1. ΕΜΠΟΡΙΚΗ ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
VEROXIL
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ σε δραστικά συστατικά
Lisinopril Dihydrate Ph.Eur. ισοδύναμη με 20mg lisinopril anhydrous Lisinopril Dihydrate Ph.Eur. ισοδύναμη με 40mg lisinopril anhydrous Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων βλέπε παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Δισκία 20mg Δισκία 40mg 4. KΛΙΝΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Υπέρταση Θεραπεία της υπέρτασης.
Καρδιακή Ανεπάρκεια Θεραπεία της συμπτωματικής καρδιακής ανεπάρκειας.
Οξύ Έμφραγμα του Μυοκαρδίου Θεραπεία μικρής διάρκειας (6 εβδομάδων) σε αιμοδυναμικά σταθεροποιημένους ασθενείς μέσα σε 24 ώρες από το έμφραγμα του μυοκαρδίου.
Νεφρικές επιπλοκές του σακχαρώδη διαβήτη Θεραπεία της νεφρικής νόσου σε υπερτασικούς ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη Τύπου 2 και αρχόμενη νεφροπάθεια (βλέπε παρ. 5.1).
VEROXILVEROXILVEROXILVEROXIL
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Το VEROXIL πρέπει να χορηγείται μία φορά την ημέρα. Οπως και με άλλες θεραπευτικές αγωγές που λαμβάνονται μία φορά την ημέρα, το VEROXIL πρέπει να λαμβάνεται περίπου την ίδια ώρα κάθε ημέρα.
Η απορρόφηση του VEROXIL δεν επηρεάζεται από την τροφή.
Η δοσολογία πρέπει να προσαρμόζεται ανάλογα με τις ανάγκες του κάθε ασθενή και ανάλογα με την κλινική απόκριση (βλέπε 4.4)
Υπέρταση Το VEROXIL μπορεί να χρησιμοποιείται σαν μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με άλλες τάξεις αντιϋπερτασικών φαρμάκων (βλέπε παραγράφους 4.3, 4.4, 4.5 και 5.1).
Δόση έναρξης Σε ασθενείς με υπέρταση η συνήθης συνιστώμενη αρχική δόση είναι 10mg.
Ασθενείς με ισχυρά ενεργοποιημένο το σύστημα ρενίνης αγγειοτασίνης αλδοστερόνης (και ειδικά με νεφραγγειακή υπέρταση, έλλειψη άλατος ή/και υγρών, καρδιακή κάμψη ή σοβαρή υπέρταση) μπορεί να παρουσιάσουν εκσεσημασμένη υπόταση μετά τη χορήγηση της πρώτης δόσης.
Αρχική δόση 2,5-5mg συνιστάται σε αυτούς τους ασθενείς και η έναρξη της θεραπείας πρέπει να γίνεται με ιατρική παρακολούθηση. Χαμηλότερη αρχική δόση συνιστάται σε ασθενείς με διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας (βλέπε πίνακα 1 παρακάτω).
Δόση συντήρησης Η συνήθης αποτελεσματική δόση συντήρησης είναι 20mg χορηγούμενη μία φορά την ημέρα.
Εάν το επιθυμητό θεραπευτικό αποτέλεσμα δεν μπορεί να επιτευχθεί μέσα σε περίοδο τουλάχιστον 2 – 4 εβδομάδων σε συγκεκριμένη δοσολογία, η δόση μπορεί να αυξηθεί περαιτέρω.
Η μέγιστη δόση η οποία χρησιμοποιήθηκε σε μακράς διάρκειας ελεγχόμενες κλινικές μελέτες ήταν 80mg/ημέρα.
Ασθενείς που παίρνουν διουρητικά Συμπτωματική υπόταση μπορεί να εμφανισθεί μετά την έναρξη της θεραπείας με VEROXIL.
Αυτό είναι πιθανότερο να συμβεί σε ασθενείς στους οποίους χορηγούνται ήδη διουρητικά.
Επομένως, συνιστάται προσοχή επειδή αυτοί οι ασθενείς μπορούν να έχουν έλλειμμα υγρών και/ή άλατος. Η θεραπεία με διουρητικά πρέπει να διακόπτεται 2 έως 3 ημέρες πριν από την έναρξη της θεραπείας με VEROXIL.
Σε υπερτασικούς ασθενείς, στους οποίους η διουρητική θεραπεία δεν μπορεί να διακοπεί, η θεραπεία με VEROXIL πρέπει να αρχίσει με τη δόση των 5mg. Η νεφρική λειτουργία και το κάλιο του ορού πρέπει να παρακολουθούνται. Η συνέχιση της δοσολογίας πρέπει να προσαρμόζεται σύμφωνα με την απόκριση της αρτηριακής πίεσης. Εάν είναι ανάγκη, μπορεί να επαναληφθεί η χορήγηση διουρητικών (βλέπε 4.4 και 4.5)
Ρύθμιση της δοσολογίας σε νεφρική δυσλειτουργία Η δοσολογία σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια προσαρμόζεται σύμφωνα με την κάθαρση κρεατινίνης όπως αναγράφεται στον παρακάτω πίνακα 1:
Πίνακας 1: Ρύθμιση της δόσης σε νεφρική δυσλειτουργία __________________________________________________________________ Κάθαρση κρεατινίνης (ml/min) Δόση έναρξης (mg/ημέρα)
__________________________________________________________________ Λιγότερη από 10ml/min (συμπεριλαμβανομένων των ασθενών σε αιμοδιύλιση) 2.5mg* 10-30ml/min 2.5-5mg 31-80ml/min 5-10mg __________________________________________________________________ *H δοσολογία και/ή συχνότητα χορήγησης εξαρτάται από την ανταπόκριση της αρτηριακής πίεσης.
Η δόση μπορεί να αυξηθεί έως ότου ρυθμιστεί η αρτηριακή πίεση ή μέχρι το μέγιστο των 40mg ημερησίως.
Χορήγηση σε Υπερτασικούς Παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6-16 ετών Η συνιστώμενη αρχική δόση είναι 2,5 mg μία φορά την ημέρα σε ασθενείς με σωματικό βάρος 20 έως < 50 kg, και 5 mg μία φορά την ημέρα σε ασθενείς με σωματικό βάρος ≥ 50 kg. Η δοσολογία πρέπει να προσαρμόζεται σε κάθε ασθενή μέχρι τη μέγιστη δόση 20 mg ημερησίως, σε ασθενείς με σωματικό βάρος 20 έως < 50 kg και 40 mg σε ασθενείς ≥ 50 kg. Δόσεις μεγαλύτερες των 0,61 mg/kg (ή μεγαλύτερες των 40 mg) δεν έχουν μελετηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς (βλ. παρ. 5.1).
Στα παιδιά με μειωμένη νεφρική λειτουργία, πρέπει να εξετάζεται χαμηλότερη αρχική δόση ή αύξηση του μεσοδιαστήματος μεταξύ των δόσεων του φαρμάκου.
Καρδιακή ανεπάρκεια Σε ασθενείς με συμπτωματική καρδιακή ανεπάρκεια το VEROXIL πρέπει να χορηγείται ως επιπρόσθετη θεραπεία μαζί με διουρητικά και όπου χρειάζεται, δακτυλίτιδα ή β-αναστολείς. Η χορήγηση VEROXIL μπορεί να αρχίσει με αρχική δόση 2.5mg μία φορά την ημέρα, χορηγούμενα υπό ιατρική παρακολούθηση έτσι ώστε να ελέγχεται η κλινική ανταπόκριση του ασθενούς Η δόση του VEROXIL πρέπει να αυξάνεται:
· Κατά ποσότητες όχι μεγαλύτερες από 10mg · Σε διαστήματα όχι μικρότερα των 2 εβδομάδων · Μέχρι την υψηλότερη δόση που ανέχεται ο ασθενής, έως τη μέγιστη δόση των 35mg μία φορά την ημέρα.
Η ρύθμιση της δόσης πρέπει να βασίζεται στην κλινική απόκριση εκάστου ασθενούς.
Σε ασθενείς με υψηλό κίνδυνο εμφάνισης συμπτωματικής υπότασης, π.χ ασθενείς με έλλειμμα άλατος με ή χωρίς υπονατριαιμία, ασθενείς με ελαττωμένο όγκο αίματος ή ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε έντονη διουρητική θεραπεία, θα πρέπει αν είναι δυνατόν, αυτές οι καταστάσεις να διορθώνονται πριν από την έναρξη της θεραπείας με VEROXIL.
Η νεφρική λειτουργία και το κάλιο του ορού πρέπει να ελέγχονται προσεκτικά (βλέπε 4.4).
Οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου Οι ασθενείς πρέπει να λαμβάνουν τη δέουσα, τυπική συνιστώμενη αγωγή, όπως θρομβολυτικά, ασπιρίνη και β-αναστολείς.
To VEROXIL είναι συμβατό με ενδοφλεβίως ή διαδερμικώς χορηγούμενη νιτρογλυκερίνη.
Δόση έναρξης (πρώτες 3 ημέρες μετά το έμφραγμα)
Η θεραπεία με VEROXIL μπορεί να ξεκινήσει μέσα σε 24 ώρες από την έναρξη των συμπτωμάτων. Η θεραπεία δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με συστολική αρτηριακή πίεση <100mmHg.
