VIANIB — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Vianib 100 mg καψάκια σκληρά

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε καψάκιο περιέχει 100 mg ιματινίμπης (ως μεθανοσουλφονική).

Έκδοχα με γνωστή δράση:

Κάθε καψάκιο περιέχει 12,518 mg λακτόζης μονοϋδρικής.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Kαψάκιο σκληρό Μεγέθους “3” καψάκια σκληρά, με πορτοκαλί σώμα και καπάκι

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Η ιματινίμπη ενδείκνυται για τη θεραπευτική αντιμετώπιση:

• ενηλίκων και παιδιατρικών ασθενών με νεοδιαγνωσθείσα χρόνια μυελογενή λευχαιμία (ΧΜΛ) θετική (Ph+) για χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας (bcr-abl), για τους οποίους η μεταμόσχευση μυελού των οστών δε θεωρείται θεραπεία πρώτης γραμμής.

• ενηλίκων και παιδιατρικών ασθενών με ΧΜΛ (Ph+) σε χρόνια φάση, μετά από αποτυχία σε θεραπεία με ιντερφερόνη-άλφα ή σε επιταχυνόμενη φάση ή σε βλαστική κρίση.

ενηλίκων και παιδιατρικών ασθενών με νεοδιαγνωσθείσα οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία θετική για το χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας (Ph+ ΟΛΛ) μαζί με χημειοθεραπεία.

• ενηλίκων ασθενών με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική Ph+ ΟΛΛ ως μονοθεραπεία.

• ενηλίκων ασθενών με μυελοδυσπλαστικές/μυελοϋπερπλαστικές νόσους (MDS/MPD)

που σχετίζονται με γονιδιακές αναδιατάξεις του υποδοχέα του αυξητικού παράγοντα που παράγεται από τα αιμοπετάλια (PDGFR).

• ενηλίκων ασθενών με σοβαρό υπερηωσινοφιλικό σύνδρομο (HES) και/ή χρόνια ηωσινοφιλική λευχαιμία (CEL) με FIP1L1-PDGFRα αναδιάταξη.

Η αποτελεσματικότητα της ιματινίμπης στην έκβαση της μεταμόσχευσης του μυελού των οστών δεν έχει διευκρινισθεί.

H ιματινίμπη ενδείκνυται για:

• τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με Kit (CD 117) θετικό ανεγχείρητο και/ή μεταστατικό κακόηθες γαστρεντερικό στρωματικό όγκο (GIST).

• την επικουρική θεραπεία ενηλίκων ασθενών σε μετά από εκτομή Kit (CD 117) θετικό GIST, οι οποίοι έχουν σοβαρό κίνδυνο υποτροπής. Ασθενείς που έχουν χαμηλό ή πολύ χαμηλό κίνδυνο υποτροπής δεν πρέπει να λαμβάνουν επικουρική θεραπεία.

• τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με ανεγχείρητο, δερματοϊνοσάρκωμα protuberans (DFSP) και ενηλίκων ασθενών με υποτροπιάζον και/ή μεταστατικό DFSP που δεν είναι κατάλληλοι για εγχείρηση.

Στους ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς, η αποτελεσματικότητα της ιματινίμπης βασίζεται στα συνολικά αιματολογικά και κυτταρογενετικά ποσοστά ανταπόκρισης και στην επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου σε ΧΜΛ, στα αιματολογικά και κυτταρογενετικά ποσοστά ανταπόκρισης σε Ph+ ΟΛΛ, MDS/MPD, στα αιματολογικά ποσοστά ανταπόκρισης σε HES/CEL και στα αντικειμενικά ποσοστά ανταπόκρισης σε ενήλικες ασθενείς με ανεγχείρητο και/ή μεταστατικό GIST και DFSP και στην επιβίωση χωρίς υποτροπή σε επικουρικό GIST. Η εμπειρία με ιματινίμπη σε ασθενείς με MDS/MPD που σχετίζονται με γονιδιακές αναδιατάξεις του PDGFR είναι πολύ περιορισμένη (βλ. παράγραφο 5.1). Εκτός από τη νεοδιαγνωσθείσα χρόνια φάση της ΧΜΛ, δεν υπάρχουν ελεγχόμενες μελέτες που να καταδεικνύουν κλινικό όφελος ή αυξημένη επιβίωση για αυτές τις νόσους.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινά από πεπειραμένο ιατρό στη θεραπευτική αντιμετώπιση ασθενών με αιματολογικές κακοήθειες και κακοήθη σαρκώματα, όπως ενδείκνυται.

Η συνταγογραφούμενη δόση πρέπει να χορηγείται από του στόματος με το γεύμα και ένα μεγάλο ποτήρι νερó, για να ελαχιστοποιηθεί ο κίνδυνος γαστρεντερικών ερεθισμών. Οι δόσεις των 400 mg ή των 600 mg θα πρέπει να χορηγούνται μια φορά την ημέρα, ενώ η ημερήσια δόση των 800 mg θα πρέπει να χορηγείται ως 400 mg δύο φορές την ημέρα, το πρωί και το βράδυ.

Για ασθενείς (παιδιά) που δεν μπορούν να καταπιούν τα καψάκια, το περιεχόμενό τους μπορεί να διαλυθεί σε ένα ποτήρι είτε μεταλλικού νερού είτε χυμού μήλου.

Επειδή οι μελέτες σε ζώα έδειξαν τοξικότητα κατά την αναπαραγωγή και ο πιθανός κίνδυνος για το ανθρώπινο έμβρυο είναι άγνωστος, στις γυναίκες με ενδεχόμενο κυοφορίας, θα πρέπει να τους γίνεται σύσταση όταν ανοίγουν τα καψάκια να χειρίζονται το περιεχόμενο με προσοχή και να αποφεύγουν την επαφή με τα μάτια, το δέρμα ή να τα εισπνέουν (βλ.

παράγραφο 4.6). Τα χέρια θα πρέπει να πλένονται αμέσως μετά το άνοιγμα των καψακίων.

Δοσολογία για ΧΜΛ σε ενήλικες ασθενείς Η συνιστώμενη δόση της ιματινίμπης είναι 400 mg/ημέρα για ενήλικες ασθενείς σε χρόνια φάση ΧΜΛ. Ως χρόνια φάση της ΧΜΛ ορίζεται η παρουσία ενός εκ των κάτωθι κριτηρίων:

βλάστες < 15% στο αίμα και στο μυελό των οστών, βασεόφιλα στο περιφερικό αίμα < 20%, αιμοπετάλια > 100 x 109/l.

Η συνιστώμενη δόση της ιματινίμπης είναι 600 mg/ημέρα για ενήλικες ασθενείς σε επιταχυνόμενη φάση. Ως επιταχυνόμενη φάση ορίζεται η παρουσία οποιουδήποτε από τα ακόλουθα: βλάστες ≥ 15%, αλλά < 30% στο αίμα ή στο μυελό των οστών, βλάστες και προμυελοκύτταρα ≥ 30% στο αίμα ή στο μυελό των οστών (με την προϋπόθεση ότι οι βλάστες < 30%), βασεόφιλα στο περιφερικό αίμα ≥ 20%, αιμοπετάλια < 100 x 109/l, μη σχετιζόμενα με τη θεραπεία.

Η συνιστώμενη δόση της ιματινίμπης είναι 600 mg/ημέρα για ενήλικες ασθενείς σε βλαστική κρίση. Ως βλαστική κρίση ορίζεται η παρουσία βλαστών ≥ 30% στο αίμα ή στο μυελό των οστών ή η παρουσία εξωμυελικής νόσου άλλης από την ηπατοσπληνομεγαλία.

Διάρκεια αγωγής: Σε κλινικές μελέτες, η θεραπευτική αγωγή με ιματινίμπη συνεχίστηκε μέχρι την εξέλιξη της νόσου. Το αποτέλεσμα της διακοπής της αγωγής μετά την επίτευξη πλήρους κυτταρογενετικής ανταπόκρισης δεν έχει διερευνηθεί.

Αυξήσεις της δόσης από 400 mg σε 600 mg ή σε 800 mg μπορεί να ληφθούν υπ’ όψιν σε ασθενείς σε χρόνια φάση ή από 600 mg σε 800 mg το μέγιστο (400 mg χορηγούμενα 2 φορές ημερησίως) σε ασθενείς με επιταχυνόμενη φάση ή βλαστική κρίση χωρίς σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες στο φάρμακο και σοβαρής, που δεν σχετίζεται με τη λευχαιμία, ουδετεροπενίας ή θρομβοπενίας στις ακόλουθες περιπτώσεις: εξέλιξη της νόσου (σε οποιοδήποτε στάδιο), αποτυχία να επιτευχθεί μια ικανοποιητική αιματολογική ανταπόκριση μετά από τουλάχιστον 3 μήνες θεραπευτικής αγωγής, αποτυχία να επιτευχθεί κυτταρογενετική ανταπόκριση μετά από 12 μήνες θεραπευτικής αγωγής ή απώλεια προηγούμενης επίτευξης αιματολογικής ανταπόκρισης και/ή κυτταρογενετικής ανταπόκρισης. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά μετά την κλιμάκωση της δόσης, δεδομένης της πιθανότητας για αυξημένη εμφάνιση ανεπιθύμητων ενεργειών στις υψηλότερες δοσολογίες.

Δοσολογία για ΧΜΛ σε παιδιά Η δοσολογία σε παιδιά θα πρέπει να καθορίζεται με βάση την επιφάνεια σώματος (mg/m2).

Σε παιδιά με ΧΜΛ σε χρόνια φάση και σε επιταχυνόμενη φάση ΧΜΛ συνιστάται δόση των 340 mg/m2 την ημέρα (να μη γίνεται υπέρβαση των 800 mg). Η αγωγή μπορεί να χορηγηθεί ως μια εφάπαξ ημερήσια δόση ή εναλλακτικά, η ημερήσια δόση μπορεί να διαιρεθεί σε 2 χορηγήσεις, μια το πρωί και μια το βράδυ. Η συνιστώμενη δοσολογία, προς το παρόν, βασίζεται σε μικρό αριθμό παιδιατρικών ασθενών (βλ. παράγραφο 5.1 και 5.2).

Δεν υπάρχει εμπειρία με τη θεραπευτική αντιμετώπιση παιδιών ηλικίας κάτω των 2 ετών.

Αύξηση της δόσης από 340 mg/m2 ημερησίως σε 570 mg/m2 ημερησίως (χωρίς να γίνεται υπέρβαση της συνολικής δόσης των 800 mg) μπορεί να εξετασθεί σε παιδιά, σε περίπτωση απουσίας σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών και απουσίας σοβαρής ουδετεροπενίας ή θρομβοκυτταροπενίας που δεν σχετίζεται με λευχαιμία στις ακόλουθες περιπτώσεις: εξέλιξη της νόσου (οποιαδήποτε χρονική στιγμή), αποτυχία να επιτευχθεί ικανοποιητική αιματολογική ανταπόκριση μετά από τουλάχιστον 3 μήνες αγωγής, αποτυχία να επιτευχθεί κυτταρογενετική ανταπόκριση μετά από 12 μήνες αγωγής ή απώλεια μιας προηγούμενης αιματολογικής και/ή κυτταρογενετικής ανταπόκρισης. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά μετά από κλιμάκωση της δόσης, λόγω της πιθανότητας για αυξημένο ενδεχόμενο ανεπιθύμητης ενέργειας σε υψηλότερες δόσεις.

Δοσολογία για Ph+ ΟΛΛ σε ενήλικες ασθενείς Η συνιστώμενη δόση της ιματινίμπης είναι 600 mg/ημέρα για ενήλικες ασθενείς με Ph+ ΟΛΛ. Αιματολόγοι ειδικοί στη διαχείριση αυτής της νόσου θα πρέπει να επιβλέπουν την αγωγή κατά τη διάρκεια όλων των φάσεων της αγωγής.

Θεραπευτικό σχήμα: Με βάση τα υπάρχοντα δεδομένα, η ιματινίμπη έχει δειχθεί να είναι αποτελεσματική και ασφαλής όταν χορηγείται σε δόση 600 mg/ημέρα σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία κατά τη φάση εφόδου, στις φάσεις εδραίωσης και συντήρησης της χημειοθεραπείας (βλ. παράγραφο 5.1) σε ενήλικες ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα Ph+ ΟΛΛ.

Η διάρκεια της θεραπείας με ιματινίμπη μπορεί να ποικίλλει ανάλογα με το επιλεχθέν θεραπευτικό πρόγραμμα, αλλά γενικά οι μεγαλύτερες σε χρόνο εκθέσεις στην ιματινίμπη έχουν αποδώσει καλύτερα αποτελέσματα.

Σε ενήλικες ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική Ph+ ΟΛΛ, η μονοθεραπεία με ιματινίμπη στα 600 mg/ημέρα είναι ασφαλής, αποτελεσματική και μπορεί να χορηγείται μέχρι να εμφανισθεί βελτίωση της νόσου.

Δοσολογία για Ph+ ΟΛΛ σε παιδιά Η δοσολογία σε παιδιά θα πρέπει να καθορίζεται με βάση την επιφάνεια σώματος (mg/m2).

Σε παιδιά με Ph+ ΟΛΛ συνιστάται δόση των 340 mg/m2 την ημέρα (να μη γίνεται υπέρβαση των 600 mg).

Δοσολογία για MDS/MPD Η συνιστώμενη δόση της ιματινίμπης είναι 400 mg/ημέρα για ενήλικες ασθενείς με MDS/MPD.

Διάρκεια αγωγής: Στη μοναδική κλινική μελέτη που διεξήχθη έως τώρα, η αγωγή με ιματινίμπη συνεχίστηκε έως την εξέλιξη της νόσου (βλ. παράγραφο 5.1). Τη χρονική στιγμή της ανάλυσης η διάμεση διάρκεια αγωγής ήταν 47 μήνες (24 ημέρες - 60 μήνες).

Δοσολογία για HES/CEL Η συνιστώμενη δοσολογία της ιματινίμπης είναι 100 mg/ημέρα για ενήλικες ασθενείς με HES/CEL.

Αύξηση της δόσης από 100 mg σε 400 mg μπορεί να ληφθεί υπόψη σε απουσία ανεπιθύμητων ενεργειών, εάν οι εξετάσεις καταδεικνύουν μια ανεπαρκή ανταπόκριση στη θεραπεία.

Η θεραπεία πρέπει να συνεχίζεται για όσο ο ασθενής εξακολουθεί να έχει όφελος.

Δοσολογία για GIST Η συνιστώμενη δόση της ιματινίμπης είναι 400 mg/ημέρα για ενήλικες ασθενείς με ανεγχείρητο και/ή μεταστατικό κακόηθες GIST.

Περιορισμένος αριθμός δεδομένων υπάρχει για το αποτέλεσμα της αύξησης της δόσης από 400 mg σε 600 mg ή σε 800 mg σε ασθενείς που παρουσιάζουν πρόοδο στη χαμηλότερη δόση (βλ. παράγραφο 5.1).

Διάρκεια αγωγής: Σε κλινικές μελέτες με ασθενείς με GIST, η θεραπεία με ιματινίμπη συνεχίστηκε μέχρι η νόσος να παρουσιάσει εξέλιξη. Μέχρι τη στιγμή της ανάλυσης η διάρκεια της θεραπείας ήταν κατά μέσο όρο 7 μήνες (7 ημέρες έως 13 μήνες). Δεν έχει διερευνηθεί το αποτέλεσμα της διακοπής της θεραπείας μετά την επίτευξη της ανταπόκρισης.

Η συνιστώμενη δόση της ιματινίμπης είναι 400 mg/ημέρα για την επικουρική θεραπεία ενηλίκων ασθενών μετά από εγχείρηση GIST. Η διάρκεια της ιδανικής θεραπείας δεν έχει τεκμηριωθεί. Η διάρκεια της θεραπείας κατά την κλινική μελέτη που υποστηρίζει αυτήν την ένδειξη ήταν 36 μήνες (βλ. παράγραφο 5.1).

Δοσολογία για DFSP Η συνιστώμενη δόση της ιματινίμπης είναι 800 mg/ημέρα για ενήλικες ασθενείς με DFSP.

Ρύθμιση της δόσης για ανεπιθύμητες ενέργειες Μη αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες Εάν μια σοβαρή μη αιματολογική ανεπιθύμητη ενέργεια αναπτυχθεί με τη χρήση της ιματινίμπης, η αγωγή θα πρέπει να αποσυρθεί μέχρις ότου επιλυθεί το γεγονός. Κατόπιν, η αγωγή μπορεί να επαναληφθεί καταλλήλως, ανάλογα με την αρχική σοβαρότητα του γεγονότος.

