VASITIMB — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Page 1 of 37

1. ONΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΙΟΝΤΟΣ Vasitimb 10 mg/10 mg δισκία Vasitimb 10 mg/20 mg δισκία Vasitimb 10 mg/40 mg δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε δισκίο περιέχει 10 mg εζετιμίμπης και 10 mg σιμβαστατίνης.

Κάθε δισκίο περιέχει 10 mg εζετιμίμπης και 20 mg σιμβαστατίνης.

Κάθε δισκίο περιέχει 10 mg εζετιμίμπης και 40 mg σιμβαστατίνης.

Έκδοχα με γνωστή δράση

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Δισκίο.

Τα δισκία 10 mg/10 mg εμφανίζονται ως υποκίτρινα λευκά, στρογγυλά, ελαφρώς αμφίκυρτα δισκία με λοξοτομημένα άκρα. Διάμετρος δισκίου 6 mm.

Τα δισκία 10 mg/20 mg εμφανίζονται ως υπορόδινα λευκά, οβάλ, αμφίκυρτα δισκία. Διαστάσεις δισκίου 10 x 5 mm.

Τα δισκία 10 mg/40 mg tablets εμφανίζονται ως λευκά έως σχεδόν λευκά, αμφίκυρτα δισκία σχήματος καψακίου. Διαστάσεις δισκίου 14 x 6 mm.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Πρόληψη Καρδιαγγειακών Επεισοδίων Το Vasitimb ενδείκνυται για τη μείωση του κινδύνου των καρδιαγγειακών συμβάντων (βλ.

παράγραφο 5.1) σε ασθενείς με στεφανιαία καρδιακή νόσο (ΣΚΝ) και με ιστορικό οξέος στεφανιαίου συνδρόμου (ΟΣΣ), που είτε έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία με στατίνη είτε όχι.

Υπερχοληστερολαιμία Tο Vasitimb ενδείκνυται ως συμπληρωματική θεραπεία στη δίαιτα για χρήση σε ασθενείς με πρωτοπαθή (ετερόζυγη οικογενή και μη οικογενή) υπερχοληστερολαιμία ή μικτή υπερλιπιδαιμία, όπου η χρήση ενός προϊόντος συνδυασμού κρίνεται κατάλληλη:

- σε ασθενείς που δεν ελέγχονται κατάλληλα μόνο με στατίνη

- σε ασθενείς που έλαβαν ήδη θεραπεία με μία στατίνη και με εζετιμίμπη Ομόζυγη Οικογενής Υπερχοληστερολαιμία (HoFH)

Page 2 of 37

Tο Vasitimb ενδείκνυται ως συμπληρωματική θεραπεία στη δίαιτα για χρήση σε ασθενείς με HoFH.

Oι ασθενείς μπορεί επίσης να λαμβάνουν συμπληρωματικές θεραπείες (π.χ., αφαίρεση της χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης [LDL]).

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Δεν καθίστανται δυνατές όλες οι δοσολογίες με τις εγκεκριμένες περιεκτικότητες του Vasitimb.

Υπερχοληστερολαιμία Ο ασθενής πρέπει να υποβάλλεται σε κατάλληλη δίαιτα για τη μείωση των λιπιδίων και θα πρέπει να τη συνεχίζει κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Vasitimb.

Η οδός χορήγησης είναι από του στόματος. Το δοσολογικό εύρος του Vasitimb είναι 10/10 mg/ημέρα έως 10/80 mg/ημέρα το βράδυ. Η τυπική δόση είναι 10/20 mg/ημέρα ή 10/40 mg/ημέρα χορηγούμενη ως εφάπαξ δόση το βράδυ. Η δόση των 10/80 mg συνιστάται μόνο σε ασθενείς με σοβαρή υπερχοληστερολαιμία και σε υψηλό κίνδυνο για καρδιαγγειακές επιπλοκές, οι οποίοι δεν έχουν επιτύχει τους θεραπευτικούς τους στόχους με χαμηλότερες δόσεις και όταν τα οφέλη αναμένεται να υπερτερούν των δυνητικών κινδύνων (βλ. παράγραφο 4.4 και 5.1). Κατά την έναρξη της θεραπείας ή τη ρύθμιση της δόσης, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη το επίπεδο της χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης χοληστερόλης (LDL-C), η κατάσταση κινδύνου για στεφανιαία καρδιακή νόσο, και η απόκριση του ασθενή στην υφιστάμενη θεραπεία μείωσης της χοληστερόλης.

Η δόση του Vasitimb πρέπει να εξατομικεύεται βάσει της γνωστής αποτελεσματικότητας της δόσης των διαφόρων περιεκτικοτήτων του Vasitimb (βλ. παράγραφο 5.1, Πίνακας 2) και της απόκρισης στην υφιστάμενη θεραπεία μείωσης της χοληστερόλης. Ρυθμίσεις της δοσολογίας, εάν απαιτούνται, πρέπει να γίνονται σε διαστήματα όχι μικρότερα από 4 εβδομάδες. Το Vasitimb μπορεί να χορηγηθεί με ή χωρίς τροφή. Το δισκίο δεν πρέπει να διαχωρίζεται.

Ασθενείς με Στεφανιαία Καρδιακή Νόσο και με Iστορικό Eπεισοδίου Οξέος Στεφανιαίου Συνδρόμου (ΟΣΣ)

Στη μελέτη μείωσης του κινδύνου των καρδιαγγειακών συμβάντων (IMPROVE-IT), η δόση έναρξης ήταν 10/40 mg μία φορά την ημέρα το βράδυ. Η δόση των 10/80 mg συνιστάται μόνο εάν τα οφέλη αναμένεται να υπερτερούν των δυνητικών κινδύνων.

Ομόζυγη Οικογενής Υπερχοληστερολαιμία Η συνιστώμενη δοσολογία έναρξης σε ασθενείς με ομόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία είναι Vasitimb 10/40 mg/ημέρα το βράδυ. Η δόση των 10/80 mg συνιστάται μόνον όταν τα οφέλη αναμένεται να υπερτερούν των δυνητικών κινδύνων (βλ. παραπάνω, παραγράφους 4.3 και 4.4). Το Vasitimb μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως συμπλήρωμα άλλων θεραπειών που μειώνουν τα λιπίδια (π.χ., αφαίρεση της LDL) σε αυτούς τους ασθενείς ή εάν τέτοιες θεραπείες δεν είναι διαθέσιμες.

Σε ασθενείς που λαμβάνουν λομιταπίδη ταυτόχρονα με Vasitimb, η δόση του Vasitimb δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 10/40 mg ημερησίως (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4 και 4.5).

Συγχορήγηση με άλλα φάρμακα Η δόση του Vasitimb πρέπει να χορηγείται είτε 2 ώρες πριν ή 4 ώρες μετά τη χορήγηση παραγόντων δέσμευσης των χολικών οξέων.

Page 3 of 37

Σε ασθενείς που λαμβάνουν αμιωδαρόνη, αμλοδιπίνη, βεραπαμίλη, διλτιαζέμη, ή προϊόντα που περιέχουν ελμπασβίρη ή γκραζοπρεβίρη ταυτόχρονα με Vasitimb, η δόση του Vasitimb δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 10/20mg/ημέρα (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).

Σε ασθενείς που λαμβάνουν δόσεις νιασίνης που μειώνουν τα λιπίδια (1 g/ημέρα) ταυτόχρονα με Vasitimb, η δόση του Vasitimb δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 10/20 mg/ημέρα (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).

Άτομα μεγαλύτερης ηλικίας Δεν απαιτείται ρύθμιση της δοσολογίας σε ηλικιωμένους ασθενείς (βλ. παράγραφο 5.2).

Η έναρξη της θεραπείας πρέπει να πραγματοποιείται υπό την επίβλεψη ειδικού.

Έφηβοι ≥ 10 ετών (εφηβική κατάσταση: αγόρια Σταδίου Tanner ΙΙ και άνω και κορίτσια τουλάχιστον ένα έτος μετά την εμμηναρχή): Η κλινική εμπειρία σε παιδιατρικούς και έφηβους ασθενείς (ηλικίας 10- 17 ετών) είναι περιορισμένη. Η συνήθης συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 10/10 mg μια φορά την ημέρα το βράδυ. Το συνιστώμενο δοσολογικό εύρος είναι 10/10 mg έως ένα μέγιστο των 10/40 mg/ημέρα (βλ.

παραγράφους 4.4 και 5.2).

Παιδιά < 10 ετών: Το Vasitimb δεν συνιστάται για χρήση σε παιδιά ηλικίας κάτω των 10 ετών λόγω μη επαρκών δεδομένων για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα (βλ. παράγραφο 5.2). Η εμπειρία σε παιδιά προεφηβικής ηλικίας είναι περιορισμένη Ασθενείς με Ηπατική Δυσλειτουργία Δεν απαιτείται ρύθμιση της δοσολογίας σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία κατά Child-Pugh 5 έως 6). Δεν συνιστάται θεραπεία με Vasitimb σε ασθενείς με μέτρια (βαθμολογία κατά Child-Pugh 7 έως 9) ή σοβαρή (βαθμολογία κατά Child-Pugh  9) ηπατική δυσλειτουργία. (Βλ.

παραγράφους 4.4 και 5.2).

Ασθενείς με Νεφρική Δυσλειτουργία Δεν είναι απαραίτητη η τροποποίηση της δοσολογίας σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης ≥60ml/min/1,73 m2). Σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο και εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης <60 ml/min/1,73 m2, η συνιστώμενη δόση του Vasitimb είναι 10/20 mg μια φορά την ημέρα το βράδυ (βλ. παραγράφους 4.4, 5.1, και 5.2).

Υψηλότερες δόσεις πρέπει να χορηγούνται με προσοχή.

Τρόπος χορήγησης Το Vasitimb είναι για από του στόματος χορήγηση. Το Vasitimb μπορεί να χορηγηθεί ως εφάπαξ δόση το βράδυ.

4.3 Αντενδείξεις

- Υπερευαισθησία στη(στις) δραστική(ές) ουσία(ες) ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

- Κύηση και γαλουχία (βλ. παράγραφο 4.6).

- Ενεργός ηπατική νόσος ή ανεξήγητες επιμένουσες αυξήσεις των τρανσαμινασών του ορού.

- Ταυτόχρονη χορήγηση ισχυρών αναστολέων του CYP3A4 (παράγοντες που αυξάνουν την AUC περίπου στο 5πλάσιο ή περισσότερο) (π.χ., ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, ποσακοναζόλη, βορικοναζόλη, ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη, αναστολείς της HIV πρωτεάσης Page 4 of 37

(π.χ. νελφιναβίρη), μποσεπρεβίρη, τελαπρεβίρη, νεφαζοδόνη και φάρμακα που περιέχουν κομπισιστάτη) (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).

- Ταυτόχρονη χορήγηση γεμφιβροζίλης, κυκλοσπορίνης ή δαναζόλης (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).

- Σε ασθενείς με HoFH, ταυτόχρονη χορήγηση λομιταπίδης με δόσεις Vasitimb > 10/40 mg (βλ.

παραγράφους 4.2, 4.4 και 4.5).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Μυοπάθεια/Ραβδομυόλυση Κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία της εζετιμίμπης, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης. Οι περισσότεροι ασθενείς, οι οποίοι παρουσίασαν ραβδομυόλυση λάμβαναν στατίνη ταυτόχρονα με εζετιμίμπη. Ωστόσο, ραβδομυόλυση έχει αναφερθεί πολύ σπάνια με εζετιμίμπη ως μονοθεραπεία και πολύ σπάνια με την προσθήκη της εζετιμίμπης σε άλλους παράγοντες που είναι γνωστό ότι σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο για ραβδομυόλυση.

To Vasitimb περιέχει σιμβαστατίνη. Η σιμβαστατίνη, όπως άλλοι αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, προκαλούν περιστασιακά μυοπάθεια που εκδηλώνεται ως μυϊκός πόνος, ευαισθησία ή αδυναμία με κινάση κρεατίνης (CK) πάνω από 10 Χ το ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN). Η μυοπάθεια μερικές φορές εκδηλώνεται όπως η ραβδομυόλυση με ή χωρίς οξεία νεφρική ανεπάρκεια ως συνέπεια της μυοσφαιρινουρίας, και πολύ σπάνια έχουν συμβεί θάνατοι. Ο κίνδυνος για μυοπάθεια αυξήθηκε με τα αυξημένα επίπεδα ανασταλτικής δράσης της HMG-CoA αναγωγάσης στο πλάσμα.

(δηλ., αυξημένα επίπεδα της σιμβαστατίνης και του οξέος της σιμβαστατίνης στο πλάσμα), τα οποία μπορεί να οφείλονται, εν μέρει, στην αλληλεπίδραση φαρμάκων που παρεμβαίνουν στο μεταβολισμό της σιμβαστατίνης ή/και στα μονοπάτια του μεταφορέα (βλέπε παράγραφο 4.5).

Όπως και με άλλους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, ο κίνδυνος για μυοπάθεια/ραβδομυόλυση σχετίζεται με τη δόση για τη σιμβαστατίνη. Στη βάση δεδομένων μίας κλινικής δοκιμής στην οποία 41.413 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με σιμβαστατίνη, από τους οποίους 24.747 (περίπου 60%) εντάχθηκαν σε μελέτες με διάμεση παρακολούθηση τουλάχιστον για 4 χρόνια, η επίπτωση μυοπάθειας ήταν περίπου 0,03%, 0,08% και 0,61% για 20, 40 και 80 mg/ημέρα, αντιστοίχως. Σε αυτές τις δοκιμές, οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν προσεκτικά και ορισμένα φαρμακευτικά προϊόντα που είχαν αλληλεπιδράσεις, είχαν αποκλεισθεί.

Σε μία κλινική δοκιμή στην οποία οι ασθενείς με ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου έλαβαν θεραπεία με σιμβαστατίνη 80 mg/ημέρα (μέση παρακολούθηση 6,7 χρόνια), η επίπτωση μυοπάθειας ήταν περίπου 1,0% σε σύγκριση με 0,02% για τους ασθενείς που λάμβαναν 20 mg/ημέρα. Περίπου οι μισές από αυτές τις περιπτώσεις μυοπάθειας συνέβησαν κατά τη διάρκεια του πρώτου χρόνου θεραπείας. Η επίπτωση μυοπάθειας κατά τη διάρκεια καθενός από τα επόμενα έτη θεραπείας ήταν περίπου 0,1%. (Βλ. παραγράφους 4.8 και 5.1).

Ο κίνδυνος μυοπάθειας είναι μεγαλύτερος σε ασθενείς που λαμβάνουν εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη 10/80 mg σε σύγκριση με άλλες θεραπείες βασιζόμενες στις στατίνες με παρόμοια αποτελεσματικότητα στη μείωση της LDL-C. Επομένως, η δόση 10/80 mg της εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο σε ασθενείς με σοβαρή υπερχοληστερολαιμία και σε υψηλό κίνδυνο για καρδιαγγειακές επιπλοκές, οι οποίοι δεν έχουν επιτύχει τους θεραπευτικούς τους στόχους με χαμηλότερες δόσεις και όταν τα οφέλη αναμένεται να υπερτερούν των δυνητικών κινδύνων. Σε ασθενείς που λαμβάνουν εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη 10/80 mg για τους οποίους απαιτείται ένας παράγοντας με αλληλεπίδραση, πρέπει να χρησιμοποιείται μια χαμηλότερη δόση εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης ή ένα εναλλακτικό σχήμα που βασίζεται σε στατίνες με μικρότερο ενδεχόμενο φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων (βλ. παρακάτω «Μέτρα για τη μείωση του κινδύνου μυοπάθειας που προκαλείται από τις αλληλεπιδράσεις φαρμακευτικών προϊόντων» και παραγράφους 4.2, 4.3 και 4.5).

Στην IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial), 18.144 ασθενείς με στεφανιαία καρδιακή νόσο και με ιστορικό επεισοδίου Οξέος Στεφανιαίου Page 5 of 37

Συνδρόμου (ΟΣΣ) τυχαιοποιήθηκαν να λαμβάνουν εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη 10/40 mg ημερησίως (n=9.067) ή σιμβαστατίνη 40 mg ημερησίως (n=9.077). Κατά τη διάρκεια διάμεσης παρακολούθησης 6 ετών, η επίπτωση μυοπάθειας ήταν 0,2% για την εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη και 0,1% για τη σιμβαστατίνη, όπου η μυοπάθεια ορίστηκε ως ανεξήγητη μυϊκή αδυναμία ή άλγος με τιμές της CK στον ορό ≥10 φορές το ULN ή με δύο διαδοχικές μετρήσεις της CK ≥5 και <10 φορές το ULN. Η επίπτωση ραβδομυόλυσης ήταν 0,1% για την εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη και 0,2 % για τη σιμβαστατίνη, όπου η ραβδομυόλυση ορίστηκε ως ανεξήγητη μυϊκή αδυναμία ή άλγος με τιμές της CK στον ορό ≥10 φορές το ULN με ένδειξη νεφρικής κάκωσης, με τιμές CK ≥5 φορές το ULN και <10 φορές το ULN σε δύο διαδοχικές μετρήσεις με ένδειξη νεφρικής κάκωσης ή με τιμές CK ≥10.000 IU/l χωρίς ένδειξη νεφρικής κάκωσης. (Βλ. παράγραφο 4.8).

Σε μια κλινική δοκιμή στην οποία πάνω από 9.000 ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο τυχαιοποιήθηκαν να λαμβάνουν εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη 10/20 mg ημερησίως (n=4.650) ή εικονικό φάρμακο (n=4.620)

(διάμεση παρακολούθηση 4,9 έτη), η επίπτωση μυοπάθειας ήταν 0,2% για την εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη και 0,1% για το εικονικό φάρμακο. (Βλ. παράγραφο 4.8).