Ως πρώτη δόση χορηγούνται 5mg από το στόμα, ακολουθούμενα από 5mg μετά από 24 ώρες, 10mg μετά από 48 ώρες και στη συνέχεια 10mg μία φορά την ημέρα.
Ασθενείς με χαμηλή συστολική αρτηριακή πίεση (120mmHg ή μικρότερη) κατά την έναρξη της θεραπείας ή κατά τη διάρκεια των 3 πρώτων ημερών μετά το έμφραγμα, πρέπει να λαμβάνουν χαμηλότερη δόση: 2.5mg από το στόμα (βλέπε 4.4).
Εάν εμφανισθεί νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης <80ml/min) η αρχική δόση πρέπει να καθορισθεί σύμφωνα με την κάθαρση κρεατινίνης του ασθενούς (βλέπε Πίνακα 1).
Δόση συντήρησης Η δόση συντήρησης είναι 10mg χορηγούμενα μία φορά την ημέρα.
Εάν εμφανισθεί υπόταση (συστολική αρτηριακή πίεση μικρότερη ή ίση με 100mmHg), μπορεί να χορηγηθεί ημερήσια δόση συντήρησης 5mg με προσωρινές μειώσεις σε 2.5mg, εάν απαιτείται.
Εάν εμφανισθεί παρατεταμένη υπόταση (συστολική αρτηριακή πίεση μικρότερη από 90mmHg για χρονικό διάστημα μεγαλύτερο από 1 ώρα), το VEROXIL πρέπει να διακοπεί.
Η χορήγηση VEROXIL πρέπει να συνεχισθεί για 6 εβδομάδες και να επανεκτιμηθεί η κατάσταση του ασθενούς.
Ασθενείς που θα παρουσιάσουν συμπτώματα καρδιακής ανεπάρκειας, πρέπει να συνεχίσουν το VEROXIL (βλέπε 4.2).
Νεφρικές επιπλοκές του σακχαρώδους διαβήτη
Σε υπερτασικούς ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και αρχόμενη νεφροπάθεια, το σύνηθες δοσολογικό σχήμα είναι 10mg ημερησίως το οποίο μπορεί να αυξηθεί σε 20mg, εάν είναι απαραίτητο για να επιτευχθεί διαστολική αρτηριακή πίεση <90mmHg.
Επί νεφρικής δυσλειτουργίας (κάθαρση κρεατινίνης <80ml/min) η αρχική δόση VEROXIL πρέπει να καθορισθεί σύμφωνα με την κάθαρση κρεατινίνης (βλέπε Πίνακα 1).
Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία στην αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια σε υπερτασικά παιδιά ηλικίας μεγαλύτερης των 6 ετών, αλλά δεν υπάρχει εμπειρία σε άλλες ενδείξεις (βλ. παρ.
5.1). Το VEROXIL δεν συνιστάται στα παιδιά σε άλλες ενδείξεις εκτός από την υπέρταση.
Το VEROXIL δεν συνιστάται σε παιδιά κάτω των 6 ετών, ή σε παιδιά με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (GFR < 30 ml/min/1,73m2) (βλ. παρ. 5.2).
Ηλικιωμένοι Σε κλινικές μελέτες δεν παρατηρήθηκε καμία διαφορά σε σχέση με την ηλικία, όσον αφορά την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του φαρμάκου. Εντούτοις, όταν η προχωρημένη ηλικία συνοδεύεται από μείωση της νεφρικής λειτουργίας, ακολουθούνται οι οδηγίες που αναφέρουμε παραπάνω στον πίνακα 1. Στη συνέχεια, η δόση πρέπει να προσαρμόζεται σύμφωνα με την απόκριση στην αρτηριακή πίεση.
Χρήση σε ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού Δεν υπάρχει εμπειρία από τη χρήση του VEROXIL σε ασθενείς με πρόσφατη μεταμόσχευση νεφρού. Επομένως η θεραπεία με VEROXIL δεν συνιστάται.
4.3 Αντενδείξεις
• Yπερευαισθησία στο VEROXIL, σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1 ή σε οποιονδήποτε άλλο αναστολέα του Mετατρεπτικού Eνζύμου της Aγγειοτασίνης (MEA).
• Ιστορικό αγγειοοιδήματος, που έχει συσχετισθεί με προηγούμενη χορήγηση αναστολέα του MEA.
• Κληρονομικό ή ιδιοπαθές αγγειοοίδημα.
• Δεύτερο και τρίτο τρίμηνο της κύησης (βλέπε παρ. 4.4 και παρ. 4.6).
• Η ταυτόχρονη χρήση του VEROXIL με προϊόντα που περιέχουν αλισκιρένη αντενδείκνυται σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ή νεφρική δυσλειτουργία (GFR<60ml/min/1,73m2) (βλέπε παραγράφους 4.5 και 5.1).
4.4 Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση
Συμπτωματική υπόταση Συμπτωματική υπόταση έχει παρατηρηθεί σπάνια σε ασθενείς με μη επιπλεγμένη υπέρταση. Σε υπερτασικούς ασθενείς που παίρνουν VEROXIL, είναι περισσότερο πιθανό να συμβεί υπόταση, εάν ο ασθενής έχει μειωμένο όγκο υγρών, π.χ μετά από προηγούμενη θεραπεία με διουρητικά, δίαιτα με περιορισμό άλατος, αιμοκάθαρση, διάρροια ή έμετο (βλέπε 4.5 «Αλληλεπιδράσεις Φαρμάκων» και 4.8 «Ανεπιθύμητες Ενέργειες»). Σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια, που συνοδεύεται ή όχι από νεφρική ανεπάρκεια, έχει παρατηρηθεί συμπτωματική υπόταση. Αυτό είναι πιθανότερο να συμβεί σε εκείνους τους ασθενείς με σοβαρού βαθμού καρδιακή ανεπάρκεια, που χαρακτηρίζεται από τη χρήση υψηλών δόσεων διουρητικών της αγκύλης, υπονατριαιμία ή νεφρική δυσλειτουργία. Σ’ αυτούς τους ασθενείς, η έναρξη της θεραπείας και οι προσαρμογές της δοσολογίας πρέπει να λαμβάνουν χώρα κάτω από πολύ στενή ιατρική παρακολούθηση.
Παρόμοια μέτρα εφαρμόζονται για τους ασθενείς με ισχαιμική καρδιοπάθεια ή εγκεφαλική αγγειακή νόσο, στους οποίους υπερβολική πτώση της αρτηριακής πίεσης μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα έμφραγμα του μυοκαρδίου ή αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο.
Εάν εμφανισθεί υπόταση, ο ασθενής πρέπει να τοποθετηθεί σε ύπτια θέση και αν κριθεί αναγκαίο, να του χορηγηθεί ενδοφλεβίως διάλυμα φυσιολογικού ορού.
Παροδικό υποτασικό επεισόδιο δεν είναι αντένδειξη για περαιτέρω χορήγηση, που μπορεί συνήθως να συνεχισθεί χωρίς δυσκολία, εφόσον αυξηθεί η αρτηριακή πίεση μετά την αποκατάσταση του όγκου των υγρών.
Σε μερικού ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια, που έχουν φυσιολογική ή χαμηλή αρτηριακή πίεση, μπορεί να εμφανισθεί επιπλέον μείωση της συστηματικής αρτηριακής πίεσης με τη χορήγηση του VEROXIL. Αυτό το αποτέλεσμα αναμένεται και συνήθως δεν είναι αιτία διακοπής της θεραπείας. Εάν η υπόταση γίνει συμπτωματική, μπορεί να είναι απαραίτητη η μείωση της δοσολογίας ή η διακοπή του VEROXIL.
Yπόταση σε οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου Δεν πρέπει να γίνεται έναρξη θεραπείας με VEROXIL σε ασθενείς με οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, που βρίσκονται σε κίνδυνο σοβαρής περαιτέρω αιμοδυναμικής επιδείνωσης, μετά από θεραπεία με έναν αγγειοδιασταλτικό παράγοντα. Αυτοί είναι ασθενείς που εμφανίζουν συστολική αρτηριακή πίεση 100mmHg ή καρδιογενές shock. Κατά τις πρώτες 3 ημέρες μετά το έμφραγμα, η δόση πρέπει να ελαττώνεται εάν η συστολική αρτηριακή πίεση είναι 120mmHg ή μικρότερη. Οι δόσεις συντήρησης πρέπει να ελαττώνονται σε 5mg ή προσωρινά σε 2.5mg, εάν η συστολική αρτηριακή πίεση είναι 100mmHg ή μικρότερη. Εάν η υπόταση επιμείνει (συστολική αρτηριακή πίεση μικρότερη από 90mmHg για περισσότερο από 1 ώρα), το VEROXIL πρέπει να διακοπεί.
Στένωση αορτικής και μιτροειδούς βαλβίδας/υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια Οπως και με τους άλλους αναστολείς –ΜΕΑ το VEROXIL πρέπει να δίνεται με προσοχή σε ασθενείς με στένωση της μιτροειδούς βαλβίδας και κώλυμα στη ροή εξόδου της αριστερής κοιλίας όπως επί στενώσεως της αορτής ή υπερτροφικής μυοκαρδιοπάθειας.