Εάν εμφανισθούν αυξήσεις της χολερυθρίνης μεγαλύτερες από το τριπλάσιο του ανώτερου ορίου της φυσιολογικής τιμής ή των ηπατικών τρανσαμινασών μεγαλύτερες από το πενταπλάσιο των φυσιολογικών τιμών, η ιματινίμπη θα πρέπει να αποσυρθεί μέχρις ότου τα επίπεδα χολερυθρίνης επανέλθουν σε λιγότερο από 1,5 φορά του ανώτερου ορίου της φυσιολογικής τιμής και τα επίπεδα τρανσαμινασών σε αύξηση μικρότερη από 2,5 φορές του ανώτερου φυσιολογικού ορίου. Η αγωγή με ιματινίμπη μπορεί να συνεχισθεί σε μειωμένη ημερήσια δόση. Στους ενήλικες, η δόση πρέπει να μειωθεί από 400 mg σε 300 mg ή από 600 mg σε 400 mg ή από 800 mg σε 600 mg και στα παιδιά, από 340 σε 260 mg/m2/ημέρα.

Αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες Συνιστάται μείωση της δόσης ή διακοπή της αγωγής για σοβαρή ουδετεροπενία και θρομβοκυτταροπενία, όπως ενδείκνυται στον παρακάτω πίνακα.

Προσαρμογές της δόσης για ουδετεροπενία και θρομβοκυτταροπενία:

Ειδικοί πληθυσμοί

Δεν υπάρχει εμπειρία στα παιδιά με ΧΜΛ ηλικίας κάτω των 2 ετών και με Ph+ ΟΛΛ ηλικίας κάτω του 1 έτους (βλ. παράγραφο 5.1). Η εμπειρία σε παιδιά με MDS/MPD, DFSP, GIST και HES/CEL είναι πολύ περιορισμένη.

Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της ιματινίμπης σε παιδιά με MDS/MPD, DFSP, GIST και HES/CEL ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί σε κλινικές δοκιμές.

Τα παρόντα διαθέσιμα δεδομένα που έχουν δημοσιευθεί περιγράφονται στην παράγραφο 5.1, αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία.

Ηπατική ανεπάρκεια Η ιματινίμπη μεταβολίζεται κυρίως μέσω του ήπατος. Σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία θα πρέπει να χορηγείται ημερησίως η ελάχιστη συνιστώμενη δόση των 400 mg. Η δόση μπορεί να μειωθεί εάν δεν είναι ανεκτή (βλ. παραγράφους 4.4, 4.8 και 5.2).

Κατάταξη της ηπατικής δυσλειτουργίας:

ULN = ανώτατο όριο της φυσιολογικής τιμής για το εργαστήριο AST = ασπαρτική αμινοτρανσφεράση Νεφρική ανεπάρκεια Σε ασθενείς με έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας ή σε αιμοκάθαρση θα πρέπει να χορηγείται η ελάχιστη συνιστώμενη δόση των 400 mg την ημέρα ως εναρκτήρια δόση.

Εντούτοις, σε αυτούς τους ασθενείς συνιστάται προσοχή. Η δόση μπορεί να ελαττωθεί, εάν δεν είναι ανεκτή. Εάν είναι ανεκτή, η δόση μπορεί να αυξηθεί λόγω έλλειψης αποτελεσματικότητας (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

Ηλικιωμένοι ασθενείς Η φαρμακοκινητική της ιματινίμπης δεν έχει μελετηθεί ιδιαίτερα στους ηλικιωμένους. Δεν έχουν παρατηρηθεί σημαντικές φαρμακοκινητικές διαφορές σχετιζόμενες με την ηλικία σε ενήλικες ασθενείς, σε κλινικές μελέτες στις οποίες πάνω από το 20% των ασθενών που συμπεριελήφθησαν ήταν άνω των 65 ετών. Δεν είναι απαραίτητη ιδιαίτερη δοσολογική σύσταση στα ηλικιωμένα άτομα.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Όταν η ιματινίμπη συγχορηγείται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα, υπάρχει πιθανότητα για φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις. Απαιτείται προσοχή όταν η ιματινίμπη λαμβάνεται με αναστολείς πρωτεάσης, αζολικά αντιμυκητιασικά, συγκεκριμένες μακρολίδες (βλ.

παράγραφο 4.5), CYP3A4 υποστρώματα με περιορισμένο θεραπευτικό εύρος (π.χ.

κικλοσπορίνη, πιμοζίδη, τακρόλιμους, σιρόλιμους, εργοταμίνη, διεργοταμίνη, φεντανύλη, αλφεντανίλη, τερφεναδίνη, βορτεζομίμπη, δοσεταξέλη, κινιδίνη) ή βαρφαρίνη και άλλα παράγωγα κουμαρίνης (βλ. παράγραφο 4.5).

Η ταυτόχρονη χρήση της ιματινίμπης και φαρμακευτικών προϊόντων που επάγουν το CYP3A4 (π.χ. δεξαμεθαζόνη, φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, ριφαμπικίνη, φαινοβαρβιτάλη ή Hypericum perforatum, γνωστό, επίσης, ως φυτό St. John’s) μπορεί να μειώνει σημαντικά την έκθεση στην ιματινίμπη και πιθανά να αυξάνεται ο κίνδυνος θεραπευτικής αποτυχίας.

Για αυτόν το λόγο, η ταυτόχρονη χρήση ισχυρών επαγωγέων του CYP3A4 και ιματινίμπης θα πρέπει να αποφεύγεται (βλ. παράγραφο 4.5).

Υποθυρεοειδισμός Κλινικά περιστατικά υποθυρεοειδισμού έχουν αναφερθεί σε ασθενείς με θυρεοειδεκτομή σε θεραπεία υποκατάστασης με λεβοθυροξίνη κατά τη διάρκεια αγωγής με ιματινίμπη (βλ.

παράγραφο 4.5). Τα επίπεδα της θυρεοειδοτρόπου ορμόνης (TSH) θα πρέπει να ελέγχονται τακτικά σε αυτούς τους ασθενείς.

Ηπατοτοξικότητα Ο μεταβολισμός της ιματινίμπης είναι κυρίως ηπατικός και μόνο το 13% της απέκκρισης γίνεται μέσω των νεφρών. Σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (ήπια, μέτρια ή σοβαρή), πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά οι μετρήσεις του περιφερικού αίματος και των ηπατικών ενζύμων (βλ. παραγράφους 4.2, 4.8 και 5.2). Πρέπει να σημειωθεί ότι οι ασθενείς με GIST μπορεί να έχουν ηπατικές μεταστάσεις που θα μπορούσαν να οδηγήσουν σε ηπατική βλάβη.

Περιστατικά ηπατικής βλάβης, συμπεριλαμβανομένων της ηπατικής έκπτωσης και ηπατικής νέκρωσης, έχουν παρατηρηθεί με την ιματινίμπη. Όταν η ιματινίμπη συνδυάζεται με σχήματα χημειοθεραπείας υψηλής δόσης έχει διαπιστωθεί μια αύξηση στις σοβαρές ηπατικές αντιδράσεις. Η ηπατική λειτουργία θα πρέπει να ελέγχεται προσεκτικά σε περιπτώσεις που η ιματινίμπη συνδυάζεται με χημειοθεραπευτικά σχήματα που είναι γνωστό ότι σχετίζονται με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.5 και 4.8).

Κατακράτηση υγρών Περιστατικά σοβαρής κατακράτησης υγρών (πλευριτικό εξίδρωμα, οίδημα, πνευμονικό οίδημα, ασκίτης, επιφανειακό οίδημα) έχουν αναφερθεί σε περίπου 2,5% των νεοδιαγνωσθέντων με ΧΜΛ ασθενών που λαμβάνουν ιματινίμπη. Για αυτόν το λόγο, συνιστάται οι ασθενείς να ζυγίζονται τακτικά. Μια μη αναμενόμενη γρήγορη αύξηση του βάρους θα πρέπει να διερευνάται προσεκτικά και, εάν είναι απαραίτητο, να λαμβάνονται τα απαραίτητα θεραπευτικά μέτρα και υποστηρικτική φροντίδα. Σε κλινικές μελέτες υπήρξε αυξημένη συχνότητα εμφάνισης αυτών των συμβαμάτων στα ηλικιωμένα άτομα και σε εκείνους με προηγούμενο ιστορικό καρδιακής νόσου. Για αυτόν το λόγο, απαιτείται προσοχή σε ασθενείς με καρδιακή δυσλειτουργία.

Ασθενείς με καρδιακή νόσο

Οι ασθενείς με καρδιακή νόσο, με παράγοντες κινδύνου καρδιακής έκπτωσης ή ιστορικό νεφρικής έκπτωσης θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά και οποιοσδήποτε ασθενής με σημεία ή συμπτώματα που συνάδουν με καρδιακή ή νεφρική έκπτωση θα πρέπει να αξιολογείται και να θεραπεύεται.

Σε ασθενείς με υπερηωσινοφιλικό σύνδρομο (HES) με λανθάνουσα διήθηση HES κυττάρων εντός του μυοκαρδίου, μεμονωμένες περιπτώσεις καρδιογενούς καταπληξίας/δυσλειτουργίας της αριστερής κοιλίας έχουν συσχετιστεί με αποκοκκίωση των HES κυττάρων κατά την έναρξη της θεραπείας με ιματινίμπη. Αναφέρθηκε ότι η κατάσταση κατέστη αναστρέψιμη με τη χορήγηση συστηματικών στεροειδών, τη λήψη μέτρων υποστήριξης του κυκλοφορικού και την προσωρινή διακοπή της ιματινίμπης. Αν και καρδιακές ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί όχι συχνά με την ιματινίμπη, μια προσεκτική αξιολόγηση της ωφέλειας/κινδύνου της θεραπείας με ιματινίμπη θα πρέπει να ληφθεί υπόψη στον πληθυσμό με HES/CEL πριν την έναρξη της θεραπείας.

Οι μυελοδυσπλαστικές/μυελοϋπερπλαστικές νόσοι με γονιδιακές αναδιατάξεις του PDGFR ενδέχεται να σχετίζονται με υψηλά επίπεδα ηωσινοφίλων. Η αξιολόγηση από ειδικό καρδιολόγο, η διενέργεια υπερηχοκαρδιογραφήματος και ο καθορισμός της τροπονίνης στον ορό θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε ασθενείς με HES/CEL και σε ασθενείς με MDS/MPD που συνδέονται με υψηλά επίπεδα ηωσινοφίλων πριν τη χορήγηση της ιματινίμπης. Εάν κάτι είναι μη φυσιολογικό, η παρακολούθηση από ειδικό καρδιολόγο και η προφυλακτική χρήση συστηματικών στεροειδών (1-2 mg/kg) για μια έως δύο εβδομάδες ταυτόχρονα με την ιματινίμπη θα πρέπει να ληφθεί υπόψη κατά την έναρξη της θεραπείας.

Γαστρεντερικές αιμορραγίες Στη μελέτη με ασθενείς με ανεγχείρητο και/ή μεταστατικό GIST αναφέρθηκαν γαστρεντερικές και ενδοογκικές αιμορραγίες (βλ. παράγραφο 4.8). Με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα, δεν έχουν προσδιορισθεί προδιαθεσικοί παράγοντες (π.χ. μέγεθος όγκου, εντόπιση όγκου, διαταραχές πήξης) που να θέτουν τους ασθενείς με GIST σε υψηλότερο κίνδυνο για κάποιον από τους δύο τύπους αιμορραγίας. Επειδή η αυξημένη αγγείωση και η τάση για αιμορραγία είναι μέρος της φύσης και της κλινικής πορείας των GIST, οι καθιερωμένες πρακτικές και διαδικασίες πρέπει να εφαρμόζονται σε όλους τους ασθενείς για την παρακολούθηση και αντιμετώπιση της αιμορραγίας.

Επιπλέον, κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία στην αγορά σε ασθενείς με ΧΜΛ, ΟΛΛ και άλλες νόσους, έχει αναφερθεί η αγγειακή εκτασία γαστρικού άντρου (GAVE), μια σπάνια αιτία γαστρεντερικής αιμορραγίας (βλ. παράγραφο 4.2). Εφόσον χρειάζεται, το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας μπορεί να εξεταστεί.

Σύνδρομο λύσης όγκου Λόγω της πιθανής επανεμφάνισης του συνδρόμου λύσης όγκου, συνιστάται η αποκατάσταση της κλινικά σημαντικής αφυδάτωσης και η θεραπεία των υψηλών επιπέδων ουρικού οξέος πριν την έναρξη της χορήγησης της ιματινίμπης (βλ. παράγραφο 4.8).

Επανενεργοποίηση ηπατίτιδας Β Επανενεργοποίηση της ηπατίτιδας Β σε ασθενείς που είναι χρόνιοι φορείς αυτού του ιού έχει εμφανιστεί μετά τη χορήγηση αναστολέων της τυροσινικής κινάσης (TKI) BCR-ABL.

Ορισμένα περιστατικά είχαν ως αποτέλεσμα οξεία ηπατική ανεπάρκεια ή κεραυνοβόλο ηπατίτιδα, οδηγώντας σε μεταμόσχευση ήπατος ή θανατηφόρο έκβαση.

Οι ασθενείς πρέπει να εξεταστούν για λοίμωξη από τον ιό HBV πριν από την έναρξη της θεραπείας με ιματινίμπη. Πριν από την έναρξη της θεραπείας σε ασθενείς που αντιδρούν θετικά στην ορολογική ανίχνευση της ηπατίτιδας Β (συμπεριλαμβανομένων εκείνων με ενεργό νόσο) και σε ασθενείς θετικούς στη λοίμωξη από τον HBV κατά τη διάρκεια της θεραπείας, πρέπει να ζητηθεί η συμβουλή ειδικών στην ηπατική νόσο και τη θεραπεία της ηπατίτιδας Β. Οι φορείς του HBV οι οποίοι χρήζουν θεραπείας με ιματινίμπη πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία και συμπτώματα ενεργού λοίμωξης από τον HBV κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για αρκετούς μήνες μετά τη λήξη της θεραπείας (βλ.

παράγραφο 4.8).

Φωτοτοξικότητα Η έκθεση στο άμεσο ηλιακό φως πρέπει να αποφεύγεται ή να ελαχιστοποιείται, λόγω του κινδύνου φωτοτοξικότητας που σχετίζεται με τη θεραπεία με ιματινίμπη. Θα πρέπει να δίδονται οδηγίες στους ασθενείς, ώστε να χρησιμοποιούν μέτρα, όπως προστατευτικό ρουχισμό και αντηλιακό με υψηλό δείκτη προστασίας από τον ήλιο (SPF).

Θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια Οι αναστολείς τυροσίνης κινάσης BCR-ABL (TKIs) έχουν συσχετιστεί με θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια (ΤΜΑ), συμπεριλαμβανομένων μεμονωμένων περιστατικών για την ιματινίμπη (βλ. παράγραφο 4.8). Εάν εμφανιστoύν εργαστηριακά ή κλινικά ευρήματα που σχετίζονται με ΤΜΑ σε ασθενή που λαμβάνει ιματινίμπη, η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται και να γίνεται διεξοδική αξιολόγηση για ΤΜΑ, συμπεριλαμβανομένης της δραστικότητας ADAMTS13 και του προσδιορισμού του αντισώματος αντι-ADAMTS13.

Εάν το αντίσωμα αντι-ADAMTS13 είναι αυξημένο σε συνδυασμό με χαμηλή δραστικότητα ADAMTS13, η θεραπεία με ιματινίμπη δεν πρέπει να επαναληφθεί.

Εργαστηριακές δοκιμασίες Πλήρεις αιματολογικοί έλεγχοι πρέπει να διεξάγονται τακτικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ιματινίμπη. Η θεραπευτική αγωγή με ιματινίμπη των ασθενών με ΧΜΛ έχει συσχετισθεί με ουδετεροπενία ή θρομβοκυτταροπενία. Ωστόσο, η εμφάνιση αυτών των κυτταροπενιών, πιθανόν, σχετίζεται με το στάδιο της νόσου που αντιμετωπίζεται θεραπευτικά και ήταν πιο συχνές σε ασθενείς με ΧΜΛ σε επιταχυνόμενη φάση ή βλαστική κρίση σε σύγκριση με ασθενείς με ΧΜΛ σε χρόνια φάση. Η αγωγή με ιματινίμπη μπορεί να διακοπεί ή να μειωθεί η δόση, όπως συνιστάται στην παράγραφο 4.2.

Η ηπατική λειτουργία (τρανσαμινάσες, χολερυθρίνη, αλκαλική φωσφατάση) θα πρέπει να ελέγχεται τακτικά σε ασθενείς που λαμβάνουν ιματινίμπη.

Σε ασθενείς με επιβάρυνση της νεφρικής λειτουργίας, η έκθεση της ιματινίμπης στο πλάσμα φαίνεται να είναι υψηλότερη από αυτή σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, πιθανόν, λόγω του αυξημένου στο πλάσμα επιπέδου της άλφα όξινης γλυκοπρωτεΐνης (AGP), μιας πρωτεΐνης που δεσμεύεται με την ιματινίμπη, σε αυτούς τους ασθενείς. Στους ασθενείς με επιβάρυνση της νεφρικής λειτουργίας, θα πρέπει να χορηγείται η ελάχιστη δόση έναρξης. Στους ασθενείς με σοβαρή επιβάρυνση της νεφρικής λειτουργίας, θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή. Η δόση μπορεί να μειωθεί εάν δεν είναι ανεκτή (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).

