VAPTELIA — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

VAPTELIA 15 mg δισκία VAPTELIA 30 mg δισκία VAPTELIA 15 mg + 45 mg δισκία VAPTELIA 30 mg + 60 mg δισκία VAPTELIA 30 mg + 90 mg δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

VAPTELIA 15 mg δισκία Κάθε δισκίο περιέχει 15 mg τολβαπτάνης.

Έκδοχο(α) με γνωστή δράση Κάθε δισκίο των 15 mg περιέχει περίπου 38 mg λακτόζης (ως μονοϋδρική).

VAPTELIA 30 mg δισκία Κάθε δισκίο περιέχει 30 mg τολβαπτάνης.

Έκδοχο(α) με γνωστή δράση Κάθε δισκίο των 30 mg περιέχει περίπου 77 mg λακτόζης (ως μονοϋδρική).

VAPTELIA 45 mg δισκία Κάθε δισκίο περιέχει 45 mg τολβαπτάνης.

Έκδοχο(α) με γνωστή δράση Κάθε δισκίο των 45 mg περιέχει περίπου 115 mg λακτόζης (ως μονοϋδρική).

VAPTELIA 60 mg δισκία Κάθε δισκίο περιέχει 60 mg τολβαπτάνης.

Έκδοχο(α) με γνωστή δράση Κάθε δισκίο των 60 mg περιέχει περίπου 153 mg λακτόζης (ως μονοϋδρική).

VAPTELIA 90 mg δισκία Κάθε δισκίο περιέχει 90 mg τολβαπτάνης.

Έκδοχο(α) με γνωστή δράση Κάθε δισκίο των 90 mg περιέχει περίπου 230 mg λακτόζης (ως μονοϋδρική).

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Δισκίο VAPTELIA 15 mg δισκία Λευκό έως υπόλευκο, τριγωνικό (μεγάλος άξονας: 6 mm, μικρός άξονας: 6 mm), με χαραγμένο το «C6»

στη μία πλευρά.

VAPTELIA 30 mg δισκία Λευκό έως υπόλευκο, στρογγυλό (διάμετρος: 8 mm), με χαραγμένο το «C7» στη μία πλευρά.

VAPTELIA 45 mg δισκία Λευκό έως υπόλευκο, τετράγωνο (9 mm ανά πλευρά), με χαραγμένο το «C8» στη μία πλευρά.

VAPTELIA 60 mg δισκία Λευκό έως υπόλευκο, κυλινδρικού σχήματος (μεγάλος άξονας 11 mm, μικρός άξονας 7 mm), με χαραγμένο το «C9» στη μία πλευρά.

VAPTELIA 90 mg δισκία Λευκό έως υπόλευκο, πενταγωνικό (μεγάλος άξονας 11 mm, μικρός άξονας 12 mm), με χαραγμένο το «C10» στη μία πλευρά.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το VAPTELIA ενδείκνυται για την επιβράδυνση της δημιουργίας κύστεων και της ανάπτυξης νεφρικής ανεπάρκειας της αυτοσωματικής επικρατούσας πολυκυστικής νόσου των νεφρών (ADPKD) σε ενήλικες με χρόνια νεφρική νόσο (CKD) σταδίου 1 έως 4 στην έναρξη της θεραπείας, με ενδείξεις ταχέως προοδευτικής νόσου (βλ. παράγραφο 5.1).

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η θεραπεία με τολβαπτάνη πρέπει να ξεκινά και να παρακολουθείται υπό την επίβλεψη ιατρών με ειδίκευση στη διαχείριση της ADPKD και με πλήρη κατανόηση των κινδύνων που ενέχει η θεραπεία με τολβαπτάνη, συμπεριλαμβανομένης της ηπατοτοξικότητας και των απαιτήσεων παρακολούθησης (βλ. παράγραφο 4.4).

Δοσολογία Το VAPTELIA πρέπει να χορηγείται δις ημερησίως σε σχήματα διακεκομμένων δόσεων των 45 mg + 15 mg, 60 mg + 30 mg ή 90 mg + 30 mg. Η πρωινή δόση πρέπει να λαμβάνεται τουλάχιστον 30 λεπτά πριν από το πρωινό γεύμα. Η δεύτερη ημερήσια δόση μπορεί να λαμβάνεται με ή χωρίς τροφή. Σύμφωνα με τα παραπάνω σχήματα διακεκομμένων δόσεων, οι συνολικές ημερήσιες δόσεις είναι 60 mg, 90 mg ή 120 mg.

Τιτλοποίηση δόσης Η αρχική δόση είναι 60 mg τολβαπτάνης ημερησίως σε σχήμα διακεκομμένων δόσεων των 45 mg + 15 mg (45 mg που λαμβάνονται αμέσως μετά το ξύπνημα και πριν από το πρωινό γεύμα και 15 mg που λαμβάνονται 8 ώρες αργότερα). Η αρχική δόση τιτλοποιείται προς τα πάνω σε σχήμα διακεκομμένων δόσεων των 90 mg τολβαπτάνης (60 mg + 30 mg) ημερησίως και, εν συνεχεία, σε στοχευόμενο σχήμα διακεκομμένων δόσεων των 120 mg τολβαπτάνης (90 mg + 30 mg) ημερησίως, εφόσον είναι ανεκτό, με τουλάχιστον εβδομαδιαία διαστήματα μεταξύ των τιτλοποιήσεων. Η τιτλοποίηση της δόσης πρέπει να εκτελείται με προσοχή, για να διασφαλίζεται ότι οι υψηλές δόσεις δεν είναι ανεπαρκώς ανεκτές μέσω υπερβολικά ταχείας άνωθεν τιτλοποίησης. Οι δόσεις μπορούν να τιτλοποιούνται προς τα κάτω ανάλογα με την ανεκτικότητα του ασθενή. Οι ασθενείς πρέπει να διατηρούνται στην υψηλότερη ανεκτή δόση τολβαπτάνης.

Ο στόχος της τιτλοποίησης της δόσης είναι ο αποκλεισμός της δραστηριότητας της βαζοπρεσίνης στον υποδοχέα V2 των νεφρών όσο πιο ολοκληρωμένα και αδιάλειπτα είναι δυνατόν, διατηρώντας παράλληλα το ισοζύγιο υγρών σε αποδεκτά επίπεδα (βλ. παράγραφο 4.4).

Συνιστάται να πραγματοποιούνται μετρήσεις ωσμωτικότητας των ούρων προκειμένου να παρακολουθείται η επάρκεια της αναστολής της βαζοπρεσίνης. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο περιοδικής παρακολούθησης της ωσμωτικότητας του πλάσματος και του νατρίου του ορού (για τον υπολογισμό της ωσμωτικότητας του πλάσματος) και/ή του σωματικού βάρους, προκειμένου να παρακολουθείται ο κίνδυνος αφυδάτωσης πέραν της δράσης της τολβαπτάνης στην αποβολή του ύδατος σε περίπτωση ανεπαρκούς πρόσληψης ύδατος από τον ασθενή.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του VAPTELIA σε CKD σταδίου 5 δεν έχει ερευνηθεί και, συνεπώς, σε περίπτωση που η νεφρική ανεπάρκεια εξελιχθεί σε CKD σταδίου 5, η τολβαπτάνη πρέπει να διακόπτεται (βλ. παράγραφο 4.4).

Η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται σε περίπτωση μειωμένης ικανότητας πόσης ή περιορισμένης πρόσβασης σε νερό (βλ. παράγραφο 4.4).

Η τολβαπτάνη δεν θα πρέπει να λαμβάνεται με χυμό γκρέιπφρουτ (βλ. παράγραφο 4.5). Πρέπει να δίνονται οδηγίες στους ασθενείς ώστε να καταναλώνουν επαρκείς ποσότητες νερού και άλλων υγρών (βλ.

παράγραφο 4.4)

Προσαρμογή δόσης για ασθενείς που λαμβάνουν ισχυρούς αναστολείς του CYP3A

Σε ασθενείς που λαμβάνουν ισχυρούς αναστολείς του CYP3A (βλ. παράγραφο 4.5), οι δόσεις της τολβαπτάνης πρέπει να μειωθούν ως ακολούθως:

Προσαρμογή δόσης για ασθενείς που λαμβάνουν μέτριους αναστολείς του CYP3A Σε ασθενείς που λαμβάνουν μέτριους αναστολείς του CYP3A, οι δόσεις της τολβαπτάνης πρέπει να μειωθούν ως ακολούθως:

Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο περαιτέρω μείωσης εάν οι ασθενείς δεν μπορούν να ανεχθούν τις μειωμένες δόσεις της τολβαπτάνης.

Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικιωμένος πληθυσμός Η αυξανόμενη ηλικία δεν έχει καμία επίδραση στις συγκεντρώσεις της τολβαπτάνης στο πλάσμα.

Υπάρχουν περιορισμένα διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα της τολβαπτάνης σε ασθενείς με ADPKD άνω των 55 ετών (βλ. παράγραφο 5.1).

Νεφρική δυσλειτουργία Η τολβαπτάνη αντενδείκνυται σε ασθενείς με ανουρία (βλ. παράγραφο 4.3).

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.