Νεφρική ανεπάρκεια Σε ασθενείς με ανεπάρκεια της νεφρικής λειτουργίας (κάθαρση κρεατινίνης <80ml/min) η αρχική δόση VEROXIL πρέπει να προσαρμόζεται με την κάθαρση κρεατινίνης του ασθενούς (βλ.πίνακα 1, λήμμα 4.2) και σύμφωνα με την απόκριση του ασθενούς στη θεραπεία. Στους ασθενείς αυτούς, η μέτρηση των επιπέδων καλίου και κρεατινίνης του αίματος, είναι μέρος της συνήθους κλινικής πρακτικής.
Σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια, η υπόταση που οφείλεται στην έναρξη της θεραπείας με αναστολείς του ΜΕΑ μπορεί να οδηγήσει σε περαιτέρω επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας.
Σε αυτήν την περίπτωση έχει αναφερθεί οξεία νεφρική ανεπάρκεια, συνήθως αναστρέψιμη.
Σε μερικούς ασθενείς με αμφοτερόπλευρη στένωση των νεφρικών αρτηριών ή στένωση της νεφρικής αρτηρίας μονήρους νεφρού, που έχουν τεθεί σε αγωγή με αναστολείς του ΜΕΑ, έχει παρατηρηθεί αύξηση της ουρίας του αίματος και της κρεατινίνης του πλάσματος η οποία αναστρέφεται με τη διακοπή της θεραπείας. Αυτό είναι ιδιαίτερα πιθανό σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια. Υπάρχει αυξημένος κίνδυνος για βαρειά υπόταση και νεφρική ανεπάρκεια στους ανωτέρω ασθενείς που πάσχουν και από νεφραγγειακή υπέρταση. Στους ασθενείς αυτούς, η θεραπεία πρέπει να αρχίζει κάτω από στενή ιατρική παρακολούθηση, με χαμηλές δόσεις και προσεκτική ρύθμιση της δόσης. Επειδή η αγωγή με διουρητικά είναι ένας επιβαρυντικός παράγοντας, ο οποίος συμβάλει στα ανωτέρω, πρέπει να διακόπτεται και η νεφρική λειτουργία
πρέπει να παρακολουθείται κατά τη διάρκεια των πρώτων εβδομάδων της θεραπείας με VEROXIL.
Ορισμένοι υπερτασικοί ασθενείς με αφανώς προϋπάρχουσα νεφραγγειακή νόσο έχουν εμφανίσει αύξηση της ουρίας του αίματος και της κρεατινίνης του πλάσματος συνήθως μικρή και παροδική ιδιαίτερα ότα το VEROXIL χορηγήθηκε μαζί με διουρητικό. Αυτό είναι πιο πιθανό να συμβεί σε ασθενείς με προϋπάρχουσα νεφρική ανεπάρκεια. Μπορεί να χρειασθεί μείωση της δόσης και/ή διακοπή του διουρητικού και/ή του VEROXIL.
Σε οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, δεν πρέπει να γίνεται έναρξη θεραπείας με VEROXIL, σε ασθενείς με ένδειξη νεφρικής δυσλειτουργίας, η οποία προσδιορίζεται ως συγκεντρώσεις κρεατινίνης ορού πάνω από 177μmol/l και/ή πρωτεϊνουρία πάνω από 500mg/24h. Εάν εμφανισθεί νεφρική δυσλειτουργία κατά τη διάρκεια θεραπείας με VEROXIL (συγκέντρωση κρεατινίνης ορού πάνω από 265μmol/l ή διπλάσια από τις τιμές προ της θεραπείας), ο γιατρός πρέπει να εξετάσει τη διακοπή της θεραπείας με VEROXIL.
Yπερευαισθησία/Αγγειοοίδημα Αγγειοοίδημα του προσώπου, των άκρων, των χειλέων, της γλώσσας, της γλωττίδας και/ή του λάρυγγα, έχει αναφερθεί σε ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκαν αναστολείς του Μετατρεπτικού Ενζύμου της Αγγειοτασίνης, συμπεριλαμβανομένου του VEROXIL, μπορεί να εμφανισθεί οποτεδήποτε στη διάρκεια της θεραπείας.
Σε αυτές τις περιπτώσεις, το VEROXIL πρέπει να διακόπτεται αμέσως και να αρχίσει κατάλληλη θεραπεία και παρακολούθηση για να επιβεβαιωθεί ότι υποχώρησαν τελείως τα συμπτώματα πριν την έξοδο του ασθενή.
Ακόμη και σε εκείνες τις περιπτώσεις που το οίδημα περιορίζεται στη γλώσσα, χωρίς διαταραχή της αναπνευστικής λειτουργίας, οι ασθενείς μπορεί να χρειασθούν παρατεταμένη παρακολούθηση διότι μπορεί τα αντισταμινικά και τα κορτικοστεροειδή να μην είναι αποτελεσματικά.
Πολύ σπάνια έχουν αναφερθεί θάνατοι από αγγειοοίδημα της γλώσσας ή του λάρυγγα. Οίδημα της γλώσσας, της γλωττίδας ή του λάρυγγα, μπορεί να προκαλέσει απόφραξη των αεροφόρων οδών, ειδικά στους ασθενείς με ιστορικό χειρουργικής επέμβασης στις αεροφόρους οδούς. Σε αυτές τις περιπτώσεις απαιτείται επείγουσα θεραπευτική αγωγή η οποία θα περιλαμβάνει χορήγηση αδρεναλίνης και/ή διατήρηση ανοικτών των αεραγωγών. Ο ασθενής πρέπει να βρίσκεται σε στενή ιατρική παρακολούθηση μέχρι να υποχωρήσουν τελείως και επί μακρόν τα συμπτώματα.
Η ανάπτυξη αγγειοοιδήματος από αναστολείς του Μετατρεπτικού Ενζύμου της Αγγειοτασίνης εμφανίζεται σε μεγαλύτερο ποσοστό στους μαύρους ασθενείς από ότι στους υπόλοιπους.
Ασθενείς με ιστορικό αγγειονευρωτικού οιδήματος, που δεν είχε σχετισθεί με θεραπεί με αναστολέα του Μετατρεπτικού Ενζύμου της Αγγειοτασίνης, ίσως διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης αγγειονευρωτικού οιδήματος κατά τη διάρκεια θεραπείας με αναστολέα του Μετατρεπτικού Ενζύμου της Αγγειοτασίνης (βλέπε επίσης 4.3 «Αντενδείξεις»).
Οι ασθενείς που λαμβάνουν συγχορηγούμενη θεραπεία με αναστολείς mTOR (π.χ. σιρόλιμους, εβερόλιμους, τεμσιρόλιμους) ενδέχεται να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο αγγειοοιδήματος (π.χ.
οίδημα των αεραγωγών ή της γλώσσας, με ή χωρίς αναπνευστική δυσχέρεια) (βλέπε παράγραφο 4.5).
Αναφυλακτικές αντιδράσεις σε ασθενείς σε αιμοδιύλιση Σε ασθενείς που υφίστανται αιμοδιύλιση με μεμβράνες υψηλής διαπερατότητας (π.χ ΑΝ69) και συγχρόνως λαμβάνουν αναστολέα του Μετατρεπτικου Ενζύμου της Αγγειοτασίνης, έχουν αναφερθεί αναφυλακτικές αντιδράσεις. Σε αυτούς τους ασθενείς, θα πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή, ώστε να χρησιμοποιείται διαφορετικός τύπος μεμβράνης διύλισης ή διαφορετική κατηγορία αντιυπερτασικών.
Αναφυλακτικές αντιδράσεις κατά τη διάρκεια της αφαίρεσης χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (LDL)
Σπάνια παρουσιάσθηκαν απειλητικές για τη ζωή αναφυλακτικές αντιδράσεις σε ασθενείς που λάμβαναν αναστολείς του ΜΕΑ κατά τη διάρκεια αφαίρεσης χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (LDL) με θειϊκή δεξτράνη. Αυτές οι αντιδράσεις μπορούν να αποφευχθούν με την προσωρινή διακοπή της θεραπείας με αναστολείς –ΜΕΑ, πριν την κάθε αφαίρεση.
Απευαισθητοποίηση Ασθενείς που ελάμβαναν αναστολείς του Μετατρεπτικού Ενζύμου της Αγγειοτασίνης, κατά τη διάρκεια θεραπείας απευαισθητοποίησης (π.χ δηλητήριο υμενοπτέρων), εμφάνισαν επιμένουσες αναφυλακτικές αντιδράσεις. Στους ίδιους ασθενείς, αυτές οι αντιδράσεις αποφεύχθηκαν, όταν διεκόπη προσωρινά η χορήγηση αναστολέα του Μετατρεπτικού Ενζύμου της Αγγειοτασίνης, αλλά εμφανίστηκαν πάλι όταν επαναχορηγήθηκε από αμέλεια.
Ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια Πολύ σπάνια, οι αναστολείς –ΜΕΑ έχουν συσχετισθεί με ένα σύνδρομο το οποίο αρχίζει με χολοστατικό ίκτερο ή ηπατίτιδα και εξελίσσεται σε κεραυνοβόλο νέκρωση και (μερικές φορές)
θάνατο. Ο μηχανισμός αυτού του συνδρόμου δεν είναι κατανοητός. Οι ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν VEROXIL και αναπτύσσουν ίκτερο ή αύξηση των ηπατικών ενζύμων πρέπει να σταματούν το VEROXIL και να τυγχάνουν της απαραίτητης ιατρικής παρακολούθησης.
Ουδετεροπενία/Ακοκκιοκυττάρωση Ουδετεροπενία/Ακοκκυττάρωση, θρομβοκυτοπενία και αναιμία έχουν αναφερθεί σε ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν αναστολείς –ΜΕΑ. Ουδετεροπενία εμφανίζεται σπάνια σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία και χωρίς άλλους παράγοντες κινδύνου. Η ουδετεροπενία/ακοκκιοκυττάρωση είναι αναστρέψιμες μετά τη διακοπή του αναστολέα του ΜΕΑ.
To VEROXIL πρέπει να χορηγείται με ιδιαίτερη προσοχή σε ασθενείς με αγγειακή νόσο του κολλαγόνου, με ανοσοκατασταλτική θεραπεία, θεραπεία με αλλοπουρινόλη ή προκαϊναμίδη ή συνδυασμό όλων αυτών των επιπλεγμένων παραγόντων, ειδικά όταν υπάρχει νεφρική δυσλειτουργία.
Μερικοί από αυτούς τους ασθενείς αναπτύσσουν σοβαρές λοιμώξεις, οι οποίες σε μερικές περιπτώσεις δεν αποκρίνονται στην εντατική αντιβιοτική θεραπεία. Αν το VEROXIL χρησιμοποιηθεί σε αυτούς τους ασθενείς, πρέπει να γίνεται περιοδική παρακολούθηση των λευκών αιμοσφαιρίων και οι ασθενείς πρέπει να αναφέρουν κάθε ένδειξη λοίμωξης.
Διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης (RAAS)
Υπάρχουν αποδείξεις ότι η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ ή αλισκιρένης αυξάνει τον κίνδυνο υπότασης, υπερκαλιαιμίας και μειωμένης νεφρικής λειτουργίας (περιλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας). Ως εκ τούτου, διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RAAS) μέσω της
συνδυασμένης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ ή αλισκιρένης δεν συνιστάται (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.1).
Εάν η θεραπεία διπλού αποκλεισμού θεωρείται απολύτως απαραίτητη, αυτό θα πρέπει να λάβει χώρα μόνο κάτω από την επίβλεψη ειδικού και με συχνή στενή παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας, των ηλεκτρολυτών και της αρτηριακής πίεσης.
Οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια.
Φυλή Η ανάπτυξη αγγειοοιδήματος από αναστολείς του Μετατρεπτικού Ενζύμου της Αγγειοτασίνης εμφανίζεται σε μεγαλύτερο ποσοστό τους μαύρους ασθενείς από ότι στους υπόλοιπους. Οπως και με άλλους αναστολείς –ΜΕΑ το VEROXIL μπορεί να είναι λιγότερο αποτελεσματικό στη μείωση της αρτηριακής πίεσης σε μαύρους ασθενείς από ότι στους υπόλοιπους. Αυτό συμβαίνει πιθανότατα λόγω του μεγαλύτερου ποσοστού ασθενών με χαμηλά επίπεδα ρενίνης ανάμεσα στον πληθυσμό των μαύρων υπερτασικών.
Βήχας Βήχας έχει αναφερθεί κατά τη χρήση αναστολέων του Μετατρεπτικού Ενζύμου της Αγγειοτασίνης. Χαρακτηριστικά, ο βήχας αυτός είναι ξηρός, μη παραγωγικός, επίμονος και υποχωρεί μετά τη διακοπή της θεραπείας. Ο βήχας που προκαλείται από αναστολέα του Μετατρεπτικού Ενζύμου της Αγγειοτασίνης πρέπει να λαμβάνεται υπόψιν στη διαφορική διάγνωση του βήχα.
Xειρουργική επέμβαση/Αναισθησία To VEROXIL μπορεί να αναστείλει το σχηματισμό αγγειοτασίνης ΙΙ που προκαλείται από απελευθέρωση της ρενίνης σε ασθενείς που υφίστανται σοβαρή χειρουργική επέμβαση, όπως επίσης και κατά τη διάρκεια της αναισθησίας με αναισθητικά μέσα που προκαλούν υπόταση.
Εάν εμφανισθεί υπόταση, η οποία θεωρηθεί ότι οφείλεται σε αυτόν το μηχανισμό μπορεί να διορθωθεί με χορήγηση υγρών για αύξηση του όγκου του πλάσματος.
Υπερκαλιαιμία Κατά τη διάρκεια της αγωγής με αναστολέα του ΜΕΑ, συμπεριλαμβανομένου του VEROXIL έχει παρατηρηθεί αύξηση του καλίου του ορού. Οι ασθενείς σε κίνδυνο για υπερκαλιαιμία περιλαμβάνουν εκείνους με νεφρική ανεπάρκεια, σακχαρώδη διαβήτη, ή ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν ταυτόχρονα καλιοσυντηρητικά διουρητικά (π.χ. σπιρονολακτόνη, τριαμτερένη ή αμιλορίδη), συμπληρώματα καλίου ή υποκατάστατα άλατος περιέχοντα κάλιο, ή ασθενείς που λαμβάνουν άλλα φάρμακα τα οποία συνδέονται με αύξηση των επιπέδων καλίου του πλάσματος (π.χ. ηπαρίνη, ο συνδυασμός τριμεθοπρίμης/σουλφαμεθοξαζόλης επίσης γνωστός ως κοτριμοξαζόλη). Εάν όμως η ταυτόχρονη χορήγηση των προαναφερθέντων παραγόντων θεωρείται απαραίτητη, πρέπει να χρησιμοποιούνται με συχνή παρακολούθηση των τιμών του καλίου του ορού.
Διαβητικοί ασθενείς Στους διαβητικούς ασθενείς, στους οποίους χορηγείται αντιδιαβητική θεραπεία από το στόμα ή ινσουλίνη πρέπει να υπάρχει εντατικός έλεγχος των επιπέδων γλυκόζης στο αίμα κατά τη διάρκεια του πρώτου μήνα θεραπείας με αναστολείς –ΜΕΑ (βλέπε παρ. 4.5 «Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές Αλληλεπίδρασης»).
Λίθιο
Γενικώς δεν συνιστάται ο συνδυασμός λιθίου με VEROXIL (βλέπε παρ. 4.5)
Kύηση και γαλουχία Η χορήγηση α-ΜΕΑ δεν πρέπει να αρχίζει κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Η ασθενής που σκοπεύει να μείνει έγκυος θα πρέπει να αλλάζει σε εναλλακτική αντιυπερτασική θεραπεία με αποδεδειγμένη ασφαλή χρήση κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, εκτός εάν η συνέχιση των α- ΜΕΑ κριθεί απαραίτητη. Όταν διαπιστωθεί εγκυμοσύνη πρέπει να διακόπτεται αμέσως η θεραπεία με α-ΜΕΑ και εάν είναι απαραίτητο πρέπει να αρχίζει εναλλακτική θεραπεία (βλέπε παρ. 4.3 και παρ. 4.6).
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης
Αντιυπερτασικοί παράγοντες Όταν το VEROXIL συνδυάζεται με άλλους αντιυπερτασικούς παράγοντες (π.χ. τρινιτρική γλυκερίνη και άλλα νιτρώδη, ή άλλα αγγειοδιασταλτικά), μπορεί να παρουσιαστεί αθροιστική πτώση της αρτηριακής πίεσης.
Τα δεδομένα από κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι ο διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RAAS) μέσω της συνδυασμένης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ ή αλισκιρένης συσχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα ανεπιθύμητων συμβάντων όπως η υπόταση, η υπερκαλιαιμία και η μειωμένη νεφρική λειτουργία (περιλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας) σε σύγκριση με τη χρήση ενός μόνου παράγοντα που δρα στο σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης- αλδοστερόνης (RAAS) (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.1).
Φάρμακα που ενδέχεται να αυξήσουν τον κίνδυνο αγγειοοιδήματος Ταυτόχρονη θεραπεία αναστολέων ΜΕΑ με αναστολείς του mTOR (στόχος της ραπαμυκίνης στα θηλαστικά) (π.χ. τεμσιρόλιμους, σιρόλιμους, εβερόλιμους) ή αναστολείς ουδέτερης ενδοπεπτιδάσης (ΝΕΡ) (π.χ. ρασεκαδοτρίλη) ή ενεργοποιητή πλασμινογόνου ιστού ενδέχεται να αυξήσουν τον κίνδυνο.
Διουρητικά Οταν ένα διουρητικό προστίθεται στη θεραπεία ενός ασθενούς ο οποίος λαμβάνει VEROXIL, συνήθως το αντιϋπερτασικό αποτέλεσμα είναι προσθετικό.
