηθεί σε ύπτια θέση και να πραγματοποιηθεί διόρθωση του όγκου αίματος.

Η βαλσαρτάνη δεν μπορεί να απομακρυνθεί με αιμοκάθαρση.

5. ΦAPMAKOΛOΓIKEΣ IΔIOTHTEΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανταγωνιστές της αγγειοτενσίνης ΙΙ, απλοί, κωδικός ATC:

C09CA03.

Η βαλσαρτάνη είναι ένας χορηγούμενος από του στόματος δραστικός, ισχυρός, και εξειδικευμένος ανταγωνιστής των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ. Δρα εκλεκτικά στον υποδοχέα υποτύπου AT , ο οποίος είναι υπεύθυνος για τις γνωστές δράσεις της αγγειοτενσίνης ΙΙ. Τα αυξημένα επίπεδα της αγγειοτενσίνης ΙΙ στο πλάσμα μετά από αποκλεισμό του υποδοχέα AT με βαλσαρτάνη μπορεί να διεγείρουν το μη αποκλεισμένο υποδοχέα AT , ο οποίος φαίνεται ότι αντισταθμίζει τη δράση του υποδοχέα AT . Η 2 1 βαλσαρτάνη δεν επιδεικνύει καμία μερική αγωνιστική δράση στον υποδοχέα AT και έχει πολύ μεγαλύτερη (περίπου 20.000 φορές) συγγένεια προς τον υποδοχέα AT απ’ ότι προς τον υποδοχέα AT . Δεν είναι γνωστό η βαλσαρτάνη να συνδέεται ή να αποκλείει άλλους ορμονικούς υποδοχείς ή διαύλους ιόντων που είναι γνωστό ότι παίζουν σημαντικό ρόλο στην καρδιαγγειακή ρύθμιση.

Η βαλσαρτάνη δεν αναστέλλει το ΜΕΑ (που είναι επίσης γνωστός και ως κινινάση ΙΙ) ο οποίος μετατρέπει την αγγειοτενσίνη Ι σε αγγειοτενσίνη ΙΙ και αποικοδομεί τη βραδυκινίνη.

Καθώς δεν υπάρχει επίδραση στο ΜΕΑ και καμία ενίσχυση της βραδυκινίνης ή της ουσίας P, οι ανταγωνιστές της αγγειοτενσίνης ΙΙ είναι απίθανο να σχετίζονται με βήχα. Σε κλινικές δοκιμές όπου η βαλσαρτάνη συγκρίθηκε με έναν αναστολέα ΜΕΑ, η επίπτωση ξηρού βήχα ήταν σημαντικά (p <0,05) μικρότερη στους ασθενείς που έλαβαν αγωγή με βαλσαρτάνη απ' ότι στους ασθενείς που έλαβαν αγωγή με αναστολέα ΜΕΑ (2,6% έναντι 7,9% αντίστοιχα). Σε μια κλινική δοκιμή στην οποία συμμετείχαν ασθενείς με ιστορικό ξηρού βήχα κατά τη διάρκεια θεραπείας με αναστολέα ΜΕΑ, 19,5% των ατόμων της δοκιμής που έλαβαν βαλσαρτάνη και 19,0% των ατόμων που έλαβαν ένα θειαζιδικό διουρητικό παρουσίασε βήχα έναντι ποσοστού 68,5% των ασθενών που έλαβαν αναστολέα ΜΕΑ (p<0,05).

Η VALIANT (VALsartan In Acute myocardial iNfracTion) ήταν μία τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη, πολυεθνική, διπλά-τυφλή μελέτη σε 14.703 ασθενείς με οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου και σημεία, συμπτώματα ή ακτινολογικές ενδείξεις συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας και/ή ενδείξεις συστολικής δυσλειτουργίας αριστερής κοιλίας (έκδηλης ως κλάσμα εξωθήσεως ≤ 40% με ραδιονουκλιδική κοιλιογραφία ή ≤ 35% με ηχοκαρδιογράφημα ή αγγειογραφία σκιαγράφησης κοιλίας). Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν εντός διαστήματος 12 ωρών έως 10 ημερών μετά την εκδήλωση των συμπτωμάτων του εμφράγματος του μυοκαρδίου σε βαλσαρτάνη, καπτοπρίλη ή στο συνδυασμό των δύο. Η μέση διάρκεια της θεραπείας ήταν δύο χρόνια. Το πρωταρχικό καταληκτικό σημείο ήταν θνησιμότητα οποιασδήποτε αιτιολογίας.