Δεν έχουν διεξαχθεί κλινικές δοκιμές σε άτομα με δείκτες ρυθμού σπειραματικής διήθησης < 10 ml/min ή σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση. Ο κίνδυνος ηπατικής βλάβης σε ασθενείς με σημαντικά μειωμένη νεφρική λειτουργία (δηλ. εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης [eGFR] < 20) μπορεί να είναι αυξημένος. Οι ασθενείς αυτοί θα πρέπει να παρακολουθούνται με προσοχή για το ενδεχόμενο εμφάνισης ηπατοτοξικότητας. Τα δεδομένα για ασθενείς με CKD πρώιμου σταδίου 4 είναι πιο περιορισμένα από εκείνα για ασθενείς σταδίου 1, 2 ή 3 (βλ. παράγραφο 5.1). Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα διαθέσιμα για ασθενείς με CKD όψιμου σταδίου 4 (eGFR < 25 ml/min/1,73 m2). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για ασθενείς με CKD σταδίου 5. Η θεραπεία με τολβαπτάνη θα πρέπει να διακοπεί αν η νεφρική ανεπάρκεια εξελιχθεί σε CKD σταδίου 5 (βλ. παράγραφο 4.4).

Έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας Τα οφέλη και οι κίνδυνοι της θεραπείας με VAPTELIA πρέπει να αξιολογούνται προσεκτικά σε ασθενείς με σοβαρή έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας. Η διαχείριση των ασθενών πρέπει να γίνεται προσεκτικά και τα ηπατικά ένζυμα να παρακολουθούνται τακτικά (βλ. παράγραφο 4.4).

Το VAPTELIA αντενδείκνυται σε ασθενείς με αυξημένα ηπατικά ένζυμα και/ή σημεία ή συμπτώματα ηπατικής κάκωσης πριν από την έναρξη της θεραπείας τα οποία πληρούν τις προϋποθέσεις για μόνιμη διακοπή χρήσης της τολβαπτάνης (βλ. παράγραφο 4.3 και 4.4).

Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας (τάξεις Α και Β κατά Child-Pugh).

Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της τολβαπτάνης σε παιδιά και εφήβους δεν έχουν ακόμα

τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα. Η τολβαπτάνη δεν συνιστάται για χρήση στον παιδιατρικό πληθυσμό.

Τρόπος χορήγησης Από στόματος χρήση.

Τα δισκία θα πρέπει να καταπίνονται χωρίς να μασώνται, με ένα ποτήρι νερό.

4.3 Αντενδείξεις

• Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1 ή στην βενζαζεπίνη ή σε παράγωγα της βενζαζεπίνης (βλ. παράγραφο 4.4).

• Αυξημένα ηπατικά ένζυμα και/ή σημεία ή συμπτώματα ηπατικής κάκωσης πριν από την έναρξη της θεραπείας τα οποία πληρούν τις προϋποθέσεις για μόνιμη διακοπή χρήσης της τολβαπτάνης (βλ.

παράγραφο 4.4).

• Ανουρία.

• Ελάττωση του όγκου.

• Υπερνατριαιμία.

• Ασθενείς που δεν μπορούν να αντιληφθούν ή να ανταποκριθούν στην αίσθηση της δίψας.

• Κύηση (βλ. παράγραφο 4.6).

• Θηλασμός (βλ. παράγραφο 4.6).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Ιδιοσυγκρασιακή ηπατοτοξικότητα Η τολβαπτάνη έχει συσχετιστεί με ιδιοσυγκρασιακές αυξήσεις των αλανινικών και ασπαρτικών αμινοτρανσφερασών (ALT και AST) στο αίμα με σπάνιες περιπτώσεις ταυτόχρονων αυξήσεων της ολικής χολερυθρίνης (BT).

Βάσει της εμπειρίας μετά την κυκλοφορία της τολβαπτάνης στην αγορά για την αντιμετώπιση της ADPKD, αναφέρθηκαν περιπτώσεις οξείας ηπατικής ανεπάρκειας, οι οποίες απαιτούσαν μεταμόσχευση ήπατος.

Σε μία διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή σε ασθενείς με ADPKD, η περίοδος έναρξης της ηπατοκυτταρικής κάκωσης (με αυξήσεις της ALT κατά > 3 × ULN) ήταν μεταξύ 3 και 14 μηνών από την έναρξη της θεραπείας, και οι εν λόγω αυξήσεις ήταν αναστρέψιμες, με την ALT να επανέρχεται σε επίπεδα < 3 × ULN εντός 1 έως 4 μηνών. Παρόλο που αυτές οι ταυτόχρονες αυξήσεις ήταν αναστρέψιμες μέσω της έγκαιρης διακοπής της τολβαπτάνης, αντιπροσωπεύουν την πιθανότητα πρόκλησης σοβαρής ηπατικής κάκωσης. Παρόμοιες αλλαγές με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα έχουν συσχετιστεί με την πιθανότητα πρόκλησης μη αναστρέψιμης και πιθανώς απειλητικής για τη ζωή ηπατικής κάκωσης (βλ.

παράγραφο 4.8).

Οι συνταγογραφούντες ιατροί πρέπει να συμμορφώνονται πλήρως με τα παρακάτω απαιτούμενα μέτρα ασφαλείας.

Για τον περιορισμό του κινδύνου σημαντικής και/ή μη αναστρέψιμης ηπατικής κάκωσης, απαιτείται εξέταση αίματος για ηπατικές τρανσαμινάσες και χολερυθρίνη πριν από την έναρξη της θεραπείας με τολβαπτάνη, σε μηνιαία διαστήματα για τους επόμενους 18 μήνες, καθώς και ανά τρίμηνο μετέπειτα.

Συνιστάται η ταυτόχρονη παρακολούθηση για συμπτώματα που ενδέχεται να υποδηλώνουν ηπατική κάκωση (όπως κόπωση, ανορεξία, ναυτία, δυσφορία άνω δεξιάς κοιλιακής χώρας, έμετο, πυρετό, εξάνθημα, κνησμό, σκούρα ούρα ή ίκτερο).

Η χρήση της τολβαπτάνης αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3) στην περίπτωση που κάποιος ασθενής παρουσιάσει πριν από την έναρξη της θεραπείας μη φυσιολογικές τιμές στα επίπεδα των ALT, AST ή BT που πληρούν τα κριτήρια μόνιμης διακοπής (βλ. παρακάτω). Σε περίπτωση μη φυσιολογικών τιμών αναφοράς που βρίσκονται κάτω από το όριο για μόνιμη διακοπή, η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινά μόνο εφόσον τα πιθανά οφέλη υπερβαίνουν τους πιθανούς κινδύνους, και η ηπατική λειτουργία θα εξετάζεται ανά ακόμη τακτικότερα χρονικά διαστήματα. Συνιστάται η συμβουλή ηπατολόγου.

Κατά τους πρώτους 18 μήνες θεραπείας, η τολβαπτάνη θα παρέχεται μόνο σε ασθενείς για τους οποίους ο ιατρός έχει αποφανθεί ότι η ηπατική λειτουργία επιδέχεται συνεχούς θεραπείας.

Με την εμφάνιση συμπτωμάτων ή σημείων που υποδηλώνουν ηπατική κάκωση ή κλινικά σημαντικών μη φυσιολογικών αυξήσεων των ALT ή AST κατά τη διάρκεια της θεραπείας, η χορήγηση της τολβαπτάνης πρέπει να διακοπεί αμέσως και να πραγματοποιηθούν επαναληπτικές εξετάσεις, συμπεριλαμβανομένων των τιμών ALT, AST, BT και αλκαλικής φωσφατάσης (AP) το συντομότερο δυνατό (ιδανικά εντός 48 έως 72 ωρών). Οι εξετάσεις πρέπει να συνεχίζονται ανά πιο τακτά χρονικά διαστήματα έως ότου τα συμπτώματα/τα σημεία/οι μη φυσιολογικές εργαστηριακές τιμές σταθεροποιηθούν ή αποκατασταθούν, όποτε και μπορεί να ξεκινήσει εκ νέου η θεραπεία με τολβαπτάνη.

Η ισχύουσα κλινική πρακτική υποδεικνύει ότι η θεραπεία με τολβαπτάνη θα πρέπει να διακόπτεται μόλις διαπιστώνονται διατηρούμενα ή αυξανόμενα επίπεδα τρανσαμινασών, και να διακόπτεται μόνιμα εάν οι σημαντικές αυξήσεις των τιμών και/ή τα κλινικά συμπτώματα ηπατικής κάκωσης επιμένουν.

Οι συνιστώμενες κατευθυντήριες οδηγίες για μόνιμη διακοπή περιλαμβάνουν τα εξής:

• ALT ή AST > 8πλάσιο της ULN

• ALT ή AST > 5πλάσιο της ULN για πάνω από 2 εβδομάδες

• ALT ή AST > 3πλάσιο της ULN και (BT > 2πλάσιο της ULN ή του Διεθνούς Κανονικοποιημένου Πηλίκου [INR] > 1,5)

• ALT ή AST > 3πλάσιο της ULN με εμμένοντα συμπτώματα ηπατικής κάκωσης που αναφέρονται παραπάνω.

Εάν τα επίπεδα των ALT και AST παραμείνουν κάτω από το 3πλάσιο του ULN, η θεραπεία με τολβαπτάνη πρέπει να συνεχίζεται προσεκτικά, με τακτική παρακολούθηση στις ίδιες ή χαμηλότερες δόσεις, καθώς τα επίπεδα των τρανσαμινασών φαίνεται να σταθεροποιούνται σε κάποιους ασθενείς στη διάρκεια συνεχιζόμενης θεραπείας.