Ασθενείς που λαμβάνουν διουρητικά και ιδιαίτερα όσοι πρόσφατα άρχισαν θεραπεία με διουρητικά μπορεί να παρουσιάσουν υπερβολική μείωση της αρτηριακής πίεσης μετά την έναρξη της θεραπείας με VEROXIL.
Η πιθανότητα της συμπτωματικής υπότασης με το VEROXIL μπορεί να ελαττωθεί με τη διακοπή του διουρητικού πριν την έναρξη της θεραπείας με το VEROXIL (βλέπε 4.2 και 4.4)
Συμπληρώματα καλίου, καλιοσυντηρητικά διουρητικά ή υποκατάστατα άλατος περιέχοντα κάλιο και άλλα φάρμακα που μπορεί να αυξήσουν τα επίπεδα καλίου στον ορό Αν και στις κλινικές μελέτες το κάλιο του ορού συνήθως παρέμενε σε φυσιολογικά όρια, υπερκαλιαιμία εμφανίσθηκε σε ορισμένους ασθενείς.
Οι παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη υπερκαλιαιμίας περιλαμβάνουν νεφρική ανεπάρκεια, σακχαρώδη διαβήτη και ταυτόχρονη χρήση καλιοσυντηρητικών διουρητικών π.χ σπιρονολακτόνης, τριαμτερένης ή αμιλορίδης, συμπληρώματα καλίου ή υποκατάστατα αλάτων που περιέχουν κάλιο. Ειδικότερα σε ασθενείς με μείωση της νεφρικής λειτουργίας η χρήση συμπληρωμάτων καλίου, καλιοσυντηρητικών διουρητικών ή υποκατάστατων αλάτων που περιέχουν κάλιο μπορεί να οδηγήσουν σε σημαντική αύξηση του καλίου του ορού.
Εάν το VEROXIL χορηγείται με ένα μη καλιοσυντηρητικό διουρητικό τότε η οφειλόμενη στο διουρητικό υποκαλιαιμία μπορεί να βελτιωθεί.
Λίθιο Εχει αναφερθεί κατά την ταυτόχρονη χορήγηση αναστολέων του ΜΕΑ με λίθιο, αναστρέψιμη αύξηση των συγκεντρώσεων του λιθίου στο πλάσμα και τοξιότητα.
Ταυτόχρονη χρήση θειαζιδικών διουρητικών μπορεί να αυξήσουν την τοξικότητα του λιθίου και να επιτείνουν την ήδη αυξημένη τοξικότητα του λιθίου για τους αναστολείς –ΜΕΑ.
Ταυτόχρονη χορήγηση λιθίου και VEROXIL δεν συνιστάται, αλλά αν η συγχορήγηση αποδειχθεί απαραίτητη, τα επίπεδα του λιθίου του ορού πρέπει να παρακολουθούνται συχνά.
Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φαρμακευτικά προϊόντα (NSAIDs)συμπεριλαμβανομένου του Ακετυλοσαλικυλικού οξέος ≥3G/ημέρα Όταν οι α-ΜΕΑ χορηγηθούν ταυτόχρονα με μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (δηλαδή ακετυλοσαλικυλικό οξύ σε αντιφλεγμονώδη δοσολογικά σχήματα, αναστολείς της COX-2 και μη εκλεκτικά NSAIDs) μπορεί να εμφανισθεί εξασθένιση του αντιυπερτασικού αποτελέσματος.
Ταυτόχρονη χορήγηση α-ΜΕΑ και NSAIDs μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας, συμπεριλαμβανόμενης οξείας νεφρικής ανεπάρκειας και αύξησης του καλίου του ορού, ειδικά σε ασθενείς με προϋπάρχουσα μειωμένη νεφρική λειτουργία. Αυτές οι επιδράσεις είναι συνήθως αναστρέψιμες. Ο συνδυασμός αυτός πρέπει να χορηγείται με προσοχή, ειδικά στους ηλικιωμένους. Οι ασθενείς πρέπει να ενυδατώνονται ικανοποιητικά και θα πρέπει να δίνεται προσοχή στην παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας μετά την έναρξη της ταυτόχρονης θεραπείας και περιοδικά στη συνέχεια.
Xρυσός Νιτριτοειδείς αντιδράσεις (συμπτώματα αγγειοδιαστολής συμπεριλαμβανομένων της έξαψης, ναυτίας, ζαλάδας και υπότασης, που μπορεί να είναι πολύ σοβαρά) μετά από χορήγηση ενέσιμου χρυσού (για παράδειγμα χρυσοθειομηλικό νάτριο) έχουν αναφερθεί συχνότερα σε ασθενείς που λαμβάνουν α-ΜΕΑ.
Τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά/αντιψυχωτικά/αναισθητικά Ταυτόχρονη χρήση συγκεκριμένων αναισθητικών φαρμάκων, τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών και αντιψυχωτικών με αναστολείς –ΜΕΑ μπορεί να οδηγήσει σε επιπλέον μείωση της αρτηριακής πίεσης (βλέπε 4.4)
Συμπαθητικομιμητικά Μπορεί να ελαττώσουν τις αντιϋπερτασικές ιδιότητες των αναστολέων του ΜΕΑ.
Αντιδιαβητικά φάρμακα Επιδημιολογικές μελέτες έχουν δείξει ότι η ταυτόχρονη χορήγηση αναστολέων του ΜΕΑ και αντιδιαβητικών φαρμάκων (ινσουλίνες, αντιδιαβητικά από το στόμα), μπορεί να προκαλέσει αύξηση της υπογλυκαιμικής δράσης με, κατά συνέπεια, κίνδυνο υπογλυκαιμίας. Το φαινόμενο αυτό είναι περισσότερο πιθανό να συμβεί τις πρώτες εβδομάδες της συνδυασμένης θεραπείας και σε ασθενείς με ανεπαρκή νεφρική λειτουργία.
Κοτριμοξαζόλη (τριμεθοπρίμη/σουλφαμεθοξαζόλη)
Οι ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα θεραπεία με κοτριμοξαζόλη (τριμεθοπρίμη/σουλφαμεθοξαζόλη) ενδέχεται να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο υπερκαλιαιμίας (βλέπε παράγραφο 4.4).
Ακετυλοσαλικυλικό οξύ, θρομβολυτικά, β-αναστολείς, νιτρώδη
Το VEROXIL μπορεί να χορηγείται ταυτόχρονα με ακετυλοσαλικυλικό οξύ σε καρδιολογικές δόσεις, θρομβολυτικά, β-αναστολείς, νιτρώδη.
4.6 Κύηση και γαλουχία
Kύηση Η χρήση των α-ΜΕΑ δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της εγκυμοσύνης (βλ. παρ. 4.4). Η χρήση των α-ΜΕΑ αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του δεύτερου και τρίτου τριμήνου της εγκυμοσύνης (βλέπε παρ. 4.3 και παρ. 4.4)
Οι επιδημιολογικές μελέτες αναφορικά με τον κίνδυνο τερατογένεσης μετά την έκθεση σε α- ΜΕΑ κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της εγκυμοσύνης δεν έχουν καταλήξει σε κάποιο συμπέρασμα, παρόλα αυτά μια μικρή αύξηση κινδύνου δεν μπορεί να αποκλειστεί. Η ασθενής που σκοπεύει να μείνει έγκυος θα πρέπει να αλλάζει σε εναλλακτική αντιυπερτασική θεραπεία με αποδεδειγμένη ασφαλή χρήση κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, εκτός εάν η συνεχιζόμενη χορήγηση α-ΜΕΑ κριθεί απαραίτητη. Όταν διαπιστωθεί εγκυμοσύνη, η θεραπεία με α-ΜΕΑ πρέπει να διακόπτεται αμέσως και εάν είναι απαραίτητο πρέπει να αρχίζει εναλλακτική θεραπεία.
Έκθεση σε α-ΜΕΑ κατά τη διάρκεια του δευτέρου και τρίτου τριμήνου της κύησης έχει συσχετισθεί με εμβρυϊκή τοξικότητα στον άνθρωπο (έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας, ολιγοϋδράμνιο, καθυστέρηση οστεοποίησης του κρανίου) και νεογνική τοξικότητα (νεφρική ανεπάρκεια, υπόταση, υπερκαλιαιμία) (βλέπε παρ. 5.3).
Εάν έχει ληφθεί α-ΜΕΑ κατά το δεύτερο τρίμηνο της εγκυμοσύνης και μετά, προτείνεται υπερηχογραφικός έλεγχος της νεφρικής λειτουργίας και του κρανίου.
Τα βρέφη, οι μητέρες των οποίων έχουν πάρει α-ΜΕΑ πρέπει να παρακολουθούνται εντατικά για υπόταση (βλέπε παρ. 4.3 και 4.4.)
Θηλασμός Επειδή δεν υπάρχουν πληροφορίες σχετικά με τη χρήση VEROXIL κατά τη διάρκεια της γαλουχίας, το VEROXIL δεν συνιστάται και πρέπει να προτιμώνται εναλλακτικές θεραπείες με αποδεδειγμένη ασφάλεια, ειδικά κατά την γαλουχία ενός νεογέννητου ή πρόωρου βρέφους.