Η βαλσαρτάνη ήταν τόσο αποτελεσματική όσο η καπτοπρίλη στη μείωση της θνησιμότητας οποιασδήποτε αιτιολογίας μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου. Η θνησιμότητα από όλα τα αίτια ήταν παρόμοια στις ομάδες της βαλσαρτάνης (19,9%), της καπτοπρίλης (19,5%) και της βαλσαρτάνης + καπτοπρίλης (19,3%). Ο συνδυασμός βαλσαρτάνης με καπτοπρίλη δεν προσέθεσε επιπλέον όφελος σε σχέση με την καπτοπρίλη ως μονοθεραπεία. Δεν υπήρξε καμία διαφορά ανάμεσα στη βαλσαρτάνη και την καπτοπρίλη στη θνησιμότητα οποιασδήποτε αιτιολογίας με βάση την ηλικία, το φύλο, τη φυλή, τις θεραπείες κατά την έναρξη ή την υποκείμενη νόσο. Η βαλσαρτάνη ήταν επίσης αποτελεσματική στη παράταση του χρόνου έως την εμφάνιση, καθώς και στη μείωση της καρδιαγγειακής θνησιμότητας, νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια, επανεμφάνισης εμφράγματος του μυοκαρδίου, καρδιακής ανακοπής με ανάνηψη, και μη θανατηφόρου εγκεφαλικού επεισοδίου (δευτερογενές συνδυασμένο καταληκτικό σημείο).

To προφίλ ασφάλειας της βαλσαρτάνης ήταν σύμφωνο με τη θεραπευτική πορεία των ασθενών που έλαβαν θεραπεία κατά το μετεμφραγματικό στάδιο. Όσον αφορά στη

λειτουργία των νεφρών, παρατηρήθηκε διπλασιασμός στην κρεατινίνη ορού στο 4,2 % των ασθενών που έλαβαν βαλσαρτάνη, στο 4,8 % των ασθενών που έλαβαν βαλσαρτάνη σε συνδυασμό με καπτοπτρίλη, και στο 3,4 % των ασθενών που έλαβαν καπτοπρίλη. Διακοπή της θεραπείας εξαιτίας διαφόρων τύπων νεφρικής δυσλειτουργίας παρατηρήθηκε στο 1,1 % των ασθενών που έλαβαν βαλσαρτάνη, στο 1,3 % των ασθενών που έλαβαν βαλσαρτάνη σε συνδυασμό με καπτοπτρίλη, και στο 0,8 % των ασθενών που έλαβαν καπτοπρίλη. Στην αξιολόγηση μετεμφραγματικών ασθενών πρέπει να συμπεριλαμβάνεται και αξιολόγηση της λειτουργίας των νεφρών.

Δεν υπήρξε διαφορά στη θνησιμότητα οποιασδήποτε αιτιολογίας, στην καρδιαγγειακή θνησιμότητα ή νοσηρότητα όταν χορηγήθηκαν β- αποκλειστές σε συνδυασμό με βαλσαρτάνη+καπτοπρίλη, βαλσαρτάνη ή καπτοπρίλη ως μονοθεραπεία. Ανεξάρτητα από τη θεραπεία, η θνησιμότητα ήταν χαμηλότερη στην ομάδα των ασθενών που έλαβαν β- αποκλειστές, γεγονός που υποδεικνύει ότι η γνωστή ευεργετική δράση των β- αποκλειστών σε αυτόν τον πληθυσμό διατηρήθηκε σε αυτή την κλινική δοκιμή.

Η Val-HeFT ήταν μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη, πολυεθνική κλινική δοκιμή της βαλσαρτάνης συγκρινόμενης με εικονικό φάρμακο όσον αφορά στη νοσηρότητα και τη θνησιμότητα σε 5.010 ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια, οι οποίοι σύμφωνα με το σύστημα ταξινόμησης NYHA (New York Heart Association) ήταν κατηγορίας ΙΙ (62%), ΙΙΙ (36%) και IV (2%), οι οποίοι λάμβαναν τη συνηθισμένη θεραπεία, είχαν κλάσμα εξωθήσεως αριστερής κοιλίας (LVEF) <40% και εσωτερική διαστολική διάμετρο αριστερής κοιλίας (LVIDD) >2,9 cm/m2 Η θεραπεία κατά την έναρξη συμπεριελάμβανε αναστολείς ΜΕΑ (93%), διουρητικά .

(86%), διγοξίνη (67%) και β-αποκλειστές (36%). Η μέση διάρκεια παρακολούθησης των ασθενών ήταν σχεδόν δύο χρόνια. Η μέση ημερήσια δόση βαλσαρτάνης στη Val-HeFT ήταν 254 mg. Η μελέτη είχε δύο κύρια καταληκτικά σημεία: τη θνησιμότητα οποιασδήποτε αιτιολογίας (χρόνος έως το θάνατο) και συνδυασμένη θνησιμότητα και νοσηρότητα από καρδιακή ανεπάρκεια (χρόνος έως το πρώτο περιστατικό νόσησης) που ορίζεται ως θάνατος, αιφνίδιος θάνατος με ανάνηψη, νοσηλεία εξαιτίας καρδιακής ανεπάρκειας, ή ενδοφλέβια χορήγηση ινοτρόπων ή αγγειοδιασταλτικών παραγόντων για τέσσερεις ώρες ή περισσότερο χωρίς εισαγωγή στο νοσοκομείο.