Πρόσβαση σε νερό Η τολβαπτάνη μπορεί να προκαλέσει ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με την απώλεια νερού, όπως δίψα, πολυουρία, νυκτουρία και πολλακιουρία (βλ. παράγραφο 4.8). Συνεπώς, οι ασθενείς πρέπει να έχουν πρόσβαση σε νερό (ή άλλα υγρά) και να είναι σε θέση να καταναλώνουν επαρκείς ποσότητες από αυτά τα υγρά (βλ. παράγραφο 4.2). Οι ασθενείς πρέπει να λαμβάνουν οδηγίες να καταναλώνουν νερό ή άλλα υγρά με την εμφάνιση της πρώτης αίσθησης δίψας, προκειμένου να αποφεύγουν την υπερβολική δίψα ή την αφυδάτωση.

Επιπλέον, οι ασθενείς πρέπει να πίνουν 1 με 2 ποτήρια υγρά πριν κοιμηθούν, ανεξάρτητα με το αν αισθάνονται δίψα, και να αναπληρώνουν τα υγρά κατά τη διάρκεια της νύχτας μετά από κάθε επεισόδιο νυκτουρίας.

Αφυδάτωση Η κατάσταση όγκου πρέπει να παρακολουθείται στους ασθενείς που λαμβάνουν τολβαπτάνη, επειδή η εν λόγω θεραπεία μπορεί να προκαλέσει σοβαρή αφυδάτωση, κάτι που αποτελεί παράγοντα κινδύνου για την εμφάνιση νεφρικής δυσλειτουργίας. Συνιστάται η ακριβής παρακολούθηση του σωματικού βάρους. Μια προοδευτική μείωση του σωματικού βάρους μπορεί να αποτελεί πρώιμη ένδειξη προοδευτικής αφυδάτωσης. Εάν η αφυδάτωση καταστεί εμφανής, θα χρειαστεί να λάβετε τα κατάλληλα μέτρα, τα οποία ενδεχομένως να περιλαμβάνουν τη διακοπή ή μείωση της δόσης τολβαπτάνης και την αύξηση πρόσληψης υγρών. Απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή σε ασθενείς με παθήσεις που επηρεάζουν την κατάλληλη πρόσληψη υγρών ή σε ασθενείς που διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο απώλειας νερού, π.χ. περιπτώσεις έμετου ή διάρροιας.

Απόφραξη εκροής ούρων H εκροή ούρων πρέπει να διασφαλίζεται. Οι ασθενείς με μερική απόφραξη της εκροής ούρων, για παράδειγμα οι ασθενείς με υπερτροφία του προστάτη ή διαταραχή της ούρησης, έχουν αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης οξείας επίσχεσης.

Ισοζύγιο υγρών και ηλεκτρολυτών Η κατάσταση υγρών και ηλεκτρολυτών θα πρέπει να παρακολουθείται σε όλους τους ασθενείς. Η χορήγηση της τολβαπτάνης επιφέρει έντονη αποβολή ύδατος, μπορεί να προκαλέσει αφυδάτωση και αύξηση του νατρίου του ορού (βλ. παράγραφο 4.8) και αντενδείκνυται σε ασθενείς που πάσχουν από υπερνατριαιμία (βλ. παράγραφο 4.3). Συνεπώς, η κρεατινίνη ορού, οι ηλεκτρολύτες και τυχόν συμπτώματα διαταραχής του ισοζυγίου ηλεκτρολυτών (π.χ. ζάλη, απώλεια της συνείδησης, αίσθημα παλμών, σύγχυση, αδυναμία, αστάθεια βάδισης, υπεραντανακλαστικότητα, επιληπτικές κρίσεις, κώμα), θα πρέπει να αξιολογούνται πριν και μετά την έναρξη της θεραπείας με τολβαπτάνη προκειμένου να παρακολουθείται η αφυδάτωση.

Κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας θεραπείας, οι ηλεκτρολύτες θα πρέπει να παρακολουθούνται τουλάχιστον κάθε τρεις μήνες.

Μη φυσιολογικές τιμές νατρίου του ορού Τυχόν μη φυσιολογικές τιμές νατρίου πριν τη θεραπεία (υπονατριαιμία ή υπερνατριαιμία), πρέπει να αποκαθίστανται πριν από την έναρξη της θεραπείας με τολβαπτάνη.

Αναφυλαξία Από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά, η αναφυλαξία (συμπεριλαμβανομένης της αναφυλακτικής καταπληξίας και του γενικευμένου εξανθήματος) έχει αναφερθεί πολύ σπάνια μετά από χορήγηση τολβαπτάνης. Αυτού του είδους η αντίδραση εκδηλώθηκε μετά από την πρώτη χορήγηση της τολβαπτάνης. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Οι ασθενείς με γνωστές αντιδράσεις υπερευαισθησίας στη βενζαζεπίνη ή σε παράγωγα της βενζαζεπίνης (π.χ.

βεναζεπρίλη, κονιβαπτάνη, μεθανοσουλφονικό άλας φαινολδοπάμης ή μιρταζαπίνη), ενδέχεται να κινδυνεύουν από αντιδράσεις υπερευαισθησίας στην τολβαπτάνη (βλ. παράγραφο 4.3).

Εάν εκδηλωθεί κάποια αναφυλακτική αντίδραση ή άλλη σοβαρή αλλεργική αντίδραση, η χορήγηση της τολβαπτάνης πρέπει να διακόπτεται αμέσως και να ξεκινά κατάλληλη θεραπεία. Εφόσον η υπερευαισθησία αποτελεί αντένδειξη (βλ. παράγραφο 4.3), η θεραπεία δεν πρέπει ποτέ να ξαναξεκινά μετά από μία αναφυλακτική αντίδραση ή άλλη σοβαρή αλλεργική αντίδραση.

Σακχαρώδης διαβήτης Οι διαβητικοί ασθενείς με αυξημένη συγκέντρωση γλυκόζης (π.χ. πάνω από 300 mg/dl) μπορεί να εμφανίζουν ψευδοϋπονατριαιμία. Αυτή η πάθηση θα πρέπει να αποκλειστεί πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με τολβαπτάνη.

Η τολβαπτάνη μπορεί να προκαλέσει υπεργλυκαιμία (βλ. παράγραφο 4.8). Ως εκ τούτου, απαιτείται προσεκτική διαχείριση των διαβητικών ασθενών που υποβάλλονται σε θεραπεία με τολβαπτάνη. Αυτό ισχύει ιδιαίτερα για τους ασθενείς με ανεπαρκώς ελεγχόμενο διαβήτη τύπου ΙΙ.

Αυξήσεις ουρικού οξέος Η μειωμένη νεφρική κάθαρση ουρικού οξέος συνιστά γνωστή δράση της τολβαπτάνης. Σε μία διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή σε ασθενείς με ADPKD, αναφέρθηκε δυνητικά κλινικά σημαντική αύξηση ουρικού οξέος (άνω των 10 mg/dl) σε ασθενείς που λάμβαναν τολβαπτάνη σε μεγαλύτερο ποσοστό (6,2%) σε σύγκριση με τους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο (1,7%). Αναφέρθηκαν ανεπιθύμητες αντιδράσεις ποδάγρας σε ασθενείς που λάμβαναν τολβαπτάνη σε μεγαλύτερο ποσοστό (28/961, 2,9%) σε σύγκριση με τους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο (7/483, 1,4%). Επιπλέον, παρατηρήθηκε αυξημένη χρήση αλλοπουρινόλης και άλλων φαρμακευτικών προϊόντων αντιμετώπισης της ποδάγρας στη διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή. Οι επιδράσεις στο ουρικό οξύ ορού αποδίδονται στις αναστρέψιμες νεφρικές αιμοδυναμικές αλλαγές που συντελούνται ως απόκριση στις επιδράσεις της τολβαπτάνης στην ωσμωτικότητα των ούρων και ενδέχεται να είναι κλινικά σχετικές. Ωστόσο, τα περιστατικά αυξημένου ουρικού οξέος και/ή ποδάγρας δεν ήταν σοβαρά και δεν επέφεραν διακοπή της θεραπείας στη διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή. Οι συγκεντρώσεις ουρικού οξέος πρέπει να αξιολογούνται πριν από την έναρξη της θεραπείας με τολβαπτάνη, καθώς και κατά τη διάρκεια αυτής όπως ενδείκνυται βάσει συμπτωμάτων.

Επίδραση της τολβαπτάνης στο ρυθμό σπειραματικής διήθησης (GFR)

Αναστρέψιμη μείωση του GFR έχει παρατηρηθεί σε δοκιμές για ADPKD κατά την έναρξη της θεραπείας με τολβαπτάνη.

Χρόνια Νεφρική Ανεπάρκεια Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα της τολβαπτάνης για ασθενείς με CKD όψιμου σταδίου 4 (eGFR < 25 ml/min/1,73 m2). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για ασθενείς με CKD σταδίου 5. Η θεραπεία με τολβαπτάνη θα πρέπει να διακοπεί αν η νεφρική ανεπάρκεια εξελιχθεί σε CKD σταδίου 5.