Σε μία κλινική δοκιμή στην οποία ασθενείς σε υψηλό κίνδυνο για καρδιαγγειακή νόσο έλαβαν θεραπεία με σιμβαστατίνη 40 mg/ημέρα (διάμεση παρακολούθηση 3,9 έτη), η επίπτωση μυοπάθειας ήταν περίπου 0,05% για ασθενείς μη Κινεζικής καταγωγής (n=7.367) σε σύγκριση με 0,24% για τους Κινέζους ασθενείς (n=5.468). Μολονότι ο μόνος Ασιατικός πληθυσμός που αξιολογήθηκε σε αυτή την κλινική δοκιμή ήταν οι Κινέζοι, πρέπει να δίνεται προσοχή κατά τη συνταγογράφηση εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης σε Ασιάτες ασθενείς και πρέπει να χρησιμοποιείται η χαμηλότερη απαιτούμενη δόση.

Μειωμένη λειτουργία των πρωτεϊνών μεταφοράς Η μειωμένη λειτουργία των ηπατικών OATP πρωτεϊνών μεταφοράς μπορεί να αυξήσει τη συστηματική έκθεση στο οξύ της σιμβαστατίνης και να αυξήσει τον κίνδυνο για μυοπάθεια και ραβδομυόλυση. Μειωμένη λειτουργία μπορεί να προκύψει ως αποτέλεσμα της αναστολής από αλληλεπιδρώντα φάρμακα (π.χ. κυκλοσπορίνη) ή σε ασθενείς που είναι φορείς του γονότυπου SLCO1B1 c.521T>C.

Οι ασθενείς που φέρουν το αλληλόμορφο γονίδιο SLCO1B1 (c.521T>C) που κωδικοποιεί μια λιγότερο δραστική πρωτεΐνη OATP1B1, έχουν αυξημένη συστηματική έκθεση στο οξύ της σιμβαστατίνης και αυξημένο κίνδυνο μυοπάθειας. Ο κίνδυνος μυοπάθειας που σχετίζεται με υψηλές δόσεις (80 mg) σιμβαστατίνης είναι περίπου 1% γενικά, χωρίς γενετικό έλεγχο. Βάσει των αποτελεσμάτων της δοκιμής SEARCH, οι ομοζυγώτες φορείς για το αλληλόμορφο C (καλούνται και CC) που λαμβάνουν θεραπεία με 80 mg διατρέχουν σε ποσοστό 15% κίνδυνο μυοπάθειας εντός ενός έτους, ενώ ο κίνδυνος για τους ετεροζυγώτες φορείς για το αλληλόμορφο C (CT) είναι 1,5%. Ο αντίστοιχος κίνδυνος είναι 0,3% στους ασθενείς με τον πιο συχνό γονότυπο (TT) (βλ. παράγραφο 5.2). Όπου είναι διαθέσιμος, πρέπει να λαμβάνεται υπόψιν ο προσδιορισμός του γονότυπου για παρουσία του αλληλόμορφου C ως τμήμα της αξιολόγησης οφέλους-κινδύνου πριν από τη συνταγογράφηση σιμβαστατίνης στη δόση των 80 mg για κάθε ασθενή ξεχωριστά και θα πρέπει να αποφεύγονται υψηλές δόσεις σ’ αυτούς που θα βρεθεί ότι φέρουν γονότυπο CC. Ωστόσο, η απουσία του εν λόγω γονιδίου κατά τον προσδιορισμό του γονότυπου δεν αποκλείει την εμφάνιση της μυοπάθειας.

Μέτρηση της Κινάσης της Κρεατίνης Οι μετρήσεις της κινάσης της κρεατίνης (CK) δεν θα πρέπει να γίνονται μετά από έντονη άσκηση ή όταν υπάρχει οποιαδήποτε προφανής εύλογη εναλλακτική για την αύξηση της CK, καθώς αυτό δυσκολεύει την ερμηνεία της τιμής της. Εάν τα επίπεδα της CK είναι σημαντικά αυξημένα κατά την έναρξη της θεραπείας (> 5 Χ ULN), θα πρέπει να μετρώνται και πάλι 5 έως 7 ημέρες αργότερα προκειμένου να επιβεβαιωθούν τα αποτελέσματα.

Πριν από τη θεραπεία Page 6 of 37

Όλοι οι ασθενείς που ξεκινούν θεραπεία με Vasitimb, ή αυτοί των οποίων η δόση του Vasitimb αυξάνεται, πρέπει να καθίστανται ενήμεροι για τον κίνδυνο μυοπάθειας και να τους συστήνεται να αναφέρουν αμέσως οποιοδήποτε ανεξήγητο μυϊκό πόνο, ευαισθησία ή αδυναμία.

Πρέπει να δίνεται προσοχή σε ασθενείς με παράγοντες που προδιαθέτουν για ραβδομυόλυση.

Προκειμένου να καθιερωθεί μία αρχική τιμή αναφοράς, θα πρέπει να γίνει μέτρηση των επιπέδων της CK πριν από την έναρξη της θεραπείας στις ακόλουθες περιπτώσεις:

- Ηλικιωμένοι (ηλικίας ≥65 ετών)

- Θήλυ φύλο

- Νεφρική δυσλειτουργία

- Μη ελεγχόμενος υποθυρεοειδισμός

- Ατομικό ή οικογενειακό ιστορικό κληρονομικών μυϊκών διαταραχών

- Προηγούμενο ιστορικό μυϊκής τοξικότητας με στατίνη ή φιβράτη

- Κατάχρηση οινοπνευματωδών.

Σε αυτές τις καταστάσεις, ο κίνδυνος της θεραπείας θα πρέπει να ληφθεί υπόψη σε σχέση με το πιθανό όφελος και συνιστάται κλινική παρακολούθηση. Εάν κάποιος ασθενής είχε παρουσιάσει προηγουμένως κάποια μυϊκή διαταραχή σε μία φιβράτη ή σε μία στατίνη, η έναρξη της θεραπείας με οποιοδήποτε προϊόν που περιέχει στατίνη (όπως το Vasitimb) πρέπει να γίνεται μόνο με προσοχή. Εάν τα επίπεδα της CK είναι σημαντικά αυξημένα κατά την έναρξη (> 5 Χ ULN), η θεραπεία δεν πρέπει να ξεκινά.

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας Εάν παρουσιασθεί μυϊκός πόνος, αδυναμία ή κράμπες κατά τη διάρκεια που κάποιος ασθενής λαμβάνει θεραπεία με Vasitimb, πρέπει να μετρώνται τα επίπεδα της CK. Εάν αυτά τα επίπεδα έχουν βρεθεί, κατά την απουσία έντονης άσκησης, σημαντικά αυξημένα (> 5 Χ ULN), η θεραπεία θα πρέπει να σταματήσει. Εάν τα μυϊκά συμπτώματα είναι σοβαρά και προκαλούν καθημερινή δυσφορία, ακόμη και αν τα επίπεδα CK είναι < 5 Χ ULN, θα πρέπει να εξετασθεί το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας. Εάν υπάρχει υποψία μυοπάθειας για οποιοδήποτε άλλο λόγο, η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί.

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ορισμένες στατίνες ή μετά την ολοκλήρωσή της, υπήρξαν πολύ σπάνιες αναφορές περί ανοσολογικά διαμεσολαβούμενης νεκρωτικής μυοπάθειας (IMNM). Η ανοσολογικά διαμεσολαβούμενη νεκρωτική μυοπάθεια χαρακτηρίζεται κλινικά από επίμονη αδυναμία των εγγύς μυών και από αυξημένα επίπεδα κινάσης της κρεατίνης στον ορό, τα οποία επιμένουν παρά τη διακοπή της αγωγής με στατίνες (βλ. παράγραφο 4.8).

Εάν τα συμπτώματα υποχωρήσουν και τα επίπεδα της CK επιστρέψουν στο φυσιολογικό, μπορεί να εξετασθεί το ενδεχόμενο επανέναρξης του Vasitimb ή έναρξης άλλου προϊόντος που περιέχει στατίνη στη μικρότερη δόση και με στενή παρακολούθηση.

Έχει παρατηρηθεί μεγαλύτερο ποσοστό μυοπάθειας σε ασθενείς που τιτλοποιήθηκαν με τη δόση των 80 mg σιμβαστατίνης (βλ. παράγραφο 5.1). Περιοδικές μετρήσεις της CK συνιστώνται, καθώς μπορεί να είναι χρήσιμες για την ταυτοποίηση υποκλινικών περιπτώσεων μυοπάθειας. Ωστόσο, δεν υπάρχει καμία διασφάλιση ότι αυτή η παρακολούθηση θα αποτρέψει τη μυοπάθεια.

Η θεραπεία με Vasitimb θα πρέπει να διακοπεί προσωρινά μερικές ημέρες πριν από προγραμματισμένη χειρουργική επέμβαση μείζονος σημασίας και όποτε παρουσιάζεται οποιοδήποτε ιατρικό ή χειρουργικό θέμα μείζονος σημασίας.

Μέτρα για τη μείωση του κινδύνου μυοπάθειας που προκαλείται από τις αλληλεπιδράσεις φαρμακευτικών προϊόντων (βλ. επίσης παράγραφο 4.5)

Ο κίνδυνος για μυοπάθεια και ραβδομυόλυση αυξάνεται σημαντικά με την ταυτόχρονη χρήση Vasitimb με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 (όπως ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, ποσακοναζόλη, Page 7 of 37

βορικοναζόλη, ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη, αναστολείς της HIV πρωτεάσης (π.χ.

νελφιναβίρη), μποσεπρεβίρη, τελαπρεβίρη, νεφαζοδόνη, φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν κομπισιστάτη), καθώς και με κυκλοσπορίνη, δαναζόλη και γεμφιβροζίλη. Η χρήση αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3).

Λόγω του συστατικού σιμβαστατίνη του Vasitimb, ο κίνδυνος για μυοπάθεια και ραβδομυόλυση αυξάνεται επίσης με την ταυτόχρονη χρήση άλλων φιβρατών, δόσεων νιασίνης που μειώνουν τα λιπίδια (≥ 1 g/ημέρα) ή με ταυτόχρονη χρήση αμιωδαρόνης, αμλοδιπίνης, βεραπαμίλης ή διλτιαζέμης με ορισμένες δόσεις του Vasitimb (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.5). Ο κίνδυνος για μυοπάθεια, συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης μπορεί να αυξηθεί με την ταυτόχρονη χορήγηση φουσιδικού οξέος με Vasitimb. Για ασθενείς με HoFH, ο κίνδυνος αυτός μπορεί να αυξηθεί με την ταυτόχρονη χρήση λομιταπίδης με Vasitimb (βλ. παράγραφο 4.5).

Συνεπώς, όσον αφορά τους αναστολείς του CYP3A4, η χρήση του Vasitimb ταυτόχρονα με ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, ποσακοναζόλη, βορικοναζόλη, αναστολείς της HIV πρωτεάσης (π.χ.

νελφιναβίρη), μποσεπρεβίρη, τελαπρεβίρη, ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη, νεφαζοδόνη, και φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν κομπισιστάτη, αντενδείκνυται (βλ.

παραγράφους 4.3 και 4.5). Εάν η θεραπεία με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 (παράγοντες που αυξάνουν την AUC περίπου 5 φορές ή περισσότερο) δεν μπορεί να αποφευχθεί, η θεραπεία με Vasitimb πρέπει να διακόπτεται (και να εξεταστεί η χρήση μιας εναλλακτικής στατίνης) κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Επιπλέον, θα πρέπει να εφιστάται προσοχή όταν συνδυάζεται Vasitimb με ορισμένους άλλους λιγότερο ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4: φλουκοναζόλη, βεραπαμίλη, διλτιαζέμη (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.5). Ταυτόχρονη λήψη χυμού γκρέιπφρουτ και Vasitimb πρέπει να αποφεύγεται.

Το Vasitimb δεν πρέπει να συγχορηγείται με συστηματικά σκευάσματα φουσιδικού οξέος ή μέσα σε 7 ημέρες από τη διακοπή της θεραπείας του φουσιδικού οξέος. Σε ασθενείς στους οποίους η χρήση συστηματικού φουσιδικού οξέος θεωρείται απαραίτητη, η θεραπεία με στατίνη πρέπει να διακόπτεται καθ’ όλη τη διάρκεια θεραπείας με φουσιδικό οξύ. Έχουν υπάρξει αναφορές ραβδομυόλυσης (συμπεριλαμβανομένων μερικών θανάτων) σε ασθενείς που λάμβαναν φουσιδικό οξύ σε συνδυασμό με στατίνες (βλ. παράγραφο 4.5). Ο ασθενής πρέπει να καθοδηγείται να αναζητά αμέσως ιατρική συμβουλή εάν εκδηλώσουν οποιαδήποτε συμπτώματα μυϊκής αδυναμίας, πόνου ή ευαισθησίας.

Η θεραπεία με στατίνη μπορεί να χορηγηθεί εκ νέου επτά ημέρες μετά την τελευταία δόση του φουσιδικού οξέος.

Σε εξαιρετικές περιστάσεις, όπου απαιτείται παρατεταμένη συστηματική χρήση φουσιδικού οξέος, π.χ., για τη θεραπεία σοβαρών λοιμώξεων, η ανάγκη της συγχορήγησης του Vasitimb και φουσιδικού οξέος θα πρέπει να εξετάζεται κατά περίπτωση και υπό στενή ιατρική επίβλεψη.

Η συνδυασμένη χρήση του Vasitimb σε δόσεις υψηλότερες από 10/20 mg ημερησίως με δόσεις νιασίνης που μειώνουν τα λιπίδια (≥ 1 g/ημέρα) πρέπει να αποφεύγεται, εκτός και εάν το κλινικό όφελος είναι πιθανό να υπερτερεί του αυξημένου κινδύνου μυοπάθειας (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.5).

Σπάνιες περιπτώσεις μυοπάθειας/ραβδομυόλυσης έχουν συσχετισθεί με ταυτόχρονη χορήγηση αναστολέων της αναγωγάσης HMG-CoA και δόσεων νιασίνης (νικοτινικού οξέος) που τροποποιούν τα λιπίδια ( 1g/ημέρα), το καθένα από τα οποία μπορεί να προκαλέσει μυοπάθεια όταν χορηγηθεί ως μονοθεραπεία.

Σε μία κλινική δοκιμή (διάμεση παρακολούθηση 3,9 έτη) στην οποία συμμετείχαν ασθενείς με υψηλό κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου και με καλά ελεγχόμενα επίπεδα LDL-C με σιμβαστατίνη 40 mg/ημέρα με ή χωρίς εζετιμίμπη 10 mg, δεν υπήρξε επιπρόσθετο όφελος στις καρδιαγγειακές εκβάσεις με την προσθήκη δόσεων νιασίνης (νικοτινικού οξέος) που τροποποιούν τα λιπίδια (≥1 g/ημέρα). Συνεπώς, οι γιατροί που σκοπεύουν να χορηγήσουν συνδυασμένη θεραπεία με σιμβαστατίνη και δόσεις νιασίνης (νικοτινικού οξέος) που τροποποιούν τα λιπίδια ( 1g/ημέρα) ή προϊόντα που περιέχουν νιασίνη, πρέπει να σταθμίσουν προσεκτικά τα πιθανά οφέλη και τους Page 8 of 37

κινδύνους και πρέπει να παρακολουθούν προσεκτικά τους ασθενείς για οποιαδήποτε σημεία και συμπτώματα μυϊκού άλγους, ευαισθησίας ή αδυναμίας, ειδικά κατά τους πρώτους μήνες της θεραπείας και όταν αυξάνεται η δόση οποιουδήποτε από τα δύο φαρμακευτικά προϊόντα.

Επιπρόσθετα, σε αυτή τη δοκιμή, η επίπτωση μυοπάθειας ήταν περίπου 0,24% για τους Κινέζους ασθενείς υπό θεραπεία σιμβαστατίνης 40 mg ή εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης 10/40 mg σε σύγκριση με 1,24% για τους Κινέζους ασθενείς υπό θεραπεία σιμβαστατίνης 40 mg ή εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης 10/40 mg συγχορηγούμενης με ελεγχόμενης αποδέσμευσης νικοτινικό οξύ/λαροπιπράντη 2.000 mg/40 mg. Παρότι ο μόνος Ασιατικός πληθυσμός που αξιολογήθηκε σε αυτή την κλινική δοκιμή ήταν οι Κινέζοι, επειδή η επίπτωση μυοπάθειας είναι υψηλότερη στους Κινέζους από ό,τι σε μη Κινέζους ασθενείς, η συγχορήγηση του Vasitimb με δόσεις νιασίνης (νικοτινικού οξέος) που τροποποιούν τα λιπίδια (≥1 g/ημέρα) δεν συνιστάται σε Ασιάτες ασθενείς.

Η ασιπιμόξη σχετίζεται δομικά με τη νιασίνη. Παρότι δεν έχει μελετηθεί η ασιπιμόξη, ο κίνδυνος για σχετιζόμενες με τους μύες τοξικές επιδράσεις μπορεί να είναι παρόμοιος με αυτόν της νιασίνης.

Η συνδυασμένη χρήση του Vasitimb σε δόσεις υψηλότερες από 10/20 mg ημερησίως με αμιωδαρόνη, αμλοδιπίνη, βεραπαμίλη, ή διλτιαζέμη πρέπει να αποφεύγεται. Σε ασθενείς με HoFH, η συνδυασμένη χρήση του Vasitimb σε δόσεις υψηλότερες από 10/40 mg ημερησίως με λομιταπίδη πρέπει να αποφεύγεται (βλ. παραγράφους 4.2, 4.3 και 4.5).