Η θνησιμότητα από όλες τις αιτίες ήταν παρόμοια (p=NS) στην ομάδα ασθενών που έλαβε βαλσαρτάνη (19,7%) και στην ομάδα που έλαβε το εικονικό φάρμακο (19,4%). Το κύριο όφελος ήταν μια μείωση κινδύνου κατά 27,5% (95% CI: 17% έως 37%) στο χρόνο έως την πρώτη νοσηλεία λόγω καρδιακής ανεπάρκειας (13,9% έναντι 18,5%). Αποτελέσματα που φάνηκε να ευνοούν το εικονικό φάρμακο (η συνδυασμένη θνησιμότητα και νοσηρότητα ήταν 21,9% για το εικονικό φάρμακο έναντι 25,4% για τη βαλσαρτάνη) παρατηρήθηκαν σε αυτούς τους ασθενείς που έλαβαν τον τριπλό συνδυασμό ενός αναστολέα ΜΕΑ, ενός β-αποκλειστή και βαλσαρτάνης.

Σε μια υποομάδα ασθενών οι οποίοι δεν έλαβαν αναστολέα ΜΕΑ (n=366), τα οφέλη για τη νοσηρότητα ήταν τα μέγιστα. Σε αυτή την υποομάδα η θνησιμότητα οποιασδήποτε αιτιολογίας μειώθηκε σημαντικά με τη βαλσαρτάνη συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο κατά 33% (95% CI: -6% έως 58%) (17,3% η βαλσαρτάνη έναντι 27,1% το εικονικό φάρμακο) και ο κίνδυνος της συνδυασμένης θνησιμότητας και νοσηρότητας μειώθηκε σημαντικά κατά 44% (24,9% η βαλσαρτάνη έναντι 42,5% το εικονικό φάρμακο).

Σε ασθενείς που έλαβαν έναν αναστολέα ΜΕΑ χωρίς να λαμβάνουν β-αποκλειστή, η θνησιμότητα από όλα τα αίτια ήταν παρόμοια (p=NS) στην ομάδα που έλαβε βαλσαρτάνη (21,8%) και στην ομάδα που έλαβε εικονικό φάρμακο (22,5%). Ο κίνδυνος της συνδυασμένης θνησιμότητας και νοσηρότητας μειώθηκε σημαντικά κατά 18,3% (95% CI:

8% έως 28%) με τη βαλσαρτάνη συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο (31,0% η βαλσαρτάνη έναντι 36,3% το εικονικό φάρμακο).

Στο συνολικό πληθυσμό που έλαβε μέρος στη μελέτη Val-HeFT, στους ασθενείς που χορηγήθηκε βαλσαρτάνη παρατηρήθηκε σημαντική βελτίωση στην κατηγοριοποίησή τους σύμφωνα με το NYHΑ, και στα σημεία και συμπτώματα καρδιακής ανεπάρκειας, συμπεριλαμβανομένης της δύσπνοιας, κόπωσης, οιδήματος και των ρόγχων συγκριτικά με το

εικονικό φάρμακο. Οι ασθενείς που έλαβαν βαλσαρτάνη είχαν καλύτερη ποιότητα ζωής όπως διαπιστώθηκε από την αλλαγή στη βαθμολογία της κλίμακας Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life από την έναρξη της θεραπείας έως το καταληκτικό σημείο συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο. Το κλάσμα εξώθησης στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με βαλσαρτάνη ήταν σημαντικά αυξημένο ενώ το LVIDD ήταν σημαντικά μειωμένο από την έναρξη της θεραπείας έως το καταληκτικό σημείο συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο.

Διπλός Αποκλεισμός του Συστήματος Ρενίνης-Αγγειοτενσίνης-Αλδοστερόνης (ΣΡΑΑ)

Δύο μεγάλες τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες δοκιμές (η ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) και η VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) εξέτασαν τη χρήση του συνδυασμού ενός αναστολέα ΜΕΑ με έναν αποκλειστή των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ.

Η ONTARGET ήταν μία μελέτη που διεξήχθη σε ασθενείς με ιστορικό καρδιαγγειακής ή εγκεφαλικής αγγειακής νόσου ή σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 συνοδευόμενο από ένδειξη βλάβης του τελικού οργάνου. Η VA NEPHRON-D ήταν μία μελέτη σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και διαβητική νεφροπάθεια.