Λακτόζη Το VAPTELIA περιέχει λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης – γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.

Νάτριο Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Επίδραση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη φαρμακοκινητική της τολβαπτάνης Αναστολείς του CYP3A

Η ταυτόχρονη χρήση φαρμακευτικών προϊόντων που είναι μέτριοι αναστολείς του CYP3A (π.χ.

αμπρεναβίρη, απρεπιτάντη, αταζαναβίρη, σιπροφλοξασίνη, κριζοτινίμπη, δαρουναβίρη/ριτοναβίρη, διλτιαζέμη, ερυθρομυκίνη, φλουκοναζόλη, φοσαμπρεναβίρη, ιματινίμπη, βεραπαμίλη) ή ισχυροί αναστολείς του CYP3A (π.χ. ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, ριτοναβίρη, κλαριθρομυκίνη) αυξάνουν την έκθεση στην τολβαπτάνη.

Η συγχορήγηση τολβαπτάνης και κετοκοναζόλης είχε ως αποτέλεσμα μία αύξηση κατά 440% στην περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου (AUC) και μία αύξηση κατά 248% στη μέγιστη παρατηρούμενη συγκέντρωση στο πλάσμα (C ) για την τολβαπτάνη.

max Η συγχορήγηση τολβαπτάνης και φλουκοναζόλης, ενός μέτριου αναστολέα του CYP3A, επέφερε αύξηση στις τιμές AUC και C στην τολβαπτάνη, κατά 200% και 80%, αντιστοίχως.

max Η συγχορήγηση τολβαπτάνης και χυμού γκρέιπφρουτ, ενός μέτριου έως ισχυρού αναστολέα του CYP3A, επέφερε διπλασιασμό των μέγιστων συγκεντρώσεων της τολβαπτάνης (C ).

max Συνιστάται μείωση της δόσης της τολβαπτάνης στους ασθενείς όσο λαμβάνουν μέτριους ή ισχυρούς αναστολείς του CYP3A (βλ. παράγραφο 4.2). Απαιτείται προσεκτική διαχείριση των ασθενών που λαμβάνουν μέτριους ή ισχυρούς αναστολείς του CYP3A και ιδιαίτερα εάν οι αναστολείς λαμβάνονται πιο συχνά από άπαξ ημερησίως.

Επαγωγείς του CYP3A Η ταυτόχρονη χρήση φαρμακευτικών προϊόντων που είναι δραστικοί επαγωγείς του CYP3A (π.χ.

ριφαμπικίνη) μειώνουν την έκθεση στην τολβαπτάνη, καθώς και την αποτελεσματικότητά της. Η συγχορήγηση τολβαπτάνης και ριφαμπικίνης μειώνει τις τιμές C και AUC για την τολβαπτάνη κατά max περίπου 85%. Συνεπώς, η ταυτόχρονη χορήγηση τολβαπτάνης και δραστικών επαγωγέων του CYP3A (π.χ.

ριφαμπικίνη, ριφαμπουτίνη, ριφαπεντίνη, φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη και το βότανο St. John’s Wort)

πρέπει να αποφεύγεται.

Συγχορήγηση με φαρμακευτικά προϊόντα που αυξάνουν τη συγκέντρωση νατρίου του ορού Δεν υπάρχει εμπειρία από ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές σχετικά με την ταυτόχρονη χρήση τολβαπτάνης και διαλύματος υπερτονικού χλωριούχου νατρίου, σκευασμάτων νατρίου που χορηγούνται από στόματος και φαρμακευτικών προϊόντων που αυξάνουν τη συγκέντρωση νατρίου του ορού. Τα φαρμακευτικά προϊόντα με υψηλή περιεκτικότητα σε νάτριο, όπως αναβράζοντα αναλγητικά σκευάσματα και ορισμένες θεραπείες για τη δυσπεψία που εμπεριέχουν νάτριο, ενδέχεται επίσης να αυξήσουν τη συγκέντρωση νατρίου του ορού. Η ταυτόχρονη χρήση της τολβαπτάνης με φαρμακευτικά προϊόντα που αυξάνουν τη συγκέντρωση νατρίου του ορού ενέχει υψηλότερο κίνδυνο να επιφέρει υπερνατριαιμία (βλ. παράγραφο 4.4)

και συνεπώς δεν συνιστάται.

Διουρητικά Η τολβαπτάνη δεν έχει μελετηθεί εκτενώς στην ADPKD σε συνδυασμό με διουρητικά. Παρόλο που δεν φαίνεται να υπάρχουν συνεργικές ή πρόσθετες επιδράσεις από τη ταυτόχρονη χρήση τολβαπτάνης και διουρητικών αγκύλης και θειαζίδης, κάθε κατηγορία αυτών των παραγόντων ενέχει τον κίνδυνο να επιφέρει σοβαρή αφυδάτωση, η οποία συνιστά παράγοντα κινδύνου για νεφρική δυσλειτουργία. Εάν παρουσιαστεί αφυδάτωση ή νεφρική δυσλειτουργία, θα πρέπει να ληφθούν τα κατάλληλα μέτρα, τα οποία ενδεχομένως να περιλαμβάνουν τη διακοπή ή μείωση των δόσεων της τολβαπτάνης και/ή των διουρητικών και την αυξημένη πρόσληψη υγρών. Άλλες πιθανές αιτίες νεφρικής δυσλειτουργίας ή αφυδάτωσης θα πρέπει να αξιολογούνται και να αντιμετωπίζονται.

Επίδραση της τολβαπτάνης στη φαρμακοκινητική άλλων προϊόντων Υποστρώματα του CYP3A Σε υγιή άτομα, η τολβαπτάνη, ένα υπόστρωμα του CYP3A, δεν είχε καμία επίδραση στις συγκεντρώσεις στο πλάσμα μερικών άλλων υποστρωμάτων του CYP3A (π.χ. βαρφαρίνη ή αμιωδαρόνη). Η τολβαπτάνη αύξησε τα επίπεδα πλάσματος της λοβαστατίνης κατά 1,3 έως 1,5 φορές. Παρόλο που αυτή η αύξηση δεν είχε κλινική σημασία, υποδεικνύει ότι η τολβαπτάνη μπορεί να αυξήσει δυνητικά την έκθεση σε υποστρώματα CYP3A4.

Υποστρώματα μεταφορέων Υποστρώματα Ρ-γλυκοπρωτεΐνης: Μελέτες in-vitro υποδεικνύουν ότι η τολβαπτάνη είναι υπόστρωμα και ανταγωνιστικός αναστολέας της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp). Οι συγκεντρώσεις διγοξίνης σταθερής κατάστασης αυξήθηκαν (κατά 1,3 φορές στη μέγιστη παρατηρούμενη συγκέντρωση στο πλάσμα [C ] και max κατά 1,2 φορές στην περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης στο πλάσμα-χρόνου κατά το μεσοδιάστημα δοσολογίας [AUC]) όταν συγχορηγήθηκε με πολλαπλές άπαξ ημερησίως δόσεις τ τολβαπτάνης των 60 mg. Οι ασθενείς που λαμβάνουν διγοξίνη ή άλλα υποστρώματα της P-gp με στενό θεραπευτικό εύρος (π.χ. δαμπιγκατράνη) πρέπει συνεπώς να υπόκεινται σε προσεκτική διαχείριση και να αξιολογούνται για υπερβολικές επιδράσεις όταν λαμβάνουν θεραπεία με τολβαπτάνη.

OATP1B1/OAT3/BCRP και OCT1: Μελέτες in-vitro υποδεικνύουν ότι η τολβαπτάνη ή οι οξοβουτυρικοί μεταβολίτες της ενδέχεται να έχουν τη δυνατότητα να αναστέλλουν τους μεταφορείς OATP1B1, OAT3, BCRP και OCT1. Η συγχορήγηση τολβαπτάνης (90 mg) με ροσουβαστατίνη (5 mg), ένα υπόστρωμα BCRP, αύξησε τις τιμές C και AUC της ροσουβαστατίνης κατά 54% και 69% αντιστοίχως. Αν τα max t υποστρώματα BCRP (π.χ. σουλφασαλαζίνη) συγχορηγούνται με τολβαπτάνη, οι ασθενείς πρέπει να υπόκεινται σε προσεκτική διαχείριση και να αξιολογούνται για υπερβολικές επιδράσεις αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων.

Η χορήγηση ροσουβαστατίνης (υπόστρωμα OATP1B1) ή φουροσεμίδης (υπόστρωμα ΟΑΤ3) σε υγιή άτομα με αυξημένες συγκεντρώσεις του μεταβολίτη οξοβουτυρικού οξέος (αναστολέα των OATP1B1 και ΟΑΤ3) στο πλάσμα δεν προκάλεσε σημαντικές μεταβολές στις φαρμακοκινητικές ιδιότητες της ροσουβαστατίνης ή της φουροσεμίδης. Οι στατίνες που χρησιμοποιούνται συνήθως στην κεντρική μελέτη φάσης 3 για την τολβαπτάνη (π.χ. ροσουβαστατίνη και πιταβαστίνη) είναι υποστρώματα OATP1B1 ή OATP1B3, ωστόσο δεν παρατηρήθηκε καμία αλλαγή στο προφίλ των ανεπιθύμητων ενεργειών κατά τη διάρκεια της κεντρικής μελέτης φάσης 3 για την τολβαπτάνη στην ADPKD.