4.7 Επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων
Θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψιν, ότι κατά την οδήγηση οχημάτων ή το χειρισμό μηχανημάτων μπορεί να εμφανισθεί περιστασιακά ζάλη ή κόπωση.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν παρατηρηθεί αναφορικά με τη θεραπεία με VEROXIL και άλλους αναστολείς του ΜΕΑ με την ακόλουθη συχνότητα:
Πολύ συχνές (≥ 1/10). Συχνές (≥ 1/100 έως <1/10), Όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως <1/100), Σπάνιες (≥ 1/10.000 έως <1/1.000), Πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορεί να υπολογιστεί από τα υπάρχοντα στοιχεία).
Διαταραχές του Αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος Σπάνιες: μείωση των επιπέδων της αιμοσφαιρίνης και του αιματοκρίτη.
Πολύ σπάνιες: Καταστολή του μυελού των οστών, αναιμία, θρομβοκυτοπενία, λευκοπενία, ουδετεροπενία, ακοκκιοκυταραιμία (βλ.παρ.4.4), αιμολυτική αναιμία, λεμφαδενοπάθεια, αυτοάνοση νόσος.
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος Μη γνωστές: Αναφυλακτική/Αναφυλακτοειδής αντίδραση Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης Πολύ σπάνιες: υπογλυκαιμία.
Νευρικό Σύστημα και Ψυχιατρικές Διαταραχές Συχνές: Ζάλη, πονοκέφαλος Όχι συχνές: Μεταβολές της διάθεσης, παραισθησία, ίλιγγος, διαταραχές της γεύσης, διαταραχές του ύπνου, παραισθήσεις Σπάνιες: Διανοητική σύγχυση, διαταραχές της όσφρησης Μη γνωστές: Συμπτώματα κατάθλιψης, συγκοπή Καρδιακές και αγγειακές διαταραχές Συχνές: Ορθοστατικές δράσεις (συμπεριλαμβανομένης της υπότασης)
Όχι συχνές: Έμφραγμα του μυοκαρδίου ή αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, ενδεχομένως δευτερογενώς λόγω υπερβολικής υπότασης σε ασθενείς υψηλού κινδύνου (βλέπε παρ. 4.4), αίσθημα παλμών, ταχυκαρδία. Φαινόμενο Raynaud.
Διαταραχές του Αναπνευστικού Συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου Συχνές: Βήχας Όχι συχνές: Ρινίτιδα Πολύ σπάνιες: Βρογχόσπασμος, παραρρινοκολπίτιδα, αλλεργική κυψελιδίτιδα/ηωσινοφιλική πνευμονία Διαταραχές του Γαστρεντερικού συστήματος Συχνές: Διάρροια, Έμετος.
Όχι συχνές: Ναυτία, Κοιλιακό άγλος και δυσπεψία Σπάνιες: Ξηροστομία Πολύ σπάνιες: Παγκρεατίτιδα, εντερικό αγγειοοίδημα, ηπατοκυτταρική ή χολοστατική ηπατίτιδα, Ικτερος και ηπατική ανεπάρκεια (βλέπε παρ. 4.4)
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Όχι συχνές: Εξάνθημα, κνησμός Σπάνιες: Κνίδωση, αλωπεκία, ψωρίαση, υπερευαισθησία/αγγειονευρωτικό οίδημα:
αγγειονευρωτικό οίδημα του προσώπου, των άκρων, των χειλέων, γλώσσας, γλωττίδας, και/ή λάρυγγα (βλέπε παρ. 4.4)
Πολύ σπάνιες: Εφίδρωση, πέμφιγα, τοξική επιδερμική νεκρόλυση, Σύνδρομο Stevens Johnson, πολύμορφο ερύθημα, δερματικό ψευδολέμφωμα Έχει αναφερθεί ένα σύμπλεγμα συμπτωμάτων το οποίο περιλαμβάνει ένα ή και περισσότερα από τα ακόλουθα: πυρετός, αγγειίτιδα, μυαλγία, αρθραλγία/αρθρίτιδα, αυξημένοι τίτλοι αντιπυρηνικών αντισωμάτων (ΑΝΑ), αυξημένη ταχύτητα καθίζησης ερυθρών (ΤΚΕ), ηωσινοφιλία και λευκοκυττάρωση, εξάνθημα, φωτοευαισθησία ή άλλες δερματολογικές εκδηλώσεις.
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών
Συχνές: Νεφρική δυσλειτουργία Σπάνιες: Ουραιμία, οξεία νεφρική ανεπάρκεια Πολύ σπάνιες: Ολιγουρία/ανουρία Διαταραχές του ενδοκρινικού συστήματος Σπάνιες: Σύνδρομο απρόσφορης έκκρισης αντιδιουρητικής ορμόνης (SIADH)
Διαταραχές του Αναπαραγωγικού Συστήματος και του μαστού Όχι συχνές: Ανικανότητα Σπάνιες: Γυναικομαστία Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Όχι συχνές: Κόπωση, εξασθένιση Παρακλινικές εξετάσεις Όχι συχνές: Αύξηση στην ουρία αίματος, αύξηση στην κρεατινίνη ορού, αύξηση των ηπατικών ενζύμων, Υπερκαλιαιμία Σπάνιες: Αύξηση στην χολερυθρίνη ορού, Υπονατριαιμία Τα στοιχεία ασφάλειας από κλινικές μελέτες υποδεικνύουν ότι η λισινοπρίλη είναι γενικά καλά ανεκτή σε υπερτασικούς παιδιατρικούς ασθενείς και ότι το προφίλ ασφάλειας σ’ αυτή την ηλικιακή ομάδα είναι συγκρίσιμο μ’ αυτό των ενηλίκων.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς:
Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040380/337 Φαξ: + 30 21 06549585 Ιστότοπος: http://www.eof.gr
4.9 Υπερδοσολογία
Υπάρχουν περιορισμένα στοιχεία για υπερδοσολογία στους ανθρώπους. Τα συμπτώματα της υπερδοσολογίας με αναστολείς ΜΕΑ είναι υπόταση, κυκλοφορική καταπληξία, ηλεκτρολυτικές διαταραχές, νεφρική ανεπάρκεια, υπεραερισμός, βραδυκαρδία, αίσθημα παλμών, ταχυκαρδία, ζάλη, άγχος και βήχας.
Η συνιστώμενη θεραπεία της υπερδοσολογίας είναι η ενδοφλέβια έγχυση φυσιολογικού ορού.
Εάν εμφανισθεί υπόταση ο ασθενής πρέπει να τοποθετείται στη θέση αντιμετώπισης καταπληξίας. Εάν είναι διαθέσιμα, πρέπει να εξετασθεί η ενδοφλέβια χορήγηση αγγειοτασίνης ΙΙ και/ή κατεχολαμινών.
Εάν η λήψη είναι πρόσφατη, πρέπει να εφαρμόζονται μέτρα για την αποφυγή της απορρόφησης του VEROXIL (π.χ έμετος, πλύση στομάχου, χορήγηση προσροφητικών ουσιών και θειϊκού νατρίου). To VEROXIL μπορεί να απομακρυνθεί από την κυκλοφορία με αιμοκάθαρση (βλέπε 4.4).
Η χρήση βηματοδότη ενδείκνυται για την αντιμετώπιση της βραδυκαρδίας που ανθίσταται στα φαρμακευτικά μέσα.
Τα ζωτικά σημεία, οι ηλεκτρολύτες ορού και η συγκέντρωση της κρεατινίνης πρέπει να παρακολουθούνται συχνά.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αναστολέας του Μετατρεπτικού Ενζύμου της Αγγειοτασίνης Κωδικός ΑΤC: C09AA03
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Το VEROXIL είναι αναστολέας της πεπτιδυλικής διπεπτιδάσης.
Το VEROXIL είναι αναστολέας του Μετατρεπτικού Ενζύμου της Αγγειοτασίνης (ΜΕΑ) που καταλύει την αντίδραση μετατροπής της αγγειοτασίνης Ι στο αγγειοσυσπαστικό πεπτίδιο, Αγγειοτασίνη ΙΙ. Η Αγγειοτασίνη ΙΙ διεγείρει την παραγωγή της αλδοστερόνης από τον επινεφριδιακό φλοιό.