Αυτές οι μελέτες δεν έχουν δείξει σημαντική ωφέλιμη επίδραση στις νεφρικές και/ή στις καρδιαγγειακές εκβάσεις και τη θνησιμότητα, ενώ παρατηρήθηκε αυξημένος κίνδυνος υπερκαλιαιμίας, οξείας νεφρικής βλάβης και/ή υπότασης σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία.

Δεδομένων των παρόμοιων φαρμακοδυναμικών ιδιοτήτων, αυτά τα αποτελέσματα είναι επίσης σχετικά για άλλους αναστολείς ΜΕΑ και τους αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ.

Ως εκ τούτου οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια.

Η ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) ήταν μία μελέτη σχεδιασμένη να ελέγξει το όφελος της προσθήκης αλισκιρένης σε μία καθιερωμένη θεραπεία με έναν αναστολέα ΜΕΑ ή έναν αποκλειστή των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και χρόνια νεφρική νόσο, καρδιαγγειακή νόσο, ή και τα δύο. Η μελέτη διεκόπη πρόωρα λόγω αυξημένου κινδύνου ανεπιθύμητων εκβάσεων. Ο καρδιαγγειακός θάνατος και το εγκεφαλικό επεισόδιο ήταν και τα δύο αριθμητικά συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και τα ανεπιθύμητα συμβάντα και τα σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα που παρουσίαζαν ενδιαφέρον (υπερκαλιαιμία, υπόταση και νεφρική δυσλειτουργία) αναφέρθηκαν συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Η αντιυπερτασική δράση της βαλσαρτάνης έχει αξιολογηθεί σε τέσσερις τυχαιοποιημένες, διπλά-τυφλές μελέτες σε 561 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας από 6 έως κάτω των 18 ετών και σε 165 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 1 έως 6 ετών.

Οι πιο συχνές υποκείμενες ιατρικές καταστάσεις οι οποίες πιθανώς συμβάλλουν στην υπέρταση στα παιδιά που συμμετείχαν σε αυτές τις μελέτες ήταν οι νεφρικές διαταραχές και διαταραχές των ουροφόρων οδών, και η παχυσαρκία.

Κλινική εμπειρία σε παιδιά ηλικίας 6 ετών ή μεγαλύτερα Σε μία κλινική μελέτη η οποία συμπεριλάμβανε 261 υπερτασικούς παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 έως 16 ετών, οι ασθενείς με σωματικό βάρος <35 kg ελάμβαναν δισκία βαλσαρτάνης 10, 40 ή 80 mg ημερησίως (χαμηλές, μέτριες και υψηλές δόσεις), και οι ασθενείς με σωματικό βάρος ≥35 kg ελάμβαναν δισκία βαλσαρτάνης 20, 80, και 160 mg ημερησίως (χαμηλές, μέτριες και υψηλές δόσεις). Στο τέλος των 2 εβδομάδων, η βαλσαρτάνη μείωσε και τη συστολική και τη διαστολική αρτηριακή πίεση με τρόπο δοσοεξαρτώμενο.

Συνολικά, τα τρία επίπεδα δόσεων βαλσαρτάνης (χαμηλό, μέτριο, υψηλό) μείωσαν σημαντικά τη συστολική αρτηριακή πίεση κατά 8, 10, 12 mmHg από τις τιμές κατά την

έναρξη της θεραπείας, αντίστοιχα. Οι ασθενείς επανατυχαιοποιήθηκαν σε ομάδες που είτε συνέχισαν να λαμβάνουν την ίδια δόση βαλσαρτάνης ή μεταφέρθηκαν σε εικονικό φάρμακο.

Στους ασθενείς που συνέχισαν να λαμβάνουν τις μέτριες και υψηλές δόσεις βαλσαρτάνης, η συστολική αρτηριακή πίεση στις χαμηλότερές της τιμές ήταν χαμηλότερη κατά -4 και - 7 mmHg σε σχέση με τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Στους ασθενείς που ελάμβαναν τη χαμηλή δόση βαλσαρτάνης, η συστολική αρτηριακή πίεση στις χαμηλότερές της τιμές ήταν παρόμοια με αυτή των ασθενών που ελάμβαναν θεραπεία με το εικονικό φάρμακο. Συνολικά, η δοσοεξαρτώμενη αντιυπερτασική δράση της βαλσαρτάνης ήταν σταθερή σε όλες της δημογραφικές υποομάδες.

Σε μία δεύτερη κλινική μελέτη που συμπεριλάμβανε 300 υπερτασικούς παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 έως κάτω των 18 ετών, οι ασθενείς που ήταν κατάλληλοι τυχαιοποιήθηκαν ώστε να λαμβάνουν δισκία βαλσαρτάνης ή εναλαπρίλης για 12 εβδομάδες.