Ασθενείς που λαμβάνουν άλλα φάρμακα που επισημαίνεται ότι έχουν μέτρια ανασταλτική επίδραση στο CYP3A4 σε θεραπευτικές δόσεις ταυτόχρονα με Vasitimb, ιδιαίτερα με υψηλότερες δόσεις του Vasitimb, ενδέχεται να έχουν αυξημένο κίνδυνο μυοπάθειας. Κατά τη συγχορήγηση Vasitimb με ένα μέτριο αναστολέα του CYP3A4 (παράγοντες που αυξάνουν την AUC περίπου 2-5 φορές), μπορεί να χρειαστεί ρύθμιση της δόσης. Για ορισμένους μέτριους αναστολείς του CYP3A4 π.χ. διλτιαζέμη, συνιστάται μέγιστη δόση 10/20 mg του Vasitimb (βλ. παράγραφο 4.2).

Η σιμβαστατίνη είναι ένα υπόστρωμα του μεταφορέα εκροής της Πρωτεΐνης Αντοχής στον Καρκίνο του Μαστού (BCRP). Η ταυτόχρονη χορήγηση προϊόντων που είναι αναστολείς της BCRP (π.χ., ελμπασβίρη και γκραζοπρεβίρη) μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις της σιμβαστατίνης στο πλάσμα και σε αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης μυοπάθειας. Συνεπώς, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο ρύθμισης της δόσης της σιμβαστατίνης ανάλογα με τη συνταγογραφούμενη δόση.

Η συγχορήγηση ελμπασβίρης και γκραζοπρεβίρης με σιμβαστατίνη δεν έχει μελετηθεί. Ωστόσο, η δόση του Vasitimb δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 10/20 mg ημερησίως σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα φαρμακευτική αγωγή με προϊόντα που περιέχουν ελμπασβίρη ή γκραζοπρεβίρη (βλ.

παράγραφο 4.5).

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Vasitimb χορηγούμενου με φιβράτες δεν έχουν μελετηθεί.

Υπάρχει αυξημένος κίνδυνος μυοπάθειας όταν η σιμβαστατίνη χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με φιβράτες (ιδιαίτερα με γεμφιβροζίλη). Γι’ αυτό, η ταυτόχρονη χρήση Vasitimb με γεμφιβροζίλη αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3) και η ταυτόχρονη χρήση με άλλες φιβράτες δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.5).

Δαπτομυκίνη Περιπτώσεις μυοπάθειας και/ή ραβδομυόλυσης έχουν αναφερθεί με αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης (π.χ. σιμβαστατίνη και εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη) όταν συγχορηγούνται με δαπτομυκίνη.

Θα πρέπει να δίνεται προσοχή κατά τη συνταγογράφηση των αναστολέων της HMG-CoA αναγωγάσης με δαπτομυκίνη, καθώς είτε ο ένας είτε ο άλλος παράγοντας μπορεί να προκαλέσει μυοπάθεια και/ή ραβδομυόλυση όταν δίνεται μεμονωμένα. Θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο προσωρινής διακοπής της εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης σε ασθενείς που λαμβάνουν δαπτομυκίνη, εκτός εάν τα οφέλη της ταυτόχρονης χορήγησης υπερτερούν του κινδύνου. Συμβουλευτείτε τις πληροφορίες συνταγογράφησης της δαπτομυκίνης ώστε να λάβετε περαιτέρω πληροφορίες σχετικά με αυτή την πιθανή αλληλεπίδραση με τους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης (π.χ. σιμβαστατίνη και εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη) και για περαιτέρω καθοδήγηση σχετικά με την παρακολούθηση. (Βλ.

παράγραφο 4.5).

Page 9 of 37

Ηπατικά Ένζυμα Σε ελεγχόμενες δοκιμές συγχορήγησης σε ασθενείς που λαμβάνουν εζετιμίμπη με σιμβαστατίνη, έχουν παρατηρηθεί διαδοχικές αυξήσεις (≥ 3 Χ ULN) των τρανσαμινασών (βλ. παράγραφο 4.8).

Στην IMPROVE-IT, 18.144 ασθενείς με στεφανιαία καρδιακή νόσο και με ιστορικό επεισοδίου Οξέος Στεφανιαίου Συνδρόμου (ΟΣΣ) τυχαιοποιήθηκαν να λαμβάνουν εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη 10/40 mg ημερησίως (n=9.067) ή σιμβαστατίνη 40 mg ημερησίως (n=9.077). Κατά τη διάρκεια διάμεσης παρακολούθησης 6 ετών, η επίπτωση διαδοχικών αυξήσεων των τρανσαμινασών (≥3 Χ ULN) ήταν 2,5% για την εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη και 2,3% για τη σιμβαστατίνη. (Βλ. παράγραφο 4.8).

Σε μια ελεγχόμενη κλινική μελέτη στην οποία πάνω από 9.000 ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο τυχαιοποιήθηκαν να λαμβάνουν εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη 10/20 mg ημερησίως (n=4.650), ή εικονικό φάρμακο (n=4.620) (διάμεση παρακολούθηση 4,9 έτη), η επίπτωση διαδοχικών αυξήσεων των τρανσαμινασών (>3 Χ ULN) ήταν 0,7% για την εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη και 0,6% για το εικονικό φάρμακο (βλ. παράγραφο 4.8).

Συνιστάται να πραγματοποιούνται δοκιμασίες της ηπατικής λειτουργίας πριν την έναρξη της θεραπείας με Vasitimb και εν συνεχεία όταν ενδείκνυται κλινικά. Ασθενείς που τιτλοποιούνται στη δόση των 10/80 mg πρέπει να υποβάλλονται σε έναν επιπλέον έλεγχο πριν από την τιτλοποίηση, 3 μήνες μετά την τιτλοποίηση στη δόση των 10/80 mg, και περιοδικά για το επόμενο διάστημα (π.χ., κάθε εξάμηνο), για τον πρώτο χρόνο της θεραπείας. Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να δίνεται σε ασθενείς που εμφανίζουν αυξημένα επίπεδα τρανσαμινασών στον ορό, και σ’ αυτούς τους ασθενείς, πρέπει να επαναλαμβάνονται οι μετρήσεις αμέσως και στη συνέχεια να πραγματοποιούνται συχνότερα. Εάν τα επίπεδα των τρανσαμινασών δείχνουν ενδείξεις αύξησης, ιδιαίτερα εάν αυξηθούν 3 Χ ULN και επιμένουν, το φάρμακο πρέπει να διακοπεί. Να σημειωθεί ότι η ALT μπορεί να προέρχεται από τους μύες, επομένως, αύξηση της ALT με την CK μπορεί να υποδεικνύει μυοπάθεια (βλ. παραπάνω Μυοπάθεια/Ραβδομυόλυση).

Έχουν υπάρξει σπάνιες αναφορές μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου για θανατηφόρο και μη θανατηφόρο ηπατική ανεπάρκεια σε ασθενείς που λαμβάνουν στατίνες, συμπεριλαμβανομένης της σιμβαστατίνης. Εάν συμβεί σοβαρή ηπατική βλάβη με κλινικά συμπτώματα και/ή υπερχολερυθριναιμία ή ίκτερο κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Vasitimb, διακόψτε αμέσως τη θεραπεία. Μην ξεκινήσετε εκ νέου το Vasitimb εάν δεν βρεθεί εναλλακτική αιτιολογία.

Το Vasitimb πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που καταναλώνουν σημαντικές ποσότητες οινοπνευματωδών.

Ηπατική δυσλειτουργία Το Vasitimb δεν συνιστάται σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, διότι δεν είναι γνωστές οι επιδράσεις της αυξημένης έκθεσης στην εζετιμίμπη σε αυτούς τους ασθενείς (βλ.

παράγραφο 5.2).

Σακχαρώδης διαβήτης Ορισμένες ενδείξεις υποδηλώνουν ότι οι στατίνες ως κατηγορία αυξάνουν τη γλυκόζη αίματος και σε ορισμένους ασθενείς, σε υψηλό κίνδυνο για εμφάνιση διαβήτη στο μέλλον, μπορεί να παράγουν ένα επίπεδο υπεργλυκαιμίας όπου η κανονική αγωγή για διαβήτη είναι κατάλληλη. Αυτός ο κίνδυνος, ωστόσο, αντισταθμίζεται από τη μείωση του αγγειακού κινδύνου με στατίνες και ως εκ τούτου, δεν πρέπει να αποτελεί αιτία για τη διακοπή της θεραπείας με στατίνες. Ασθενείς που βρίσκονται σε κίνδυνο (γλυκόζη σε κατάσταση νηστείας 5,6 έως 6,9 mmol/l, ΔΜΣ > 30 kg/m2, αυξημένα τριγλυκερίδια, υπέρταση) πρέπει να παρακολουθούνται τόσο κλινικά όσο και βιοχημικά σύμφωνα με τις εθνικές κατευθυντήριες οδηγίες.

Page 10 of 37

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της συγχορηγούμενης εζετιμίμπης με σιμβαστατίνη σε ασθενείς ηλικίας 10 έως 17 ετών με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία έχουν αξιολογηθεί σε μια ελεγχόμενη κλινική δοκιμή σε έφηβα αγόρια (Σταδίου Tanner IΙ ή άνω) και σε κορίτσια που ήταν τουλάχιστον ένα έτος μετά την εμμηναρχή.

Σε αυτή την περιορισμένη ελεγχόμενη μελέτη, δεν υπήρξε γενικά ανιχνεύσιμη επίδραση στην ανάπτυξη ή στη σεξουαλική ωρίμανση σε έφηβα αγόρια ή κορίτσια, ή οποιαδήποτε επίδραση στη διάρκεια του καταμήνιου κύκλου στα κορίτσια. Ωστόσο, δεν έχουν μελετηθεί οι επιδράσεις της εζετιμίμπης στην ανάπτυξη και στη σεξουαλική ωρίμανση για περίοδο θεραπείας > 33 εβδομάδες (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8).

Δεν έχει μελετηθεί η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της συγχορήγουμενης εζετιμίμπης με δόσεις σιμβαστατίνης πάνω από 40 mg ημερησίως σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 10 έως 17 ετών.

Η εζετιμίμπη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 10 ετών ή σε κορίτσια πριν την εμμηναρχή. (Βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8).

Δεν έχει μελετηθεί η μακροχρόνια αποτελεσματικότητα της θεραπείας με εζετιμίμπη σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 17 ετών για τη μείωση της νοσηρότητας και θνησιμότητας στην ενήλικη ζωή.

Φιβράτες Δεν έχει τεκμηριωθεί η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της εζετιμίμπης όταν χορηγείται μαζί με φιβράτες (βλ. παραπάνω και παραγράφους 4.3 και 4.5).

Αντιπηκτικά Εάν το Vasitimb προστεθεί στη βαρφαρίνη, άλλο κουμαρινικό αντιπηκτικό, ή φλουϊνδιόνη, η Διεθνής Ομαλοποιημένη Σχέση (INR) πρέπει να παρακολουθείται κατάλληλα (βλ. παράγραφο 4.5).

Διάμεση πνευμονοπάθεια Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις διάμεσης πνευμονοπάθειας με ορισμένες στατίνες, συμπεριλαμβανομένης της σιμβαστατίνης, ιδιαίτερα με μακροχρόνια θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.8). Τα χαρακτηριστικά εμφάνισης μπορεί να περιλαμβάνουν δύσπνοια, μη παραγωγικό βήχα και επιδείνωση της γενικής υγείας (κόπωση, απώλεια σωματικού βάρους και πυρετός). Εάν υπάρχει υποψία για κάποιον ασθενή ότι εμφάνισε διάμεση πνευμονοπάθεια, η θεραπεία με το Vasitimb πρέπει να διακοπεί.

Το Vasitimb περιέχει λακτόζη. Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο.

Αυτό το φάρμακο περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, είναι ουσιαστικά «ελεύθερο νατρίου».

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Πολλαπλοί μηχανισμοί μπορεί να συμβάλλουν σε ενδεχόμενες αλληλεπιδράσεις με τους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης. Φαρμακευτικά ή φυτικά προϊόντα που αναστέλλουν ορισμένα ένζυμα (π.χ. CYP3A4) ή/και τα μονοπάτια του μεταφορέα (π.χ. ΟΑΤΡ1Β) μπορεί να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις της σιμβαστατίνης και του οξέος της σιμβαστατίνης στο πλάσμα και μπορεί να οδηγήσουν σε αυξημένο κίνδυνο μυοπάθειας/ραβδομυόλυσης.

Συμβουλευτείτε τις πληροφορίες συνταγογράφησης όλων των φαρμάκων που χρησιμοποιείτε ταυτόχρονα ώστε να λάβετε περαιτέρω πληροφορίες σχετικά με τις πιθανές αλληλεπιδράσεις τους με τη σιμβαστατίνη ή/και το ενδεχόμενο μεταβολών του ενζύμου ή του μεταφορέα και για Page 11 of 37

πιθανές ρυθμίσεις στη δόση και τα δοσολογικά σχήματα.

Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις Αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα που ελαττώνουν τα λιπίδια που μπορούν να προκαλέσουν μυοπάθεια όταν χορηγούνται ως μονοθεραπεία Ο κίνδυνος για μυοπάθεια, συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης, αυξάνεται με την ταυτόχρονη χορήγηση σιμβαστατίνης με φιβράτες. Επιπροσθέτως, υπάρχει μία φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση της σιμβαστατίνης με τη γεμφιβροζίλη που έχει ως αποτέλεσμα αυξημένα επίπεδα σιμβαστατίνης στο πλάσμα (βλ. παρακάτω Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις και παραγράφους 4.3 και 4.4). Σπάνιες περιπτώσεις μυοπάθειας/ραβδομυόλυσης έχουν συσχετισθεί με τη συγχορήγηση σιμβαστατίνης με δόσεις νιασίνης που τροποποιούν τα λιπίδια ( 1g/ημέρα) (βλ. παράγραφο 4.4).

Οι φιβράτες μπορεί να αυξήσουν την απέκκριση της χοληστερόλης στη χολή, οδηγώντας σε χολολιθίαση. Σε μία προκλινική μελέτη σε σκύλους, η εζετιμίμπη αύξησε τη χοληστερόλη στη χολή της χοληδόχου κύστης (βλ. παράγραφο 5.3). Παρότι η συνάφεια αυτού του προκλινικού ευρήματος για τον άνθρωπο δεν είναι γνωστή, η συγχορήγηση του Vasitimb με φιβράτες δεν συνιστάται (βλ.

παράγραφο 4.4).

Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις Οι συστάσεις συνταγογράφησης αλληλεπιδρώντων παραγόντων συνοψίζονται στον παρακάτω πίνακα (περαιτέρω λεπτομέρειες παρέχονται στο κείμενο, βλ. επίσης παραγράφους 4.2, 4.3 και 4.4).

Αλληλεπιδράσεις Φαρμάκων που Σχετίζονται με Αυξημένο Κίνδυνο για Μυοπάθεια/Ραβδομυόλυση

Page 12 of 37

Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στην εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη Νιασίνη: Σε μια μελέτη με 15 υγιείς ενήλικες, η ταυτόχρονη χορήγηση εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης (10/20 mg ημερησίως για 7 ημέρες) προκάλεσε μικρή αύξηση στις μέσες τιμές AUC της νιασίνης (22%) και του νικοτινουρικού οξέος (19%) χορηγούμενα ως NIASPAN δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης (1.000 mg για 2 ημέρες και 2.000 mg για 5 ημέρες μετά από πρόγευμα χαμηλών λιπαρών). Στην ίδια μελέτη, η ταυτόχρονη χορήγηση του NIASPAN αύξησε ελαφρώς τις μέσες τιμές AUC της εζετιμίμπης (9%), της συνολικής εζετιμίμπης (26%), της σιμβαστατίνης (20%) και του οξέος της σιμβαστατίνης (35%). (Βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Μελέτες αλληλεπιδράσεων φαρμάκων με υψηλότερες δόσεις σιμβαστατίνης δεν έχουν διεξαχθεί.

Aντιόξινα: Ταυτόχρονη χορήγηση αντιόξινων μείωσε το ρυθμό απορρόφησης της εζετιμίμπης, αλλά δεν είχε επίδραση στη βιoδιαθεσιμότητα της εζετιμίμπης. O μειωμένος αυτός ρυθμός απορρόφησης δεν θεωρείται κλινικά σημαντικός.

Χολεστυραμίνη: Ταυτόχρονη χολεστυραμίνης μείωσε τη μέση περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC)

της συνολικής εζετιμίμπης (εζετιμίμπη + γλυκουρονίδιο εζετιμίμπης) περίπου κατά 55%. Η σταδιακή μείωση της LDL-C λόγω προσθήκης του Vasitimb στη χολεστυραμίνη μπορεί να περιορισθεί από αυτή την αλληλεπίδραση (βλ. παράγραφο 4.2).

Κυκλοσπορίνη: Σε μία μελέτη οκτώ ασθενών μετά από μεταμόσχευση νεφρού με κάθαρση κρεατινίνης 50 ml/min σε σταθερή δόση κυκλοσπορίνης, εφάπαξ δόση εζετιμίμπης 10 mg είχε ως αποτέλεσμα αύξηση κατά 3,4 φορές (εύρος 2,3 έως 7,9 φορές) της μέσης AUC για τη συνολική εζετιμίμπη σε σύγκριση με έναν υγιή πληθυσμό ελέγχου, που έλαβε εζετιμίμπη ως μονοθεραπεία, από κάποια άλλη μελέτη (n=17). Σε μία διαφορετική μελέτη, ασθενής με μεταμόσχευση νεφρού με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, ο οποίος λάμβανε κυκλοσπορίνη και άλλες πολλαπλές φαρμακευτικές αγωγές, παρουσίασε έκθεση στη συνολική εζετιμίμπη κατά 12 φορές μεγαλύτερη σε σύγκριση με τους παράλληλους μάρτυρες που λάμβαναν εζετιμίμπη ως μονοθεραπεία. Σε μία διασταυρούμενη μελέτη δύο περιόδων σε δώδεκα υγιή άτομα, καθημερινή χορήγηση 20 mg εζετιμίμπης για 8 ημέρες με εφάπαξ δόση κυκλοσπορίνης 100 mg την Ημέρα 7 είχε ως αποτέλεσμα μέση αύξηση 15% στην AUC της κυκλοσπορίνης (εύρος 10% μείωση έως 51% αύξηση) σε σύγκριση Page 13 of 37

με εφάπαξ δόση 100 mg κυκλοσπορίνης ως μονοθεραπεία. Δεν έχει διεξαχθεί ελεγχόμενη μελέτη σχετικά με την επίδραση της συγχορήγησης της εζετιμίμπης στην έκθεση σε κυκλοσπορίνη σε ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού. Ταυτόχρονη χορήγηση Vasitimb με κυκλοσπορίνη αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3).