Η μακροχρόνια αγωγή με ιματινίμπη μπορεί να συσχετίζεται με μια κλινικά σημαντική μείωση της νεφρικής λειτουργίας. Θα πρέπει, επομένως, η νεφρική λειτουργία να αξιολογείται πριν από την έναρξη της θεραπείας με ιματινίμπη και να παρακολουθείται

στενά κατά τη διάρκεια της θεραπείας, με ιδιαίτερη προσοχή στους ασθενείς που παρουσιάζουν παράγοντες κινδύνου για νεφρική δυσλειτουργία. Εάν παρατηρηθεί νεφρική δυσλειτουργία, η κατάλληλη διαχείριση και αγωγή θα πρέπει να συνταγογραφείται σύμφωνα με τις πρότυπες κατευθυντήριες γραμμές θεραπείας.

Έχουν αναφερθεί περιστατικά καθυστέρησης της ανάπτυξης σε παιδιά και προέφηβους που λάμβαναν ιματινίμπη. Σε μια μελέτη παρατήρησης σε παιδιατρικό πληθυσμό με ΧΜΛ, έχει αναφερθεί μια στατιστικά σημαντική (αλλά με αδιευκρίνιστη κλινική συσχέτιση) μείωση στις διάμεσες βαθμολογίες τυπικής απόκλισης ύψους μετά από 12 και 24 μήνες αγωγής σε δυο μικρά υποσύνολα, ανεξάρτητα από την εφηβική κατάσταση ή το φύλο. Παρόμοια αποτελέσματα έχουν παρατηρηθεί σε μια μελέτη παρατήρησης στον παιδιατρικό πληθυσμό με ΟΛΛ. Συνιστάται η στενή παρακολούθηση της ανάπτυξης των παιδιών που υπόκεινται σε αγωγή με ιματινίμπη (βλ. παράγραφο 4.8).

Έκδοχα Λακτόζη Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές

αλληλεπίδρασης Δραστικές ουσίες που μπορεί να αυξάνουν τις συγκεντρώσεις της ιματινίμπης στο πλάσμα Ουσίες που αναστέλλουν τη δραστηριότητα του ισοενζύμου CYP3A4 του κυτοχρώματος Ρ450 (π.χ. αναστολείς πρωτεάσης, όπως ινδιναβίρη, λοπιναβίρη/ριτοναβίρη, ριτοναβίρη, σακιναβίρη, τελαπρεβίρη, νελφιναβίρη, βοσεπρεβίρη, αζολικά αντιμυκητιασικά περιλαμβανομένων κετοκοναζόλης, ιτρακοναζόλης, ποσακοναζόλης, βορικοναζόλης, συγκεκριμένες μακρολίδες, όπως ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη και τελιθρομυκίνη) μπορεί να μειώσουν το μεταβολισμό και να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις της ιματινίμπης. Υπήρξε μια σημαντική αύξηση στην έκθεση στην ιματινίμπη (η μέση C και η AUC της max ιματινίμπης αυξήθηκαν κατά 26% και 40%, αντίστοιχα) σε υγιείς εθελοντές, όταν συγχορηγήθηκε με μία εφάπαξ δόση κετοκοναζόλης (ενός αναστολέα του CYP3A4).

Συνιστάται προσοχή όταν χορηγείται η ιματινίμπη με αναστολείς της οικογενείας CYP3A4.

Δραστικές ουσίες που μπορεί να μειώνουν τις συγκεντρώσεις της ιματινίμπης στο πλάσμα Ουσίες που είναι επαγωγείς της δραστηριότητας του CYP3A4 (π.χ. δεξαμεθαζόνη, φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, ριφαμπικίνη, φαινοβαρβιτάλη, φωσφαινυτοΐνη, πριμιδόνη ή Hypericum perforatum, γνωστό, επίσης, ως φυτό St. John’s) μπορεί να μειώσουν σημαντικά την έκθεση στην ιματινίμπη, αυξάνοντας πιθανά τον κίνδυνο θεραπευτικής αποτυχίας.

Προηγηθείσα θεραπεία με πολλαπλές δόσεις ριφαμπικίνης, 600 mg ημερησίως, ακολουθούμενη από μια εφάπαξ δόση 400 mg ιματινίμπης είχε ως αποτέλεσμα τη μείωση των C και AUC κατά τουλάχιστον 54% και 74% των αντιστοίχων τιμών χωρίς max (0-∞)

θεραπεία με ριφαμπικίνη. Παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με κακοήθη γλοιώματα που έλαβαν θεραπεία με ιματινίμπη όσο λάμβαναν αντιεπιληπτικά φάρμακα επαγωγής ενζύμων (EIAED), όπως καρβαμαζεπίνη, οξυκαρβαζεπίνη και φαινυτοΐνη. Η AUC στο πλάσμα της ιματινίμπης μειώθηκε κατά 73% σε σύγκριση με τους ασθενείς που δεν λάμβαναν EIAEDs. Η ταυτόχρονη χρήση της ριφαμπικίνης ή άλλων ισχυρών επαγωγέων του CYP3A4 και της ιματινίμπης θα πρέπει να αποφεύγεται.

Δραστικές ουσίες που η συγκέντρωσή τους στο πλάσμα μπορεί να μεταβάλλεται από την ιματινίμπη Η ιματινίμπη αυξάνει τη μέση C και την AUC της σιμβαστατίνης (υπόστρωμα του max CYP3A4) κατά 2 έως και 3,5 φορές, αντίστοιχα, δεικνύοντας μια αναστολή του CΥP3A4 από την ιματινίμπη. Για αυτόν το λόγο, συνιστάται προσοχή όταν χορηγείται η ιματινίμπη με υποστρώματα CYP3A4 με στενό θεραπευτικό παράθυρο (π.χ. κυκλοσπορίνη, πιμοζίδη, τακρόλιμους, σιρόλιμους, εργοταμίνη, διεργοταμίνη, φεντανύλη, αλφεντανύλη, τερφεναδίνη, βορτεζομίμπη, δοσεταξέλη και κινιδίνη). Η ιματινίμπη μπορεί να αυξήσει τη συγκέντρωση στο πλάσμα άλλων φαρμάκων που μεταβολίζονται μέσω του CYP3A4 (π.χ. τριαζολο- βενζοδιαζεπίνες, αποκλειστές των διαύλων του ασβεστίου της ομάδας της διϋδροπυριδίνης, ορισμένοι αναστολείς της αναγωγάσης του HMG-CoA, π.χ. στατίνες κ.λπ.).

Λόγω του γνωστού αυξημένου κινδύνου αιμορραγίας σε σχέση με τη χρήση της ιματινίμπης, οι ασθενείς που χρειάζονται αντιπηκτικά θα πρέπει να λαμβάνουν χαμηλού μοριακού βάρους ή κλασική ηπαρίνη αντί των παραγώγων της κουμαρίνης, όπως τη βαρφαρίνη.

In vitro, η ιματινίμπη αναστέλλει τη δραστηριότητα του ισοενζύμου CYP2D6 του κυτοχρώματος Ρ450 σε συγκεντρώσεις παρόμοιες με αυτές που επηρεάζουν τη δραστηριότητα του CYP3A4. Η ιματινίμπη στα 400 mg δύο φορές ημερησίως παρουσίασε μια ανασταλτική δράση στο μεταβολισμό της μετοπρολόλης μέσω του CYP2D6, με τη C max και AUC να αυξάνονται κατά περίπου 23% (90%CI [1,16-1,30]). Δεν φαίνεται να είναι απαραίτητες ρυθμίσεις της δόσης όταν η ιματινίμπη συγχορηγείται με υποστρώματα του CYP2D6, εντούτοις, συνιστάται προσοχή με τα υποστρώματα του CYP2D6 με στενό θεραπευτικό παράθυρο, όπως η μετοπρολόλη. Θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η κλινική παρακολούθηση ασθενών που λαμβάνουν μετοπρολόλη.

In vitro, η ιματινίμπη αναστέλλει την Ο-γλυκορουδινίαση της παρακεταμόλης με τιμή Ki = 58,5 micromol/l. Η αναστολή αυτή δεν έχει παρατηρηθεί in vivo μετά τη χορήγηση ιματινίμπης 400 mg και παρακεταμόλης 1.000 mg. Δεν έχουν μελετηθεί υψηλότερες δόσεις ιματινίμπης και παρακεταμόλης.

Συνιστάται, επομένως, προσοχή όταν η ιματινίμπη χρησιμοποιείται σε υψηλές δόσεις ταυτόχρονα με παρακεταμόλη.

Σε ασθενείς με θυρεοειδεκτομή που λαμβάνουν λεβοθυροξίνη, η έκθεση του πλάσματος στη λεβοθυροξίνη μπορεί να μειωθεί όταν συγχορηγείται η ιματινίμπη (βλ. παράγραφο 4.4). Για αυτόν το λόγο, συνιστάται προσοχή. Εντούτοις, ο μηχανισμός της παρατηρηθείσας αλληλεπίδρασης είναι προς το παρόν άγνωστος.

Σε ασθενείς με Ph+ ΟΛΛ υπάρχει κλινική εμπειρία συγχορήγησης της ιματινίμπης με χημειοθεραπεία (βλ. παράγραφο 5.1), αλλά οι αλληλεπιδράσεις φαρμάκων μεταξύ της ιματινίμπης και των χημειοθεραπευτικών σχημάτων δεν έχουν καλά χαρακτηριστεί. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες της ιματινίμπης, όπως ηπατοτοξικότητα, μυελοκαταστολή ή άλλες, μπορεί να αυξηθούν και έχει αναφερθεί ότι η ταυτόχρονη χρήση με L-ασπαραγινάση θα μπορεί, πιθανόν, να συσχετισθεί με αυξημένη ηπατοτοξικότητα (βλ. παράγραφο 4.8). Για αυτόν το λόγο, η χρήση της ιματινίμπης σε συνδυασμό απαιτεί ιδιαίτερη προφύλαξη.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία

Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να συμβουλεύονται να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 15 ημέρες μετά τη διακοπή της θεραπείας με ιματινίμπη.

Κύηση Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα από τη χρήση της ιματινίμπης σε έγκυες γυναίκες.

Υπήρξαν αναφορές μετά την κυκλοφορία για αυτόματες αποβολές και συγγενείς ανωμαλίες σε νεογνά από γυναίκες που έχουν λάβει ιματινίμπη. Ωστόσο, μελέτες σε ζώα έχουν δείξει αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3) και ο ενδεχόμενος κίνδυνος για το έμβρυο είναι άγνωστος. Η ιματινίμπη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητο. Εάν χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, η ασθενής θα πρέπει να ενημερώνεται για τον ενδεχόμενο κίνδυνο για το έμβρυο.

Θηλασμός Υπάρχει περιορισμένος αριθμός πληροφοριών για την κατανομή της ιματινίμπης στο ανθρώπινο γάλα. Μελέτες σε δύο γυναίκες που θήλαζαν αποκάλυψαν ότι τόσο η ιματινίμπη όσο και ο δραστικός της μεταβολίτης μπορεί να κατανέμονται στο ανθρώπινο γάλα. Ο λόγος γάλακτος προς πλάσμα που μελετήθηκε σε μία μόνο ασθενή καθορίστηκε στο 0,5 για την ιματινίμπη και 0,9 για το μεταβολίτη, υποδηλώνοντας μεγαλύτερη κατανομή του μεταβολίτη στο γάλα. Λαμβάνοντας υπόψη τη συνδυαζόμενη συγκέντρωση της ιματινίμπης και του μεταβολίτη και τη μέγιστη ημερήσια πρόσληψη γάλακτος από τα βρέφη, η συνολική έκθεση θα αναμενόταν να είναι χαμηλή (~10% μιας θεραπευτικής δόσης). Παρ’ όλα αυτά, αφού τα αποτελέσματα της έκθεσης του βρέφους σε χαμηλή δόση ιματινίμπης είναι άγνωστα, οι γυναίκες δεν πρέπει να θηλάζουν κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 15 ημέρες μετά τη διακοπή της θεραπείας με ιματινίμπη.

Γονιμότητα Σε μη κλινικές δοκιμές, δεν επηρεάστηκε η γονιμότητα των θηλυκών και αρσενικών αρουραίων, παρόλο που παρατηρήθηκαν επιδράσεις σε αναπαραγωγικές παραμέτρους (βλ.

παράγραφο 5.3). Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σε ασθενείς που λάμβαναν ιματινίμπη, όσον αφορά την επίδρασή της στη γονιμότητα και τη γαμετογένεση. Ασθενείς οι οποίοι ανησυχούν για τη γονιμότητά τους ενώ είναι σε θεραπεία με ιματινίμπη πρέπει να συμβουλευθούν τον ιατρό τους.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Οι ασθενείς θα πρέπει να προειδοποιούνται ότι μπορεί να εμφανίσουν ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως ζάλη, θολή όραση ή υπνηλία κατά τη διάρκεια της αγωγής με ιματινίμπη.

Για αυτόν το λόγο, συνιστάται προσοχή κατά την οδήγηση ή τον χειρισμό μηχανημάτων.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Ασθενείς με κακοήθειες σε προχωρημένα στάδια μπορεί να έχουν πολυάριθμες, παρεμβαλλόμενες ιατρικές καταστάσεις που κάνουν την αιτιολογική συσχέτιση ανεπιθύμητων ενεργειών δύσκολο να εκτιμηθεί, λόγω της ποικιλίας των συμπτωμάτων που σχετίζονται με την υποκείμενη νόσο, την εξέλιξή της και τη συγχορήγηση πολυάριθμων φαρμακευτικών προϊόντων.

Σε κλινικές μελέτες με ΧΜΛ, η διακοπή του φαρμάκου λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών σχετιζομένων με το φάρμακο παρατηρήθηκε στο 2,4% των νεοδιαγνωσθέντων ασθενών, στο

4% των ασθενών με όψιμη χρόνια φάση μετά από αποτυχία της θεραπείας με ιντερφερόνη, στο 4% των ασθενών με επιταχυνόμενη φάση μετά από αποτυχία της θεραπείας με ιντερφερόνη και στο 5% των ασθενών με βλαστική κρίση μετά από αποτυχία της θεραπείας με ιντερφερόνη. Σε GIST, το φάρμακο της μελέτης διακόπηκε στο 4% των ασθενών, λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών σχετιζομένων με την ιματινίμπη.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν παρόμοιες σε όλες τις ενδείξεις, με δύο εξαιρέσεις.

Παρατηρήθηκε μεγαλύτερη μυελοκαταστολή σε ασθενείς με ΧΜΛ απ’ ότι σε ασθενείς με GIST. Αυτό, πιθανόν, σχετίζεται με την υποκείμενη νόσο. Στη μελέτη με ασθενείς με ανεγχείρητο και/ή μεταστατικό GIST, 7 (5%) ασθενείς παρουσίασαν CTC βαθμού 3/4 αιμορραγίες από το γαστρεντερικό (3 ασθενείς), αιμορραγίες εντός του όγκου (3 ασθενείς) ή και τις δύο (1 ασθενής). Η εντόπιση των όγκων στο γαστρεντερικό μπορεί να είναι η πηγή των αιμορραγιών του γαστρεντερικού (βλ. παράγραφο 4.4). Οι αιμορραγίες από το γαστρεντερικό και οι αιμορραγίες εντός του όγκου μπορεί να είναι σοβαρές και μερικές φορές θανατηφόρες. Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες (≥ 10%)

σχετιζόμενες με το φάρμακο και στις δύο ομάδες ήταν: ήπια ναυτία, έμετος, διάρροια, κοιλιακό άλγος, κόπωση, μυαλγία, μυϊκές κράμπες και εξάνθημα. Τα επιπολής οιδήματα ήταν ένα συχνό εύρημα σε όλες τις κλινικές μελέτες και κύρια περιγράφηκαν ως περικογχικά οιδήματα ή οιδήματα των κάτω άκρων. Παρ’ όλα αυτά, αυτά τα οιδήματα ήταν σπανίως σοβαρά και μπορεί να αντιμετωπισθούν με διουρητικά, άλλα υποστηρικτικά μέτρα ή μειώνοντας τη δόση της ιματινίμπης.

Όταν η ιματινίμπη συνδυάστηκε με χημειοθεραπεία υψηλής δόσης σε ασθενείς με Ph+ ΟΛΛ παρατηρήθηκε παροδική ηπατοτοξικότητα, με τη μορφή της αύξησης των τρανσαμινασών και της υπερχολερυθριναιμίας. Λαμβάνοντας υπόψη την περιορισμένη βάση δεδομένων ασφαλείας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί μέχρι σήμερα σε παιδιά είναι συμβατές με το γνωστό προφίλ ασφαλείας σε ενήλικες ασθενείς με Ph+ ΟΛΛ. Τα δεδομένα ασφαλείας για παιδιά με Ph+ ΟΛΛ είναι πολύ περιορισμένα, παρόλο που δεν έχουν εξακριβωθεί νέες ανησυχίες για την ασφάλεια.