Τα παιδιά με σωματικό βάρος μεταξύ ≥18 kg και <35 kg έλαβαν 80 mg βαλσαρτάνης ή 10 mg εναλαπρίλης. Τα παιδιά με σωματικό βάρος μεταξύ ≥35 kg και <80 kg έλαβαν 160 mg βαλσαρτάνης ή 20 mg εναλαπρίλης. Αυτά με σωματικό βάρος ≥80 kg έλαβαν 320 mg βαλσαρτάνης ή 40 mg εναλαπρίλης. Οι μειώσεις στη συστολική αρτηριακή πίεση ήταν συγκρίσιμες στους ασθενείς που ελάμβαναν βαλσαρτάνη (15 mmHg) και εναλαπρίλη (14 mmHg) (μη κατωτερότητα τιμή-p <0,0001). Συνεπή αποτελέσματα παρατηρήθηκαν για τη διαστολική αρτηριακή πίεση με μειώσεις των 9,1 mmHg και 8,5 mmHg με βαλσαρτάνη και εναλαπρίλη, αντίστοιχα.

Σε μία τρίτη κλινική μελέτη, ανοιχτής επισήμανσης, η οποία συμπεριλάμβανε 150 υπερτασικούς παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 έως 17 ετών, οι κατάλληλοι ασθενείς (συστολική αρτηριακή πίεση ≥95ο εκατοστημόριο για την ηλικία, το φύλο και το ύψος)

έλαβαν βαλσαρτάνη για 18 μήνες ώστε να αξιολογηθεί η ασφάλεια και η ανεκτικότητα. Από τους 150 ασθενείς που συμμετείχαν στην μελέτη, 41 ασθενείς έλαβαν επίσης ταυτόχρονη αντιυπερτασική αγωγή. Οι ασθενείς έλαβαν δόσεις βάσει της κατηγορίας του σωματικού τους βάρους για την δόση έναρξης και τη δόση συντήρησης. Οι ασθενείς με σωματικό βάρος >18 έως < 35 kg, ≥35 έως < 80 kg και ≥ 80 έως < 160 kg έλαβαν 40 mg, 80 mg και 160 mg και οι δόσεις τιτλοποιήθηκαν σε 80 mg, 160 mg και 320 mg αντιστοίχως μετά από μία εβδομάδα.

Οι μισοί από τους εισαχθέντες στην μελέτη ασθενείς (50,0%, n=75) είχαν χρόνια νεφρική νόσο (ΧΝΝ) με το 29,3% (44) των ασθενών να έχουν ΧΝΝ Σταδίου 2 (Ρυθμός σπειραματικής διήθησης (GFR) 60 – 89 ml/min/1,73m2) ή Σταδίου 3 (GFR 30-59 ml/min/1,73m2). Οι μέσες μειώσεις στην συστολική αρτηριακή πίεση ήταν 14,9 mmHg σε όλους τους ασθενείς (αρχική τιμή 133,5 mmHg), 18,4 mmHg στους ασθενείς με ΧΝΝ (αρχική τιμή 131,9 mmHg) και 11,5 mmHg στους ασθενείς χωρίς ΧΝΝ (αρχική τιμή 135,1 mmHg). Το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν συνολική ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης (συστολική και διαστολική αρτηριακή πίεση <95ο εκατοστημόριο) ήταν ελαφρώς υψηλότερο στην ομάδα με ΧΝΝ (79,5%) σε σύγκριση με την ομάδα χωρίς ΧΝΝ (72,2%).

Κλινική εμπειρία σε παιδιά ηλικίας μικρότερης των 6 ετών Τρεις κλινικές μελέτες διεξήχθησαν σε 291 ασθενείς ηλικίας 1 έως 5 ετών. Κανένα παιδί ηλικίας κάτω του 1 έτους δεν συμμετείχε σε αυτές τις μελέτες.

Στην πρώτη μελέτη των 90 ασθενών, δεν μπόρεσε να επιδειχθεί μία ανταπόκριση ανάλογα με τη δόση αλλά στη δεύτερη μελέτη των 75 ασθενών, οι υψηλότερες δόσεις βαλσαρτάνης σχετίστηκαν με μεγαλύτερες μειώσεις της αρτηριακής πίεσης.