Φιβράτες: Ταυτόχρονη χορήγηση φαινοφιβράτης ή γεμφιβροζίλης αύξησε τις συγκεντρώσεις της συνολικής εζετιμίμπης περίπου κατά 1,5 και 1,7 φορές, αντίστοιχα. Παρόλο που οι αυξήσεις αυτές δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές, η συγχορήγηση του Vasitimb με τη γεμφιβροζίλη αντενδείκνυται και με άλλες φιβράτες δεν συνιστάται (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).

Η σιμβαστατίνη αποτελεί υπόστρωμα του κυτοχρώματος P450 3A4. Ισχυροί αναστολείς του κυτοχρώματος P450 3A4 αυξάνουν τον κίνδυνο μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης αυξάνοντας τη συγκέντρωση της ανασταλτικής δράσης της HMG-CoA αναγωγάσης στο πλάσμα κατά τη διάρκεια θεραπείας με σιμβαστατίνη. Σε αυτούς τους αναστολείς περιλαμβάνονται η ιτρακοναζόλη, η κετοκοναζόλη, η ποσακοναζόλη, η βορικοναζόλη, η ερυθρομυκίνη, η κλαριθρομυκίνη, η τελιθρομυκίνη, οι αναστολείς της HIV πρωτεάσης (π.χ. νελφιναβίρη), η μποσεπρεβίρη, η τελαπρεβίρη, η νεφαζοδόνη, και τα φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν κομπισιστάτη. Η ταυτόχρονη χορήγηση ιτρακοναζόλης είχε ως αποτέλεσμα μία περισσότερο από 10-πλάσια αύξηση στην έκθεση στο οξύ της σιμβαστατίνης (ο δραστικός β-υδροξυοξύ μεταβολίτης). Η τελιθρομυκίνη προκάλεσε 11-πλάσια αύξηση στην έκθεση στο οξύ της σιμβαστατίνης.

Ο συνδυασμός με ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, ποσακοναζόλη, βορικοναζόλη, αναστολείς της HIV πρωτεάσης (π.χ. νελφιναβίρη), μποσεπρεβίρη, τελαπρεβίρη, ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη, νεφαζοδόνη, και φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν κομπισιστάτη, αντενδείκνυται, όπως επίσης και με γεμφιβροζίλη, κυκλοσπορίνη, και δαναζόλη (βλ. παράγραφο 4.3).

Εάν η θεραπεία με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 (παράγοντες που αυξάνουν την AUC περίπου 5 φορές ή περισσότερο) δεν μπορεί να αποφευχθεί, η θεραπεία με Vasitimb πρέπει να διακόπτεται (και να εξετάζεται η χρήση μιας εναλλακτικής στατίνης) κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Πρέπει να εφιστάται προσοχή όταν συνδυάζεται το Vasitimb με ορισμένους άλλους λιγότερο ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4: φλουκοναζόλη, βεραπαμίλη, ή διλτιαζέμη (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Τικαγρελόρη: Η συγχορήγηση της τικαγρελόρης με τη σιμβαστατίνη αύξησε τη Cmax της σιμβαστατίνης κατά 81% και την AUC κατά 56% και αύξησε τη Cmax του οξέος της σιμβαστατίνης κατά 64% και την AUC κατά 52% με ορισμένες μεμονωμένες αυξήσεις ίσες προς 2 έως 3 φορές. Η συγχορήγηση της τικαγρελόρης με δόσεις της σιμβαστατίνης που υπερβαίνουν τα 40 mg ημερησίως θα μπορούσε να προκαλέσει ανεπιθύμητες ενέργειες της σιμβαστατίνης και θα πρέπει να σταθμίζεται έναντι των δυνητικών οφελών. Δεν υπήρξε επίδραση της σιμβαστατίνης στα επίπεδα της τικαγρελόρης στο πλάσμα. Η ταυτόχρονη χρήση της τικαγρελόρης με δόσεις σιμβαστατίνης ή λοβαστατίνης μεγαλύτερες των 40 mg δεν συνιστάται.

Φλουκοναζόλη: Έχουν αναφερθεί σπάνιες περιπτώσεις ραβδομυόλυσης που σχετίζονται με την ταυτόχρονη χορήγηση σιμβαστατίνης και φλουκοναζόλης (βλ. παράγραφο 4.4).

Κυκλοσπορίνη: Ο κίνδυνος μυοπάθειας/ραβδομυόλυσης είναι αυξημένος με την ταυτόχρονη χορήγηση κυκλοσπορίνης με Vasitimb, συνεπώς, η χρήση με κυκλοσπορίνη αντενδείκνυται (βλ.

παραγράφους 4.3 και 4.4). Παρόλο που ο μηχανισμός δεν είναι πλήρως κατανοητός, η κυκλοσπορίνη έχει δείξει ότι αυξάνει την AUC των αναστολέων της HMG-CoA αναγωγάσης. Η αύξηση της AUC του οξέος της σιμβαστατίνης, οφείλεται πιθανώς, εν μέρει, στην αναστολή του CYP3A4 και/ή του OATP1B1.

Δαναζόλη: Ο κίνδυνος μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης είναι αυξημένος με την ταυτόχρονη χορήγηση δαναζόλης με Vasitimb, συνεπώς, η χρήση με δαναζόλη αντενδείκνυται (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).

Page 14 of 37

Γεμφιβροζίλη: Η γεμφιβροζίλη αυξάνει την AUC του οξέος της σιμβαστατίνης κατά 1,9 φορές, πιθανώς λόγω της αναστολής της οδού γλυκουρονιδίωσης και/ή του OATP1B1 (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4). Ταυτόχρονη χορήγηση με γεμφιβροζίλη αντενδείκνυται.

Φουσιδικό οξύ: Ο κίνδυνος μυοπάθειας, συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης, μπορεί να αυξηθεί από την ταυτόχρονη χορήγηση συστηματικού φουσιδικού οξέος με στατίνες. Ο μηχανισμός αυτής της αλληλεπίδρασης (είτε είναι φαρμακοδυναμική είτε φαρμακοκινητική, ή και τα δύο) δεν είναι ακόμη γνωστός. Έχουν υπάρξει αναφορές ραβδομυόλυσης (συμπεριλαμβανομένων ορισμένων θανάτων) σε ασθενείς που λάμβαναν αυτό το συνδυασμό. Η συγχορήγηση αυτού του συνδυασμού μπορεί να προκαλέσει αυξημένες συγκεντρώσεις και των δύο παραγόντων στο πλάσμα.

Εάν η θεραπεία με συστηματικό φουσιδικό οξύ είναι απαραίτητη, η θεραπεία με σιμβαστατίνη πρέπει να διακόπτεται καθ' όλη τη διάρκεια της θεραπείας με φουσιδικό οξύ. Βλ. επίσης παράγραφο 4.4.

Αμιωδαρόνη: Ο κίνδυνος μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης είναι αυξημένος με την ταυτόχρονη χορήγηση αμιωδαρόνης με σιμβαστατίνη (βλ. παράγραφο 4.4). Σε μία κλινική δοκιμή, αναφέρθηκε μυοπάθεια στο 6% των ασθενών που έλαβαν σιμβαστατίνη 80 mg και αμιωδαρόνη. Συνεπώς, η δόση του Vasitimb δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 10/20 mg ημερησίως σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη φαρμακευτική αγωγή με αμιωδαρόνη.

Αποκλειστές Διαύλων Ασβεστίου Βεραπαμίλη: Ο κίνδυνος μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης είναι αυξημένος με την ταυτόχρονη χορήγηση βεραπαμίλης με σιμβαστατίνη 40 mg ή 80 mg (βλ. παράγραφο 4.4). Σε μία μελέτη φαρμακοκινητικής, η ταυτόχρονη χορήγηση σιμβαστατίνης με βεραπαμίλη είχε ως αποτέλεσμα αύξηση κατά 2,3 φορές στην έκθεση στο οξύ της σιμβαστατίνης, πιθανώς λόγω, εν μέρει, της αναστολής του CYP3A4. Συνεπώς, η δόση του Vasitimb δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 10/20 mg ημερησίως σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη φαρμακευτική αγωγή με βεραπαμίλη.

Διλτιαζέμη: Ο κίνδυνος μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης είναι αυξημένος με την ταυτόχρονη χορήγηση διλτιαζέμης με σιμβαστατίνη 80 mg (βλ. παράγραφο 4.4). Σε μία μελέτη φαρμακοκινητικής, η ταυτόχρονη χορήγηση διλτιαζέμης με σιμβαστατίνη προκάλεσε αύξηση κατά 2,7 φορές στην έκθεση στο οξύ της σιμβαστατίνης, πιθανώς λόγω της αναστολής του CYP3A4.

Συνεπώς, η δόση του Vasitimb δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 10/20 mg ημερησίως σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη φαρμακευτική αγωγή με διλτιαζέμη.

Αμλοδιπίνη: Ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με αμλοδιπίνη ταυτόχρονα με σιμβαστατίνη διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο για μυοπάθεια. Σε μία μελέτη φαρμακοκινητικής, η ταυτόχρονη χορήγηση αμλοδιπίνης προκάλεσε αύξηση κατά 1,6 φορές στην έκθεση στο οξύ της σιμβαστατίνης.

Συνεπώς, η δόση του Vasitimb δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 10/20 mg ημερησίως σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη φαρμακευτική αγωγή με αμλοδιπίνη.

Λομιταπίδη: Ο κίνδυνος μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης μπορεί να είναι αυξημένος με την ταυτόχρονη χορήγηση λομιταπίδης με σιμβαστατίνη (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4). Επομένως, σε ασθενείς με HoFH, η δόση του Vasitimb δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 10/40 mg ημερησίως σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη φαρμακευτική αγωγή με λομιταπίδη.

Μέτριοι Αναστολείς του CYP3A4: Ασθενείς που λαμβάνουν άλλα φάρμακα που επισημαίνεται ότι έχουν μέτρια ανασταλτική επίδραση στο CYP3A4 ταυτόχρονα με Vasitimb, ιδιαίτερα με υψηλότερες δόσεις του Vasitimb, μπορεί να έχουν αυξημένο κίνδυνο μυοπάθειας (βλ. παράγραφο 4.4).

Αναστολείς της Πρωτεΐνης Μεταφοράς OATP1B1: Το οξύ της σιμβαστατίνης αποτελεί υπόστρωμα της πρωτεΐνης μεταφοράς OATP1B1. Ταυτόχρονη χορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων που είναι αναστολείς της πρωτεΐνης μεταφοράς OATP1B1 μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις του οξέος της σιμβαστατίνης στο πλάσμα και σε αυξημένο κίνδυνο μυοπάθειας (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).

Page 15 of 37

Αναστολείς της Πρωτεΐνης Αντοχής στον Καρκίνο του Μαστού (BCRP): Η ταυτόχρονη χορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων που είναι αναστολείς της BCRP, συμπεριλαμβανομένων προϊόντων που περιέχουν ελμπασβίρη ή γκραζοπρεβίρη, μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις της σιμβαστατίνης στο πλάσμα και σε αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης μυοπάθειας (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Χυμός γκρέιπφρουτ: Ο χυμός γκρέιπφρουτ αναστέλλει το κυτόχρωμα P450 3A4. Ταυτόχρονη λήψη μεγάλων ποσοτήτων (πάνω από 1 λίτρο ημερησίως) χυμού γκρέιπφρουτ και σιμβαστατίνης είχε ως αποτέλεσμα αύξηση κατά 7 φορές στην έκθεση στο οξύ της σιμβαστατίνης. Λήψη 240 ml χυμού γκρέιπφρουτ το πρωί και χορήγηση σιμβαστατίνης το βράδυ είχε ως αποτέλεσμα επίσης αύξηση κατά 1,9 φορές. Συνεπώς, η λήψη χυμού γκρέιπφρουτ κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Vasitimb πρέπει να αποφεύγεται.

Κολχικίνη: Έχουν υπάρξει αναφορές μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης με την ταυτόχρονη χορήγηση κολχικίνης και σιμβαστατίνης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Συνιστάται στενή κλινική παρακολούθηση αυτών των ασθενών που λαμβάνουν αυτόν το συνδυασμό.

Ριφαμπικίνη: Επειδή η ριφαμπικίνη είναι ένας ισχυρός επαγωγέας του CYP3A4, ασθενείς που υποβάλλονται σε μακροχρόνια θεραπεία με ριφαμπικίνη (π.χ. θεραπεία για φυματίωση) ενδέχεται να εμφανίσουν απώλεια της αποτελεσματικότητας της σιμβαστατίνης. Σε μία μελέτη φαρμακοκινητικής σε υγιείς εθελοντές, η περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης (AUC) του οξέος της σιμβαστατίνης στο πλάσμα μειώθηκε κατά 93% με την ταυτόχρονη χορήγηση ριφαμπικίνης.

Νιασίνη: Έχουν παρατηρηθεί περιπτώσεις μυοπάθειας/ραβδομυόλυσης με σιμβαστατίνη συγχορηγούμενη με δόσεις νιασίνης που τροποποιούν τα λιπίδια (≥1 g/ημέρα) (βλ. παράγραφο 4.4).

Δαπτομυκίνη: Ο κίνδυνος μυοπάθειας και/ή ραβδομυόλυσης μπορεί να είναι αυξημένος με την ταυτόχρονη χορήγηση αναστολέων της HMG-CoA αναγωγάσης (π.χ. σιμβαστατίνη και εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη) και της δαπτομυκίνης (βλ. παράγραφο 4.4).

Επιδράσεις της εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης στη φαρμακοκινητική άλλων φαρμακευτικών προϊόντων Eζετιμίμπη:

Σε προκλινικές μελέτες, έχει δειχθεί ότι η εζετιμίμπη δεν επάγει τα ένζυμα του κυτοχρώματος P450 που μεταβολίζουν τα φάρμακα. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ της εζετιμίμπης και των φαρμάκων που είναι γνωστό ότι μεταβολίζονται από τα κυτοχρώματα P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, και 3Α4, ή την Ν-ακετυλοτρανσφεράση.

Αντιπηκτικά: Η ταυτόχρονη χορήγηση εζετιμίμπης (10 mg μία φορά ημερησίως) δεν είχε σημαντική επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα της βαρφαρίνης και στο χρόνο προθρομβίνης σε μία μελέτη δώδεκα υγιών ενηλίκων ανδρών. Ωστόσο, έχουν υπάρξει αναφορές μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου περί αύξησης της Διεθνούς Ομαλοποιημένης Σχέσης (INR) σε ασθενείς στους οποίους η εζετιμίμπη προστέθηκε σε βαρφαρίνη ή σε φλουϊνδιόνη. Εάν το Vasitimb προστεθεί σε βαρφαρίνη, άλλο κουμαρινικό αντιπηκτικό, ή φλουϊνδιόνη, το INR πρέπει να παρακολουθείται καταλλήλως (βλ.

παράγραφο 4.4).

Σιμβαστατίνη:

Η σιμβαστατίνη δεν έχει ανασταλτική επίδραση στο κυτόχρωμα P450 3A4. Συνεπώς, η σιμβαστατίνη δεν αναμένεται να επηρεάσει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα ουσιών που μεταβολίζονται μέσω του κυτοχρώματος P450 3A4.

Από του στόματος αντιπηκτικά: Σε δύο κλινικές μελέτες, η μία σε υγιείς εθελοντές και η άλλη σε υπερχοληστερολαιμικούς ασθενείς, η σιμβαστατίνη σε δόσεις 20-40 mg/ημέρα ενίσχυσε μετρίως την Page 16 of 37

επίδραση των κουμαρινικών αντιπηκτικών: o χρόνος προθρομβίνης, αναφερόμενος ως Διεθνής Ομαλοποιημένη Σχέση (INR), αυξήθηκε σε σχέση με τις αρχικές τιμές από 1,7 σε 1,8 και από 2,6 σε 3,4 στους εθελοντές και στους ασθενείς των μελετών, αντιστοίχως. Έχουν αναφερθεί πολύ σπάνιες περιπτώσεις αυξημένου INR. Σε ασθενείς που λαμβάνουν κουμαρινικά αντιπηκτικά, ο χρόνος προθρομβίνης πρέπει να προσδιορίζεται πριν την έναρξη της θεραπείας με Vasitimb και αρκετά συχνά κατά τη διάρκεια του πρώτου καιρού της θεραπείας ώστε να διασφαλισθεί ότι δεν έχει εμφανισθεί σημαντική μεταβολή στο χρόνο προθρομβίνης. Μόλις καταγραφεί σταθερός χρόνος προθρομβίνης, οι χρόνοι προθρομβίνης μπορούν να παρακολουθούνται στα διαστήματα που συνήθως συνιστώνται για ασθενείς που λαμβάνουν κουμαρινικά αντιπηκτικά. Εάν η δόση του Vasitimb αλλάξει ή διακοπεί, πρέπει να επαναληφθεί η ίδια διαδικασία. Η θεραπεία με σιμβαστατίνη δεν έχει συσχετισθεί με αιμορραγία ή με μεταβολές στο χρόνο προθρομβίνης σε ασθενείς που δεν λαμβάνουν αντιπηκτικά.

Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Η αθηροσκλήρωση είναι μία χρόνια διαδικασία, και συνήθως η διακοπή φαρμάκων που μειώνουν τα λιπίδια κατά τη διάρκεια της κύησης θα πρέπει να έχει μικρή επίδραση στο μακροπρόθεσμο κίνδυνο που σχετίζεται με την πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία.

Το Vasitimb αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της κύησης. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης κατά τη διάρκεια της κύησης. Μελέτες σε ζώα με τη θεραπεία συνδυασμού έχουν καταδείξει τοξικότητα στην αναπαραγωγή. (Βλ. παράγραφο 5.3).

Η ασφάλεια της σιμβαστατίνης σε έγκυες γυναίκες δεν έχει τεκμηριωθεί. Δεν έχουν διεξαχθεί ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές με σιμβαστατίνη σε έγκυες γυναίκες. Έχουν ληφθεί σπάνιες αναφορές για συγγενείς ανωμαλίες κατόπιν ενδομήτριας έκθεσης σε αναστολείς της ΗΜG-CoA αναγωγάσης. Ωστόσο, σε μία ανάλυση περίπου 200 προοπτικά παρακολουθούμενων κυήσεων που εκτέθηκαν κατά το πρώτο τρίμηνο σε σιμβαστατίνη ή σε κάποιον άλλο δομικά συγγενή αναστολέα της ΗΜG-CoA αναγωγάσης, η επίπτωση συγγενών ανωμαλιών ήταν συγκρίσιμη με αυτή που παρατηρήθηκε στο γενικό πληθυσμό.

Αυτός ο αριθμός των κυήσεων ήταν στατιστικά επαρκής ώστε να αποκλεισθεί αύξηση κατά 2,5 φορές ή μεγαλύτερη των συγγενών ανωμαλιών πάνω από την αρχική επίπτωση.

Παρότι δεν υπάρχει ένδειξη ότι η επίπτωση συγγενών ανωμαλιών σε απογόνους ασθενών που λαμβάνουν σιμβαστατίνη ή κάποιον άλλο δομικά συγγενή αναστολέα της ΗΜG-CoA αναγωγάσης διαφέρει από αυτή που παρατηρήθηκε στο γενικό πληθυσμό, η θεραπεία της μητέρας με σιμβαστατίνη μπορεί να μειώσει τα εμβρυϊκά επίπεδα των μεβαλονικών ενώσεων, τα οποία είναι πρόδρομες ενώσεις της βιοσύνθεσης της χοληστερόλης. Για το λόγο αυτό, το Vasitimb δεν πρέπει να χορηγείται σε γυναίκες που κυοφορούν, που προσπαθούν να μείνουν έγκυες ή που υποψιάζονται ότι κυοφορούν. Η θεραπεία με Vasitimb πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της κύησης ή μέχρις ότου επιβεβαιωθεί ότι η γυναίκα δεν είναι έγκυος. (Βλ. παράγραφο 4.3).

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα για τη χρήση της εζετιμίμπης κατά τη διάρκεια της κύησης.

Θηλασμός Page 17 of 37

Το Vasitimb αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της γαλουχίας. Μελέτες σε αρουραίους έχουν δείξει ότι η εζετιμίμπη απεκκρίνεται στο γάλα. Δεν είναι γνωστό εάν τα δραστικά συστατικά της εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης εκκρίνονται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα. (Βλ. παράγραφο 4.3).

Γονιμότητα Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα κλινικών δοκιμών για τις επιδράσεις της εζετιμίμπης στη γονιμότητα του ανθρώπου. Η εζετιμίμπη δεν είχε καμία επίδραση στη γονιμότητα αρσενικών ή θηλυκών αρουραίων (βλ. παράγραφο 5.3).

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα κλινικών δοκιμών για τις επιδράσεις της σιμβαστατίνης στη γονιμότητα του ανθρώπου. Η σιμβαστατίνη δεν είχε καμία επίδραση στη γονιμότητα αρσενικών και θηλυκών αρουραίων (βλ. παράγραφο 5.3).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Ωστόσο, κατά την οδήγηση οχημάτων ή το χειρισμό μηχανημάτων, πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ότι έχει αναφερθεί ζάλη.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

- Πολύ συχνές ( 1/10)

- Συχνές ( 1/100 έως < 1/10)

- Όχι συχνές ( 1/1.000 έως < 1/100)

- Σπάνιες ( 1/10.000 έως < 1/1.000)

- Πολύ σπάνιες (< 1/10.000)

- Μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα)

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας Η εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη (ή η συγχορήγηση εζετιμίμπης και σιμβαστατίνης ισοδύναμων με την εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη) έχει αξιολογηθεί ως προς την ασφάλεια σε περίπου 12.000 ασθενείς σε κλινικές δοκιμές.

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη (N=2.404) και με μεγαλύτερη επίπτωση από ό,τι με το εικονικό φάρμακο (N=1.340), σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη (n=9.595) και με μεγαλύτερη επίπτωση από ό,τι με τις στατίνες χορηγούμενες μεμονωμένα (n=8.883) σε κλινικές μελέτες της εζετιμίμπης ή της σιμβαστατίνης, και/ή αναφέρθηκαν κατά τη χρήση μετά την κυκλοφορία εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης ή της εζετιμίμπης ή της σιμβαστατίνης. Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται στον Πίνακα 1 ανά κατηγορία οργανικού συστήματος και ανά συχνότητα.

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα Πίνακας 1 Ανεπιθύμητες Ενέργειες

Page 18 of 37

Page 19 of 37

* Σε μία κλινική δοκιμή, παρουσιάσθηκε μυοπάθεια συνήθως σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σιμβαστατίνη 80 mg/ημέρα σε σύγκριση με ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με 20 mg/ημέρα (1,0% έναντι 0,02%, αντιστοίχως) (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.5).

** Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ορισμένες στατίνες ή μετά την ολοκλήρωση της, υπήρξαν πολύ σπάνιες αναφορές για ανοσολογικά διαμεσολαβούμενη νεκρωτική μυοπάθεια (ΙΜΝΜ), μια αυτοάνοση μυοπάθεια. Η ανοσολογικά διαμεσολαβούμενη νεκρωτική μυοπάθεια (ΙΜΝΜ)

χαρακτηρίζεται κλινικά από: επίμονη αδυναμία των εγγύς μυών και αυξημένα επίπεδα κινάσης της κρεατίνης στον ορό, τα οποία επιμένουν παρά τη διακοπή της θεραπείας με στατίνες, βιοψία των μυών που υποδεικνύει νεκρωτική μυοπάθεια χωρίς σημαντική φλεγμονή, βελτίωση με ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες (βλέπε παράγραφο 4.4).

Σε μια μελέτη όπου συμμετείχαν έφηβοι ασθενείς (ηλικίας 10 έως 17 ετών) με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία (n=248), παρατηρήθηκαν αυξήσεις στην ALT και/ή στην AST (≥ 3 X ULN, διαδοχικά) στο 3% (4 ασθενείς) των ασθενών που έλαβαν εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη συγκριτικά με το 2% (2 ασθενείς) στην ομάδα μονοθεραπείας με σιμβαστατίνη. Αυτές οι τιμές ήταν, αντίστοιχα, 2% (2 ασθενείς) και 0% για αύξηση της CPK (≥ 10 X ULN). Δεν αναφέρθηκαν περιπτώσεις μυοπάθειας.

Αυτή η δοκιμή δεν ήταν κατάλληλη για σύγκριση των σπάνιων ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου.

Ασθενείς με Στεφανιαία Καρδιακή Νόσο και με Ιστορικό Επεισοδίου Οξέος Στεφανιαίου Συνδρόμου (ΟΣΣ)

Στη μελέτη IMPROVE-IT (βλ. παράγραφο 5.1), όπου συμμετείχαν 18.144 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία είτε με εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη 10/40 mg (n=9.067, από τους οποίους στο 6% έγινε τιτλοποίηση προς τα πάνω σε εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη 10/80 mg) είτε με σιμβαστατίνη 40 mg (n=9.077, από τους οποίους στο 27% έγινε τιτλοποίηση προς τα πάνω σε σιμβαστατίνη 80 mg), τα προφίλ ασφάλειας ήταν παρόμοια κατά τη διάμεση περίοδο παρακολούθησης των 6,0 ετών. Τα ποσοστά διακοπής θεραπείας λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν 10,6% σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη και 10,1% σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σιμβαστατίνη.

Η επίπτωση μυοπάθειας ήταν 0,2% για την εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη και 0,1% για τη σιμβαστατίνη, όπου η μυοπάθεια ορίστηκε ως ανεξήγητη μυϊκή αδυναμία ή άλγος με CK στον ορό ≥10 φορές το ULN ή με δύο διαδοχικές μετρήσεις της CK ≥5 και <10 φορές το ULN. Η επίπτωση ραβδομυόλυσης ήταν 0,1% για την εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη και 0,2% για τη σιμβαστατίνη, όπου η ραβδομυόλυση ορίστηκε ως ανεξήγητη μυϊκή αδυναμία ή άλγος με CK στον ορό ≥10 φορές το ULN με ένδειξη νεφρικής κάκωσης, με CK ≥5 φορές το ULN και <10 φορές το ULN σε δύο διαδοχικές μετρήσεις με ένδειξη νεφρικής κάκωσης ή με CK ≥10.000 IU/l χωρίς ένδειξη νεφρικής κάκωσης. Η επίπτωση διαδοχικών αυξήσεων των τρανσαμινασών (≥3 Χ ULN) ήταν 2,5% για την εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη και 2,3% για τη σιμβαστατίνη. (Βλ. παράγραφο 4.4). Ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με τη χοληδόχο κύστη αναφέρθηκαν στο 3,1% έναντι του 3,5% των ασθενών που ορίστηκε να λάβουν εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη και σιμβαστατίνη, αντίστοιχα. Η συχνότητα εισαγωγής σε νοσοκομείο λόγω χολοκυστεκτομής ήταν 1,5% και στις δύο ομάδες θεραπείας. Καρκίνος (ορίστηκε ως οποιαδήποτε νέα κακοήθεια) διαγνώστηκε κατά τη διάρκεια της δοκιμής στο 9,4% έναντι του 9,5%, αντίστοιχα.

Ασθενείς με Χρόνια Νεφρική Νόσο Page 20 of 37

Στη Μελέτη της Καρδιακής και Νεφρικής Προστασίας (Study of Heart and Renal Protection, SHARP)

(βλ. παράγραφο 5.1) όπου συμμετείχαν πάνω από 9.000 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη 10/20 mg ημερησίως (n=4.650) ή με εικονικό φάρμακο (n=4.620), τα προφίλ ασφάλειας ήταν συγκρίσιμα κατά τη διάμεση περίοδο παρακολούθησης των 4,9 ετών. Σε αυτή τη δοκιμή, καταγράφηκαν μόνο σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα και διακοπή θεραπείας λόγω οποιουδήποτε ανεπιθύμητου συμβάντος. Τα ποσοστά διακοπής θεραπείας λόγω ανεπιθύμητων συμβάντων ήταν συγκρίσιμα (10,4% στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη, 9,8% στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο). Η επίπτωση μυοπάθειας/ραβδομυόλυσης ήταν 0,2% σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη και 0,1% στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο.

Διαδοχικές αυξήσεις των τρανσαμινασών (> 3 Χ ULN) εμφανίστηκαν στο 0,7% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη σε σύγκριση με το 0,6% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο. (Βλ. παράγραφο 4.4). Σε αυτή τη δοκιμή, δεν υπήρξαν στατιστικά σημαντικές αυξήσεις στην επίπτωση των προκαθορισμένων ανεπιθύμητων συμβάντων, συμπεριλαμβανομένων του καρκίνου (9,4% για την εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη, 9,5% για το εικονικό φάρμακο), της ηπατίτιδας, της χολοκυστεκτομής ή των επιπλοκών χολολίθων ή της παγκρεατίτιδας.

Εργαστηριακές Τιμές Σε δοκιμές συγχορήγησης, η επίπτωση σημαντικών κλινικά αυξήσεων των τρανσαμινασών του ορού (ALT και/ή AST  3 X ULN, διαδοχικά) ήταν 1,7% για ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη. Αυτές οι αυξήσεις ήταν γενικά ασυμπτωματικές, δεν συσχετίστηκαν με χολόσταση, και επανήλθαν στα αρχικά επίπεδα μετά τη διακοπή της θεραπείας ή με τη συνέχιση της θεραπείας. (Βλ. παράγραφο 4.4).

Κλινικά σημαντικές αυξήσεις της CK (>10 X ULN) παρατηρήθηκαν σε 0,2% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη.

Εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου Σπανίως έχει αναφερθεί πρόδηλο σύνδρομο υπερευαισθησίας, το οποίο περιλάμβανε ορισμένα από τα ακόλουθα χαρακτηριστικά: αγγειοοίδημα, σύνδρομο προσομοιάζον με λύκο, ρευματική πολυμυαλγία, δερματομυοσίτιδα, αγγειίτιδα, θρομβοπενία, ηωσινοφιλία, ταχύτητα καθίζησης ερυθροκυττάρων αυξημένη, αρθρίτιδα και αρθραλγία, κνίδωση, αντίδραση φωτοευαισθησίας, πυρεξία, έξαψη, δύσπνοια και αίσθημα κακουχίας.

Αυξήσεις στην HbA1c και στα επίπεδα της γλυκόζης ορού σε κατάσταση νηστείας έχουν αναφερθεί με στατίνες, συμπεριλαμβανομένης της σιμβαστατίνης.

Έχουν υπάρξει σπάνιες αναφορές μετά την κυκλοφορία για επηρεασμένη γνωστική κατάσταση (π.χ., απώλεια μνήμης, αφηρημάδα, αμνησία, επηρεασμένη μνήμη, σύγχυση) που σχετίζονται με τη χρήση στατίνης, συμπεριλαμβανομένης της σιμβαστατίνης. Οι αναφορές είναι γενικά όχι σοβαρές, και αναστρέψιμες κατά τη διακοπή της στατίνης, με μεταβλητούς χρόνους έναρξης των συμπτωμάτων (1 ημέρα έως χρόνια) και υποχώρησης των συμπτωμάτων (διάμεσος χρόνος 3 εβδομάδων).

Τα ακόλουθα επιπρόσθετα ανεπιθύμητα συμβάντα έχουν αναφερθεί με ορισμένες στατίνες:

- Διαταραχές κατά τον ύπνο, συμπεριλαμβανομένων των εφιαλτών

- Σεξουαλική δυσλειτουργία

- Σακχαρώδης διαβήτης: Η συχνότητα θα εξαρτηθεί από την παρουσία ή απουσία παραγόντων κινδύνου (γλυκόζη αίματος σε κατάσταση νηστείας ≥ 5,6 mmol/l, ΔΜΣ > 30 kg/m2, αυξημένα τριγλυκερίδια, ιστορικό υπέρτασης).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να Page 21 of 37

αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585, Ιστότοπος: http://www.eof.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, θα πρέπει να ληφθούν συμπτωματικά και υποστηρικτικά μέτρα.

Η συγχορήγηση εζετιμίμπης (1.000 mg/kg) και σιμβαστατίνης (1.000 mg/kg) ήταν καλά ανεκτή σε μελέτες οξείας τοξικότητας με από του στόματος χορήγηση σε ποντικούς και αρουραίους. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημεία τοξικότητας σε αυτά τα ζώα. Η εκτιμηθείσα από του στόματος LD και για τα δύο είδη ήταν εζετιμίμπη 1.000 mg/kg/σιμβαστατίνη 1.000 mg/kg.

Σε κλινικές μελέτες, η χορήγηση εζετιμίμπης 50 mg/ημέρα σε 15 υγιή άτομα για έως 14 ημέρες, ή 40 mg/ημέρα σε 18 ασθενείς με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία για έως 56 ημέρες, ήταν γενικά καλά ανεκτή. Έχουν αναφερθεί μερικές περιπτώσεις υπερδοσολογίας, οι περισσότερες εκ των οποίων δεν έχουν συσχετισθεί με ανεπιθύμητες ενέργειες. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν δεν ήταν σοβαρές. Σε ζώα, δεν παρατηρήθηκε τοξικότητα μετά από χορήγηση εφάπαξ από του στόματος δόσεων 5.000 mg/kg εζετιμίμπης σε αρουραίους και ποντικούς και 3.000 mg/kg σε σκύλους.

Έχουν αναφερθεί μερικές περιπτώσεις υπερδοσολογίας. Η μέγιστη δόση που λήφθηκε ήταν 3,6 g.

Όλοι οι ασθενείς ανάρρωσαν χωρίς συνέπειες.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: παράγοντες τροποποίησης λιπιδίων, αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης σε συνδυασμό με άλλους παράγοντες τροποποίησης λιπιδίων, κωδικός ATC: C10BA02.

To Vasitimb (εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη) είναι ένα προϊόν που ελαττώνει τα λιπίδια, αναστέλλοντας επιλεκτικά την εντερική απορρόφηση της χοληστερόλης και των συναφών φυτικών στερολών και αναστέλλοντας την ενδογενή σύνθεση της χοληστερόλης.

Μηχανισμός δράσης Η χοληστερόλη του πλάσματος προέρχεται από την εντερική απορρόφηση και την ενδογενή σύνθεση.

Το Vasitimb περιέχει εζετιμίμπη και σιμβαστατίνη, δύο ενώσεις που ελαττώνουν τα λιπίδια με συμπληρωματικούς μηχανισμούς δράσης. Το Vasitimb μειώνει την αυξημένη ολική χοληστερόλη (ολική-C), την LDL-C, την απολιποπρωτεΐνη Β (Αpo B), τα τριγλυκερίδια (ΤG), και τη χοληστερόλη με μη-υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη (non-HDL-C), και αυξάνει τη χοληστερόλη με υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη (HDL-C) μέσω διπλής αναστολής της απορρόφησης και της σύνθεσης της χοληστερόλης.