Εάν υποστρώματα OCT1 (π.χ. μετφορμίνη) συγχορηγούνται με την τολβαπτάνη, οι ασθενείς πρέπει να υπόκεινται σε προσεκτική διαχείριση και να αξιολογούνται για υπερβολικές επιδράσεις αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων.

Διουρητικό(ά) ή μη διουρητικό(ά) αντι-υπερτασικό(ά) φαρμακευτικό(ά) προϊόν(τα)

Η αρτηριακή πίεση σε όρθια θέση δεν καταγραφόταν συστηματικά στις δοκιμές της ADPKD. Ως εκ τούτου, δεν μπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος ορθοστατικής υπότασης ή υπότασης θέσης ως αποτέλεσμα της φαρμακοδυναμικής αλληλεπίδρασης με την τολβαπτάνη.

Συγχορήγηση με ανάλογα βαζοπρεσίνης Επιπλέον της δράσης της στη νεφρική αποβολή του ύδατος, η τολβαπτάνη μπορεί να αποκλείσει τους αγγειακούς υποδοχείς V2 βαζοπρεσίνης που εμπλέκονται στην απελευθέρωση των παραγόντων πήξης (π.χ.

παράγοντας von Willebrand) από τα ενδοθηλιακά κύτταρα. Συνεπώς, η δράση των αναλόγων βαζοπρεσίνης, όπως είναι η δεσμοπρεσσίνη, ενδέχεται να είναι μειωμένη σε ασθενείς που χρησιμοποιούν τέτοιου είδους ανάλογα για την αποτροπή και τον έλεγχο της αιμορραγίας κατά τη συγχορήγηση με τολβαπτάνη. Δεν συνιστάται η συγχορήγηση της τολβαπτάνης με ανάλογα βαζοπρεσίνης.

Κάπνισμα και κατανάλωση αλκοόλ Τα δεδομένα στις δοκιμές της ADPKD αναφορικά με το ιστορικό καπνίσματος ή κατανάλωσης αλκοόλ είναι πολύ περιορισμένα ώστε να προσδιοριστούν οι πιθανές αλληλεπιδράσεις του καπνίσματος και της κατανάλωσης αλκοόλ με την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα της θεραπείας της ADPKD με τολβαπτάνη.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Δεν υπάρχουν ή είναι περιορισμένα τα δεδομένα σχετικά με τη χρήση της τολβαπτάνης σε εγκύους.

Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλέπε παράγραφο 5.3). Η τολβαπτάνη δεν συνιστάται σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας που δεν χρησιμοποιούν αντισύλληψη.

Το VAPTELIA αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της κύησης (βλ. παράγραφο 4.3).

Θηλασμός Δεν είναι γνωστό εάν η τολβαπτάνη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Μελέτες σε αρουραίους κατέδειξαν απέκκριση της τολβαπτάνης στο γάλα. Δεν μπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος για τα νεογνά/βρέφη. Το VAPTELIA αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του θηλασμού (βλέπε παράγραφο 4.3).

Γονιμότητα Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν επιδράσεις στη γονιμότητα (βλέπε παράγραφο 5.3). Ο πιθανός κίνδυνος για τους ανθρώπους δεν είναι γνωστός.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το VAPTELIA έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Κατά την οδήγηση ή το χειρισμό μηχανημάτων θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ότι περιστασιακά μπορεί να εμφανιστούν ζάλη, εξασθένιση ή κόπωση.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας Οι φαρμακοδυναμικά αναμενόμενες και πιο συχνά αναφερθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι δίψα, πολυουρία, νυκτουρία και πολλακιουρία που συμβαίνουν σε περίπου 55%, 38%, 29% και 23% των ασθενών, αντίστοιχα. Επιπλέον, η τολβαπτάνη έχει συσχετιστεί με ιδιοσυγκρασιακές αυξήσεις της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (ALT: 4,4%) και ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (AST: 3,1%) στο αίμα με σπάνιες περιπτώσεις ταυτόχρονης αύξησης της ολικής χολερυθρίνης (BT: 0,2%).

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε πίνακα Τα περιστατικά ανεπιθύμητων ενεργειών (ADR) που σχετίζονται με τη θεραπεία με τολβαπτάνη εμφανίζονται στον ακόλουθο πίνακα. Ο πίνακας έχει δομηθεί με βάση τις ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν κατά τη διάρκεια των κλινικών δοκιμών και/ή κατά τη χρήση μετά την κυκλοφορία στην αγορά.

Όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρονται βάσει κατηγορίας οργανικού συστήματος και συχνότητας:

πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000) και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Σε κάθε ομαδοποίηση ανά συχνότητα, οι ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίζονται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρονται κατά τη χρήση μετά την κυκλοφορία στην αγορά, δεν είναι δυνατόν να προσδιοριστεί, καθώς προκύπτει από αυθόρμητες αναφορές. Συνεπώς, η συχνότητα αυτών των ανεπιθύμητων ενεργειών κατατάσσεται ως «μη γνωστή».

1 παρατηρήθηκαν μετά την κυκλοφορία της τολβαπτάνης στην αγορά για την αντιμετώπιση της ADPKD. Ήταν αναγκαία η μεταμόσχευση ήπατος.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Εργοστασιακά αποτελέσματα Σε μία διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή, παρατηρήθηκε αύξηση (> 3 × ανώτατο φυσιολογικό όριο [ULN]) της ALT σε ποσοστό 4,4% (42/958) των ασθενών που λάμβαναν τολβαπτάνη και σε ποσοστό 1,0% (5/484) των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο, ενώ αύξηση (> 3 × ULN) της AST παρατηρήθηκε σε ποσοστό 3,1% (30/958) των ασθενών που λάμβαναν τολβαπτάνη και σε ποσοστό 0,8% (4/484) των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Δύο (2/957, 0,2%) από τους ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με τολβαπτάνη, καθώς και ένας τρίτος ασθενής από μία δοκιμή επέκτασης ανοικτής επισήμανσης, παρουσίασαν αύξηση των ηπατικών ενζύμων (> 3 × ULN) με ταυτόχρονη αύξηση της BT (> 2 × ULN).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους- κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του Εθνικού Οργανισμού Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040337, Ιστότοπος: http://www.eof.gr, http://www.kitrinikarta.gr.

4.9 Υπερδοσολογία

Εφάπαξ, από στόματος δόσεις έως 480 mg (4 φορές η μέγιστη συνιστώμενη ημερήσια δόση) και πολλαπλές δόσεις έως 300 mg άπαξ ημερησίως για 5 ημέρες έγιναν καλώς ανεκτές σε δοκιμές με υγιείς συμμετέχοντες.

Δεν υπάρχει συγκεκριμένο αντίδοτο για τη δηλητηρίαση από τολβαπτάνη. Τα σημεία και συμπτώματα της οξείας υπερδοσολογίας αναμένεται να είναι ίδια με εκείνα της υπερβολικής φαρμακολογικής επίδρασης:

αύξηση της συγκέντρωσης νατρίου του ορού, πολυουρία, δίψα και αφυδάτωση/υπογκαιµία.

Δεν παρατηρήθηκε θνησιμότητα σε αρουραίους ή σκύλους μετά από χορήγηση εφάπαξ από στόματος δόσεων των 2.000 mg/kg (μέγιστη εφικτή δόση). Μία εφάπαξ από στόματος δόση 2.000 mg/kg ήταν θανατηφόρος σε ποντικούς και τα συμπτώματα τοξικότητας σε ποντικούς που επηρεάστηκαν περιελάμβαναν μειωμένη κινητική δραστηριότητα, βάδιση με τρέκλισμα, τρόμο και υποθερμία.

Σε ασθενείς με πιθανολογούμενη υπερδοσολογία τολβαπτάνης συνιστάται αξιολόγηση των ζωτικών σημείων, των συγκεντρώσεων ηλεκτρολυτών, ΗΚΓ και της κατάστασης υγρών. Η σωστή αναπλήρωση του νερού και/ή των ηλεκτρολυτών πρέπει να συνεχιστεί έως ότου μετριαστεί η αποβολή ύδατος. Η αιμοκάθαρση ενδέχεται να μην είναι αποτελεσματική στην αφαίρεση της τολβαπτάνης εξαιτίας της υψηλής συγγένειας σύνδεσης με τις πρωτεΐνες ανθρώπινου πλάσματος (> 98%).

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Διουρητικά, ανταγωνιστές της βαζοπρεσίνης, κωδικός ATC: C03XA01.