Η τρίτη μελέτη ήταν 6 εβδομάδων, τυχαιοποιημένη διπλά-τυφλή, για να αξιολογηθεί η τάση ανταπόκρισης στη δόση της βαλσαρτάνης σε 126 παιδιά ηλικίας 1 έως 5 ετών με υπέρταση, με ή χωρίς ΧΝΝ τυχαιοποιημένη είτε σε 0.25 mg/kg είτε σε 4 mg/kg σωματικού βάρους. Στο τελικό σημείο, η μείωση του λόγου Μέση συστολική πίεση (MSBP)/Μέση διαστολική πίεση (MDBP) με βαλσαρτάνη 4.0 mg/kg σε σχέση με τα 0.25 mg/kg ήταν 8.5/6.8 mmHg και 4.1/0.3 mmHg, αντίστοιχα. (p=0.0157/p<0.0001). Παρόμοια, η υποομάδα με ΧΝΝ έδειξε επίσης μειώσεις του λόγου (MSBP /(MDBP) με βαλσαρτάνη 4.0mg/kg σε σύγκριση με

0.25mg/kg (9.2/6.5 mmHg vs 1.2/+1.3 mmHg).

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με βαλσαρτάνη σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην καρδιακή ανεπάρκεια και καρδιακή ανεπάρκεια μετά από πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου.

Βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Μετά την από του στόματος χορήγηση μονοθεραπείας βαλσαρτάνης, οι μέγιστες συγκεντρώσεις της βαλσαρτάνης στο πλάσμα επιτυγχάνονται σε 2-4 ώρες και σε 1-2 ώρες με τη μορφή διαλύματος. Η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι 23% και 39% με τα δισκία και με τη μορφή διαλύματος, αντίστοιχα. Η συστηματική έκθεση και η μέγιστη συγκέντρωση βαλσαρτάνης στο πλάσμα είναι περίπου 1.7-2.2 φορές μεγαλύτερη σε σχέση με τα δισκία.

Η τροφή μειώνει την έκθεση (όπως μετράται από την AUC) στη βαλσαρτάνη κατά 40% περίπου και τη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (C ) κατά 50% περίπου, αν και 8 ώρες max περίπου μετά τη δόση οι συγκεντρώσεις της βαλσαρτάνης στο πλάσμα είναι παρόμοιες για την ομάδα των ασθενών που έλαβαν τροφή και για την ομάδα αυτών που δεν έλαβαν.

Ωστόσο, αυτή η μείωση της AUC δεν συνοδεύεται από κλινικά σημαντική μείωση του θεραπευτικού αποτελέσματος, και επομένως η βαλσαρτάνη μπορεί να χορηγείται με ή χωρίς τροφή.

Κατανομή Ο όγκος κατανομής της βαλσαρτάνης σε σταθεροποιημένη κατάσταση μετά από ενδοφλέβια χορήγηση είναι περίπου 17 λίτρα, υποδεικνύοντας ότι η βαλσαρτάνη δεν κατανέμεται εκτενώς στους ιστούς. Η βαλσαρτάνη δεσμεύεται σε μεγάλο βαθμό στις πρωτεΐνες ορού (94- 97%), κυρίως στη λευκωματίνη του ορού.

Βιομετασχηματισμός Η βαλσαρτάνη δεν βιομετασχηματίζεται σε μεγάλο βαθμό καθώς μόνο το 20% περίπου της δόσης ανιχνεύεται σε μορφή μεταβολιτών. Ένας μεταβολίτης υδροξέος έχει εντοπιστεί στο πλάσμα σε χαμηλές συγκεντρώσεις (λιγότερο από το 10% της AUC της βαλσαρτάνης).

Αυτός ο μεταβολίτης είναι φαρμακολογικά αδρανής.

Αποβολή Η βαλσαρτάνη εμφανίζει πολυεκθετική κινητική απομάκρυνσης (t <1 h και t περίπου 9 ½α ½β h). Η βαλσαρτάνη αποβάλλεται μέσω χολικής απέκκρισης από τα κόπρανα (περίπου το 83% της δόσης) και νεφρικά από τα ούρα (περίπου το 13% της δόσης), κυρίως ως αναλλοίωτο φάρμακο. Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, η κάθαρση της βαλσαρτάνης από το πλάσμα είναι περίπου 2 l/h και η νεφρική της κάθαρση είναι 0,62 l/h (περίπου το 30% της ολικής κάθαρσης). Ο χρόνος ημιζωής της βαλσαρτάνης είναι 6 ώρες.

Σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια Ο μέσος χρόνος έως τη μέγιστη συγκέντρωση και ο χρόνος ημιζωής της απομάκρυνσης της βαλσαρτάνης στους ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια είναι παρόμοιος με αυτόν που παρατηρήθηκε σε υγιείς εθελοντές. Οι τιμές AUC και C για τη βαλσαρτάνη είναι σχεδόν max αναλογικές με την αύξηση της δόσης εντός του εύρους της κλινικής δόσης (από 40 έως 160 mg δύο φορές τη μέρα). Ο μέσος συντελεστής συσσώρευσης είναι περίπου 1,7. Η φαινόμενη κάθαρση της βαλσαρτάνης μετά την από του στόματος χορήγησή της είναι 4,5 l/h. Η ηλικία δεν επηρεάζει την φαινόμενη κάθαρση στους ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι Σε μερικούς ηλικιωμένους ασθενείς παρατηρήθηκε μία ελαφρώς υψηλότερη συστηματική έκθεση στη βαλσαρτάνη από ότι σε νέους ασθενείς. Ωστόσο, αυτό δεν έδειξε να έχει καμία κλινική σημασία.