Διάφορες ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως πλευριτική εξιδρωματική συλλογή, ασκίτης, πνευμονικό οίδημα και γρήγορη αύξηση βάρους με ή χωρίς επιπολής οίδημα, μπορεί συγκεντρωτικά να περιγραφούν ως «κατακράτηση υγρού». Αυτές, συνήθως, μπορεί να αντιμετωπισθούν με προσωρινή διακοπή της ιματινίμπης και με διουρητικά και με άλλα κατάλληλα μέτρα υποστηρικτικής φροντίδας. Ωστόσο, κάποιες από αυτές τις ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να είναι σοβαρές ή απειλητικές για τη ζωή και κάποιοι ασθενείς με βλαστική κρίση πέθαναν με πολύπλοκο κλινικό ιστορικό πλευριτικής εξιδρωματικής συλλογής, συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας και νεφρικής έκπτωσης.

Δεν υπήρξαν ιδιαίτερα ευρήματα σχετικά με την ασφάλεια σε παιδιατρικές κλινικές μελέτες.

Ανεπιθύμητες ενέργειες Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρονται ως περισσότερες από μία μεμονωμένη περίπτωση κατατάσσονται παρακάτω, ανάλογα με τη κατηγορία του συστήματος οργάνου και τη συχνότητα. Οι κατηγορίες συχνότητας ορίζονται με βάση την ακόλουθη σύμβαση:

πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά σειρά συχνότητας, με την πιο συχνή να αναφέρεται πρώτη.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες και οι συχνότητές τους παρατίθενται στον Πίνακα 1..

Πίνακας 1 Συνοπτικός πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών

* Αυτού του τύπου οι αντιδράσεις έχουν αναφερθεί κυρίως κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία της ιματινίμπης στην αγορά. Σε αυτές περιλαμβάνονται αυθόρμητες αναφορές περιστατικών, καθώς και σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες από μελέτες σε εξέλιξη, προγράμματα ευρείας πρόσβασης, κλινικές φαρμακολογικές μελέτες και διερευνητικές μελέτες πάνω σε μη εγκεκριμένες ενδείξεις. Καθώς αυτές οι αντιδράσεις έχουν αναφερθεί από πληθυσμό αβέβαιου μεγέθους, δεν είναι πάντα δυνατός ο αξιόπιστος υπολογισμός της συχνότητάς τους ή η απόδειξη αιτιολογικής σχέσης με την έκθεση στην ιματινίμπη.

1 Πνευμονία αναφέρθηκε πιο συχνά σε ασθενείς με ΧΜΛ σε μετατροπή και σε ασθενείς με

GIST.

2 Η κεφαλαλγία ήταν συχνότερη στους ασθενείς με GIST.

3 Σε βάση ασθενο-έτους, τα καρδιακά συμβάντα, περιλαμβανομένης της συμφορητικής

καρδιακής ανεπάρκειας, παρατηρήθηκαν πιο συχνά σε ασθενείς με ΧΜΛ σε μετατροπή απ’ ότι σε ασθενείς με χρόνια ΧΜΛ.

4 Η έξαψη ήταν πιο συχνή σε ασθενείς με GIST και η αιμορραγία (αιμάτωμα, αιμορραγία)

ήταν πιο συχνή σε ασθενείς με GIST και με ΧΜΛ σε μετατροπή (ΧΜΛ σε επιταχυνόμενη φάση και ΧΜΛ σε βλαστική κρίση).

5 Η υπεζωκοτική συλλογή αναφέρθηκε πιο συχνά σε ασθενείς με GIST και σε ασθενείς με

ΧΜΛ σε μετατροπή (ΧΜΛ σε επιταχυνόμενη φάση και ΧΜΛ σε βλαστική κρίση) απ’ ότι σε ασθενείς με χρόνια ΧΜΛ.

6+7 Το κοιλιακό άλγος και η αιμορραγία του γαστρεντερικού σωλήνα παρατηρήθηκαν πιο συχνά σε ασθενείς με GIST.

8 Έχουν αναφερθεί θανατηφόρες καταλήξεις ηπατικής ανεπάρκειας ή ηπατικής νέκρωσης.

9 Μυοσκελετικός πόνος κατά τη διάρκεια θεραπείας με ιματινίμπη ή μετά τη διακοπή της παρατηρήθηκε μετά την κυκλοφορία στην αγορά.

10 Μυοσκελετικός πόνος και σχετικές ανεπιθύμητες ενέργειες παρατηρήθηκαν πιο συχνά σε ασθενείς με ΧΜΛ απ’ ότι σε ασθενείς με GIST.

11 Έχουν αναφερθεί θανατηφόρες καταλήξεις σε ασθενείς με νόσο προχωρημένου σταδίου,

σοβαρές λοιμώξεις, σοβαρή ουδετεροπενία και άλλες σοβαρές συνυπάρχουσες καταστάσεις.

12 Συμπεριλαμβανομένου οζώδους ερυθήματος.

Ανωμαλίες εργαστηριακών δοκιμών Αιματολογικές διαταραχές

Σε ΧΜΛ, κυτταροπενίες, ειδικά ουδετεροπενία και θρομβοκυτταροπενία, είναι ένα σταθερό εύρημα σε όλες τις μελέτες με ένδειξη για μεγαλύτερη συχνότητα στις μεγαλύτερες δόσεις ≥ 750 mg (μελέτη φάσης Ι). Ωστόσο, η εμφάνιση των κυτταροπενιών που ήταν σαφώς εξαρτημένη από το στάδιο της νόσου, τη συχνότητα της βαθμίδας 3 ή 4 των ουδετεροπενιών (ANC < 1,0 x 109/l) και των θρομβοκυτταροπενιών (αριθμός αιμοπεταλίων < 50 x 109/l), ήταν 4 με 6 φορές υψηλότερη σε βλαστική κρίση και επιταχυνόμενη φάση (59–64% και 44– 63% για ουδετεροπενία και θρομβοκυτταροπενία, αντίστοιχα) σε σύγκριση με τους νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς σε χρόνια φάση ΧΜΛ (16,7% ουδετεροπενία και 8,9% θρομβοκυτταροπενία). Σε νεοδιαγνωσθέντες σε χρόνια φάση ΧΜΛ, βαθμού 4 ουδετεροπενία (ANC < 0,5 x 109/l) και θρομβοκυτταροπενία (αριθμός αιμοπεταλίων < 10 x 109/l)

παρατηρήθηκε στο 3,6% και σε ποσοστό < 1% των ασθενών, αντίστοιχα. Η μέση διάρκεια των ουδετεροπενικών και θρομβοκυτταροπενικών επεισοδίων κυμάνθηκε συνήθως από 2 έως 3 εβδομάδες και από 3 έως 4 εβδομάδες, αντίστοιχα. Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες μπορούν να αντιμετωπισθούν είτε με μείωση της δόσης, είτε με διακοπή της αγωγής με ιματινίμπη, αλλά μπορεί σε σπάνιες περιπτώσεις να οδηγήσουν σε οριστική διακοπή της αγωγής. Σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΧΜΛ, οι πιο συχνές τοξικότητες που παρατηρήθηκαν ήταν βαθμού 3 ή 4 κυτταροπενίες, που συμπεριλάμβαναν ουδετεροπενία, θρομβοκυτταροπενία και αναιμία. Αυτές γενικά εμφανίζονται κατά τη διάρκεια των πρώτων μηνών θεραπείας.

Στη μελέτη με ασθενείς με ανεγχείρητο και/ή μεταστατικό GIST, αναιμία βαθμού 3 και 4 αναφέρθηκε στο 5,4% και 0,7% των ασθενών, αντίστοιχα και μπορεί να σχετίζεται με γαστρεντερική ή αιμορραγία εντός του όγκου σε τουλάχιστον μερικούς από τους ασθενείς.

Ουδετεροπενία βαθμού 3 και 4 παρατηρήθηκε στο 7,5% και 2,7% των ασθενών, αντίστοιχα και βαθμού 3 θρομβοκυτταροπενία στο 0,7% των ασθενών. Κανένας ασθενής δεν ανέπτυξε βαθμού 4 θρομβοκυτταροπενία. Μείωση των λευκών αιμοσφαιρίων και του αριθμού των ουδετερόφιλων παρουσιάσθηκε, κυρίως, κατά τη διάρκεια των πρώτων έξι εβδομάδων θεραπείας, με τιμές που παρέμεναν σχετικά σταθερές μετά από αυτό το διάστημα.

Βιοχημικές διαταραχές Σοβαρή αύξηση των τρανσαμινασών (< 5%) ή της χολερυθρίνης (< 1%) παρατηρήθηκε σε ασθενείς με ΧΜΛ και αντιμετωπίσθηκε, συνήθως, με μείωση της δόσης ή διακοπή (η διάμεση διάρκεια αυτών των επεισοδίων ήταν περίπου μια εβδομάδα). Η αγωγή διεκόπη οριστικά, λόγω ηπατικών εργαστηριακών διαταραχών, σε λιγότερο από 1% των ασθενών με ΧΜΛ. Σε ασθενείς με GIST (μελέτη Β2222), παρατηρήθηκαν στο 6,8% αυξήσεις ALT (αλανινική αμινοτρανσφεράση) βαθμού 3 ή 4 και στο 4,8% αυξήσεις AST (ασπαρτική αμινοτρανσφεράση) βαθμού 3 ή 4. Η αύξηση της χολερυθρίνης ήταν κάτω του 3%.

Υπήρξαν περιπτώσεις κυτταρολυτικής ή χολοστατικής ηπατίτιδας και ηπατικής ανεπάρκειας.

Κάποιοι από αυτούς κατέληξαν, συμπεριλαμβανομένου ενός ασθενούς σε υψηλή δόση παρακεταμόλης.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Επανενεργοποίηση της ηπατίτιδας Β Επανενεργοποίηση της ηπατίτιδας Β έχει αναφερθεί σε συνδυασμό με BCR-ABL TKI.

Ορισμένα περιστατικά είχαν ως αποτέλεσμα οξεία ηπατική ανεπάρκεια ή κεραυνοβόλο ηπατίτιδα, οδηγώντας σε μεταμόσχευση ήπατος ή θανατηφόρο έκβαση (βλ. παράγραφο 4.4).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από

τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς:

Ελλάδα Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562, Χολαργός, Αθήνα, Τηλ.: + 30 2132040337, Ιστότοπος: http://www.eof.gr, http://www.kitrinikarta.gr Κύπρος Φαρμακευτικές Υπηρεσίες, Υπουργείο Υγείας, CΥ-1475, Λευκωσία, Τηλ.: +357 22608607, Φαξ: + 357 22608669, Ιστότοπος: www.moh.gov.cy/phs

4.9 Υπερδοσολογία

Η εμπειρία με δόσεις υψηλότερες από τη συνιστώμενη θεραπευτική δόση είναι περιορισμένη. Έχουν αναφερθεί μεμονωμένες περιπτώσεις υπερδοσολογίας με ιματινίμπη, ταυτόχρονα και στη βιβλιογραφία. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, ο ασθενής πρέπει να παρακολουθηθεί και να δοθεί η κατάλληλη συμπτωματική θεραπεία. Γενικά, η έκβαση των περιπτώσεων αυτών ήταν «βελτίωση» ή «ανάρρωση». Περιστατικά τα οποία αναφέρθηκαν σε διαφορετικές δοσολογίες έχουν ως ακολούθως:

Ενήλικος πληθυσμός 1.200 έως 1.600 mg (κυμαινόμενη διάρκεια μεταξύ 1 εώς 10 ημέρες): Ναυτία, έμετος, διάρροια, εξάνθημα, ερύθημα, οίδημα, διόγκωση, κόπωση, μϋικοί σπασμοί, θρομβοκυτταροπενία, πανκυτταροπενία, κοιλιακό άλγος, κεφαλαλγία, μειωμένη όρεξη.

1.800 έως 3.200 mg (έως και 3.200 mg ημερησίως για 6 ημέρες): Αδυναμία, μυαλγία, αυξημένη φωσφωκινάση κερατινίνης, αυξημένη χολερυθρίνη, γαστρεντερικό άλγος.

6.400 mg (μια δόση): Έγινε αναφορά στη βιβλιογραφία περιστατικού ενός ασθενούς, ο οποίος παρουσίασε ναυτία, έμετο, κοιλιακό άλγος, πυρεξία, διόγκωση προσώπου, μειωμένο αριθμό ουδετερόφιλων, αυξημένες τρανσαμινάσες.

8 έως 10 g (μια δόση): Έχουν αναφερθεί έμετος και γαστρεντερικό άλγος.

Ένας άρρεν 3 ετών, ο οποίος εκτέθηκε σε δόση των 400 mg, παρουσίασε έμετο, διάρροια και ανορεξία και άλλος ένας άρρεν 3 ετών, ο οποίος εκτέθηκε σε δόση των 980 mg, παρουσίασε μειωμένο αριθμό λευκοκυττάρων και διάρροια.

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται και πρέπει να χορηγείται η κατάλληλη θεραπευτική αγωγή.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Aντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης, αναστολείς της τυροσινικής κινάσης BCR-ABL, κωδικός ATC:

L01ΕΑ01 Μηχανισμός δράσης Η ιματινίμπη είναι ένα μικρό μόριο αναστολέα της πρωτεΐνης κινάση της τυροσίνης, το οποίο αναστέλλει τη δράση της τυροσινικής κινάσης (ΤΚ) του Bcr-Abl, καθώς, επίσης, και

διαφόρων υποδοχέων ΤΚ: Kit, τον υποδοχέα για τον προγονικό κυτταρικό παράγοντα (SCF)

που κωδικοποιείται από το c-Kit πρωτοογκογονίδιο, τους υποδοχείς της περιοχής της δισκοϊδίνης (DDR1 και DDR2), τον υποδοχέα του παράγοντα διέγερσης αποικιών (CSF-1R)

και τους υποδοχείς του αυξητικού παράγοντα των αιμοπεταλίων άλφα και βήτα (PDGFR- alpha και PDGFR-beta). Η ιματινίμπη, επιπλέον, μπορεί να αναστείλει κυτταρικές ενέργειες που προκαλούνται από την ενεργοποίηση τέτοιων υποδοχέων κινασών.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Η ιματινίμπη είναι ένας αναστολέας της πρωτεΐνης κινάση της τυροσίνης, ο οποίος αναστέλλει αποτελεσματικά τη χρωμοσωμική μετατόπιση της κινάσης της τυροσίνης σε κυτταρικά επίπεδα in vitro και in vivo. Η χημική ένωση επιλεκτικά αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό και επάγει την απόπτωση σε κυτταρικές γραμμές θετικές για χρωμοσωμική μετατόπιση, όπως, επίσης, σε φρέσκα λευχαιμικά κύτταρα ασθενών με ΧΜΛ θετική στο χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας και ασθενών με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία (ΟΛΛ).

In vivo, η χημική ένωση δείχνει αντινεοπλασματική δραστηριότητα, όπως μοναδικός παράγοντας σε μοντέλα ζώων που χρησιμοποιούνται κύτταρα όγκων θετικά σε χρωμοσωμική μετατόπιση.

Η ιματινίμπη είναι ένας, επίσης, αναστολέας του υποδοχέα των κινασών τυροσίνης για τον αυξητικό παράγοντα που παράγεται από τα αιμοπετάλια (PDGF), PDGF-R και για τον προγονικό κυτταρικό παράγοντα (SCF) για c-Kit και αναστέλλει τις επαγόμενες από τον PDGF και SCF κυτταρικές διαδικασίες. In vitro, η ιματινίμπη αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό και επάγει την απόπτωση σε κύτταρα γαστρεντερικών στρωματικών όγκων (GIST), που εκφράζει μετάλλαξη ενεργοποιημένη από το kit. Στην παθογένεση της MDS/MPD, HES/CEL και DFSP έχει εμπλακεί η συνεχής ενεργοποίηση του υποδοχέα PDGF ή των πρωτεϊνικών κινασών της τυροσίνης του Abl, ως αποτέλεσμα της σύντηξης με διαφορετικές συνεργατικές πρωτεΐνες ή της συνεχούς παραγωγής PDGF. Η ιματινίμπη αναστέλλει τη διαδικασία μεταγωγής σήματος και τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων που προκαλείται από την απορυθμισμένη δράση της κινάσης των PDGFR και Abl.