Μηχανισμός δράσης Η τολβαπτάνη είναι ένας ανταγωνιστής της βαζοπρεσίνης που συγκεκριμένα αποκλείει τη δέσμευση της αργινίνης βαζοπρεσίνης (AVP) στους υποδοχείς V2 των περιφερικών τμημάτων του νεφρού. Η συγγένεια της τολβαπτάνης για τον ανθρώπινο υποδοχέα V2 είναι 1,8 φορές μεγαλύτερη από ό,τι για τη φυσική AVP.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Οι φαρμακοδυναμικές επιδράσεις της τολβαπτάνης έχουν προσδιοριστεί σε υγιείς συμμετέχοντες, καθώς και σε ασθενείς με ADPKD για τα στάδια 1 έως 4 της CKD. Οι επιδράσεις στην κάθαρση ελεύθερου ύδατος και τον όγκο ούρων είναι εμφανείς σε όλα τα στάδια της CKD, με μικρότερες απόλυτες επιδράσεις που παρατηρούνται στα πιο προχωρημένα στάδια, και είναι συναφείς με τον φθίνοντα αριθμό των πλήρως λειτουργικών νεφρών. Οξείες μειώσεις του μέσου συνολικού όγκου των νεφρών παρατηρήθηκαν επίσης

μετά από 3 εβδομάδες θεραπείας σε όλα τα στάδια της CKD και κυμαίνονταν από −4,6% για CKD σταδίου 1 έως −1,9% για CKD σταδίου 4.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Ο πρωταρχικός στόχος του κλινικού προγράμματος ανάπτυξης των δισκίων τολβαπτάνης για τη θεραπεία της ADPKD είναι μία κεντρική, πολυεθνική, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή φάσης 3, η οποία συνέκρινε τη μακροχρόνια ασφάλεια και αποτελεσματικότητα των σχημάτων διακεκομμένων από στόματος δόσεων τολβαπτάνης (με τιτλοποίηση μεταξύ 60 mg/ημέρα και 120 mg/ημέρα) με εικονικό φάρμακο σε 1.445 ενήλικες ασθενείς με ADPKD.

Συνολικά, έχουν ολοκληρωθεί 14 κλινικές δοκιμές της τολβαπτάνης παγκοσμίως που υποστηρίζουν την ένδειξη της ADPKD, συμπεριλαμβανομένων 8 δοκιμών στις ΗΠΑ, 1 στην Ολλανδία, 3 στην Ιαπωνία, 1 στην Κορέα, καθώς και της κεντρικής πολυεθνικής μελέτης φάσης 3.

Η κεντρική δοκιμή φάσης 3 (TEMPO 3:4, 156-04-251) συμπεριελάμβανε ασθενείς από 129 κέντρα στην Αμερική, την Ιαπωνία, την Ευρώπη και άλλες χώρες. Ο πρωταρχικός στόχος αυτής της δοκιμής ήταν η αξιολόγηση της μακροχρόνιας αποτελεσματικότητας της τολβαπτάνης στην ADPKD βάσει του ρυθμού μεταβολής (κανονικοποιημένος ως ποσοστό επί τοις εκατό, %) του συνολικού όγκου του νεφρού (TKV)

στους ασθενείς που έλαβαν τολβαπτάνη συγκριτικά με εκείνους που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Στη δοκιμή αυτή, 1.445 συνολικά ενήλικες ασθενείς (ηλικίας 18 έως 50 ετών) με ενδείξεις ταχέως εξελισσόμενης πρώιμης ADPKD (κατά τη συνάντηση τροποποιήθηκαν τα κριτήρια Ravine, ο TKV ≥ 750 ml, η εκτιμώμενη κάθαρση κρεατινίνης ≥ 60 ml/min) τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:1 για θεραπεία με τολβαπτάνη ή εικονικό φάρμακο. Οι ασθενείς λάμβαναν θεραπεία για έως και 3 έτη.

Οι ομάδες της τολβαπτάνης (n = 961) και του εικονικού φαρμάκου (n = 484) είχαν πλήρη αντιστοιχία ως προς το φύλο, με μέση ηλικία τα 39 έτη. Βάσει των κριτηρίων ένταξης εντοπίστηκαν οι ασθενείς που, κατά την αρχική αναφορά, έφεραν ενδείξεις πρώιμης εξέλιξης της νόσου. Κατά την αρχική αναφορά, οι ασθενείς είχαν εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης (eGFR) 82 ml/min/1,73 m2 (Χρόνια Νεφρική Νόσος – Συνεργασία Επιδημιολογίας, ΧΝΑ-EPI) με ποσοστό 79% να παρουσιάζει υπέρταση και μέση τιμή TKV 1.692 ml (προσαρμοσμένο ύψος 972 ml/m). Περίπου το 35% των ασθενών έπασχε από CKD σταδίου 1, το 48% από CKD σταδίου 2 και το 17% από CKD σταδίου 3 (eGFR ). Παρόλο που αυτά τα κριτήρια CKD-EPI ήταν χρήσιμα για να εμπλουτιστεί ο πληθυσμός της μελέτης με ασθενείς ταχείας εξέλιξης, οι αναλύσεις υποομάδας βάσει κριτηρίων διαστρωμάτωσης (ηλικία, TKV, GFR, Λευκωματουρία, Υπέρταση)

κατέδειξαν ότι η παρουσία τέτοιων παραγόντων κινδύνου σε νεότερες ηλικίες προβλέπει ταχύτερη πρόοδο της νόσου.

Τα αποτελέσματα για το κύριο καταληκτικό σημείο, τον ρυθμό μεταβολής της τιμής TKV για ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στην τολβαπτάνη (κανονικοποιημένο ως ποσοστό επί τοις εκατό, %) προς τον ρυθμό μεταβολής για ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο εικονικό φάρμακο, ήταν σε υψηλό βαθμό στατιστικά σημαντικά. Ο ρυθμός αύξησης της τιμής TKV σε διάστημα άνω των 3 ετών ήταν σημαντικά χαμηλότερος για τους ασθενείς που λάμβαναν τολβαπτάνη σε σύγκριση με εκείνους που λάμβαναν εικονικό φάρμακο:

2,80% ετησίως έναντι 5,51% ετησίως, αντίστοιχα (λόγος γεωμετρικού μέσου 0,974, 95% CI 0,969 έως 0,980, p < 0,0001).

Τα προκαθορισμένα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία εξετάστηκαν διαδοχικά. Το κύριο δευτερεύον σύνθετο καταληκτικό σημείο (εξέλιξη της ADPKD) ήταν ο χρόνος έως την εμφάνιση πολλαπλών συμβάντων κλινικής εξέλιξης:

1) Επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας (οριζόμενη ως εμμένουσα [αναπαραγόμενη για διάστημα τουλάχιστον 2 εβδομάδων] μείωση κατά 25% της αντίστροφής κρεατινίνης ορού κατά τη διάρκεια της θεραπείας [από το τέλος της τιτλοποίησης μέχρι την τελευταία επίσκεψη για το φαρμακευτικό προϊόν])

2) Ιατρικά σημαντικός πόνος στους νεφρούς (οριζόμενος ως πόνος που χρήζει συνταγογραφούμενης άδειας, αναλγητικών έσχατης λύσης, ναρκωτικών και αντιαλγαισθητικών, ακτινολογικών ή χειρουργικών παρεμβάσεων)

3) Επιδείνωση της υπέρτασης 4) Επιδείνωση της λευκωματουρίας

Ο σχετικός ρυθμός εμφάνισης σχετιζόμενων με την ADPKD συμβάντων μειώθηκε κατά 13,5% στους ασθενείς που λάμβαναν τολβαπτάνη (αναλογία κινδύνου, 0,87, 95% CI, 0,78 έως 0,97, p = 0,0095).

Το αποτέλεσμα του κύριου δευτερεύοντος σύνθετου καταληκτικού σημείου αποδίδεται πρωτίστως στις επιδράσεις στην επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας και τον ιατρικά σημαντικό πόνο στους νεφρούς. Τα σχετιζόμενα με τη νεφρική λειτουργία συμβάντα ήταν κατά 61,4% λιγότερο πιθανά για την ομάδα της τολβαπτάνης συγκριτικά με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (αναλογία κινδύνου, 0,39, 95% CI, 0,26 έως 0,57, ονομαστική p < 0,0001), ενώ τα σχετιζόμενα με πόνο στους νεφρούς συμβάντα ήταν κατά 35,8% λιγότερο πιθανά για την ομάδα της τολβαπτάνης (αναλογία κινδύνου, 0,64, 95% CI, 0,47 έως 0,89, ονομαστική p = 0,007). Αντιθέτως, η τολβαπτάνη δεν είχε καμία επίδραση στην εξέλιξη της υπέρτασης ή στην λευκωματουρία.

Η TEMPO 4:4 αποτελεί μια μελέτη επέκτασης ανοιχτής επισήμανσης, η οποία συμπεριέλαβε 871 ασθενείς που ολοκλήρωσαν τη μελέτη TEMPO 3:4 σε 106 κέντρα σε 13 χώρες. Αυτή η δοκιμή αξιολόγησε τις επιδράσεις της τολβαπτάνης στην ασφάλεια και στις τιμές TKV και eGFR σε ασθενείς που λάμβαναν ενεργή θεραπεία επί 5 έτη (πρώιμη θεραπεία), σε σύγκριση με ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με εικονικό φάρμακο επί 3 έτη και μετά άλλαξαν σε ενεργή θεραπεία επί 2 έτη (όψιμη θεραπεία).

Το κύριο καταληκτικό σημείο για την TKV δεν κατέδειξε διαφορά στην μεταβολή (−1,7%) κατά τη θεραπεία των 5 ετών ανάμεσα σε ασθενείς με πρώιμη και με όψιμη θεραπεία στο προκαθορισμένο όριο στατιστικής σημασίας (p = 0,3580). Η πορεία του ρυθμού ανάπτυξης της TKV και στις δύο ομάδες επιβρανδύνθηκε, σε σχέση με το εικονικό φάρμακο τα πρώτα 3 χρόνια, υποδεικνύοντας ότι τόσο οι ασθενείς που έλαβαν πρώιμη όσο και όψιμη θεραπεία με τολβαπτάνη είχαν παρόμοιο όφελος.