Νεφρική δυσλειτουργία Όπως ήταν αναμενόμενο για μια ουσία για την οποία η νεφρική κάθαρση αποτελεί μόνο το 30% της ολικής απομάκρυνσης από το πλάσμα, δεν παρατηρήθηκε κάποιος συσχετισμός μεταξύ της νεφρικής λειτουργίας και της συστηματικής έκθεσης στη βαλσαρτάνη. Για το λόγο αυτό δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης >10 ml/min). Δεν υπάρχει επί του παρόντος εμπειρία για την ασφαλή χρήση σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης <10 ml/min και σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση, για το λόγο αυτό η βαλσαρτάνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προφύλαξη στους ασθενείς αυτούς (βλ. παράγραφο 4.2 και 4.4).

Η βαλσαρτάνη δεσμεύεται σε μεγάλο βαθμό με τις πρωτεΐνες του πλάσματος και δεν απομακρύνεται με αιμοκάθαρση.

Περίπου το 70% της δόσης που απορροφάται απομακρύνεται στη χολή, κυρίως στην αναλλοίωτη μορφή της. Η βαλσαρτάνη δεν υπόκειται σε σημαντική βιομετατροπή.

Διπλασιασμός στην έκθεση (AUC) παρατηρήθηκε σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία συγκριτικά με τα υγιή άτομα.

Ωστόσο, δεν παρατηρήθηκε κανένας συσχετισμός μεταξύ της συγκέντρωσης της βαλσαρτάνης στο πλάσμα έναντι του βαθμού της ηπατικής δυσλειτουργίας. Η χρήση της βαλσαρτάνης δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ.

παραγράφους 4.2, 4.3 και 4.4).

Σε μία μελέτη με 26 παιδιατρικούς υπερτασικούς ασθενείς (ηλικίας 1 έως 16 ετών) στους οποίους χορηγήθηκε μία εφάπαξ δόση εναιωρήματος βαλσαρτάνης (διάμεση τιμή: 0,9 έως 2 mg/kg, με μέγιστη δόση τα 80 mg), η κάθαρση (λίτρα/ώρα/kg) της βαλσαρτάνης ήταν συγκρίσιμη σε όλο το ηλικιακό εύρος από 1 έως 16 έτη και παρόμοια με αυτή των ενηλίκων που έλαβαν την ίδια μορφή (βλ. Απορρόφηση στην παράγραφο 5.2).

βαλσαρτάνη δεν συνιστάται σε αυτούς του ασθενείς. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε παιδιατρικούς ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης >30 ml/min. Η νεφρική λειτουργία και το κάλιο ορού πρέπει να παρακολουθούνται στενά (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητας, ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης.

Σε επίμυες η χορήγηση δόσεων τοξικών για τη μητέρα (600 mg/kg/ημέρα) κατά τη διάρκεια των τελευταίων ημερών της κυοφορίας αλλά και κατά τη διάρκεια της γαλουχίας οδήγησε σε χαμηλότερα ποσοστά επιβίωσης, μειωμένη απόκτηση βάρους και καθυστερημένη ανάπτυξη (αποκόλληση πτερυγίου ωτός και άνοιγμα ακουστικού πόρου) στους απόγονους (βλ.

παράγραφο 4.6). Οι δόσεις αυτές στους επίμυες (600 mg/kg/ημέρα) είναι περίπου 18 φορές μεγαλύτερες από τη μέγιστη συνιστώμενη δόση για τον άνθρωπο σε mg/m2 (οι υπολογισμοί υποθέτουν χορήγηση από του στόματος δόσης 320 mg/μέρα και έναν ασθενή 60 kg).

Σε μη κλινικές μελέτες ασφάλειας, υψηλές δόσεις βαλσαρτάνης (200 έως 600 mg/kg βάρος σώματος) προκάλεσαν στους επίμυες μείωση στις παραμέτρους των ερυθροκυττάρων

(ερυθρά αιμοσφαίρια, αιμοσφαιρίνη, αιματοκρίτης) και υπήρχαν αποδείξεις για μεταβολές στη αιμοδυναμική των νεφρών (ελαφρώς αυξημένη ουρία πλάσματος, νεφρική σωληναριακή υπερπλασία και βασεοφιλία στους άρρενες). Αυτές οι δόσεις στους επίμυες (200 έως 600 mg/kg/μέρα) είναι περίπου 6 και 18 φορές μεγαλύτερες από τη μέγιστη συνιστώμενη δόση για τον άνθρωπο υπολογισμένη σε mg/m2 (οι υπολογισμοί υποθέτουν χορήγηση από του στόματος δόσης 320 mg/μέρα και έναν ασθενή 60 kg).