Κλινικές μελέτες σε χρόνια μυελογενή λευχαιμία Η αποτελεσματικότητα της ιματινίμπης βασίζεται στα συνολικά αιματολογικά και κυτταρογενετικά ποσοστά ανταπόκρισης και στην επιβίωση ελεύθερη εξέλιξης. Εκτός από τη νεοδιαγνωσθείσα χρόνια φάση της ΧΜΛ, δεν υπάρχουν ελεγχόμενες μελέτες που να καταδεικνύουν κλινικό όφελος, όπως βελτίωση στα συμπτώματα τα σχετιζόμενα με τη νόσο ή αυξημένη επιβίωση.

Τρεις μεγάλες, διεθνείς, ανοιχτού σχεδιασμού, μη ελεγχόμενες, φάσης ΙΙ μελέτες διεξήχθησαν σε ασθενείς με ΧΜΛ θετική στο χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας (Ph+) σε προχωρημένο στάδιο, σε βλαστική ή σε επιταχυνόμενη νόσο, σε ασθενείς με άλλες Ph+ λευχαιμίες ή σε ασθενείς με ΧΜΛ σε χρόνια φάση, στους οποίους προηγούμενα είχε αποτύχει η θεραπεία με ιντερφερόνη-α (IFN-α). Μια μεγάλη, ανοιχτού σχεδιασμού, πολυκεντρική, διεθνής, τυχαιοποιημένη, φάσης ΙΙΙ μελέτη διεξήχθη σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα Ph+ ΧΜΛ. Επιπλέον, παιδιά έλαβαν αγωγή σε δύο μελέτες φάσης Ι και σε μια μελέτη φάσης ΙΙ.

Σε όλες τις κλινικές μελέτες, το 38–40% των ασθενών ήταν ηλικίας ≥ 60 χρονών και το 10– 12% των ασθενών ηλικίας ≥ 70 χρονών.

Χρόνια φάση, νεοδιαγνωσθείσα φάση Αυτή η μελέτη φάσης ΙΙΙ σε ενήλικες ασθενείς συνέκρινε την αγωγή με ιματινίμπη με τη συνδυασμένη αγωγή ιντερφερόνης-άλφα (IFN) και κυταραβίνης (Αra-C). Στους ασθενείς με

απουσία ανταπόκρισης (απουσία πλήρους αιματολογικής ανταπόκρισης (CHR) στους 6 μήνες, αύξηση λευκών αιμοσφαιρίων (WBC), απουσία μέγιστης κυτταρογενετικής ανταπόκρισης (ΜCyR) στους 24 μήνες), απώλεια ανταπόκρισης (απώλεια CHR ή MCyR) ή σοβαρή δυσανεξία στη θεραπεία, επετράπη η μετάβασή τους στο εναλλακτικό θεραπευτικό σκέλος. Στο σκέλος της ιματινίμπης, οι ασθενείς έλαβαν 400 mg ημερησίως. Στο σκέλος της ΙNF, χορηγήθηκε στους ασθενείς μια δόση στόχος ΙNF των 5 MIU/m2/ημέρα υποδορίως, σε συνδυασμό με υποδόρια Αra-C 20 mg/m2/ημέρα για 10 ημέρες/μήνα.

Συνολικά, 1.106 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν, 553 σε κάθε σκέλος. Τα βασικά χαρακτηριστικά εξισορροπήθηκαν καλά ανάμεσα στα δύο σκέλη. Η διάμεση ηλικία ήταν τα 51 έτη (εύρος 18–70 έτη) με 21,9% των ασθενών ≥ 60 χρονών. Υπήρχαν 59% άρρενες και 49% θήλεις ασθενείς. Το 89,9% των ασθενών ήταν καυκάσιας φυλής και το 4,7% ήταν μαύρης φυλής.

Επτά έτη μετά τη στρατολόγηση του τελευταίου ασθενούς, η διάμεση διάρκεια της πρώτης γραμμής θεραπείας ήταν 82 και 8 μήνες στις ομάδες ιματινίμπη και IFN, αντίστοιχα. Η διάμεση διάρκεια της δεύτερης γραμμής θεραπείας με την ιματινίμπη ήταν 64 μήνες.

Συνολικά, σε ασθενείς που έλαβαν πρώτης γραμμής θεραπεία, η κατά μέσο όρο ημερήσια δόση που δόθηκε ήταν 406 ± 76 mg. Το πρωταρχικό καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας της μελέτης είναι η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου. Ως εξέλιξη καθορίζεται οποιοδήποτε από τα ακόλουθα συμβάματα: εξέλιξη σε επιταχυνόμενη φάση ή βλαστική κρίση, θάνατος, απώλεια CHR ή ΜcyR ή σε ασθενείς στους οποίους δεν επιτυγχάνεται CHR αυξανόμενος αριθμός λευκών αιμοσφαιρίων, παρά την κατάλληλη θεραπευτική αντιμετώπιση. Τα βασικά δευτερογενή καταληκτικά σημεία είναι η μέγιστη κυτταρογενετική ανταπόκριση, η αιματολογική ανταπόκριση, η μοριακή ανταπόκριση (αξιολόγηση της ελάχιστης υπολειπόμενης νόσου), ο χρόνος έως την επιταχυνόμενη φάση ή βλαστική κρίση και η επιβίωση. Τα δεδομένα ανταπόκρισης παρουσιάζονται στον Πίνακα 2.

Πίνακας 2 Ανταπόκριση στη μελέτη νεοδιαγνωσθείσας ΧΜΛ (δεδομένα 84 μηνών)

Iματινίμπη IFN+Ara-C (Καλύτερα ποσοστά ανταπόκρισης) n=553 n=553 Αιματολογική ανταπόκριση CHR ποσοστό n (%) 534 (96,6%)* 313 (56,6%)* [95% CI] [94,7%, 97,9%] [52,4%, 60,8%] Κυτταρογενετική ανταπόκριση Μέγιστη ανταπόκριση n (%) 490 (88,6%)* 129 (23,3%)* [95% CI] [85,7%, 91,1%] [19,9%, 27,1%] Πλήρης CyR n (%) 456 (82,5%)* 64 (11,6%)* Μερική CyR n (%) 34 (6,1%) 65 (11,8%)

Μοριακή ανταπόκριση** Μέγιστη ανταπόκριση στους 12 μήνες (%) 153/305=50,2% 8/83=9,6% Μέγιστη ανταπόκριση στους 24 μήνες (%) 73/104=70,2% 3/12=25% Μέγιστη ανταπόκριση στους 84 μήνες (%) 102/116=87,9% 3/4=75%

* p<0,001, Fischer’s exact test ** ποσοστά μοριακής ανταπόκρισης βάση των διαθέσιμων δειγμάτων Κριτήρια αιματολογικής ανταπόκρισης (όλες οι ανταποκρίσεις επιβεβαιώνονταν μετά από διάστημα ≥ 4 εβδομάδων):

Αριθμός λευκών αιμοσφαιρίων < 10 x 109/l, αιμοπετάλια < 450 x 109/l, μυελοκύτταρα + μεταμυελοκύτταρα < 5% στο αίμα, όχι βλάστες και προμυελοκύτταρα στο αίμα, βασεόφιλα < 20%, όχι εξωμυελική συμμετοχή Κριτήρια κυτταρογενετικής ανταπόκρισης: πλήρης (0% Ph+ μετάφαση), μερική (1–35%), μικρή (36–65%) ή ελάχιστη (66–95%). Μια μέγιστη ανταπόκριση (0–35%) συνδυάζει και την πλήρη και τη μερική ανταπόκριση.

Κριτήρια μέγιστης μοριακής ανταπόκρισης: στο περιφερικό αίμα, μείωση κατά ≥3 λογαρίθμων στην ποσότητα των Bcr-Abl μεταγραφών (μέτρηση της ανάστροφης μεταγραφάσης με δοκιμασία real time ποσοτική PCR), αναφορικά με καθορισμένη βασική τιμή αναφοράς.

Τα ποσοστά της πλήρους αιματολογικής ανταπόκρισης, της μέγιστης κυτταρογενετικής ανταπόκρισης και της πλήρους κυτταρογενετικής ανταπόκρισης σε θεραπεία πρώτης γραμμής εκτιμήθηκαν χρησιμοποιώντας την προσέγγιση Kaplan-Meier, για την οποία αυτοί που δεν ανταποκρίθηκαν δεν υπολογίσθηκαν την ημέρα της τελευταίας εξέτασης.

Χρησιμοποιώντας αυτήν την προσέγγιση, τα εκτιμώμενα αθροιστικά ποσοστά ανταπόκρισης για τη θεραπεία πρώτης γραμμής με ιματινίμπη βελτιώνονται από τους 12 μήνες θεραπείας στους 84 μήνες θεραπείας, όπως παρακάτω: CHR από 96,4% σε 98,4% και CCyR από 69,5% σε 87,2%, αντίστοιχα.

Κατά την παρακολούθηση 7 ετών, υπήρξαν 93 (16,8%) συμβάματα εξέλιξης στην ομάδα της ιματινίμπης: σε 37 (6,7%) εμπλεκόταν εξέλιξη σε επιταχυνόμενη φάση/βλαστική κρίση, 31 (5,6%) απώλεια της MCyR, 15 (2,7%) απώλεια της CHR ή αύξηση των λευκοκυττάρων και 10 (1,8%) μη συσχετιζόμενοι με ΧΜΛ θάνατοι. Αντίθετα, υπήρξαν 165 (29,8%) συμβάματα στην ομάδα IFN+Ara-C, από τα οποία 130 εμφανίσθηκαν κατά τη διάρκεια της πρώτης γραμμής θεραπείας με IFN+Ara-C.

Το εκτιμώμενο ποσοστό ασθενών χωρίς εξέλιξη της νόσου σε επιταχυνόμενη φάση ή σε βλαστική κρίση στους 84 μήνες ήταν σημαντικά υψηλότερο στο σκέλος της ιματινίμπης σε σύγκριση με το σκέλος ΙNF (92,5% έναντι 85,1%, p<0,001). Το ετήσιο ποσοστό της εξέλιξης στην επιταχυνόμενη φάση ή βλαστική κρίση μειώθηκε με το χρόνο στη θεραπεία και ήταν μικρότερο από 1% ετησίως τον τέταρτο και πέμπτο χρόνο. Η εκτιμώμενη επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου στους 84 μήνες ήταν 81,2% στο σκέλος της ιματινίμπης και 60,6% στο σκέλος ελέγχου (p<0,001). Τα ετήσια ποσοστά της εξέλιξης σε οποιοδήποτε τύπο για την ιματινίμπη, επίσης, μειώθηκαν με το χρόνο.

Ένα σύνολο 71 (12,8%) και 85 (15,4%) ασθενών κατέληξαν στις ομάδες ιματινίμπης και IFN+Ara-C, αντίστοιχα. Στους 84 μήνες, η εκτιμώμενη συνολική επιβίωση είναι 86,4% (83, 90) έναντι 83,3% (80, 87) στις τυχαιοποιημένες ομάδες ιματινίμπης και IFN+Ara-C, αντίστοιχα (p=0,073, log-rank test). Αυτό το καταληκτικό σημείο χρόνος - σύμβαμα επηρεάζεται ισχυρά από το υψηλό κλάσμα χιασμού από IFN+Ara-C στην ιματινίμπη. Το αποτέλεσμα της θεραπείας με ιματινίμπη στην επιβίωση σε χρόνια φάση σε νεοδιαγνωσθείσα ΧΜΛ εξετάσθηκε περαιτέρω σε αναδρομική ανάλυση των παραπάνω αναφερομένων δεδομένων με ιματινίμπη με τα πρωταρχικά δεδομένα από μια μελέτη φάσης III, που χρησιμοποιήθηκε IFN+Ara-C (n=325) με πανομοιότυπο θεραπευτικό σχήμα. Σε αυτήν την αναδρομική ανάλυση, καταδείχθηκε η υπεροχή της ιματινίμπης έναντι του IFN+Ara-C στη συνολική επιβίωση (p<0,001). Μέσα σε χρονικό διάστημα 42 μηνών κατέληξαν 47 (8,5%)

ασθενείς σε ιματινίμπη και 63 ασθενείς (19,4%) σε IFN+Ara-C.

Ο βαθμός της κυτταρογενετικής και μοριακής ανταπόκρισης είχε φανερή επίδραση στα μακροχρόνια αποτελέσματα σε ασθενείς με ιματινίμπη. Ενώ ένα υπολογιζόμενο ποσοστό 96% (93%) των ασθενών με CCyR (PCyR) στους 12 μήνες ήταν χωρίς εξέλιξη σε επιταχυνόμενη φάση/βλαστική κρίση στους 84 μήνες, μόνο το 81% των ασθενών χωρίς MCyR στους 12 μήνες ήταν ελεύθερο εξέλιξης σε επιταχυνόμενη ΧΜΛ στους 84 μήνες (p<0,001 συνολικά, p=0,25 μεταξύ CCyR και PCyR). Σε ασθενείς με μείωση σε Bcr-Abl μεταγραφές τουλάχιστον 3 λογαρίθμων στους 12 μήνες, η πιθανότητα να παραμείνουν ελεύθεροι εξέλιξης από σε επιταχυνόμενη φάση/βλαστική κρίση ήταν 99% στους 84 μήνες.

Παρόμοια ευρήματα βρέθηκαν με βάση μια 18 μηνών ανάλυση.

Σε αυτήν τη μελέτη, οι δοσολογικές διαβαθμίσεις ήταν επιτρεπτές από 400 mg σε 600 mg ημερησίως, και στη συνέχεια, από 600 mg ημερησίως σε 800 mg ημερησίως. Μετά από 42 μήνες παρακολούθησης, 11 ασθενείς παρουσίασαν επιβεβαιωμένη απώλεια (μέσα σε χρονικό διάστημα 4 εβδομάδων) της κυτταρογενετικής τους ανταπόκρισης. Από τους 11 αυτούς ασθενείς, σε 4 ασθενείς αυξήθηκε η δοσολογία στα 800 mg ημερησίως, οπότε 2 από αυτούς ξαναπόκτησαν την κυτταρογενετική τους ανταπόκριση (1 μερικώς και 1 πλήρως, ο τελευταίος, επίσης, πέτυχε μοριακή ανταπόκριση), ενώ από τους 7 στους οποίους δεν αυξήθηκε η δόση μόνον ένας ξαναπόκτησε πλήρη κυτταρογενετική ανταπόκριση. Το ποσοστό κάποιων ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν υψηλότερο στους 40 ασθενείς στους οποίους η δόση αυξήθηκε στα 800 mg ημερησίως σε σύγκριση με τον πληθυσμό των ασθενών πριν την αύξηση της δόσης (n=551). Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν οι αιμορραγίες από το γαστρεντερικό, επιπεφυκίτιδα και αύξηση των τρανσαμινασών ή της χολερυθρίνης. Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν σε χαμηλότερη ή ίδια συχνότητα.

Χρόνια φάση, αποτυχία στην ιντερφερόνη Αντιμετωπίσθηκαν 532 ενήλικες ασθενείς με δόση έναρξης τα 400 mg. Οι ασθενείς χωρίστηκαν σε τρεις βασικές κατηγορίες: αιματολογική αποτυχία (29%), κυτταρογενετική αποτυχία (35%) ή δυσανεξία στην ιντερφερόνη (36%). Οι ασθενείς είχαν λάβει προηγουμένως για 14 μήνες, κατά μέσο όρο, θεραπεία με IFN σε δόσεις ≥ 25 x 106 IU/εβδομάδα και ήταν όλοι σε προχωρημένη χρόνια φάση, με μέσο όρο διάγνωσης 32 μήνες.

Η πρωταρχική παράμετρος αποτελεσματικότητας της μελέτης ήταν το ποσοστό της μέγιστης κυτταρογενετικής ανταπόκρισης (πλήρης συν μερική ανταπόκριση, 0 έως 35% Ph+ μεταφάσεων στο μυελό των οστών).

Σε αυτήν τη μελέτη, το 65% των ασθενών πέτυχε μια μέγιστη κυτταρογενετική ανταπόκριση, η οποία ήταν πλήρης στο 53% (επιβεβαιωμένη στο 43%) των ασθενών (Πίνακας 3). Μία πλήρης αιματολογική ανταπόκριση επετεύχθη στο 95% των ασθενών.

Επιταχυνόμενη φάση Στη μελέτη εισήχθησαν 235 ενήλικες ασθενείς σε φάση επιταχυνόμενης νόσου. Οι πρώτοι 77 ξεκίνησαν με 400 mg, το πρωτόκολλο, κατόπιν, τροποποιήθηκε για να επιτρέψει μεγαλύτερη δοσολογία και οι υπόλοιποι 158 ασθενείς ξεκίνησαν με 600 mg.