Ένα δευτερεύον καταληκτικό σημείο που εξέταζε την διατήρηση των θετικών επιδράσεων στη νεφρική λειτουργία κατέδειξε ότι είναι δυνατή η διατήρηση της eGFR που παρατηρήθηκε κατά το τέλος της κεντρικής δοκιμής TEMPO 3:4 (3,01 έως 3,34 ml/min/1,73 m2 στις επισκέψεις παρακολούθησης 1 και 2)

κατά τη διάρκεια θεραπείας ανοικτής επισήμανσης. Αυτή η διαφορά διατηρήθηκε στην προκαθορισμένη ανάλυση μικτού μοντέλου επαναλαμβανόμενων μετρήσεων (MMRM) (3,15 ml/min/1,73 m2, 95% CI 1,462 έως 4,836, p = 0.0003) και με αναλύσεις ευαισθησίας, όπου μεταφέρθηκαν τα δεδομένα της αρχικής αναφοράς eGFR (2,64 ml/min/1,73 m2, 95%CI 0,672 έως 4,603, p = 0,0086). Αυτά τα δεδομένα υποδεικνύουν ότι η τολβαπτάνη μπορεί να επιβραδύνει τον ρυθμό επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας, καθώς και ότι αυτά τα οφέλη διατηρούνται κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Δεν υπάρχουν επί του παρόντος διαθέσιμα πιο μακροχρόνια δεδομένα που να καταδεικνύουν αν η μακροχρόνια θεραπεία με τολβαπτάνη συνεχίζει να επιβραδύνει τον ρυθμό επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας και να επηρεάζει τις κλινικές εκβάσεις της ADPKD, συμπεριλαμβανομένης της καθυστέρησης έναρξης της νεφρικής νόσου τελικού σταδίου.

Πραγματοποιήθηκε προσδιορισμός γονότυπου για τα γονίδια PKD1 και PKD2 στην πλειοψηφία των ασθενών που συμμετείχαν στη μελέτη επέκτασης ανοικτής επισήμανσης (TEMPO 4:4), αλλά τα αποτελέσματα δεν είναι ακόμα γνωστά.

Μετά από 2 επιπρόσθετα έτη θεραπείας με τολβαπτάνη, φτάνοντας συνολικά τα 5 έτη θεραπείας με τολβαπτάνη, δεν εντοπίστηκαν νέα ζητήματα ασφαλείας.

Η φάσης 3, πολυκεντρική, διεθνής, τυχαιοποιημένης απόσυρσης, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, διπλά τυφλή δοκιμή 156-13-210 συνέκρινε την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της τολβαπτάνης (45 mg/ημέρα έως 120 mg/ημέρα) με αυτές του εικονικού φαρμάκου, σε ασθενείς με ανεκτικότητα στην τολβαπτάνη, κατά τη διάρκεια μιας τιτλοποίησης πέντε εβδομάδων και μιας περιόδου προετοιμασίας με λήψη τολβαπτάνης, πριν την έναρξη της δοκιμής. Για τη δοκιμή χρησιμοποιήθηκε ένας σχεδιασμός τυχαιοποιημένης απόσυρσης, ώστε να αυξηθεί ο αριθμός των ασθενών με ανεκτικότητα στην τολβαπτάνη για μία μονά-τυφλή περίοδο προτυχαιοποίησης 5 εβδομάδων, η οποία αποτελούταν από μια περίοδο τιτλοποίησης 2 εβδομάδων και μια περίοδο προετοιμασίας τριών εβδομάδων, πριν την έναρξη της δοκιμής.

Ο σχεδιασμός χρησιμοποιήθηκε για να ελαχιστοποιηθεί ο αντίκτυπος από την πρώιμη διακοπή και η απώλεια δεδομένων στα καταληκτικά σημεία της δοκιμής.

Τυχαιοποιήθηκαν είτε για να λάβουν τολβαπτάνη (n = 683) είτε για να λάβουν εικονικό φάρμακο (n = 687),

για μια περίοδο θεραπείας 12 μηνών, συνολικά 1.370 ασθενείς (ηλικίας 18 έως 65 ετών) με CKD με eGFR μεταξύ 25 και 65 ml/min/1,73 m2, αν κάτω των 56 ετών, ή eGFR μεταξύ 25 και 44 ml/min/1,73 m2, συν μια μείωση του eGFR >2,0 ml/min/1,73 m2/έτος, αν μεταξύ 56 και 65 ετών.

Για τους τυχαιοποιημένους ασθενείς, ο κατά μέσος όρος σημείου αναφοράς του eGFR ήταν 41 ml/min/1,73 m2 (CKD-ΕΡΙ) και ο TKV βάσει του ιστορικού, διαθέσιμος σε 318 ασθενείς (23%), ήταν κατά μέσο όρο 2.026 ml. Περίπου 5%, 75% και 20% των ασθενών είχαν eGFR 60 ml/min/1,73 m2 ή μεγαλύτερο (στάδιο 2 της CKD), ή μικρότερο από 60 και μεγαλύτερο από 30 ml/min/1,73 m2 (στάδιο 3 της CKD), ή μικρότερο από 30 αλλά μεγαλύτερο από 15 ml/min/1,73 m2 (στάδιο 4 της CKD), αντιστοίχως. Το στάδιο 3 της CKD μπορεί να υποδιαιρεθεί περαιτέρω σε στάδιο 3α 30%, (eGFR 45 ml/min/1,73 m2 έως λιγότερο από 60 ml/min/1,73 m2) και σε στάδιο 3β 45%, (eGFR μεταξύ 30 και 45 ml/min/1,73 m2).

Το κύριο καταληκτικό σημείο της δοκιμής ήταν η αλλαγή στον eGFR, από τα επίπεδα του σημείου αναφοράς προ θεραπείας, έως την αξιολόγηση μετά τη θεραπεία. Στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τολβαπτάνη, η μείωση του eGFR ήταν σημαντικά μικρότερη, σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο (p < 0,0001). Η θεραπευτική διαφορά που παρατηρήθηκε κατά τη δοκιμή στην αλλαγή του eGFR διάρκειας ενός έτους ήταν 1,27 ml/min/1,73 m2, αντιστοιχώντας σε μείωση 35% της μέσης μεταβολής με ΜΕΤ και μείωση στον eGFR κατά −2,34 ml/min/1,73 m2, στην ομάδα που λάμβανε τολβαπτάνη, σε σύγκριση με −3,61 ml/min/1,73 m2 στην ομάδα που λάμβανε εικονικό φάρμακο. Το κύριο δευτερεύον καταληκτικό σημείο ήταν μια σύγκριση της αποτελεσματικότητας της θεραπείας με τολβαπτάνη συγκριτικά με τη θεραπεία με εικονικό φάρμακο, όσον αφορά τη μείωση της πτώσης της ετησιοποιημένης κλίσης του eGFR σε όλους τους μετρηθέντες χρόνους της δοκιμής. Αυτά τα δεδομένα κατέδειξαν, επίσης, σημαντικά οφέλη από την τολβαπτάνη συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο (p < 0,0001).

Η ανάλυση υποομάδας για τα κύρια και τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ανά στάδιο CKD, εντόπισε παρόμοιες, συνεπείς θεραπευτικές επιδράσεις σε σχέση με το εικονικό φάρμακο για ασθενείς στα στάδια 2, 3α, 3β και πρώιμο στάδιο 4 (eGFR 25 έως 29 ml/min/1,73 m2) στο σημείο αναφοράς.

Μια ανάλυση προκαθορισμένης υποομάδας κατέδειξε ότι η τολβαπτάνη είχε μικρότερη επίδραση σε ασθενείς άνω των 55 ετών, μια μικρή υποομάδα με σημαντικά βραδύτερη μείωση του eGFR.

Παιδιατρικός πληθυσμός Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με τη τολβαπτάνη σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην πολυκυστική νεφρική νόσο (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Μετά από χορήγηση από στόματος, η τολβαπτάνη απορροφάται ταχέως και οι μέγιστες συγκεντρώσεις πλάσματος εμφανίζονται σε 2 ώρες περίπου μετά τη χορήγηση της δόσης. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της τολβαπτάνης είναι περίπου 56%. Η συγχορήγηση της τολβαπτάνης με γεύμα υψηλών λιπαρών αύξησε έως 2 φορές τις μέγιστες συγκεντρώσεις της τολβαπτάνης χωρίς όμως να επηρεάζει την τιμή AUC. Παρόλο που η κλινική σημασία αυτού του ευρήματος δεν είναι γνωστή, η πρωινή δόση θα πρέπει να λαμβάνεται υπό συνθήκες νηστείας προκειμένου να ελαχιστοποιείται ο περιττός κίνδυνος αύξησης της μέγιστης έκθεσης (βλ. παράγραφο 4.2).

Κατανομή Μετά από εφάπαξ από στόματος δόσεις των ≥ 300 mg, οι μέγιστες συγκεντρώσεις πλάσματος φαίνεται να σταθεροποιούνται, πιθανόν λόγω κορεσμού της απορρόφησης. Η τολβαπτάνη δεσμεύεται αναστρέψιμα (98%) σε πρωτεΐνες πλάσματος.