Η εζετιμίμπη αναστέλλει την εντερική απορρόφηση της χοληστερόλης. Η εζετιμίμπη χορηγούμενη από του στόματος είναι δραστική και έχει μηχανισμό δράσης που διαφέρει από άλλες κατηγορίες Page 22 of 37

ενώσεων που μειώνουν τη χοληστερόλη (π.χ., στατίνες, παράγοντες δέσμευσης των χολικών οξέων (ρητίνες), παράγωγα ινικού οξέος, και φυτικές στανόλες). Ο μοριακός στόχος της εζετιμίμπης είναι ο μεταφορέας στερολών, Niemann-Pick Cl-Like 1 (NPC1L1), ο οποίος είναι υπεύθυνος για την εντερική πρόσληψη της χοληστερόλης και των φυτοστερολών.

Η εζετιμίμπη εντοπίζεται στις ψηκτροειδείς παρυφές του λεπτού εντέρου και αναστέλλει την απορρόφηση της χοληστερόλης, οδηγώντας σε μείωση της παροχής εντερικής χοληστερόλης στο ήπαρ. Οι στατίνες μειώνουν τη σύνθεση της χοληστερόλης στο ήπαρ και από κοινού αυτοί οι διακριτοί μηχανισμοί παρέχουν συμπληρωματική μείωση της χοληστερόλης. Σε μία κλινική μελέτη 2 εβδομάδων σε 18 υπερχοληστερολαιμικούς ασθενείς, η εζετιμίμπη ανέστειλε την απορρόφηση της εντερικής χοληστερόλης κατά 54%, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Διενεργήθηκε μία σειρά προκλινικών μελετών για τον προσδιορισμό της εκλεκτικότητας της εζετιμίμπης στην αναστολή της απορρόφησης της χοληστερόλης. Η εζετιμίμπη ανέστειλε την απορρόφηση της [14C] χοληστερόλης χωρίς καμία επίδραση στην απορρόφηση των τριγλυκεριδίων, των λιπαρών οξέων, των χολικών οξέων, της προγεστερόνης, της αιθυνυλοιστραδιόλης, ή των λιποδιαλυτών βιταμινών Α και D.

Μετά την από του στόματος λήψη, η σιμβαστατίνη, η οποία είναι μία αδρανής λακτόνη, υδρολύεται στο ήπαρ στην αντίστοιχη ενεργό μορφή, β-υδροξυοξύ, η οποία έχει ισχυρή δραστικότητα στην αναστολή της HMG-CoA αναγωγάσης (3 υδροξυ-3 μεθυλογλουταρυλο CoA αναγωγάση). Αυτό το ένζυμο καταλύει τη μετατροπή της HMG-CoA σε μεβαλονικό, ένα πρώιμο και περιοριστικό του ρυθμού στάδιο στη βιοσύνθεση της χοληστερόλης.

Η σιμβαστατίνη έχει δείξει ότι μειώνει τόσο τις φυσιολογικές όσο και τις αυξημένες συγκεντρώσεις της LDL-C. H LDL σχηματίζεται από πολύ χαμηλής πυκνότητας πρωτεΐνη (VLDL) και καταβολίζεται κυρίως από τον υψηλής συγγένειας LDL υποδοχέα. Ο μηχανισμός της επίδρασης της σιμβαστατίνης στη μείωση της LDL μπορεί να περιλαμβάνει τόσο τη μείωση της συγκέντρωσης της VLDL-χοληστερόλης (VLDL-C) όσο και την επαγωγή του LDL υποδοχέα, οδηγώντας σε μειωμένη παραγωγή και αυξημένο καταβολισμό της LDL-C. Η απολιποπρωτεΐνη Β επίσης μειώνεται ουσιαστικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με σιμβαστατίνη. Επιπρόσθετα, η σιμβαστατίνη αυξάνει μετρίως την HDL-C και μειώνει τα TG στο πλάσμα. Ως αποτέλεσμα αυτών των μεταβολών οι λόγοι της ολικής- προς την HDL-C και της LDL- προς την HDL-C μειώνονται.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες, εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη μείωσε σημαντικά την ολική-C, την LDL- C, την ApoB, τα ΤG, και τη non-HDL-C, και αύξησε την ΗDL-C σε ασθενείς με υπερχοληστερολαιμία.

Πρόληψη των Καρδιαγγειακών Συμβάντων Έχει δειχθεί ότι η εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη μειώνει τα μείζονα καρδιαγγειακά συμβάντα σε ασθενείς με στεφανιαία καρδιακή νόσο και με ιστορικό επεισοδίου Οξέος Στεφανιαίου Συνδρόμου (ΟΣΣ).

Η IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) ήταν μία πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με ενεργό παράγοντα μελέτη με 18.144 ασθενείς, οι οποίοι εντάχθηκαν εντός 10 ημερών από την εισαγωγή τους σε νοσοκομείο για οξύ στεφανιαίο σύνδρομο (ΟΣΣ, είτε οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου [ΟΕΜ] είτε ασταθής στηθάγχη [ΑΣ]). Οι ασθενείς είχαν LDL-C ≤125 mg/dl (≤3,2 mmol/l) κατά την εκδήλωση του Οξέος Στεφανιαίου Συνδρόμου (ΟΣΣ) εάν δεν είχαν λάβει θεραπεία για τη μείωση των λιπιδίων, ή ≤100 mg/dl (≤2,6 mmol/l) εάν είχαν λάβει θεραπεία για τη μείωση των λιπιδίων. Όλοι οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε μια αναλογία 1:1 να λαμβάνουν είτε εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη 10/40 mg (n=9.067) είτε σιμβαστατίνη 40 mg (n=9.077) και παρακολουθήθηκαν για διάμεση περίοδο 6,0 ετών.

Page 23 of 37

Οι ασθενείς είχαν μέση ηλικία 63,6 έτη, το 76% ήταν άνδρες, το 84% ήταν Καυκάσιοι, και το 27% ήταν διαβητικοί. Η μέση τιμή της LDL-C κατά τη χρονική στιγμή του συμβάντος ένταξης στη μελέτη ήταν 80 mg/dl (2,1 mmol/l) για εκείνους που λάμβαναν θεραπεία μείωσης των λιπιδίων (n=6.390) και 101 mg/dl (2,6 mmol/l) για εκείνους που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία μείωσης των λιπιδίων (n=11.594). Πριν την εισαγωγή στο νοσοκομείο λόγω επεισοδίου οξέος στεφανιαίου συνδρόμου (ΟΣΣ), το 34% των ασθενών ήταν σε θεραπεία με στατίνη. Στον ένα χρόνο, η μέση LDL- C σε ασθενείς που συνέχισαν τη θεραπεία ήταν 53,2 mg/dl (1,4 mmol/l) για την ομάδα της εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης και 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l) για την ομάδα μονοθεραπείας με σιμβαστατίνη. Τιμές λιπιδίων ελήφθησαν γενικά σε ασθενείς που παρέμειναν στη θεραπεία της μελέτης.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η σύνθεση καρδιαγγειακού θανάτου, μειζόνων στεφανιαίων συμβάντων (ΜΣΣ, οριζόμενα ως μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου, τεκμηριωμένη ασταθής στηθάγχη που απαιτούσε εισαγωγή σε νοσοκομείο, ή οποιαδήποτε διαδικασία στεφανιαίας επαναγγείωσης που πραγματοποιήθηκε τουλάχιστον 30 ημέρες μετά την ανάθεση τυχαιοποιημένης θεραπείας) και μη θανατηφόρου αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου. Η μελέτη κατέδειξε ότι η θεραπεία με εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη παρείχε επιπρόσθετο όφελος στη μείωση του πρωτεύοντος σύνθετου καταληκτικού σημείου του καρδιαγγειακού θανάτου, των μειζόνων στεφανιαίων συμβάντων (ΜΣΣ), και του μη θανατηφόρου αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με σιμβαστατίνη (μείωση σχετικού κινδύνου κατά 6,4%, p=0,016). To πρωτεύον καταληκτικό σημείο συνέβη στους 2.572 από τους 9.067 ασθενείς (ποσοστό κατά Kaplan-Meier [KM] στα 7 έτη 32,72%)

στην ομάδα της εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης και στους 2.742 από τους 9.077 ασθενείς (ποσοστό κατά ΚΜ στα 7 έτη 34,67%) στην ομάδα της μονοθεραπείας με σιμβαστατίνη. (Βλ. Σχήμα 1 και Πίνακα 2).

Η συνολική θνησιμότητα ήταν αμετάβλητη σε αυτή την ομάδα υψηλού κινδύνου (Βλ. Πίνακα 2).

Υπήρξε ένα συνολικό όφελος για όλα τα αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια. Ωστόσο, υπήρξε μια μικρή μη σημαντική αύξηση στο αιμορραγικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο στην ομάδα της εζετιμίμπης- σιμβαστατίνης σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με σιμβαστατίνη (βλ. Πίνακα 2). Ο κίνδυνος αιμορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου από τη συγχορήγηση εζετιμίμπης με υψηλότερης ισχύος στατίνες σε μελέτες μακροχρόνιας έκβασης δεν έχει αξιολογηθεί.

Το αποτέλεσμα της θεραπείας με εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη σε πολλές υποομάδες ασθενών συμπεριλαμβανομένων φύλου, ηλικίας, φυλής, ιατρικού ιστορικού σακχαρώδους διαβήτη, επιπέδων λιπιδίων κατά την ένταξη στη μελέτη, προηγούμενης θεραπείας με στατίνη, προηγούμενου αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, και υπέρτασης, ήταν γενικά σε συμφωνία με τα συνολικά αποτελέσματα της μελέτης.

Σχήμα 1: Επίδραση της εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης στο Πρωτεύον Σύνθετο Καταληκτικό Σημείο Καρδιαγγειακού Θανάτου, Μείζονος Στεφανιαίου Συμβάντος, ή Μη θανατηφόρου Αγγειακού Εγκεφαλικού Επεισοδίου Page 24 of 37

Πίνακας 2 Μείζονα Καρδιαγγειακά Συμβάντα ανά Ομάδα Θεραπείας σε Όλους τους Ασθενείς που Τυχαιοποιήθηκαν στην IMPROVE-IT

Page 25 of 37

Page 26 of 37

α Στο 6% έγινε τιτλοποίηση προς τα πάνω σε εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη 10/80 mg.

β Στο 27% έγινε τιτλοποίηση προς τα πάνω σε σιμβαστατίνη 80 mg.

γ Εκτίμηση κατά Kaplan-Meier στα 7 έτη.

δ Περιλαμβάνει ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο μη προσδιορισμένου τύπου.

Πρωτοπαθής Υπερχοληστερολαιμία Σε μία διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, διάρκειας 8 εβδομάδων, 240 ασθενείς με υπερχοληστερολαιμία που ήδη λάμβαναν μονοθεραπεία με σιμβαστατίνη και δεν είχαν επιτύχει το στόχο στη μείωση της LDL (2,6 έως 4,1 mmol/l [100 έως 160 mg/dl], ανάλογα με τα αρχικά χαρακτηριστικά) σύμφωνα με το Εθνικό Πρόγραμμα Εκπαίδευσης για τη Χοληστερόλη (ΕΠΕΧ), τυχαιοποιήθηκαν να λαμβάνουν είτε εζετιμίμπη 10 mg είτε εικονικό φάρμακο επιπρόσθετα της υφιστάμενης θεραπείας με σιμβαστατίνη. Μεταξύ των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με σιμβαστατίνη και που δεν βρίσκονταν στο στόχο LDL-C στην έναρξη της μελέτης (~80%), σημαντικά περισσότεροι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε εζετιμίμπη συγχορηγούμενη με σιμβαστατίνη πέτυχαν το στόχο LDL-C στο καταληκτικό σημείο της μελέτης σε σύγκριση με ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε εικονικό φάρμακο συγχορηγούμενο με σιμβαστατίνη, 76% και 21,5%, αντιστοίχως.

Οι αντίστοιχες μειώσεις της LDL-C για την εζετιμίμπη ή το εικονικό φάρμακο που συγχορηγήθηκαν με σιμβαστατίνη ήταν επίσης σημαντικά διαφορετικές (27% ή 3%, αντιστοίχως). Επιπλέον, η εζετιμίμπη που συγχορηγήθηκε με σιμβαστατίνη μείωσε σημαντικά την ολική-C, την Apo B, και τα ΤG σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο που συγχορηγήθηκε με σιμβαστατίνη.

Σε μία πολυκεντρική, διπλά–τυφλή δοκιμή, διάρκειας 24 εβδομάδων, 214 ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 που έλαβαν θεραπεία με θειαζολιδινεδιόνες (ροσιγλιταζόνη ή πιογλιταζόνη) για τουλάχιστον 3 μήνες και σιμβαστατίνη 20 mg για τουλάχιστον 6 εβδομάδες με μέση τιμή LDL-C 2,4 mmol/L (93 mg/dl), τυχαιοποιήθηκαν να λαμβάνουν είτε σιμβαστατίνη 40 mg είτε τα συγχορηγούμενα δραστικά συστατικά ισοδύναμα με εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη 10 mg/20 mg. Η εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη 10 mg/20 mg ήταν σημαντικά περισσότερο αποτελεσματική από το διπλασιασμό δόσης της σιμβαστατίνης στα 40 mg στην περαιτέρω μείωση της LDL-C (-21% και 0%, αντιστοίχως), της ολικής-C (-14% και -1%, αντιστοίχως), της Apo B (-14% και -2%, αντιστοίχως), και της non-HDL-C (-20% και -2%, αντιστοίχως) πέρα από τις μειώσεις που παρατηρήθηκαν με σιμβαστατίνη 20 mg. Τα αποτελέσματα για την HDL-C και τα TG μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας δεν διέφεραν σημαντικά. Τα αποτελέσματα δεν επηρεάσθηκαν από τον τύπο της θεραπείας με θειαζολιδινεδιόνη.

Η αποτελεσματικότητα των διαφορετικών δόσεων-περιεκτικοτήτων της εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης (10/10 έως 10/80 mg/ημέρα) αποδείχθηκε σε μία πολυκεντρική, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή, διάρκειας 12 εβδομάδων, που συμπεριέλαβε όλες τις διαθέσιμες δόσεις της εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης και όλες τις σχετιζόμενες δόσεις σιμβαστατίνης. Όταν συγκρίθηκαν οι ασθενείς που έλαβαν όλες τις δόσεις της εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης με αυτούς που έλαβαν όλες τις Page 27 of 37

δόσεις σιμβαστατίνης, η εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη μείωσε σημαντικά την ολική-C, την LDL-C, και τα TG (βλ. Πίνακα 3), καθώς και την Apo B (-42% και -29%, αντιστοίχως), τη non-HDL-C (-49% και - 34%, αντιστοίχως) και τη C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (- 33% και - 9%, αντιστοίχως). Οι επιδράσεις της εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης στην HDL-C ήταν παρόμοιες με τις επιδράσεις που παρατηρήθηκαν με τη σιμβαστατίνη. Περαιτέρω ανάλυση έδειξε ότι η εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη αύξησε σημαντικά την HDL-C σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Πίνακας 3 Απόκριση στην εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη σε Ασθενείς με Πρωτοπαθή Υπερχοληστερολαιμία (Μέσηα % Μεταβολή από την Αρχική Τιμή χωρίς Θεραπείαβ)

α Για τριγλυκερίδια, διάμεση % μεταβολή από την αρχική τιμή β Αρχική τιμή – χωρίς φάρμακο που μειώνει τα λιπίδια γ Συγκεντρωτικές δόσεις εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης (10/10-10/80) μείωσαν σημαντικά την ολική-C, την LDL-C, και τα TG, σε σύγκριση με τη σιμβαστατίνη, και αύξησαν σημαντικά την HDL-C σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Σε μία παρόμοια σχεδιασμένη μελέτη, τα αποτελέσματα για όλες τις παραμέτρους λιπιδίων ήταν γενικά σε συμφωνία. Σε μία συγκεντρωτική ανάλυση αυτών των δύο μελετών, η απόκριση των λιπιδίων στην εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη ήταν παρόμοια σε ασθενείς με επίπεδα TG μεγαλύτερα από ή μικρότερα από 200 mg/dl.

Σε μία πολυκεντρική, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη κλινική μελέτη (ENHANCE), 720 ασθενείς με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία τυχαιοποιήθηκαν να λαμβάνουν εζετιμίμπη 10 mg σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη 80 mg (n=357) ή σιμβαστατίνη 80 mg (n=363) για 2 χρόνια. Ο πρωταρχικός σκοπός της μελέτης ήταν να διερευνήσει την επίδραση της θεραπείας συνδυασμού εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης στο πάχος της έσω-μέσω της καρωτιδικής αρτηρίας (IMT) σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με σιμβαστατίνη. Η επίδραση αυτού του ενδιάμεσου δείκτη στην καρδιακή νοσηρότητα και θνησιμότητα δεν έχει ακόμα αποδειχθεί.

Page 28 of 37

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο, η μεταβολή στο μέσο ΙΜΤ και των έξι τμημάτων της καρωτίδας, δεν διέφερε σημαντικά (p=0,29) μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας όπως μετρήθηκε από υπέρηχο B- mode. Με εζετιμίμπη 10 mg σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη 80 mg ή σιμβαστατίνη 80 mg ως μονοθεραπεία, περιορίστηκε το πάχος της έσω-μέσω καρωτίδας κατά 0,0111 mm και 0,0058 mm, αντίστοιχα, καθ' όλη τη 2ετή διάρκεια της μελέτης (αρχική μέση τιμή ΙΜΤ καρωτίδας 0,68 mm και 0,69 mm, αντιστοίχως).