Η αναστολή του ΜΕΑ έχει ως αποτέλεσμα τη μείωση των επιπέδων της Αγγειοτασίνης ΙΙ, που συνεπάγεται μείωση της αγγειοσυσπαστικής δραστηριότητας και ελάττωση έκκρισης της αλδοστερόνης. Η τελευταία μείωση της αλδοστερόνης μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση του καλίου του ορού.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Παρόλο που ο βασικός μηχανισμός, μέσω του οποίου η λισινοπρίλη μειώνει την αρτηριακή πίεση, είναι η καταστολή του συστήματος Ρενίνης-Αγγειοτασίνης-Αλδοστερόνης, η λισινοπρίλη έχει αντιϋπερτασικό αποτέλεσμα ακόμα και σε υπερτασικούς ασθενείς με χαμηλά επίπεδα ρενίνης. Το ΜΕΑ είναι ταυτόσημο της κινινάσης ΙΙ, ένα ένζυμο το οποίο αποδομεί τη βραδυκινίνη. Παραμένει να διευκρινισθεί ότι τα αυξημένα επίπεδα βραδυκινίνης, ένα ισχυρό αγγειοδιασταλτικό πεπτίδιο, παίζουν ρόλο στις θεραπευτικές ιδιότητες της λισινοπρίλης.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Η επίδραση του LISINOPRIL στη θνησιμότητα και νοσηρότητα στην καρδιακή ανεπάρκεια μελετήθηκε συγκρίνοντας την υψηλή δόση (32.5mg ή 35mg μία φορά την ημέρα) με μία χαμηλή δόση (2.5mg ή 5mg μία φορά την ημέρα). Σε μία μελέτη 3164 ασθενών, με διάμεση περίοδο παρακολούθησης για τους επιζώντες ασθενείς 46 μήνες, η υψηλή δόση του LISINOPRIL προκάλεσε μείωση κατά 12% του κινδύνου θνησιμότητας από όλες τις αιτίες και ενδονοσοκομειακής νοσηλείας από όλες τις αιτίες ως συνδυασμένο τελικό στόχο (p=0.002) και μείωση κατά 8% του κινδύνου θνησιμότητας από όλες τις αιτίες και ενδονοσοκομειακής νοσηλείας για καρδιαγγειακά προβλήματα (p=0.036), σε σύγκριση με τη χαμηλή δόση.
Παρατηρήθηκε μείωση του κινδύνου θνησιμότητας από όλες τις αιτίες (8%, p=0.128) και του κινδύνου θνησιμότητας από το καρδιαγγειακό (10%, p=0.073). Σε μετανάλυση, ο αριθμός ενδονοσοκομειακών νοσηλειών για καρδιακή ανεπάρκεια μειώθηκε κατά 24% (P=0.002) στους ασθενείς που έλαβαν υψηλή δόση LISINOPRIL σε σύγκριση με αυτούς που έλαβαν χαμηλή δόση. Τα πλεονεκτήματα όσον αφορά στα συμπτώματα ήταν παρόμοια στους ασθενείς με υψηλές και χαμηλές δόσεις LISINOPRIL.
Τα αποτελέσματα της μελέτης έδειξαν ότι η συνολική εικόνα των ανεπιθύμητων ενεργειών για τους ασθενείς που έλαβαν υψηλή ή χαμηλή δόση LISINOPRIL ήταν παρόμοια ως προς τη φύση και τον αριθμό.
Αναμενόμενα συμβάντα που προκύπτουν από την αναστολή του ΜΕΑ, όπως υπόταση ή αλλοίωση της νεφρικής λειτουργίας, ήταν εύκολα στην αντιμετώπιση και σπάνια οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας. Ο βήχας ήταν λιγότερο συχνός στους ασθενείς που έλαβαν υψηλή δόση LISINOPRIL σε σύγκριση με αυτούς που έλαβαν χαμηλή δόση.
Στη μελέτη GISSI-3, στην οποία χορηγήθηκε 2Χ2 παραγοντικός σχεδιασμός, συγκρίθηκαν τα αποτελέσματα της χορήγησης του LISINOPRIL και της τρινιτρικής γλυκερόλης, σαν μονοθεραπεία ή σε συνδιασμό για 6 εβδομάδες, σε 19.394 ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε η θεραπεία μέσα σε 24 ώρες από την έναρξη των συμπτωμάτων του οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου. Στους ασθενείς του LISINOPRIL παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική μείωση της θνησιμότητας κατά 11% σε σχέση με το εικονικό φάρμακο (2p=0,03). H μείωση στην ομάδα που ελάμβανε νιτρώδη δεν ήταν σημαντική, αλλά στην ομάδα που ελάμβανε το συνδιασμό του LISINOPRIL με το νιτρώδες παρατηρήθηκε σημαντική μείωση της θνησιμότητας κατά 17% σε σχέση με την ομάδα που ελάμβανε εικονικό φάρμακο (2p=0,002). Στις υποομάδες των ηλικιωμένων (ηλικίας >70 ετών) και στις γυναίκες οι οποίοι είναι ασθενείς με προκαθορισμένη υψηλή θνησιμότητα, παρατηρήθηκε σημαντικό όφελος στο συνδυασμένο τελικό σημείο της θνησιμότητας και της καρδιακής λειτουργίας. Στο συνδιασμένο αυτό τελικό σημείο για όλους τους ασθενείς περιλαμβανομένων και των υπο-ομάδων ασθενών υψηλής επικινδυνότητας, παρατηρήθηκε σημαντικό όφελος για τις ομάδες ασθενών που ελάμβαναν LISINOPRIL ή συνδιασμό LISINOPRIL και νιτρώδους στις 6 εβδομάδες αλλά και στους 6 μήνες, καταδεικνύοντας όφελος στην πρόληψη για το LISINOPRIL.
Oπως και με κάθε αγγειοδιασταλτική θεραπεία, αυξημένη συχνότητα υπότασης και διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας συνδέονται με το LISINOPRIL, χωρίς να προκύπτει αναλογική αύξηση της θνησιμότητας.
Σε μία διπλά-τυφλή, τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική μελέτη η οποία συνέκρινε το LISINOPRIL με έναν ανταγωνσιτή διαύλων ασβεστίου σε 335 υπερτασικούς διαβητικούς ασθενείς τύπου 2 με αρχόμενη νεφροπάθεια και μικρολευκωματινουρία, το LISINOPRIL 10mg-20mg χορηγήθηκε μία φορά την ημέρα, για 12 μήνες. Παρατηρήθηκε μείωση της συστολικής/διαστολικής αρτηριακής πίεσης κατά 13/10mmHg και μείωση κατά 40% του ρυθμού απέκκρισης της λευκωματίνης στα ούρα. Στην ομάδα ασθενών που ελάμβανε ανταγωνιστή διαύλων ασβεστίου, η μείωση της αρτηριακής πίεσης ήταν περίπου η ίδια με την ομάδα ασθενών που ελάμβανε LISINOPRIL, αλλά στην ομάδα του LISINOPRIL παρατηρήθηκε σημαντική μείωση του ρυθμού απέκκρισης λευκωματίνης από τα ούρα, αποδεικνύοντας ότι ο μηχανισμός αναστολής του ΜΕΑ δρα απευθείας στο νεφρικό ιστό και μειώνει τη μικρολευκωματινουρία, επιπρόσθετα του αντιϋπερτασικού αποτελέσματος.
Η θεραπεία με τη λισινοπρίλη δεν επηρεάζει το γλυκαιμικό έλεγχο όπως φαίνεται από την απουσία σημαντκής επίδρασης στα επίπεδα της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης (HbA1c).
Παράγοντες που δρουν στο σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης (RAS)
Δύο μεγάλες τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες μελέτες (η ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) και η VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) έχουν εξετάσει τη χρήση του συνδυασμού ενός αναστολέα ΜΕΑ με έναν αποκλειστή των υποδοχέων αγγειοτενσίνης II.
Η ONTARGET ήταν μία μελέτη που διεξήχθη σε ασθενείς με ιστορικό καρδιαγγειακής ή εγκεφαλικής αγγειακής νόσου ή σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 συνοδευόμενο από ένδειξη βλάβης τελικού οργάνου.
Η VA NEPHRON-D ήταν μία μελέτη σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και διαβητική νεφροπάθεια.
Αυτές οι μελέτες δεν έχουν δείξει σημαντικά ωφέλιμη επίδραση στις νεφρικές και/ή στις καρδιαγγειακές εκβάσεις και τη θνησιμότητα, ενώ παρατηρήθηκε αυξημένος κίνδυνος υπερκαλιαιμίας, οξείας νεφρικής βλάβης και/ή υπότασης σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία.
Δεδομένων των παρόμοιων φαρμακοδυναμικών ιδιοτήτων, αυτά τα αποτελέσματα είναι επίσης σχετικά για άλλους αναστολείς ΜΕΑ και αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ.
Ως εκ τούτου οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια.
Η ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) ήταν μία μελέτη σχεδιασμένη να ελέγξει το όφελος της προσθήκης αλισκιρένης σε μία πρότυπη θεραπεία με έναν αναστολέα ΜΕΑ ή έναν αποκλειστή υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και χρόνια νεφρική νόσο, καρδιαγγειακή νόσο ή και τα δύο. Η μελέτη διεκόπη πρόωρα λόγω αυξημένου κινδύνου ανεπιθύμητων εκβάσεων. Ο καρδιαγγειακός θάνατος και το εγκεφαλικό επεισόδιο ήταν και τα δύο αριθμητικά συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και τα ανεπιθύμητα συμβάντα και τα σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα ενδιαφέροντος (υπερκαλιαιμία, υπόταση και νεφρική δυσλειτουργία) αναφέρθηκαν συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.