Η πρωταρχική παράμετρος αποτελεσματικότητας ήταν το ποσοστό της αιματολογικής ανταπόκρισης, αναφερόμενο είτε ως πλήρης αιματολογική ανταπόκριση, καμία ένδειξη για λευχαιμία (π.χ. κάθαρση από τους βλάστες από το μυελό και το αίμα, αλλά χωρίς πλήρη περιφερική αιματολογική αποκατάσταση, όπως στις πλήρεις ανταποκρίσεις), είτε ως επαναφορά σε χρόνια φάση ΧΜΛ. Επιβεβαιωμένη αιματολογική ανταπόκριση επετεύχθη στο 71,5% των ασθενών (Πίνακας 3). Σημαντικό ήταν το γεγονός ότι στο 27,7% των ασθενών επετεύχθη μια μέγιστη κυτταρογενετική ανταπόκριση, η οποία ήταν πλήρης στο 20,4% (επιβεβαιωμένη στο 16%) των ασθενών. Για τους ασθενείς που τους χορηγήθηκαν 600 mg, οι τρέχουσες εκτιμήσεις για τη διάμεση εξέλιξη - ελεύθερης νόσου- επιβίωση και της συνολικής επιβίωσης ήταν 22,9 και 42,5 μήνες, αντίστοιχα.

Μυελοειδής βλαστική κρίση 260 ασθενείς με μυελοειδή βλαστική κρίση εισήχθησαν. 95 (37%) είχαν λάβει προηγούμενα χημειοθεραπεία για αγωγή της είτε επιταχυνόμενης φάσης ή της βλαστικής κρίσης («προαντιμετωπισθέντες ασθενείς»), ενώ 165 (63%) δεν είχαν λάβει προηγούμενα χημειοθεραπεία («μη αντιμετωπισθέντες ασθενείς»). Οι πρώτοι 37 ξεκίνησαν με 400 mg, το πρωτόκολλο, κατόπιν, τροποποιήθηκε για να επιτρέψει μεγαλύτερη δοσολογία και οι υπόλοιποι 223 ασθενείς ξεκίνησαν με 600 mg.

Η πρωταρχική μεταβλητή αποτελεσματικότητας ήταν το ποσοστό της αιματολογικής ανταπόκρισης, αναφερόμενο είτε ως πλήρης αιματολογική ανταπόκριση, καμία ένδειξη για λευχαιμία ή ως επιστροφή στη χρόνια φάση της ΧΜΛ, χρησιμοποιώντας τα ίδια κριτήρια με αυτά της μελέτης σε επιταχυνόμενη φάση. Σε αυτήν τη μελέτη, το 31% των ασθενών πέτυχε αιματολογική ανταπόκριση (36% των ασθενών που δεν είχαν λάβει προηγούμενα αγωγή και 22% των ασθενών που είχαν ήδη λάβει κάποια αγωγή). Το ποσοστό της ανταπόκρισης ήταν, επίσης, υψηλότερο στους ασθενείς που έλαβαν τα 600 mg (33%) συγκρινόμενο με τους ασθενείς που έλαβαν τα 400 mg (16%, p= 0,0220). Η ισχύουσα εκτίμηση της μέσης επιβίωσης των ασθενών που δεν είχαν λάβει προηγούμενα αγωγή και των ασθενών που είχαν ήδη λάβει κάποια αγωγή ήταν 7,7 και 4,7 μήνες, αντίστοιχα.

Λεμφοειδής βλαστική κρίση Περιορισμένος αριθμός ασθενών εισήχθησαν σε μελέτες φάσης Ι (n= 10). To ποσοστό της αιματολογικής ανταπόκρισης ήταν 70% με διάρκεια 2–3 μήνες.

Πίνακας 3 Ανταπόκριση σε κλινικές μελέτες με ΧΜΛ σε ενήλικες ασθενείς

Συνολικά 26 παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας < 18 ετών είτε σε χρόνια φάση ΧΜΛ (n=11) ή με ΧΜΛ σε βλαστική κρίση ή με Ph+ οξεία λευχαιμία (n=15) εισήχθησαν σε μια μελέτη φάσης Ι διαβάθμισης της δόσης. Αυτός ήταν ένας πληθυσμός που είχε προηγούμενα υποβληθεί σε έντονη αγωγή, αφού το 46% είχε λάβει προηγούμενα BMT και το 73% είχε λάβει με πολλά φάρμακα χημειοθεραπεία. Οι ασθενείς έλαβαν αγωγή με δόσεις ιματινίμπης των 260 mg/m2/ημέρα (n=5), 340 mg/m2/ημέρα (n=9), 440 mg/m2/ημέρα (n=7) και 570 mg/m2/ημέρα (n=5). Από τους 9 ασθενείς με ΧΜΛ σε χρόνια φάση και τα διαθέσιμα κυτταρογενετικά δεδομένα, 4 (44%) και 3 (33%) πέτυχαν πλήρη και μερική κυτταρογενετική ανταπόκριση, αντίστοιχα, για ποσοστό McyR 77%.

Ένα σύνολο 51 παιδιατρικών ασθενών με νεοδιαγνωσθείσα και αδιάγνωστη ΧΜΛ σε χρόνια φάση εισήχθη σε μια ανοιχτού σχεδιασμού, πολυκεντρική, μονού βραχίονα φάσης ΙΙ μελέτη.

Οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία με ιματινίμπη 340 mg/m2/ημέρα, χωρίς διακοπές, λόγω απουσίας ορίου τοξικότητας δόσης. Η αγωγή με ιματινίμπη επάγει μια γρήγορη ανταπόκριση σε νεοδιαγνωσθέντες παιδιατρικούς ασθενείς με ΧΜΛ με CHR σε ποσοστό 78% μετά από 8 εβδομάδες θεραπείας. Το υψηλό ποσοστό CHR συνοδεύεται από τη δημιουργία πλήρους κυτταρογενετικής ανταπόκρισης σε ποσοστό 65%, που είναι συγκρίσιμο με τα αποτελέσματα που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες. Επιπρόσθετα, μερική κυτταρογενετική ανταπόκριση παρατηρήθηκε στο 16% για McyR 81%. H πλειονότητα των ασθενών στους οποίους επετεύχθη πλήρης κυτταρογενετική ανταπόκριση, την ανέπτυξαν μεταξύ των μηνών 3 και 10, με διάμεσo χρόνο στην ανταπόκριση κατά την Kaplan-Meier εκτίμηση 5,6 μήνες.

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με την ιματινίμπη σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη χρόνια μυελογενή λευχαιμία (ΧΜΛ) θετική (Ph+) για χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας (bcr-abl) (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Κλινικές μελέτες σε Ph+ ΟΛΛ Νεοδιαγνωσθείσα Ph+ ΟΛΛ Σε μια ελεγχόμενη μελέτη (ADE10) της ιματινίμπης έναντι χημειοθεραπείας εφόδου σε 55 ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα νόσο, ηλικίας 55 ετών και άνω, η ιματινίμπη χρησιμοποιούμενη ως μονοθεραπεία οδήγησε σε σημαντικά υψηλότερο ποσοστό πλήρους αιματολογικής ανταπόκρισης σε σχέση με τη χημειοθεραπεία (96,3% έναντι 50%, p=0,0001).

Όταν χορηγήθηκε θεραπεία διάσωσης με ιματινίμπη σε ασθενείς που δεν είχαν καμία ανταπόκριση ή είχαν μικρή ανταπόκριση στη χημειοθεραπεία, 9 (81,8%) από τους 11

ασθενείς πέτυχαν πλήρη αιματολογική ανταπόκριση. Το συγκεκριμένο κλινικό αποτέλεσμα συσχετίστηκε με μεγαλύτερη μείωση των bcr-abl μεταγραφών στους ασθενείς που έλαβαν ιματινίμπη σε σύγκριση με το σκέλος χημειοθεραπείας μετά από 2 εβδομάδες θεραπείας (p=0,02). Όλοι οι ασθενείς έλαβαν ιματινίμπη και χημειοθεραπεία σταθεροποίησης (βλ.

Πίνακα 4) μετά τη χημειοθεραπεία εφόδου και τα επίπεδα των bcr-abl μεταγραφών ήταν ίδια στα δύο σκέλη θεραπείας στις 8 εβδομάδες. Όπως ήταν αναμενόμενο βάσει του σχεδιασμού της μελέτης, δεν παρατηρήθηκε διαφορά στη διάρκεια της ύφεσης, την ελεύθερη νόσου επιβίωση ή τη συνολική επιβίωση, αν και οι ασθενείς με πλήρη μοριακή ανταπόκριση και οι οποίοι εξακολουθούσαν να έχουν ελάχιστη υπολειπόμενη νόσο είχαν καλύτερη έκβαση όσον αφορά τόσο τη διάρκεια της ύφεσης (p=0,01) όσο και την ελεύθερη νόσου επιβίωση (p=0,02).

Τα αποτελέσματα που παρατηρήθηκαν σε έναν πληθυσμό 211 ασθενών με νεοδιαγνωσθείσα Ph+ ΟΛΛ σε τέσσερις μη ελεγχόμενες κλινικές μελέτες (AAU02, ADE04, AJP01 και AUS01) συμφωνούν με τα αποτελέσματα που περιγράφηκαν παραπάνω. Η ιματινίμπη σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία εφόδου (βλ. Πίνακα 4) οδήγησε σε ποσοστό πλήρους αιματολογικής ανταπόκρισης 93% (147 από τους 158 αξιολογήσιμους ασθενείς) και σε ποσοστό μέγιστης κυτταρογενετικής ανταπόκρισης 90% (19 από τους 21 αξιολογήσιμους ασθενείς). Το ποσοστό πλήρους μοριακής ανταπόκρισης ήταν 48% (49 από τους 102 αξιολογήσιμους ασθενείς). Η ελεύθερη νόσου επιβίωση (DFS) και η συνολική επιβίωση (OS) σταθερά υπερέβησαν το 1 έτος και ήταν ανώτερες του ιστορικού ελέγχου (DFS p<0,001, OS p<0,0001) σε δύο μελέτες (AJP01 και AUS01).

Πίνακας 4 Χημειοθεραπευτικό σχήμα που χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με ιματινίμπη

Στη μελέτη Ι2301, ένας συνολικός αριθμός 93 παιδιατρικών, εφήβων και νεαρών ενήλικων ασθενών (από 1 έως 22 ετών) με Ph+ ΟΛΛ έλαβε μέρος σε μια ανοιχτού σχεδιασμού, πολυκεντρική, διαδοχικών ομάδων, μη τυχαιοποιημένη, φάσης III δοκιμή και έλαβαν θεραπεία με ιματινίμπη 340 mg/m2/ημέρα σε συνδυασμό με εντατική χημειοθεραπεία μετά τη θεραπεία εφόδου. Η ιματινίμπη λαμβανόταν περιοδικά στις ομάδες 1-5, με αυξάνουσα διάρκεια και νωρίτερη έναρξη της ιματινίμπης από ομάδα σε ομάδα. H ομάδα 1 λάμβανε τη χαμηλότερη σε ένταση και η ομάδα 5 την υψηλότερη σε ένταση αγωγή με ιματινίμπη (μεγαλύτερη διάρκεια σε ημέρες με συνεχή ημερήσια δοσολογία ιματινίμπης κατά τις πρώτες αγωγές χημειοθεραπείας). Η συνεχής ημερήσια έκθεση στην ιματινίμπη νωρίς κατά τον

κύκλο αγωγής σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία στους ασθενείς (n=50) της ομάδας 5 βελτίωσε την 4-ετών επιβίωση, ελεύθερη συμβαμάτων (EFS), σε σύγκριση με το ιστορικό ελέγχου (n=120), που λάμβαναν συνήθη χημειοθεραπεία χωρίς ιματινίμπη (69,6% έναντι 31,6%, αντίστοιχα). Η εκτιμημένη 4-ετών OS στους ασθενείς της ομάδας 5 ήταν 83,6% σε σύγκριση με 44,8% στο ιστορικό ελέγχου. Είκοσι από τους πενήντα (40%) των ασθενών της ομάδας 5 έλαβαν μόσχευμα αιματοποιητικών προγονικών κυττάρων.

Πίνακας 5 Χημειοθεραπευτικό σχήμα που χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με ιματινίμπη κατά τη μελέτη Ι2301

G-CSF = παράγοντας διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων, VP-16 = ετοποσίδη, MTX = μεθοτρεξάτη, IV = ενδοφλέβια, SC = υποδόρια, ΙΤ = ενδορραχιαία, ΡΟ = από στόματος, ΙΜ = ενδομυϊκά, ARA-C = κυταραβίνη, CPM = κυκλοφωσφαμίδη, VCR = βινκριστίνη, DEX = δεξαμεθαζόνη, DAUN = δαουνορουμπικίνη, 6-MP: 6-μερκαπτοπουρίνη, E. Coli L-ASP = L- ασπαραγινάση, DEX = δεξαμεθαζόνη, PEG-ASP = PEG-ασπαραγινάση, MESNA = 2- μερκαπτοαιθανο σουλφονικό νάτριο, iii = ή μέχρι το επίπεδο ΜΤΧ είναι < 0,1 μΜ, q 6 h = κάθε 6 ώρες, Gy = Gray Η μελέτη ΑΙΤ07 ήταν μια πολυκεντρική, ανοιχτού σχεδιασμού, τυχαιοποιημένη, φάσης ΙΙ/ΙΙΙ μελέτη, στην οποία συμμετείχαν 128 ασθενείς (1 έως < 18 ετών) που έλαβαν ιματινίμπη σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία. Τα δεδομένα ασφαλείας από αυτήν τη μελέτη φαίνεται να είναι σύμφωνα με το προφίλ ασφαλείας της ιματινίμπης στους ασθενείς με Ph+ ΟΛΛ.

Υποτροπιάζουσα/ανθεκτική Ph+ ΟΛΛ Όταν η ιματινίμπη χρησιμοποιήθηκε ως μονοθεραπεία σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα/ ανθεκτική Ph+ ΟΛΛ, οδήγησε τους 53 από τους 411 αξιολογήσιμους ως προς την ανταπόκριση ασθενείς σε ποσοστό αιματολογικής ανταπόκρισης 30% (9% πλήρης) και ποσοστό μέγιστης κυτταρογενετικής ανταπόκρισης 23%. (Σημειώνεται ότι από τους 411 ασθενείς, οι 353 έλαβαν θεραπεία στα πλαίσια ενός προγράμματος εκτεταμένης πρόσβασης, χωρίς συλλογή δεδομένων αρχικής ανταπόκρισης.) Ο διάμεσος χρόνος έως την εξέλιξη της νόσου στο συνολικό πληθυσμό των 411 ασθενών με υποτροπιάζουσα/ανθεκτική Ph+ ΟΛΛ κυμαινόταν από 2,6 έως 3,1 μήνες και η διάμεση συνολική επιβίωση στους 401 αξιολογήσιμους ασθενείς κυμαινόταν από 4,9 έως 9 μήνες. Τα δεδομένα ήταν παρόμοια όταν επαναξιολογήθηκαν για να συμπεριληφθούν μόνο εκείνοι οι ασθενείς ηλικίας 55 ετών και μεγαλύτεροι.

Κλινικές μελέτες σε MDS/MPD Η εμπειρία με ιματινίμπη σε αυτήν την ένδειξη είναι πολύ περιορισμένη και βασίζεται στα αιματολογικά και κυτταρογενετικά ποσοστά ανταπόκρισης. Δεν υπάρχουν ελεγχόμενες μελέτες που να καταδεικνύουν κλινικό όφελος ή αυξημένη επιβίωση. Μια ανοιχτού σχεδιασμού, πολυκεντρική, φάσης ΙΙ κλινική μελέτη (μελέτη B2225) διεξήχθη, ελέγχοντας την ιματινίμπη σε διαφορετικούς πληθυσμούς ασθενών που έπασχαν από απειλητικές για τη ζωή νόσους σχετιζόμενες με Abl, Κit ή PDGFR της πρωτεΐνης κινάση της τυροσίνης. Αυτή η μελέτη συμπεριέλαβε 7 ασθενείς με MDS/MPD, που έλαβαν αγωγή με ιματινίμπη 400 mg ημερησίως. Τρεις ασθενείς παρουσίασαν πλήρη αιματολογική ανταπόκριση (CHR) και ένας ασθενής παρουσίασε μερική αιματολογική ανταπόκριση (PHR). Τη χρονική στιγμή της αρχικής ανάλυσης, τρεις από τους τέσσερις ασθενείς με ανιχνεύσιμες PDGFR γονιδιακές αναδιατάξεις ανέπτυξαν αιματολογική ανταπόκριση (2 CHR και 1 PHR). Η ηλικία αυτών των ασθενών κυμάνθηκε από 20 έως 72 έτη.