Η εζετιμίμπη 10 mg σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη 80 mg μείωσε σημαντικά περισσότερο την LDL- C, την ολική-C, την Apo B, και τα TG από τη σιμβαστατίνη 80 mg. Η επί τοις εκατό αύξηση της HDL-C ήταν παρόμοια και στις δύο ομάδες θεραπείας. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν για την εζετιμίμπη 10 mg σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη 80 mg ήταν σύμφωνα με το γνωστό προφίλ ασφάλειάς της.

Το Vasitimb περιέχει σιμβαστατίνη. Σε δύο μεγάλες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές, τη Σκανδιναβική Μελέτη Επιβίωσης με Σιμβαστατίνη (20-40 mg, Ν=4.444 ασθενείς) και τη Μελέτη Καρδιακής Προστασίας (40 mg, Ν= 20.536 ασθενείς), αξιολογήθηκαν οι επιδράσεις της θεραπείας με σιμβαστατίνη σε ασθενείς με υψηλό κίνδυνο για στεφανιαία συμβάντα λόγω υπάρχουσας στεφανιαίας καρδιακής νόσου, διαβήτη, νόσου των περιφερικών αγγείων, ιστορικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή άλλης αγγειοεγκεφαλικής νόσου. Έχει αποδειχθεί ότι η σιμβαστατίνη μειώνει: τον κίνδυνο της ολικής θνησιμότητας μειώνοντας τους θανάτους από στεφανιαία καρδιακή νόσο, τον κίνδυνο μη θανατηφόρων εμφραγμάτων του μυοκαρδίου και αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων, και την ανάγκη για διαδικασίες στεφανιαίας και μη στεφανιαίας επαναγγείωσης.

Κατά τη Μελέτη Αποτελεσματικότητας Επιπλέον Μειώσεων της Χοληστερόλης και της Ομοκυστεΐνης (SEARCH) αξιολογήθηκε το αποτέλεσμα της θεραπείας με σιμβαστατίνη 80 mg έναντι 20 mg (διάμεση παρακολούθηση 6,7 έτη) σχετικά με τα μείζονα αγγειακά συμβάντα (MVEs, οριζόμενα ως θανατηφόρα ΣΚΝ, μη θανατηφόρο ΕΜ, διαδικασία στεφανιαίας επαναγγείωσης, μη θανατηφόρο ή θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, ή διαδικασία περιφερικής επαναγγείωσης) σε 12.064 ασθενείς με ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου. Δεν υπήρξε σημαντική διαφορά στην επίπτωση των MVEs μεταξύ των 2 ομάδων, σιμβαστατίνη 20 mg (n=1.553, 25,7%) έναντι σιμβαστατίνης 80 mg (n=1.477, 24,5%)· RR 0,94, 95% CI: 0,88 έως 1,01. Η απόλυτη διαφορά σχετικά με την LDL-C μεταξύ των δύο ομάδων κατά τη διάρκεια της μελέτης ήταν 0,35 ± 0,01 mmol/L. Τα προφίλ ασφάλειας ήταν παρόμοια μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας εκτός του ότι η επίπτωση μυοπάθειας ήταν περίπου 1,0% σε ασθενείς που έλαβαν σιμβαστατίνη 80 mg σε σύγκριση με 0,02% σε ασθενείς που έλαβαν σιμβαστατίνη 20 mg.

Περίπου το ήμισυ αυτών των περιπτώσεων μυοπάθειας παρουσιάσθηκε κατά τον πρώτο χρόνο θεραπείας. Η επίπτωση μυοπάθειας κατά τη διάρκεια κάθε επακόλουθου χρόνου θεραπείας ήταν περίπου 0,1%.

Σε μια πολυκεντρική, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη μελέτη, 142 αγόρια (σταδίου Tanner ΙΙ και άνω) και 106 κορίτσια μετά την εμμηναρχή, ηλικίας 10 έως 17 ετών (μέση ηλικία 14,2 έτη) με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία (HeFH) με αρχικά επίπεδα LDL-C μεταξύ 4,1 και 10,4 mmol/l, τυχαιοποιήθηκαν να λαμβάνουν είτε εζετιμίμπη 10 mg συγχορηγούμενη με σιμβαστατίνη (10, 20 ή 40 mg) ή σιμβαστατίνη ως μονοθεραπεία (10, 20 ή 40 mg) για 6 εβδομάδες, εζετιμίμπη συγχορηγούμενη με 40 mg σιμβαστατίνης ή 40 mg σιμβαστατίνης ως μονοθεραπεία για τις επόμενες 27 εβδομάδες, και στη συνέχεια ανοιχτής επισήμανσης συγχορηγούμενη εζετιμίμπη και σιμβαστατίνη (10 mg, 20 mg, ή 40 mg) για 20 εβδομάδες.

Την Εβδομάδα 6, η εζετιμίμπη συγχορηγούμενη με σιμβαστατίνη (σε όλες τις δόσεις) μείωσε σημαντικά την ολική-C (38% έναντι 26%), την LDL-C (49% έναντι 34%), την Apo B (39% έναντι 27%) και τη non-HDL-C (47% έναντι 33%) συγκριτικά με τη χορήγηση σιμβαστατίνης ως μονοθεραπεία (σε όλες τις δόσεις). Τα αποτελέσματα για τις δύο ομάδες θεραπείας ήταν παρόμοια για τα TG και την HDL-C (-17% έναντι -12% και +7% έναντι +6%, αντίστοιχα). Την Εβδομάδα 33, τα αποτελέσματα ήταν σύμφωνα με εκείνα της Εβδομάδας 6 και σημαντικά περισσότεροι ασθενείς που Page 29 of 37

λάμβαναν εζετιμίμπη και 40 mg σιμβαστατίνης (62%) είχαν επιτύχει τον ιδανικό στόχο σύμφωνα με το Εθνικό Πρόγραμμα Εκπαίδευσης για τη Χοληστερόλη (ΕΠΕΧ) AAP (< 2,8 mmol/l [110 mg/dl])

για την LDL-C σε σύγκριση με εκείνους που λάμβαναν 40 mg σιμβαστατίνης (25%). Την Εβδομάδα 53, στο τέλος της παράτασης της ανοιχτής επισήμανσης, οι επιδράσεις στις παραμέτρους των λιπιδίων διατηρήθηκαν.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της εζετιμίμπης συγχορηγούμενης με δόσεις σιμβαστατίνης πάνω από 40 mg ημερησίως δεν έχει μελετηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 10 έως 17 ετών.

Δεν έχει μελετηθεί η μακροχρόνια αποτελεσματικότητα της θεραπείας με εζετιμίμπη σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 17 ετών για τη μείωση της νοσηρότητας και της θνησιμότητας κατά την ενηλικίωση.

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με την εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην Υπερχοληστερολαιμία (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Ομόζυγη Οικογενής Υπερχοληστερολαιμία (ΗoFH)

Μία διπλά-τυφλή, τυχαιοποιημένη μελέτη, διάρκειας 12 εβδομάδων πραγματοποιήθηκε σε ασθενείς με κλινική και/ή γονοτυπική διάγνωση ομόζυγης οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας (HoFH).

Αναλύθηκαν τα δεδομένα μίας υποομάδας ασθενών (n=14) που λάμβαναν σιμβαστατίνη 40 mg κατά την έναρξη. Αύξηση της δόσης της σιμβαστατίνης από 40 σε 80 mg (n=5) προκάλεσε μείωση της LDL-C κατά 13% σε σχέση με την αρχική τιμή με σιμβαστατίνη 40 mg. Συγχορήγηση εζετιμίμπης και σιμβαστατίνης ισοδύναμη με την εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη (10 mg/40 mg και 10 mg/80 mg συγκεντρωτικά, n=9) προκάλεσε μείωση της LDL-C κατά 23% σε σχέση με την αρχική τιμή με σιμβαστατίνη 40 mg. Σε αυτούς τους ασθενείς που συγχορηγήθηκε εζετιμίμπη και σιμβαστατίνη ισοδύναμη με την εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη (10 mg/80 mg, n=5), παρουσιάσθηκε μείωση της LDL-C κατά 29% σε σχέση με την αρχική τιμή με σιμβαστατίνη 40 mg.

Πρόληψη των Μειζόνων Αγγειακών Συμβάντων στη Χρόνια Νεφρική Νόσο (ΧΝΝ)

Η μελέτη Καρδιακής και Νεφρικής Προστασίας (SHARP) ήταν μια πολυεθνική, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, διπλά-τυφλή μελέτη που διεξήχθη σε 9.438 ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο, το ένα τρίτο των οποίων υποβάλλονταν σε αιμοδιάλυση κατά την έναρξη. Συνολικά 4.650 ασθενείς ορίστηκε να λάβουν εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη 10/20 και 4.620 ασθενείς εικονικό φάρμακο, και παρακολουθήθηκαν για διάμεση περίοδο 4,9 ετών. Οι ασθενείς είχαν μέση ηλικία 62 έτη και το 63% ήταν άνδρες, το 72% Καυκάσιοι, το 23% διαβητικοί και, για όσους δεν υποβάλλονταν σε αιμοδιάλυση, ο μέσος εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης (eGFR) ήταν 26,5 ml/min/1,73 m2. Δεν υπήρξαν κριτήρια ένταξης στη μελέτη όσον αφορά τα λιπίδια. Η μέση LDL- C κατά την έναρξη ήταν 108 mg/dl. Μετά από έναν χρόνο, η LDL-C μειώθηκε 26% σε σχέση με το εικονικό φάρμακο με σιμβαστατίνη ως μονοθεραπεία 20 mg και 38% με εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη 10/20 mg, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών που δεν λάμβαναν πλέον τη φαρμακευτική αγωγή της μελέτης.

Η καθορισμένη από το πρωτόκολλο της μελέτης SHARP πρωταρχική σύγκριση ήταν μια ανάλυση της πρόθεσης-για-θεραπεία των «μειζόνων αγγειακών συμβάντων» (MVE, οριζόμενα ως μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου ή καρδιακός θάνατος, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, ή οποιαδήποτε διαδικασία επαναγγείωσης) μόνο σε εκείνους τους ασθενείς που αρχικά τυχαιοποιήθηκαν στις ομάδες εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης (n=4.193) ή εικονικού φαρμάκου (n=4.191). Δευτερεύουσες αναλύσεις συμπεριέλαβαν την ίδια σύνθεση που αναλύθηκε για την πλήρη κοόρτη που τυχαιοποιήθηκε (κατά την έναρξη της μελέτης ή κατά το έτος 1) σε εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη (n=4.650) ή σε εικονικό φάρμακο (n=4.620), όπως επίσης και τα στοιχεία αυτής της σύνθεσης.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της ανάλυσης έδειξε ότι η εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο μειζόνων αγγειακών συμβάντων (749 ασθενείς με συμβάντα στην ομάδα του Page 30 of 37

εικονικού φαρμάκου έναντι 639 στην ομάδα της εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης) με μείωση του σχετικού κινδύνου κατά 16% (p=0,001).

Ωστόσο, ο σχεδιασμός αυτής της μελέτης δεν επέτρεψε μια διακριτή συμβολή της εζετιμίμπης ως μεμονωμένη δραστική ουσία στην αποτελεσματικότητα για τη σημαντική μείωση του κινδύνου των μειζόνων αγγειακών συμβάντων σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο (ΧΝΝ).

Τα επιμέρους στοιχεία των Μειζόνων Αγγειακών Συμβάντων (MVE) σε όλους τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν παρουσιάζονται στον Πίνακα 4. Η εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και οποιασδήποτε επαναγγείωσης με μη σημαντικές αριθμητικές διαφορές υπέρ της εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης όσον αφορά το μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου και τον καρδιακό θάνατο.

Πίνακας 4 Μείζονα Αγγειακά Συμβάντα ανά Ομάδα Θεραπείας σε όλους τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στη μελέτη SHARPα

αΑνάλυση της πρόθεσης-για-θεραπεία σε όλους τους ασθενείς της μελέτης SHARP που τυχαιοποιήθηκαν να λαμβάνουν εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη ή εικονικό φάρμακο είτε κατά την έναρξη είτε κατά το χρόνο 1 βMAE, οριζόμενο ως σύνθεση μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου, στεφανιαίου θανάτου, μη αιμορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, ή οποιασδήποτε επαναγγείωσης.

Page 31 of 37

Η απόλυτη μείωση της LDL χοληστερόλης που επιτεύχθηκε με εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη ήταν χαμηλότερη μεταξύ ασθενών με χαμηλότερη LDL-C κατά την έναρξη (<2,5 mmol/l) και ασθενών που υποβάλλονταν σε αιμοδιάλυση κατά την έναρξη απ' ό,τι σε άλλους ασθενείς, και οι αντίστοιχες μειώσεις κινδύνου σε αυτές τις δύο ομάδες ήταν μειωμένες.

Στένωση Αορτής Η μελέτη Σιμβαστατίνης και Εζετιμίμπης για τη Θεραπεία της Στένωσης της Αορτής (SEAS) ήταν μία πολυκεντρική, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη με διάμεση διάρκεια 4,4 έτη που διεξήχθη σε 1.873 ασθενείς με ασυμπτωματική στένωση αορτής (ΑS), τεκμηριωμένη με Doppler μέτρησης μέγιστης ταχύτητας ροής στην αορτική βαλβίδα εντός εύρους 2,5 έως 4,0 m/s. Εντάχθηκαν μόνο οι ασθενείς, οι οποίοι δεν θεωρήθηκε ότι χρειάζονται θεραπεία με στατίνη για τη μείωση του κινδύνου αθηροσκληρωτικής καρδιαγγειακής νόσου. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 για να λαμβάνουν εικονικό φάρμακο ή συγχορήγηση εζετιμίμπης 10 mg και σιμβαστατίνης 40 mg ημερησίως.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η σύνθεση μειζόνων καρδιαγγειακών συμβάντων (MCE)

αποτελούμενα από καρδιαγγειακό θάνατο, χειρουργική επέμβαση για αντικατάσταση της αορτικής βαλβίδας (AVR), συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (CHF) ως αποτέλεσμα της εξέλιξης της στένωσης της αορτής, μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου, παράκαμψη με μόσχευμα της στεφανιαίας αρτηρίας (CABG), διαδερμική στεφανιαία παρέμβαση (PCI), νοσηλεία λόγω ασταθούς στηθάγχης, και μη αιμορραγικό εγκεφαλικό επεισόδιο. Τα σημαντικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν συνθέσεις των υποσυνόλων των κατηγοριών συμβάντων πρωτευόντων καταληκτικών σημείων.

Σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, η εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη 10/40 mg δεν μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο για MCE.

Η πρωταρχική έκβαση παρουσιάσθηκε σε 333 ασθενείς (35,3%) στην ομάδα εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης και σε 355 ασθενείς (38,2%) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (λόγος κινδύνου στην ομάδα εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης 0,96, 95% διάστημα εμπιστοσύνης , 0,83 έως 1,12, p=0,59). Αντικατάσταση της αορτικής βαλβίδας πραγματοποιήθηκε σε 267 ασθενείς (28,3%) στην ομάδα εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης και σε 278 ασθενείς (29,9%) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (λόγος κινδύνου 1,00, 95% CI, 0,84 έως 1,18, p=0,97). Λιγότεροι ασθενείς είχαν ισχαιμικά καρδιαγγειακά συμβάντα στην ομάδα εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης (n=148) από ό,τι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (n=187) (λόγος κινδύνου 0,78, 95% CI, 0,63 έως 0,97, p=0,02), κυρίως λόγω του μικρότερου αριθμού ασθενών που είχαν υποβληθεί σε παράκαμψη με μόσχευμα της στεφανιαίας αρτηρίας.

Καρκίνος εμφανίστηκε περισσότερο συχνά στην ομάδα εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης (105 έναντι 70, p=0,01). Η κλινική συνάφεια αυτής της παρατήρησης δεν είναι βέβαιη, καθώς στη μεγαλύτερη δοκιμή SHARP, ο συνολικός αριθμός ασθενών με οποιοδήποτε περιστατικό καρκίνου (438 στην ομάδα εζετιμίμπης/συμβαστατίνης έναντι 439 στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου) δεν διέφερε.

Επιπρόσθετα, στην κλινική δοκιμή IMPROVE-IT ο συνολικός αριθμός ασθενών με οποιαδήποτε νέα κακοήθεια (853 στην ομάδα της εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης έναντι 863 στην ομάδα της σιμβαστατίνης) δεν διέφερε σημαντικά και επομένως, το εύρημα της δοκιμής SEAS δεν μπορούσε να επιβεβαιωθεί από τη SHARP ή την IMPROVE-IT.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Δεν παρατηρήθηκε καμία κλινικά σημαντική φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση όταν η εζετιμίμπη συγχορηγήθηκε με σιμβαστατίνη.

Απορρόφηση Page 32 of 37

Το Vasitimb είναι βιοϊσοδύναμο με τη συγχορήγηση εζετιμίμπης και σιμβαστατίνης.

Κατόπιν από του στόματος χορήγηση, η εζετιμίμπη απορροφάται ταχέως και συζεύγνυται εκτενώς σε ένα φαρμακολογικά ενεργό φαινολικό γλυκουρονίδιο (γλυκουρονίδιο εζετιμίμπης). Οι μέσες μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (Cmax) εμφανίζονται μέσα σε 1 έως 2 ώρες για το γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης και σε 4 έως 12 ώρες για την εζετιμίμπη. H απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της εζετιμίμπης δεν μπορεί να προσδιορισθεί επειδή η ένωση είναι ουσιαστικά αδιάλυτη σε υδατικά διαλύματα κατάλληλα για ένεση.