Βιομετασχηματισμός

Η τολβαπτάνη μεταβολίζεται εκτεταμένα στο ήπαρ, σχεδόν αποκλειστικά από το CYP3A. Η τολβαπτάνη αποτελεί ένα ασθενές υπόστρωμα του CYP3A4 και δεν φαίνεται να διαθέτει ανασταλτική δραστηριότητα.

Μελέτες in vitro κατέδειξαν ότι η τολβαπτάνη δεν διαθέτει ανασταλτική δραστηριότητα για το CYP3A.

Στο πλάσμα, στα ούρα και στα κόπρανα ανιχνεύτηκαν δεκατέσσερις μεταβολίτες, εκ των οποίων όλα πλην ενός μεταβολίζονταν επίσης από το CYP3A. Μόνο ο μεταβολίτης οξοβουτυρικού οξέως εμφανίζεται σε ποσοστό μεγαλύτερο του 10% της συνολικής ραδιενέργειας πλάσματος. Όλοι οι υπόλοιποι εμφανίζονται με χαμηλότερες συγκεντρώσεις από την τολβαπτάνη. Οι μεταβολίτες της τολβαπτάνης έχουν από μηδενική έως μικρή επιρροή στη φαρμακολογική επίδραση της τολβαπτάνης. Όλοι οι μεταβολίτες παρουσιάζουν μηδενική έως ασθενή ανταγωνιστική δραστηριότητα για τους ανθρώπινους υποδοχείς V2 σε σύγκριση με την τολβαπτάνη. Ο τελικός χρόνος ημιζωής αποβολής είναι περίπου 8 ώρες και οι συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης της τολβαπτάνης επιτυγχάνονται μετά την πρώτη δόση.

Αποβολή Λιγότερο από το 1% της ακέραιας δραστικής ουσίας απεκκρίνεται αναλλοίωτη στα ούρα. Πειράματα με ραδιοσημασμένη τολβαπτάνη έδειξαν ότι το 40% της ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα ούρα και το 59% ανακτήθηκε στα κόπρανα, όπου η αναλλοίωτη τολβαπτάνη ευθυνόταν για το 32% της ραδιενέργειας. Η τολβαπτάνη αποτελεί μόνο ένα ελάχιστο συστατικό του πλάσματος (3%).

Γραμμικότητα/Μη γραμμικότητα Μετά από εφάπαξ, από στόματος δόσεις, οι τιμές C δείχνουν χαμηλότερες απ' ό,τι με τις ανάλογες προς max τη δόση αυξήσεις από 30 mg σε 240 mg και στη συνέχεια σταθεροποιούνται σε δόσεις από 240 mg έως 480 mg, ενώ οι τιμές AUC αυξάνουν γραμμικά.

Μετά από πολλαπλές άπαξ ημερησίως δόσεις των 300 mg, η έκθεση στην τολβαπτάνη αυξήθηκε μόνο κατά 6,4 φορές σε σύγκριση με τη δόση των 30 mg. Για σχήματα διακεκομμένων δόσεων των 30 mg/ημέρα, 60 mg/ημέρα και 120 mg/ημέρα σε ασθενείς με ADPKD, η έκθεση στην τολβαπτάνη (AUC) αυξάνεται γραμμικά.

Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς Ηλικία Η κάθαρση της τολβαπτάνης δεν επηρεάζεται σημαντικά από την ηλικία.

Έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας Η επίδραση της ήπιας έως μέτριας μειωμένης ηπατικής λειτουργίας (τάξεις Α και Β κατά Child- Pugh) στη φαρμακοκινητική της τολβαπτάνης ερευνήθηκε σε 87 ασθενείς με ηπατοπάθεια διαφόρων αιτιών. Δεν βρέθηκαν κλινικά σημαντικές μεταβολές στην κάθαρση για δόσεις που κυμαίνονται από 5 mg έως 60 mg.

Είναι διαθέσιμες πολύ περιορισμένες πληροφορίες σχετικά με ασθενείς με σοβαρή έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας (τάξη C κατά Child-Pugh).

Σε μια πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση σε ασθενείς με ηπατικό οίδημα, η AUC της τολβαπτάνης σε ασθενείς με σοβαρή (τάξη C κατά Child-Pugh) και ήπια ή μέτρια (τάξεις Α και Β κατά Child-Pugh)

έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας ήταν κατά 3,1 φορές και 2,3 φορές υψηλότερη από εκείνη των υγιών ατόμων.

Νεφρική δυσλειτουργία Σε μια πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση σε ασθενείς με ADPKD, οι συγκεντρώσεις της τολβαπτάνης ήταν αυξημένες σε σύγκριση με τα υγιή άτομα, καθώς η νεφρική λειτουργία μειώθηκε σε επίπεδα eGFR κάτω των 60 ml/min/1,73 m2. Μία μείωση του eGFR από 72,2 σε 9,79 (ml/min/1,73 CKD-EPI m2) συσχετίστηκε με μείωση 32% της συνολικής κάθαρσης από τον οργανισμό.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητας ή ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης.

Παρατηρήθηκε τερατογονικότητα σε κουνέλια στα οποία χορηγήθηκαν 1.000 mg/kg/ημέρα (2,6 φορές πάνω από την έκθεση στη μέγιστη συνιστώμενη ανθρώπινη δόση των 120 mg/ημέρα). Δεν παρατηρήθηκαν τερατογονικές επιδράσεις σε κουνέλια στα 300 mg/kg/ημέρα (1,2 φορές πάνω από την έκθεση στη μέγιστη συνιστώμενη ανθρώπινη δόση των 120 mg/ημέρα). Σε μία περιγεννητική και μεταγεννητική μελέτη σε αρουραίους, παρατηρήθηκε καθυστέρηση της οστεοποίησης και μείωση του σωματικού βάρους των νεογνών στην υψηλή δόση των 1.000 mg/kg/ημέρα.

Δύο μελέτες γονιμότητας σε αρουραίους κατέδειξαν επιδράσεις στη γονεϊκή γενεά (μειωμένη κατανάλωση τροφής και αύξηση σωματικού βάρους, σιελόρροια), αλλά η τολβαπτάνη δεν επηρέασε την αναπαραγωγική απόδοση των αρσενικών αρουραίων και δεν υπήρχαν επιπτώσεις στα έμβρυα. Στους θηλυκούς αρουραίους παρατηρήθηκαν ανώμαλοι οιστρικοί κύκλοι και στις δύο μελέτες. Το επίπεδο στο οποίο δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες (NOAEL) όσον αφορά στην αναπαραγωγή των θηλυκών αρουραίων (100 mg/kg/ημέρα), ήταν περίπου 4,4 φορές πάνω από την έκθεση στη μέγιστη συνιστώμενη ανθρώπινη δόση των 120 mg/ημέρα.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Μονοϋδρική λακτόζη Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (E460)

Ποβιδόνη Νατριούχος διασταυρούμενη καρμελόζη Στεατικό μαγνήσιο

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

2 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

VAPTELIA 15 mg δισκία 7 ή 28 δισκία σε Alu/PVC/Alu/OPA κυψέλη σε χάρτινο κουτί.

VAPTELIA 30 mg δισκία 7 ή 28 δισκία σε Alu/PVC/Alu/OPA κυψέλη σε χάρτινο κουτί.

VAPTELIA 15 mg + VAPTELIA 45 mg δισκία 14 δισκία σε 1 Alu/PVC/Alu/OPA κυψέλη με 7 × 15 mg και 7 × 45 mg δισκία σε χάρτινο κουτί.

28 δισκία σε 2 Alu/PVC/Alu/OPA κυψέλη με 7 × 15 mg και 7 × 45 mg δισκία σε χάρτινο κουτί.

56 δισκία σε 4 Alu/PVC/Alu/OPA κυψέλη με 7 × 15 mg και 7 × 45 mg δισκία σε χάρτινο κουτί.

VAPTELIA 30 mg + VAPTELIA 60 mg δισκία

14 δισκία σε 1 Alu/PVC/Alu/OPA κυψέλη με 7 × 30 mg και 7 × 60 mg δισκία σε χάρτινο κουτί.

28 δισκία σε 2 Alu/PVC/Alu/OPA κυψέλη με 7 × 30 mg και 7 × 60 mg δισκία σε χάρτινο κουτί.

56 δισκία σε 4 Alu/PVC/Alu/OPA κυψέλη με 7 × 30 mg και 7 × 60 mg δισκία σε χάρτινο κουτί.

VAPTELIA 30 mg + VAPTELIA 90 mg δισκία 14 δισκία σε 1 Alu/PVC/Alu/OPA κυψέλη με 7 × 30 mg και 7 × 90 mg δισκία σε χάρτινο κουτί.

28 δισκία σε 2 Alu/PVC/Alu/OPA κυψέλη με 7 × 30 mg και 7 × 90 mg δισκία σε χάρτινο κουτί.

56 δισκία σε 4 Alu/PVC/Alu/OPA κυψέλη με 7 × 30 mg και 7 × 90 mg δισκία σε χάρτινο κουτί.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

ELPEN Α.Ε. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΒΙΟΜΗΧΑΝΙΑ Λεωφόρος Μαραθώνος 95, 19009 Πικέρμι Αττικής, Ελλάδα Τηλ.: 210 6039326-9

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης:

Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης:

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