Ένα μητρώο παρακολούθησης (μελέτη L2401) διεξήχθη για να συλλέξει δεδομένα για τη μακροπρόθεσμη ασφάλεια και αποτελεσματικότητα σε ασθενείς που πάσχουν από μυελοϋπερπλαστικά νεοπλάσματα με PDGFR-β αναδιάταξη και οι οποίοι υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ιματινίμπη. Οι 23 ασθενείς που συμμετείχαν σε αυτό το μητρώο έλαβαν ιματινίμπη σε μια μέση ημερήσια δόση των 264 mg (εύρος: 100 έως 400 mg), με μέση διάρκεια 7,2 έτη (εύρος από 0,1 έως 12,7 έτη). Λόγω της φύσης αυτού του μητρώου, τα δεδομένα αιματολογικής, κυτταρογενετικής και μοριακής αξιολόγησης ήταν διαθέσιμα για 22, 9 και 17 από τους 23 εγγεγραμμένους ασθενείς, αντίστοιχα. Υποθέτοντας συντηρητικά ότι οι ασθενείς με ελλειπή δεδομένα δεν ανταποκρίθηκαν, η CHR παρατηρήθηκε σε 20/23 (87%) ασθενείς, η CCyR σε 9/23 (39,1%) ασθενείς και η MR σε 11/23 (47,8%) ασθενείς, αντίστοιχα. Όταν το ποσοστό ανταπόκρισης υπολογίζεται από ασθενείς με τουλάχιστον μία

έγκυρη αξιολόγηση, το ποσοστό ανταπόκρισης για τη CHR, τη CCyR και τη MR ήταν 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) και 11/17 (64,7%), αντίστοιχα.

Επιπρόσθετα, 24 επιπλέον ασθενείς με MDS/MPD αναφέρθηκαν σε 13 δημοσιεύσεις. 21 ασθενείς έλαβαν ιματινίμπη 400 mg ημερησίως, ενώ οι άλλοι 3 ασθενείς έλαβαν χαμηλότερες δόσεις. Σε έντεκα ασθενείς που ανιχνεύθηκαν PDGFR γονιδιακές αναδιατάξεις, στους 9 επετεύχθη CHR και σε έναν PHR. Η ηλικία αυτών των ασθενών κυμάνθηκε από 2 έως 79 ετών. Σε μια πρόσφατη δημοσίευση, επικαιροποιημένες πληροφορίες από 6 από αυτούς τους 11 ασθενείς απεκάλυψαν ότι όλοι οι ασθενείς παρέμειναν σε κυτταρογενετική ύφεση (εύρος 32-38 μήνες). Η ίδια δημοσίευση ανέφερε μακροχρόνια δεδομένα παρακολούθησης από 12 ασθενείς με MDS/MPD με PDGFR γονιδιακές αναδιατάξεις (5 ασθενείς από τη μελέτη Β2225). Αυτοί οι ασθενείς έλαβαν ιματινίμπη για διάμεσο χρονικό διάστημα 47 μηνών (εύρος 24 ημέρες - 60 μήνες). Σε 6 από αυτούς τους ασθενείς η παρακολούθηση υπερβαίνει τώρα τα 4 έτη. Έντεκα ασθενείς ανέπτυξαν ταχεία CHR, δέκα είχαν πλήρη επίλυση των κυτταρογενετικών ανωμαλιών και μια μείωση ή εξάλειψη των αντιγράφων με βάση την εξέταση RT-PCR. Οι αιματολογικές και κυτταρογενετικές ανταποκρίσεις έχουν διατηρηθεί για ένα διάμεσο χρονικό διάστημα των 49 μηνών (εύρος 19- 60) και 47 μηνών (εύρος 16-59), αντίστοιχα. Η συνολική επιβίωση είναι 65 μήνες από τη διάγνωση (εύρος 25-234). Η χορήγηση της ιματινίμπης σε ασθενείς χωρίς γενετική μετάταξη, γενικά, έχει αποτέλεσμα τη μη βελτίωση.

Δεν υπάρχουν ελεγχόμενες μελέτες σε παιδιατρικούς ασθενείς με MDS/MPD. Σε 4 δημοσιεύσεις αναφέρθηκαν πέντε (5) ασθενείς με MDS/MPD, σχετιζόμενες με PDGFR γονιδιακές αναδιατάξεις. Οι ασθενείς αυτοί ήταν ηλικίας από 3 μηνών έως 4 ετών και τους χορηγείτο ιματινίμπη σε δοσολογία 50 mg ημερησίως ή δοσολογίες από 92,5 έως 340 mg/m2 ημερησίως. Σε όλους τους ασθενείς είχε επιτευχθεί πλήρης αιματολογική ανταπόκριση, κυτταρογενετική ανταπόκριση και/ή κλινική ανταπόκριση.

Κλινικές μελέτες σε HES/CEL Μια ανοιχτού σχεδιασμού, πολυκεντρική, φάσης ΙΙ κλινική μελέτη (μελέτη Β2225) διεξήχθη ελέγχοντας την ιματινίμπη σε διαφορετικούς πληθυσμούς ασθενών που έπασχαν από απειλητικές για τη ζωή νόσους σχετιζόμενες με Abl, Κit ή PDGFR της πρωτεΐνης κινάση της τυροσίνης. Σε αυτήν τη μελέτη, 14 ασθενείς με HES/CEL έλαβαν αγωγή με 100 mg έως 1.000 mg ιματινίμπης ημερησίως. Επιπλέον, 162 ασθενείς με HES/CEL που αναφέρθηκαν σε 35 δημοσιευμένες αναφορές περιστατικών και σειρές περιστατικών έλαβαν ιματινίμπη σε δόσεις από 75 mg έως 800 mg ημερησίως. Κυτταρογενετικές ανωμαλίες αξιολογήθηκαν σε 117 από το συνολικό πληθυσμό των 176 ασθενών. Στους 61 από αυτούς τους 117 ασθενείς αναγνωρίσθηκε FIP1L1-PDGFRα σύντηξη της κινάσης. Επιπρόσθετα, τέσσερις HES ασθενείς ανευρέθησαν να είναι FIP1L1-PDGFRα-θετικοί σε άλλες 3 δημοσιευμένες αναφορές. Όλοι οι 65 FIP1L1-PDGFRα-θετικοί στη σύντηξη της κινάσης επέτυχαν μια CHR σταθερή για μήνες (εύρος από 1+ έως 44+ μήνες ευαισθητοποιημένο τη χρονική στιγμή της αναφοράς). Όπως αναφέρθηκε σε μια πρόσφατη δημοσίευση, 21 από αυτούς τους 65 ασθενείς, επίσης, επέτυχαν πλήρη μοριακή ύφεση, με διάμεσο χρόνο παρακολούθησης 28 μήνες (εύρος 13-67 μήνες). Η ηλικία αυτών των ασθενών κυμάνθηκε από 25 έως 72 έτη.

Επιπρόσθετα, βελτιώσεις στη συμπτωματολογία και σε άλλες οργανικές ανωμαλίες δυσλειτουργίας αναφέρθηκαν από τους ερευνητές στις αναφορές περιστατικών. Βελτιώσεις αναφέρθηκαν στα όργανα του καρδιακού, νευρικού, δέρματος/υποδόριου ιστού, αναπνευστικού/θωρακικού/ μεσοθωράκιου, μυοσκελετικού/συνδετικού ιστού/αγγειακού και γαστρεντερικού συστήματος.

Δεν υπάρχουν ελεγχόμενες μελέτες σε παιδιατρικούς ασθενείς με HES/CEL. Σε 3 δημοσιεύσεις αναφέρθηκαν τρείς (3) ασθενείς με HES και CEL, σχετιζόμενες με PDGFR

γονιδιακές αναδιατάξεις. Οι ασθενείς αυτοί ήταν ηλικίας από 2 έως 16 ετών και τους χορηγείτο ιματινίμπη σε δοσολογία 300 mg/m2 ημερησίως ή δοσολογίες από 200 έως 400 mg ημερησίως. Σε όλους τους ασθενείς είχε επιτευχθεί πλήρης αιματολογική ανταπόκριση, πλήρης κυτταρογενετική ανταπόκριση και/ή πλήρης μοριακή ανταπόκριση.

Κλινικές μελέτες σε ανεγχείρητο και/ή μεταστατικό GIST Μια φάσης II, ανοιχτού σχεδιασμού, τυχαιοποιημένη, μη ελεγχόμενη, πολυκεντρική μελέτη διεξήχθη σε ασθενείς με ανεγχείρητο ή μεταστατικό κακόηθες γαστρεντερικό στρωματικό όγκο (GIST). Σε αυτήν τη μελέτη, 147 ασθενείς εισήχθησαν και τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν είτε 400 mg ή 600 mg ιματινίμπης μια φορά ημερησίως, από του στόματος, για διάστημα έως 36 μήνες. Αυτοί οι ασθενείς είχαν εύρος ηλικίας από 18 έως 83 έτη και είχαν μια παθολογική διάγνωση κακοήθους kit-θετικού GIST, που ήταν ανεγχείρητο και/ή μεταστατικό. Ανοσοϊστοχημική εξέταση διεξήχθη πάντα με αντίσωμα Kit (A-4502, πολυκλωνικός αντιορρός κονίκλου, 1:100, DAKO Corporation, Carpinteria, CA), σύμφωνα με ανάλυση με μια μέθοδο συμπλόκου, αβιδίνης-βιοτίνης-υπεροξειδάσης, μετά την ανάδειξη του αντιγόνου.

Η πρωταρχική ένδειξη αποτελεσματικότητας βασίστηκε στα αντικειμενικά ποσοστά ανταπόκρισης. Οι όγκοι έπρεπε να είναι μετρήσιμοι σε μια τουλάχιστον περιοχή της νόσου και ο χαρακτηρισμός της ανταπόκρισης βασίσθηκε στα κριτήρια της Νοτιοδυτικής Ογκολογικής Ομάδας (SWOG). Τα αποτελέσματα παρέχονται στον Πίνακα 6.

Πίνακας 6 Καλύτερη ανταπόκριση του όγκου στη μελέτη STIB2222 (GIST)

Όλες οι δόσεις (n=147)

400 mg (n=73)

600 mg (n=74)

Καλύτερη ανταπόκριση n (%)

Πλήρης ανταπόκριση 1 (0,7)

Μερική ανταπόκριση 98 (66,7)

Σταθεροποιημένη νόσος 23 (15,6)

Εξελισσόμενη νόσος 18 (12,2)

Μη αξιολογήσιμη 5 (3,4)

Άγνωστη 2 (1,4)

Δεν υπήρξαν διαφορές στα ποσοστά ανταπόκρισης μεταξύ των δύο δοσολογικών ομάδων.

Ένας σημαντικός αριθμός ασθενών σε σταθεροποιημένη νόσο τη χρονική στιγμή της ενδιάμεσης ανάλυσης πέτυχε μερική ανταπόκριση με μεγαλύτερης διάρκειας θεραπεία (διάμεση παρακολούθηση 31 μήνες). Ο διάμεσος χρόνος ανταπόκρισης ήταν 13 εβδομάδες (95% CI 12–23). Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την αποτυχία της θεραπείας στους ανταποκρινόμενους ήταν 122 εβδομάδες (95% CI 106–147), ενώ στο συνολικό πληθυσμό της μελέτης ήταν 84 εβδομάδες (95% CI 71–109). Η διάμεση τιμή της συνολικής επιβίωσης δεν επετεύχθη. Η εκτίμηση κατά Kaplan-Meier για την επιβίωση μετά από 36 μήνες παρακολούθησης ήταν 68%.

Σε δύο κλινικές μελέτες (μελέτη Β2222 και μελέτη ενδιάμεσης ομάδας S0033), η ημερήσια δόση της ιματινίμπης κλιμακώθηκε στα 800 mg σε ασθενείς που παρουσίαζαν επιδείνωση στις χαμηλότερες ημερήσιες δόσεις των 400 mg ή των 600 mg. Η ημερήσια δόση κλιμακώθηκε στα 800 mg ημερησίως σε ένα σύνολο 103 ασθενών, σε 6 ασθενείς επετεύχθη μερική ανταπόκριση και σε 21 σταθεροποίηση της νόσου τους μετά την κλιμάκωση της δοσολογίας για ένα συνολικό κλινικό όφελος του 26%. Από τα διαθέσιμα δεδομένα ασφαλείας, η κλιμάκωση της δόσης στα 800 mg ημερησίως σε ασθενείς που παρουσίαζαν

επιδείνωση σε χαμηλότερες δόσεις των 400 mg ή 600 mg δεν φαίνεται να επηρέασε το προφίλ ασφαλείας της ιματινίμπης.

Κλινικές μελέτες σε επικουρικό GIST Στην επικουρική κατάσταση, η ιματινίμπη διερευνήθηκε σε μια πολυκεντρική, διπλή-τυφλή, μακράς διάρκειας, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη φάσης ΙΙΙ (Ζ9001), που περιελάμβανε 773 ασθενείς. Οι ηλικίες των ασθενών αυτών κυμαίνονταν από 18 έως 91 ετών. Συμπεριλήφθησαν ασθενείς με ιστολογική διάγνωση πρωτεύοντος GIST εκφράζοντας πρωτεΐνη Kit με ανοσοπροσδιορισμό και μέγεθος όγκου ≥ 3 cm σε μέγιστη διάσταση, με πλήρη εκτομή του πρωτεύοντος GIST εντός 14-70 ημερών προ της εγγραφής. Μετά την εκτομή του πρωτεύοντος GIST, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε ένα από τα δύο σκέλη:

ιματινίμπη στα 400 mg/ημέρα ή εικονικό φάρμακο για ένα χρόνο.

Το πρωταρχικό καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν η επιβίωση ελεύθερη υποτροπής (RFS), η οποία καθορίζεται σαν ο χρόνος από τη μέρα της τυχαιοποίησης έως την ημέρα της υποτροπής ή του θανάτου από οποιαδήποτε αιτία.

Η ιματινίμπη αύξησε σημαντικά την RFS, με 75% των ασθενών να βρίσκονται ελεύθεροι υποτροπής στους 38 μήνες στην ομάδα της ιματινίμπης έναντι 20 μηνών στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (95%CIs, [30 – μη-προσδιορίσιμοι], [14 - μη-προσδιορίσιμοι], αντίστοιχα), (ποσοστό κινδύνου = 0,398[0,259-0,610], p<0,0001). Στον ένα χρόνο, η συνολική RFS ήταν σημαντικά καλύτερη για την ιματινίμπη (97,7%) έναντι του εικονικού φαρμάκου (82,3%), (p<0,00001). Ο κίνδυνος υποτροπής ήταν, επομένως, μειωμένος κατά περίπου 89% σε σχέση με το εικονικό φάρμακο (ποσοστό κινδύνου = 0,113 [0,049-0,264]).

Ο κίνδυνος υποτροπής σε ασθενείς μετά από εγχείρηση του πρωτεύοντός τους GIST αξιολογήθηκε αναδρομικά, με βάση τους ακόλουθους προγνωστικούς παράγοντες: μέγεθος όγκου, μιτωτικός δείκτης, τοποθεσία όγκου. Δεδομένα για τον μιτωτικό δείκτη υπήρχαν διαθέσιμα για 556 από τους 713 του πληθυσμού με πρόθεση για θεραπεία (ΙΤΤ). Τα αποτελέσματα της ανάλυσης της υποομάδας με βάση την ταξινόμηση κινδύνου από το United States National Institutes of Health (NIH) και το Armed Forces Institute of Pathology (AFIP) φαίνονται στον Πίνακα 7. Κανένα όφελος δεν παρουσιάστηκε στις ομάδες χαμηλού και πολύ χαμηλού κινδύνου. Δεν παρατηρήθηκε κανένα γενικό όφελος επιβιώσης.

Πίνακας 7 Περίληψη της ανάλυσης RFS της μελέτης Z9001 από τις ταξινομήσεις κινδύνου NIH και AFIP

AFIP Πολύ 100 έναντι 100 έναντι χαμηλό 20,7 0/52 έναντι 2/63 Δ.Υ. 98,1 93,0

100 έναντι 100 97,8 έναντι Χαμηλό 25,0 2/70 έναντι 0/69 Δ.Υ. 100 97,9 έναντι 97,9 έναντι Μέτριο 24,6 2/70 έναντι 11/67 0,16 (0,03, 0,70) 90,8 73,3 98,7 έναντι 79,9 έναντι Υψηλό 29,7 16/84 έναντι 39/81 0,27 (0,15, 0,48) 56,1 41,5 * Περίοδος πλήρους παρακολούθησης, ΔΥ – Δεν υπολογίζεται Μια δεύτερη κλινική μελέτη φάσης ΙΙΙ, ανοιχτού σχεδιασμού, πολυκεντρική (SSG XVIII/ AIO), σύγκρινε τη θεραπεία με 400 mg/ημέρα ιματινίμπης για 12 μήνες έναντι της θεραπείας για 36 μήνες σε ασθενείς μετά από χειρουργική εκτομή με GIST και ένα από τα ακόλουθα:

διάμετρος όγκου > 5 cm και μιτωτικός δείκτης > 5/50 πεδία υψηλής ισχύος (HPF) ή διάμετρος όγκου > 10 cm και οποιοσδήποτε μιτωτικός δείκτης ή όγκος οποιουδήποτε μεγέθους με μιτωτικό δείκτη > 10/50 HPF ή όγκος στην περιτοναϊκή κοιλότητα. Συνολικά συναίνεσαν 397 ασθενείς, οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν στη μελέτη (199 ασθενείς στο σκέλος των 12 μηνών και 198 ασθενείς στο σκέλος των 36 μηνών, με μέση ηλικία 61 έτη (εύρος από 22 μέχρι 84 έτη). Ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης ήταν 54 μήνες (από την ημερομηνία τυχαιοποίησης μέχρι το σημείο τερματισμού), με σύνολο 83 μηνών ανάμεσα στον πρώτο ασθενή που τυχαιοποιήθηκε και την ημερομηνία τερματισμού.