Η ταυτόχρονη χορήγηση τροφής (γεύματα πλούσια σε λιπαρά ή μη λιπαρά γεύματα) δεν είχε επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα της από του στόματος χορηγούμενης εζετιμίμπης όταν αυτή χορηγήθηκε ως δισκία 10 mg.

Η διαθεσιμότητα του δραστικού β-υδροξυοξέος στη συστηματική κυκλοφορία μετά από μια από του στόματος δόση σιμβαστατίνης βρέθηκε να είναι μικρότερη από 5% της δόσης, γεγονός που είναι σύμφωνο με την εκτενή αποβολή πρώτης διόδου στο ήπαρ. Οι κύριοι μεταβολίτες της σιμβαστατίνης στο ανθρώπινο πλάσμα είναι το β-υδροξυοξύ και τέσσερις επιπλέον δραστικοί μεταβολίτες.

Σχετικά με την κατάσταση νηστείας, τα επίπεδα στο πλάσμα τόσο του δραστικού όσο και των ολικών αναστολέων δεν επηρεάσθηκαν όταν η σιμβαστατίνη χορηγήθηκε αμέσως πριν από ένα δοκιμαστικό γεύμα.

Κατανομή Η εζετιμίμπη και το γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης δεσμεύονται κατά 99,7% και 88 έως 92% με τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος, αντιστοίχως.

Τόσο η σιμβαστατίνη όσο και το β-υδροξυοξύ δεσμεύονται με τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος (95%).

Η φαρμακοκινητική των εφάπαξ και πολλαπλών δόσεων της σιμβαστατίνης έδειξε ότι δεν παρουσιάζεται συσσώρευση του φαρμάκου μετά από πολλαπλή δοσολογία. Σε όλες τις παραπάνω μελέτες φαρμακοκινητικής, η μέγιστη συγκέντρωση των αναστολέων στο πλάσμα παρουσιάσθηκε 1,3 έως 2,4 ώρες μετά τη δόση.

Βιομετασχηματισμός Η εζετιμίμπη μεταβολίζεται κυρίως στο λεπτό έντερο και στο ήπαρ μέσω σύζευξης σε γλυκουρονίδιο (αντίδραση φάσης ΙΙ) με επακόλουθη χολική απέκκριση. Έχει παρατηρηθεί ελάχιστος οξειδωτικός μεταβολισμός (αντίδραση φάσης Ι) σε όλα τα είδη που αξιολογήθηκαν. Η εζετιμίμπη και το γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης είναι τα κύρια παράγωγα του φαρμάκου που ανιχνεύονται στο πλάσμα, αποτελώντας περίπου 10 έως 20% και 80 έως 90% του συνολικού φαρμάκου στο πλάσμα, αντιστοίχως. Αμφότερα, η εζετιμίμπη και το γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης αποβάλλονται βραδέως από το πλάσμα με ενδείξεις σημαντικής εντεροηπατικής ανακύκλωσης. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της εζετιμίμπης και του γλυκουρονίδιου της εζετιμίμπης είναι περίπου 22 ώρες.

Η σιμβαστατίνη είναι μία ανενεργός λακτόνη, η οποία εύκολα υδρολύεται in vivo στο αντίστοιχο β- υδροξυοξύ, έναν ισχυρό αναστολέα της HMG-CoA αναγωγάσης. Η υδρόλυση λαμβάνει χώρα κυρίως στο ήπαρ, και ο ρυθμός υδρόλυσης στο ανθρώπινο πλάσμα είναι πολύ βραδύς.

Page 33 of 37

Στον άνθρωπο, η σιμβαστατίνη απορροφάται καλά και υφίσταται εκτεταμένη εκχύλιση πρώτης διόδου στο ήπαρ. Η εκχύλιση στο ήπαρ εξαρτάται από την ηπατική ροή του αίματος. Το ήπαρ είναι η κύρια περιοχή δράσης, με επακόλουθη απέκκριση ισοδύναμων ενώσεων του φαρμάκου στη χολή. Συνεπώς, η διαθεσιμότητα του δραστικού φαρμάκου στη συστηματική κυκλοφορία είναι χαμηλή.

Κατόπιν ενδοφλέβιας ένεσης του μεταβολίτη, β-υδροξυοξύ, ο χρόνος ημίσειας ζωής του κυμάνθηκε στις 1,9 ώρες.

Αποβολή Κατόπιν από του στόματος χορήγηση 14C- εζετιμίμπης (20 mg) σε ανθρώπους, η συνολική εζετιμίμπη αντιπροσώπευε περίπου το 93% της συνολικής ραδιενέργειας στο πλάσμα. Περίπου 78% και 11% της χορηγηθείσας ραδιενέργειας επανακτήθηκε στα κόπρανα και στα ούρα, αντιστοίχως, κατά τη διάρκεια συλλογής 10 ημερών. Μετά από 48 ώρες, δεν υπήρξαν ανιχνεύσιμα επίπεδα ραδιενέργειας στο πλάσμα.

Το οξύ της σιμβαστατίνης προσλαμβάνεται ενεργά εντός των ηπατικών κυττάρων από το μεταφορέα ΟΑΤP1B1.

Η σιμβαστατίνη είναι ένα υπόστρωμα του μεταφορέα εκροής της BCRP.

Κατόπιν από του στόματος χορήγησης ραδιενεργού σιμβαστατίνης στον άνθρωπο, 13% της ραδιενέργειας απεκκρίθηκε στα ούρα και 60% στα κόπρανα εντός 96 ωρών. Η ποσότητα που ανακτήθηκε στα κόπρανα αντιπροσωπεύει τα απορροφημένα ισοδύναμα του φαρμάκου που απεκκρίνονται στη χολή, καθώς και το μη απορροφημένο φάρμακο. Κατόπιν ενδοφλέβιας ένεσης του μεταβολίτη, β-υδροξυοξύ, μόνο 0,3%, κατά μέσο όρο, της ενδοφλέβιας δόσης απεκκρίθηκε στα ούρα με τη μορφή αναστολέων.

Ειδικοί Πληθυσμοί Παιδιατρικός Πληθυσμός Η απορρόφηση και ο μεταβολισμός της εζετιμίμπης είναι παρόμοια μεταξύ παιδιών και εφήβων (10 έως 18 ετών) και ενηλίκων. Με βάση την ολική εζετιμίμπη, δεν υπάρχουν φαρμακοκινητικές διαφορές μεταξύ εφήβων και ενηλίκων. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα στον παιδιατρικό πληθυσμό ηλικίας < 10 ετών. Η κλινική εμπειρία σε παιδιατρικούς και έφηβους ασθενείς περιλαμβάνει ασθενείς με ομόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία (HoFH), ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία (HeFH), ή σιτοστερολαιμία. (Bλ. παράγραφο 4.2).

Άτομα μεγαλύτερης ηλικίας Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα για την ολική εζετιμίμπη είναι περίπου 2 φορές υψηλότερες στους ηλικιωμένους (>65 ετών) από ό,τι στους νέους (18 έως 45 ετών). Η μείωση της LDL-C και το προφίλ ασφάλειας είναι συγκρίσιμα μεταξύ ηλικιωμένων και νεαρότερων ατόμων που έλαβαν θεραπεία με εζετιμίμπη. (Bλ. παράγραφο 4.2).

Ηπατική δυσλειτουργία Μετά από εφάπαξ δόση 10 mg εζετιμίμπης, η μέση AUC για την ολική εζετιμίμπη αυξήθηκε περίπου κατά 1,7 φορές σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία κατά Child-Pugh 5 ή 6), σε σύγκριση με υγιή άτομα. Σε μία πολλαπλών δόσεων μελέτη, διάρκειας 14 ημερών (10 mg ημερησίως)

σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία κατά Child-Pugh 7 έως 9), η μέση ΑUC για την ολική εζετιμίμπη αυξήθηκε περίπου κατά 4 φορές την Ημέρα 1 και την Ημέρα 14 σε σύγκριση με υγιή άτομα. Δεν απαιτήθηκε ρύθμιση της δοσολογίας για ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία.

Λόγω των μη γνωστών επιδράσεων της αυξημένης έκθεσης σε εζετιμίμπη σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή (βαθμολογία κατά Child-Pugh > 9) ηπατική δυσλειτουργία, η εζετιμίμπη δεν συνιστάται σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Page 34 of 37

Νεφρική δυσλειτουργία Μετά από εφάπαξ δόση 10 mg εζετιμίμπης σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική νόσο (n=8, μέση CrCl <30 ml/min), η μέση AUC για την ολική εζετιμίμπη αυξήθηκε περίπου κατά 1,5 φορές σε σύγκριση με υγιή άτομα (n=9). (Βλ. παράγραφο 4.2).

Ένας επιπλέον ασθενής σε αυτή τη μελέτη (με μεταμόσχευση νεφρού και λαμβάνοντας πολλαπλές δόσεις φαρμάκων, συμπεριλαμβανομένης της κυκλοσπορίνης) είχε 12 φορές μεγαλύτερη έκθεση στην ολική εζετιμίμπη.

Σε μία μελέτη ασθενών με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min), οι συγκεντρώσεις των ολικών αναστολέων στο πλάσμα μετά από εφάπαξ δόση ενός σχετικού με την HMG-CoA αναγωγάση αναστολέα ήταν περίπου δύο φορές υψηλότερες από αυτές των υγιών εθελοντών.

Φύλο Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα για την ολική εζετιμίμπη ήταν ελαφρώς υψηλότερες (περίπου 20%) σε γυναίκες από ό,τι σε άνδρες. Η μείωση της LDL-C και το προφίλ ασφάλειας είναι συγκρίσιμα μεταξύ των ανδρών και των γυναικών που έλαβαν θεραπεία με εζετιμίμπη.

Πολυμορφισμός SLCO1B1 Οι φορείς του αλληλόμορφου c.521T>C του γονιδίου SLCO1B1 έχουν μικρότερη δραστηριότητα του ΟΑΤP1B1. Η μέση έκθεση (AUC) του κύριου δραστικού μεταβολίτη, του οξέος της σιμβαστατίνης, είναι 120% σε ετεροζυγώτες φορείς (CT) του αλληλόμορφου C και 221% σε ομοζυγώτες φορείς (CC)

σε σχέση με εκείνη σε ασθενείς που έχουν τον πιο κοινό γονότυπο (TT). Το αλληλόμορφο C έχει συχνότητα 18% στον Ευρωπαϊκό πληθυσμό. Σε ασθενείς με πολυμορφισμό SLCO1B1, υπάρχει κίνδυνος αυξημένης έκθεσης στο οξύ της σιμβαστατίνης, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο ραβδομυόλυσης (βλ. παράγραφο 4.4).

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Σε μελέτες συγχορήγησης με εζετιμίμπη και σιμβαστατίνη, οι τοξικές επιδράσεις που παρατηρήθηκαν ήταν ουσιαστικά αυτές που τυπικά σχετίζονται με στατίνες. Μερικές από τις τοξικές επιδράσεις ήταν περισσότερο έντονες από ό,τι παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με στατίνες ως μονοθεραπεία. Αυτό αποδίδεται σε φαρμακοκινητικές και/ή φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις μετά από συγχορήγηση. Τέτοιες αλληλεπιδράσεις δεν εμφανίσθηκαν στις κλινικές μελέτες.

Μυοπάθειες εμφανίσθηκαν σε αρουραίους μόνο μετά από έκθεση σε δόσεις που ήταν αρκετές φορές υψηλότερες από τη θεραπευτική δόση στον άνθρωπο (περίπου 20 φορές το επίπεδο AUC για τη σιμβαστατίνη και 1.800 φορές το επίπεδο AUC για τον ενεργό μεταβολίτη). Δεν υπήρξε ένδειξη ότι η συγχορήγηση της εζετιμίμπης επηρέασε το μυοτοξικό δυναμικό της σιμβαστατίνης.

Σε σκύλους στους οποίους συγχορηγήθηκαν εζετιμίμπη και στατίνες, παρατηρήθηκαν ορισμένες ηπατικές επιδράσεις σε χαμηλή έκθεση (1 φορά η AUC στον άνθρωπο). Παρατηρήθηκαν σημαντικές αυξήσεις των ηπατικών ενζύμων (ALT, AST) απουσία ιστικής νέκρωσης. Παρατηρήθηκαν ιστοπαθολογικά ευρήματα στο ήπαρ (υπερπλασία του χοληδόχου πόρου, συσσώρευση χρωστικών, διήθηση μονοπύρηνων κυττάρων και μικρών ηπατοκυττάρων) σε σκύλους στους οποίους συγχορηγήθηκαν εζετιμίμπη και σιμβαστατίνη. Αυτές οι μεταβολές δεν παρουσίασαν εξέλιξη με μεγαλύτερη διάρκεια δοσολογίας έως 14 μήνες. Γενική υποχώρηση των ηπατικών ευρημάτων παρατηρήθηκε με τη διακοπή της δόσης. Αυτά τα ευρήματα ήταν σε συμφωνία με εκείνα που περιγράφονται με αναστολείς HMG-CoA ή αποδόθηκαν στα πολύ χαμηλά επίπεδα χοληστερόλης που παρατηρήθηκαν στους προσβεβλημένους σκύλους.

Page 35 of 37

Η συγχορήγηση της εζετιμίμπης και της σιμβαστατίνης δεν ήταν τερατογόνος σε αρουραίους. Σε κουνέλια σε κατάσταση κύησης, παρατηρήθηκε ένας μικρός αριθμός σκελετικών δυσμορφιών (συγκερασμός ουραίων σπονδύλων, μειωμένος αριθμός ουραίων σπονδύλων).

Σε μία σειρά δοκιμασιών in vivo και in vitro, η εζετιμίμπη, που χορηγήθηκε ως μονοθεραπεία ή συγχορηγήθηκε με σιμβαστατίνη, δεν παρουσίασε γονοτοξικό δυναμικό.

Μελέτες σε ζώα για χρόνια τοξικότητα της εζετιμίμπης δεν προσδιόρισαν όργανα-στόχους για τοξικές επιδράσεις. Σε σκύλους που έλαβαν για 4 εβδομάδες θεραπεία με εζετιμίμπη ( 0,03 mg/kg/ημέρα), η συγκέντρωση χοληστερόλης στη χοληδόχο κύστη αυξήθηκε κατά 2,5 έως 3,5 φορές. Ωστόσο, σε μία μελέτη διάρκειας ενός έτους σε σκύλους που έλαβαν δόσεις έως 300 mg/kg/ημέρα, δεν παρατηρήθηκε αυξημένη επίπτωση χολολιθίασης ή άλλων ηπατοχολικών επιδράσεων. Η σημασία αυτών των δεδομένων για τον άνθρωπο δεν είναι γνωστή. Δεν μπορεί να αποκλεισθεί ο κίνδυνος λιθογένεσης που σχετίζεται με τη θεραπευτική χρήση της εζετιμίμπης.

Μακροχρόνιες δοκιμασίες καρκινογένεσης με την εζετιμίμπη ήταν αρνητικές.

Η εζετιμίμπη δεν είχε επίδραση στη γονιμότητα αρσενικών ή θηλυκών αρουραίων, ούτε βρέθηκε να είναι τερατογόνος σε αρουραίους ή κουνέλια, ούτε ότι είχε επίδραση στην προγεννητική ή μεταγεννητική ανάπτυξη. Η εζετιμίμπη διαπέρασε τον πλακουντιακό φραγμό σε αρουραίους και κουνέλια σε κατάσταση κύησης που έλαβαν πολλαπλές δόσεις των 1.000 mg/kg/ημέρα.

Με βάση τις συμβατικές μελέτες σε ζώα σχετικά με τη φαρμακοδυναμική, την τοξικότητα επαναλαμβανόμενων δόσεων, τη γονοτοξικότητα και την καρκινογένεση, δεν υπάρχουν άλλοι κίνδυνοι για τον ασθενή από ό,τι μπορεί να αναμένεται βάσει του φαρμακολογικού μηχανισμού. Στις μέγιστες ανεκτές δόσεις τόσο σε αρουραίους όσο και σε κουνέλια, η σιμβαστατίνη δεν προκάλεσε εμβρυϊκές δυσπλασίες, και δεν είχε καμία επίδραση στη γονιμότητα, στην αναπαραγωγική λειτουργία ή στην ανάπτυξη του νεογέννητου.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Λακτόζη μονουδρική Κυτταρίνη, μικροκρυσταλλική Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη Μαγνήσιο στεατικό Υπρομελλόζη 2910 Σιδήρου οξείδιο, κίτρινο (E172) – μόνο στα δισκία 10 mg/10 mg Σιδήρου οξείδιο, ερυθρό (E172) – μόνο στα δισκία 10 mg/20 mg

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

2 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Page 36 of 37

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες θερμοκρασίας για την φύλαξή του.

Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από το φως και την υγρασία.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κυψέλη (OPA/Alu/PVC//Alu): 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100 δισκία, σε κουτί.

Κυψέλη (διάτρητες κυψέλες μονάδων δόσης, OPA/Alu/PVC//Alu): 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 90 x 1, 98 x 1, 100 x 1 δισκίο, σε κουτί.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Iδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός Καμία ειδική υποχρέωση.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

ΦΑΡΜΑΖΑΚ ΑΝΩΝΥΜΗ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΕΜΠΟΡΙΚΗ ΒΙΟΜΗΧΑΝΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ Δ.Τ. PHARMAZAC AE Ναούσης 31, Βοτανικός 104 47 Αθήνα, Ελλάδα Τηλ.: 210-3418889-97

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Vasitimb 10 mg/10 mg: 3131501/ 35928/19-3-2020 Vasitimb 10 mg/20 mg: 3131502/ 35928/19-3-2020 Vasitimb 10 mg/40 mg: 3131503/ 35928/19-3-2020

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 22 Σεπτεμβρίου 2017 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: ΗΗ μήνας ΕΕΕΕ

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

11/2020 Page 37 of 37