Σε μια κλινική μελέτη με 115 υπερτασικούς παιδιατρικούς ασθενείς, ηλικίας 6-16 ετών, οι ασθενείς με σωματικό βάρος < 50 kg έλαβαν 0,625 mg, 2,5 mg ή 20 mg VEROXIL μια φορά την ημέρα, και οι ασθενείς με σωματικό βάρος ≥ 50 kg έλαβαν 1,25 mg, 5 mg ή 40 mg VEROXIL μια φορά την ημέρα. Στο τέλος των 2 εβδομάδων, το VEROXIL που χορηγήθηκε μια φορά την ημέρα έδειξε δοσοεξαρτώμενη μείωση της trough αρτηριακής πίεσης (χαμηλότερη αρτηριακή πίεση του 24 ώρου) με σταθερή αντιυπερτασική δράση σε δόσεις μεγαλύτερες των 1,25 mg.
To αποτέλεσμα αυτό επιβεβαιώθηκε στη φάση της διακοπής, όταν η διαστολική πίεση αυξήθηκε κατά 9 mm Hg, στους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε εικονικό φάρμακο σε σχέση με ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν να παραμείνουν στις μεσαίες και υψηλές δόσεις του VEROXIL. Το δοσοεξαρτώμενο αντιυπερτασικό αποτέλεσμα του VEROXIL ήταν σταθερό ανάμεσα σε πολλές δημογραφικές υποομάδες: ηλικίας, στάδιο εφηβείας κατά Tanner, φύλου και φυλής.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Η Λισινοπρίλη είναι ένας δραστικός αναστολέας ΜΕΑ χορηγούμενος από το στόμα, που δεν περιέχει σουλφυδρίλιο.
Απορρόφηση Μετά τη χορήγηση λισινοπρίλης από το στόμα, οι μέγιστες συγκεντρώσεις στον ορό επιτυγχάνονται μέσα σε περίπου 7 ώρες, παρ’όλο που υπήρξε μία τάση προς μικ΄ρή καθυστέρηση στο χρόνο που απαιτείται για να επιτευχθούν οι μέγιστες συγκεντρώσεις στον ορό, στους ασθενείς με οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου.
Με βάση την ανάκτηση από τα ούρα, ο μέσος βαθμός απορρόφησης της λισινοπρίλης είναι περίπου 25%, με διαφοροποίηση μεταξύ των ασθενών (6-60%), σε όλο το δοσολογικό εύρος που εξετάσθηκε (5-80mg). Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα μειώνεται περίπου στο 16% σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια. Η απορρόφηση της λισινοπρίλης δεν επηρεάζεται από την παρουσία τροφής.
Κατανομή
Η Λισινοπρίλη δεν φαίνεται να συνδέεται με πρωτεΐνες του ορού εκτός από το κυκλοφορούν ΜΕΑ. Μελέτες με αρουραίους δείχνουν ότι η λισινοπρίλη διαπερνά ελάχιστα τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό.
Αποβολή Η λισινοπρίλη δεν μεταβολίζεται και το φάρμακο που απορροφήθηκε αποβάλλεται πλήρως αναλλοίωτο στα ούρα. Μετά από πολλαπλές δόσεις η λισινοπρίλη έχει χρόνο ημίσειας ζωής 12,6 ώρες.
Η κάθαρση της λισινοπρίλης σε υγιείς ασθενείς είναι περίπου 50ml/min. Οι φθίνουσες συγκεντρώσεις στον ορό, παρουσιάζουν παρατεταμένη τελική φάση που δεν συμβάλλει στη συσσώρευση του φαρμάκου. Αυτή η τελική φάση παρουσιάζει κορεννυομένη δέσμευση με το ΜΕΑ και δεν είναι δοσοεξαρτώμενη.
Ηπατική δυσλειτουργία Η διαταραχή της ηπατικής λειτουργίας σε ασθενείς με κίρρωση του ήπατος, είχε ως αποτέλεσμα τη μείωση της απορρόφησης της λισινοπρίλης (περίπου 30% όπως υπολογίσθηκε με την ανάκτηση στα ούρα) αλλά λόγω της μειωμένης κάθαρσης του φαρμάκου υπάρχει αυξημένη έκθεση του ασθενούς σε σχέση με τους υγιείς (περίπου 50%)
Νεφρική δυσλειτουργία Η διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας μειώνει την απομάκρυνση της λισινοπρίλης, η οποία αποβάλλεται μέσω των νεφρών, αλλά αυτή η μείωση είναι κλινικά σημαντική όταν ο ρυθμός σπειραματικής διήθησης είναι κάτω από 30ml/min. Σε περιπτώσεις ασθενών με ήπια ή μέτρια μείωση της νεφρικής λειτουργίας (κάθαρση κρεατινίνης 30-80ml/min) οι μέσες τιμές της περιοχής κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης – χρόνου (ΑUC) αυξήθηκαν μόνο κατά 13%, ενώ σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική διαταραχή (κάθαρση κρεατινίνης 5-30ml/min)
παρατηρήθηκε σημαντική αύξηση των μέσων τιμών AUC.
H λισινοπρίλη μπορεί να απομακρυνθεί με αιμοκάθαρση. Μετά από 4 ώρες αιμοκάθαρσης οι συγκεντρώσεις της λισινοπρίλης του ορού μειώνονται κατά μέσο όρο 60%, με κάθαρση κατά την αιμοδιύλιση μεταξύ 40 και 55ml/min.
Καρδιακή ανεπάρκεια Οι ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια έχουν μεγαλύτερη έκθεση στη λισινοπρίλη σε σύγκριση με τους υγιείς (αύξηση του AUC κατά μέσο όρο 125%), με βάση την ανάκτηση από τα ούρα, ο βαθμός απορρόφησης της λισινοπρίλης μειώνεται περίπου 16% όταν συγκρίνονται με υγιείς.
Το φαρμακοκινητικό προφίλ της λισινοπρίλης μελετήθηκε σε 29 παιδιατρικούς υπερτασικούς ασθενείς ηλικίας μεταξύ 6 και 16 ετών, με GFR μεγαλύτερο από 30 ml/min/1,73m2. Μετά τη χορήγηση δόσεων 0,1 έως 0,2 mg/kg οι μέγιστες συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης στο πλάσμα επιτεύχθηκαν μέσα σε 6 ώρες και το ποσοστό της απορρόφησης της λισινοπρίλης όπως υπολογίσθηκε με την ανάκτηση στα ούρα ήταν περίπου 28%. Οι τιμές αυτές είναι παρόμοιες με εκείνες που παρατηρήθηκαν στους ενήλικες.
Οι τιμές AUC και C στα παιδιά σε αυτή τη μελέτη ήταν ανάλογες με αυτές που max παρατηρούνται στους ενήλικες.
Ηλικιωμένοι Οι ηλικιωμένοι ασθενείς εμφανίζουν αυξημένα επίπεδα στο αίμα και μεγαλύτερες τιμές για την περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου (ΑUC), από ότι οι νεότεροι ασθενείς.
5.3 Προκλινικά στοιχεία για την ασφάλεια
Τα προκλινικά στοιχεία με βάση κλασικές μελέτες γενικής φαρμακολογίας, δεν έδειξαν κίνδυνο για τον άνθρωπο, τοξικότητα στην επαναλαμβανόμενη δόση, γονιδιακή τοξικότητα και καρκινογόνο δράση.
Οι αναστολείς του Μετατρεπτικού Ενζύμου της Αγγειοτασίνης, σαν κατηγορία φαρμάκων έχουν κάποιες ανεπιθύμητες ενέργειες, στα τελικά στάδια εμβρυογένεσης, οι οποίες οδηγούν σε θάνατο του εμβρύου και συγγενείς ανωμαλίες που επηρεάζουν ειδικά το κρανίο. Εμβρυϊκή τοξικότητα, ανωμαλίες ανάπτυξης και ανοικτός αρτηριακός πόρος έχουν επίσης αναφερθεί. Οι ανωμαλίες ανάπτυξης προέρχονται από την απευθείας δράση των Αναστολέων –ΜΕΑ στο εμβρυϊκό σύστημα Ρενίνης- Αγγειοτασίνης-Αλδοστερόνης και σε ένα μικρό ποσοστό λόγω της ισχαιμίας που προκαλείται από την υπόταση της μητέρας, τη μειωμένη εμβρυοπλακουντιακή ροή αίματος και τη μειωμένη μεταφορά οξυγόνου/θρεπτικών στοιχείων στο έμβρυο.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Mannitol, calcium phosphate dibasic, starch maise, starch maise pregelatinized, magnesium stearate, iron oxide red CI77491(E172).
Επιπλέον το δισκίο των 20 mg περιέχει iron oxide yellow CI77492 (E172)
6.2 Ασυμβατότητες
Καμία γνωστή
6.3 Χρόνος ζωής
36 μήνες
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος
Φυλάσσετε σε θερμοκρασία μικρότερη ή ίση των 25°C.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Κουτί που περιέχει 14 ή 28 δισκία των 20mg ή 10 ή 30 δισκία των 40mg Μπορεί να μη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες
6.6 Οδηγίες χρήσης/χειρισμού
Δεν εφαρμόζεται
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
ΑΝΦΑΡΜ ΕΛΛΑΣ Α.Ε.
Περικλέους 53-57 15344 Γέρακας Αττικής-Ελλάδα Τηλ.: +30 210 6831632
8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
20mg: 57142/12/25-02-2013 40mg: 15999/25-02-2013