Όταν χορηγήθηκαν παρόμοιες δόσεις σε μάρμοζετ, οι μεταβολές που παρατηρήθηκαν ήταν παρόμοιες αλλά πιο σοβαρές, ειδικότερα στους νεφρούς όπου οι μεταβολές εξελίχθηκαν σε νεφροπάθεια η οποία συμπεριλάμβανε αύξηση της ουρίας και της κρεατινίνης.

Υπερτροφία των νεφρικών παρασπειραματικών κυττάρων παρατηρήθηκε και στα δύο είδη.

Όλες οι μεταβολές θεωρήθηκε ότι προκλήθηκαν από τη φαρμακολογική δράση της βαλσαρτάνης η οποία προκαλεί παρατεταμένη υπόταση, ειδικότερα στα μάρμοζετ. Για τις θεραπευτικές δόσεις της βαλσαρτάνης στους ανθρώπους, η υπερτροφία των παρασπειραματικών κυττάρων των νεφρών δεν φαίνεται να έχει κάποια σημασία.

Η ημερήσια από του στόματος δόση βαλσαρτάνης σε νεογέννητους/νεαρούς επίμυες (από τη 7η έως την 70η ημέρα μετά τη γέννηση) σε χαμηλές δόσεις 1 mg/kg/ημέρα (περίπου 10-35% της μέγιστης συνιστώμενης παιδιατρικής δόσης των 4 mg/kg/ημέρα βάσει συστηματικής έκθεσης) προκάλεσε επιμένουσα, μη αναστρέψιμη νεφρική βλάβη. Οι επιδράσεις αυτές που αναφέρθηκαν ανωτέρω αντιπροσωπεύουν μία αναμενόμενη εκσεσημασμένη φαρμακολογική επίδραση των αναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης και της αγγειοτενσίνης ΙΙ. Τέτοιες επιδράσεις παρατηρούνται και όταν οι επίμυες λαμβάνουν θεραπεία κατά τη διάρκεια των πρώτων 13 ημερών της ζωής τους.

Η περίοδος αυτή συμπίπτει με τις 36 εβδομάδες κύησης στον άνθρωπο, η οποία μπορεί σε κάποιες περιπτώσεις να παραταθεί έως και 44 εβδομάδες μετά τη σύλληψη στον άνθρωπο. Οι νεαροί επίμυες στη μελέτη με τη βαλσαρτάνη ελάμβαναν δόση έως και την ημέρα 70, και δεν μπορούν να αποκλειστούν επιδράσεις στην νεφρική ωρίμανση (μεταγεννητική περίοδος 4-6 εβδομάδες). Η λειτουργική νεφρική ωρίμανση είναι μια συνεχής διαδικασία κατά τη διάρκεια του πρώτου έτους ζωής στον άνθρωπο. Συνεπώς, δεν μπορεί να αποκλειστεί η κλινική συσχέτιση σε παιδιά ηλικίας < 1 έτους, ενώ τα προκλινικά δεδομένα δεν υποδεικνύουν ανησυχία ως προς την ασφάλεια σε παιδιά ηλικίας μεγαλύτερης του 1 έτους.

6. ΦAPMAKEYTIKEΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Kατάλογος εκδόχων Πυρήνας δισκίου:

Λακτόζη μονοϋδρική Κυτταρίνη μικροκρυσταλλική (E460)

Ποβιδόνη Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη Άνυδρο κολλοειδές διοξείδιο του πυριτίου Μαγνήσιο στεατικό (E470b)

Επικάλυψη δισκίου:

Υπρομελλόζη (E464)

Διοξείδιο του τιτανίου (Ε171)

Πολυαιθυλενογλυκόλη 4000 Κίτρινο οξείδιο σιδήρου (Ε172)

6.2 Aσυμβατότητες Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

5 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 30°C.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κυψέλη (PVC/PE/PVDC//Αλουμινίου): 7, 14, 28, 56, 98 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, σε κουτί.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Καμία ειδική υποχρέωση για απόρριψη.

7. KATOXOΣ THΣ AΔEIAΣ KYKΛOΦOPIAΣ KRKA d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Σλοβενία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

72582/17-07-2020 9. HMEPOMHNIA ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ THΣ AΔEIAΣ Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 19 Σεπτεμβρίου 2008 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 18 Μαΐου 2015 10. HMEPOMHNIA ANAΘEΩPHΣHΣ TOY KEIMENOY