Το πρωταρχικό καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν η επιβίωση ελεύθερη υποτροπής (RFS), η οποία καθορίζεται σαν ο χρόνος από τη μέρα της τυχαιοποίησης έως την ημέρα της υποτροπής ή του θανάτου από οποιαδήποτε αιτία.

Τριάνταέξι (36) μήνες θεραπείας με ιματινίμπη αύξησαν σημαντικά την RFS σε σχέση με θεραπεία 12 μηνών με ιματινίμπη (με συνολική σχέση κινδύνου (HR) = 0,45 [0,32, 0,65], p<0,0001) (Πίνακας 8, Εικόνα 1).

Επιπρόσθετα, θεραπεία 36 μηνών με ιματινίμπη παράτεινε σημαντικά τη συνολική επιβίωση (OS) σε σχέση με θεραπεία 12 μηνών με ιματινίμπη (HR = 0,45 [0,22, 0,89], p=0,0187)

(Πίνακας 8, Εικόνα 2).

Η μεγαλύτερη διάρκεια της θεραπείας (> 36 μήνες) μπορεί να καθυστερήσει την έναρξη της περαιτέρω υποτροπής, ωστόσο, ο αντίκτυπος αυτού του ευρήματος στη συνολική επιβίωση παραμένει άγνωστος.

Ο συνολικός αριθμός θανάτων ήταν 25 για το σκέλος της θεραπείας 12 μηνών και 12 για το σκέλος της θεραπείας των 36 μηνών.

Η θεραπεία με ιματινίμπη 36 μηνών υπερείχε από τη θεραπεία 12 μηνών κατά την ανάλυση ΙΤΤ, δηλαδή συμπεριλαμβανομένου ολόκληρου του πληθυσμού της μελέτης. Σε μια σχεδιασμένη ανάλυση υποομάδας με βάση τον τύπο μετάλλαξης, η HR της RFS κατά τη θεραπεία 36 μηνών στους ασθενείς με μεταλλάξεις στο εξόνιο 11 ήταν 0,35 [95% CI: 0,22, 0,56]. Δεν μπορούν να διεξαχθούν συμπεράσματα για άλλες λιγότερο συχνές υποομάδες μετάλλαξης, λόγω του μικρού αριθμού των συμβαμάτων που παρατηρήθηκαν.

Πίνακας 8 12-μηνη και 36-μηνη θεραπεία με ιματινίμπη (Μελέτη SSGXVIII/AIO)

Σκέλος 12-μηνης θεραπείας Σκέλος 36-μηνης θεραπείας RFS %(CI) %(CI)

12 μήνες 93,7 (89,2-96,4) 95,9 (91,997,9)24 μήνες 75,4 (68,6-81,0) 90,7 (85,6-94,0)36 μήνες 60,1 (52,5-66,9) 86,6 (80,8-90,8)

48 μήνες 52,3 (44,0-59,8) 78,3 (70,8-84,1)

60 μήνες 47,9 (39,0-56,3) 65,6 (56,1-73,4)

Επιβίωση36 μήνες 94,0 (89,5-96,7) 96,3 (92,4- 98,2)

48 μήνες 87,9 (81,1-92,3) 95,6 (91,2-97,8)

60 μήνες 81,7 (73,0-87,8) 92,0 (85,3-95,7)

Εικόνα 1 Υπολογισμοί Kaplan-Meier για πρωταρχικό καταληκτικό σημείο επιβίωσης ελε ελεύθερης υποτροπής P < 0,0001 Σχέση κινδύνου 0 , 4 6 (95 % Cl, 0, 3 2- 0, 65 )

Αρ Περ Λογ —— (1) Imatinib 12 ΜΗ: 199 84 115

----- (2) Imatinib 36 ΜΗ: 198 50 148 │││ Λογοκριμένες παρατηρήσεις Χρόνοςεπιβίωσηςσεμήνες Σε κίνδυνο: Περιστατικά (1) 199:0 182:8 177:12 163:25 137:46 105:65 88:72 61:77 49:81 36:83 27:84 14:84 10:84 2:84 0:84 (2) 198:0 189:5 184:8 181:11 173:18 152:22 133:25 102:29 82:35 54:46 39:47 21:49 8:50 0:50 Εικόνα 2 Υπολογισμοί Kaplan-Meier για συνολική επιβίωση (πληθυσμός ITT)

Σχέση κινδύνου 0 , 45 (95 % Cl, 0, 22 -0,89)

Αρ Περ Λογ —— (1) Imatinib 12 Μ Η: 199 25 174

----- (2) Imatinib 36 Μ Η: 198 12 186 │││ Λογοκριμένες παρατηρήσεις Χρόνος επιβίωσης σε μήνες Σε κίνδυνο: Περιστατικά (1) 199:0 190:2 188:2 183:6 176:8 156:10 140:11 105:14 87:18 64:22 46:23 27:25 20:25 2:25 0:25 (2) 198:0 196:0 192:0 187:4 184:5 164:7 152:7 119:8 100:8 76:10 56:11 31:11 13:12 0:12 Δεν υπάρχουν ελεγχόμενες μελέτες σε παιδιατρικούς ασθενείς με GIST θετικό σε c-Kit. Σε 7 δημοσιεύσεις αναφέρθηκαν δεκαεπτά (17) ασθενείς με GIST (με ή χωρίς Kit και PDGFR ςήπορτοπυ ςηρεθύελε ςησωίβιπε ατητόναθιΠ P=0,019 ςησωίβιπε ςήκιλονυσ ατητόναθιΠ

μεταλλάξεις). Οι ασθενείς αυτοί ήταν ηλικίας από 8 έως 18 ετών και τους χορηγείτο ιματινίμπη σε επικουρική και μεταστατική κατάσταση σε δοσολογίες από 300 έως 800 mg ημερησίως. Για την πλειονότητα των παιδιατρικών ασθενών που έκαναν θεραπεία για GIST δεν υπάρχουν στοιχεία που να επιβεβαιώνουν c-Kit ή PDGFR μεταλλάξεις που πιθανό να οδήγησαν σε ανάμεικτα κλινικά αποτελέσματα.

Κλινικές μελέτες σε DFSP Μια κλινική μελέτη φάσης ΙΙ, ανοιχτού σχεδιασμού, πολυκεντρική (μελέτη B2225) διεξήχθη περιλαμβάνοντας 12 ασθενείς με DFSP που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ιματινίμπη 800 mg ημερησίως. Η ηλικία των DFSP ασθενών κυμαίνονταν από 23 έως 75 έτη. Το DFSP ήταν μεταστατικό, τοπικά υποτροπιάζον μετά την αρχική χειρουργική εκτομή και θεωρήθηκε ότι περαιτέρω χειρουργική εκτομή δεν θα επέφερε βελτίωση κατά το χρόνο εισαγωγής στη μελέτη. Η κύρια ένδειξη αποτελεσματικότητας βασίζεται στα αντικειμενικά ποσοστά ανταπόκρισης. Από τους 12 ασθενείς που έλαβαν μέρος στη μελέτη, οι 9 ανταποκρίθηκαν ο ένας πλήρως και οι 8 μερικώς. Τρεις από τους μερικά ανταποκρινόμενους θεωρήθηκαν μεταγενέστερα ελεύθεροι νόσου, λόγω της χειρουργικής επέμβασης. Η διάμεση διάρκεια θεραπείας για τη μελέτη B2225 ήταν 6,2 μήνες με μέγιστη διάρκεια 24,3 μήνες. Επιπλέον, 6 ασθενείς με DFSP, των οποίων οι ηλικίες κυμάνθηκαν από 18 μήνες έως 49 έτη, που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ιματινίμπη αναφέρθηκαν σε 5 δημοσιευμένες μεμονωμένες αναφορές περιστατικών. Οι ενήλικες ασθενείς που αναφέρθηκαν στη δημοσιευμένη βιβλιογραφία έλαβαν ιματινίμπη είτε 400 mg ημερησίως (4 περιπτώσεις) είτε 800 mg ημερησίως (1 περίπτωση). Πέντε (5) ασθενείς ανταποκρίθηκαν, 3 πλήρως και 2 μερικώς. Ο διάμεσος χρόνος διάρκειας θεραπείας στη δημοσιευμένη βιβλιογραφία κυμάνθηκε από 4 εβδομάδες έως και περισσότερο από 20 μήνες. Η μετατόπιση t(17:22)[(q22:q13)] ή το γονιδιακό προϊόν της ήταν παρόν σχεδόν σε όλους όσους ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία με ιματινίμπη.

Δεν υπάρχουν ελεγχόμενες μελέτες σε παιδιατρικούς ασθενείς με DFSP. Σε 3 δημοσιεύσεις αναφέρθηκαν πέντε (5) ασθενείς με DFSP και PDGFR γονιδιακές αναδιατάξεις. Οι ασθενείς αυτοί ήταν ηλικίας από νεογέννητα έως 14 ετών και τους χορηγείτο ιματινίμπη σε δοσολογία 50 mg ημερηρίως ή δοσολογίες από 400 έως 520 mg/m2 ημερησίως. Σε όλους τους ασθενείς είχε επιτευχθεί μερική και/ή πλήρης ανταπόκριση.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Φαρμακοκινητική της ιματινίμπης H φαρμακοκινητική της ιματινίμπης έχει εκτιμηθεί σε ένα εύρος δόσεων από 25 έως 1.000 mg. Τα φαρμακοκινητικά προφίλ της στο πλάσμα αναλύθηκαν την 1η ημέρα και είτε την 7η ημέρα είτε την 28η ημέρα, όπου μέχρι τότε στις συγκεντρώσεις του πλάσματος ως προς τον χρόνο είχε επιτευχθεί σταθεροποιημένη κατάσταση.

Απορρόφηση Η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα για την ιματινίμπη είναι 98%. Η διακύμανση της AUC της ιματινίμπης στο πλάσμα ήταν υψηλή μεταξύ των ασθενών μετά από μία από του στόματος δόση. Όταν χορηγείται με γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λίπος, το ποσοστό της απορρόφησης της ιματινίμπης ήταν ελάχιστα μειωμένο (11% μείωση στη C και max επιμήκυνση του t κατά 1,5 ώρα) με μια μικρή μείωση στην AUC (7,4%) συγκρινόμενο με max καταστάσεις νηστείας. Δεν έχει διερευνηθεί το αποτέλεσμα προηγούμενης χειρουργικής επέμβασης στο γαστρεντερικό σύστημα στην απορρόφηση του φαρμάκου.

Κατανομή

Σε κλινικά σχετιζόμενες συγκεντρώσεις της ιματινίμπης, η δέσμευσή της με τις πρωτεΐνες του πλάσματος ήταν περίπου 95% στο επίπεδο των in vitro πειραμάτων, κύρια με την λευκωματίνη και την άλφα-οξύ-γλυκοπρωτεΐνη και με μικρή σύνδεση με τη λιποπρωτεΐνη.

Βιομετασχηματισμός Ο κύριος κυκλοφορών μεταβολίτης στον άνθρωπο είναι το παράγωγο Ν-διμεθυλιωμένη πιπεραζίνη, το οποίο δείχνει in vitro την ίδια ισχύ με το γονικό φάρμακο. Η AUC του πλάσματος για αυτόν το μεταβολίτη βρέθηκε να είναι μόνο το 16% της AUC για την ιματινίμπη. Η δέσμευση του Ν-διμεθυλιωμένου μεταβολίτη με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι παρόμοια με αυτή του γονικού φαρμάκου.

Η ιματινίμπη και ο Ν-διμεθυλιωμένος μεταβολίτης μαζί, αντιπροσώπευαν περίπου το 65% της κυκλοφορούσας ραδιενέργειας (AUC ). Η υπόλοιπη κυκλοφορούσα ραδιενέργεια (0-48h)

αποτελείτο από έναν αριθμό δευτερευόντων μεταβολιτών.

Τα αποτελέσματα in vitro έδειξαν ότι το CYP3A4 ήταν το πιο σημαντικό ένζυμο του ανθρωπίνου P450 που καταλύει τη βιομετατροπή της ιματινίμπης. Από μια ομάδα πιθανών συγχορηγούμενων θεραπευτικών αγωγών (ακεταμινοφαίνη, ασυκλοβίρη, αλλοπουρινόλη, αμφοτερικίνη, κυταραβίνη, ερυθρομυκίνη, φλουκοναζόλη, υδροξυουρία, νορφλοξασίνη, πενικιλίνη V) μόνο η ερυθρομυκίνη (IC 50 μΜ) και η φλουκοναζόλη (IC 118 μΜ)

50 50 έδειξαν αναστολή του μεταβολισμού της ιματινίμπης που μπορεί να έχει κλινική σχέση.

Η ιματινίμπη εμφανίσθηκε in vitro να είναι ένας ανταγωνιστικός αναστολέας των υποστρωμάτων δεικτών για το CYP2C9, CYP2D6 και CYP3A4/5. Οι τιμές Κ στα i ανθρώπινα ηπατικά μικροσώματα ήταν 27, 7,5 και 7,9 μmol/l, αντίστοιχα. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα της ιματινίμπης σε ασθενείς ήταν 2–4 μmol/l, επομένως, μια αναστολή του μεταβολισμού του CYP2D6 και/ή του ενδιάμεσου CYP3A4/5 των συγχορηγούμενων φαρμάκων είναι πιθανή. Η ιματινίμπη δεν παρεμβαίνει στη βιομετατροπή της 5-φθοριοουρακίλης, αλλά αναστέλλει το μεταβολισμό της πακλιταξέλης ως αποτέλεσμα της ανταγωνιστικής αναστολής του CYP2C8 (K=34,7 μM). Αυτή η τιμή K είναι κατά πολύ i i μεγαλύτερη από τα αναμενόμενα επίπεδα στο πλάσμα της ιματινίμπης στους ασθενείς, επομένως, δεν αναμένεται αλληλεπίδραση με τη συγχορήγηση είτε της 5-φθοριοουρακίλης ή πακλιταξέλης με την ιματινίμπη.

Αποβολή Βάσει της ανάκτησης του συστατικού(ών) μετά από μια από του στόματος δόση σεσημασμένης με 14C- ιματινίμπης, 81% περίπου της δόσης ανεκτήθη εντός 7 ημερών στα κόπρανα (68% της δόσης) και στα ούρα (13% της δόσης). Η αμετάβλητη ιματινίμπη υπολογίσθηκε στο 25% της δόσης (5% στα ούρα, 20% στα κόπρανα), το υπόλοιπο ήταν μεταβολίτες.

Φαρμακοκινητική στο πλάσμα Μετά από του στόματος χορήγηση σε υγιείς εθελοντές, ο t ήταν περίπου 18 ώρες, υποδηλώνοντας ότι η μια φορά την ημέρα δοσολογία είναι η κατάλληλη. Η αύξηση στη μέση AUC με αυξανόμενη δόση ήταν γραμμική και δοσοαναλογική στο φάσμα δόσεων από 25– 1.000 mg ιματινίμπης μετά από του στόματος χορήγηση. Δεν υπήρξε καμία αλλαγή στην κινητική της ιματινίμπης σε επαναλαμβανόμενη δοσολογία και η συσσώρευση ήταν 1,5–2,5 φορές σε σταθεροποιημένη κατάσταση, όταν η δοσολόγηση ήταν μία φορά την ημέρα.

Φαρμακοκινητική σε ασθενείς με GIST

Σε ασθενείς με GIST, η έκθεση σε σταθερή κατάσταση ήταν 1,5 φορές υψηλότερη από αυτήν που παρατηρήθηκε σε ασθενείς με ΧΜΛ για την ίδια δοσολογία (400 mg ημερησίως).

Με βάση τις προκαταρτικές φαρμακοκινητικές αναλύσεις σε πληθυσμό ασθενών με GIST, τρεις μεταβλητές (λευκωματίνη, λευκοκύτταρα και χολερυθρίνη) ανευρέθησαν να έχουν στατιστικά σημαντική συσχέτιση με τη φαρμακοκινητική της ιματινίμπης. Οι μειωμένες τιμές της λευκωματίνης προκάλεσαν μειωμένη κάθαρση (CL/f) και τα υψηλότερα επίπεδα των λευκοκυττάρων οδήγησαν σε μείωση του κλάσματος CL/f. Εντούτοις, αυτές οι συσχετίσεις δεν είναι επαρκώς καταφανείς για να δικαιολογήσουν ρύθμιση της δόσης. Σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών, η παρουσία ηπατικών μεταστάσεων μπορεί, πιθανόν, να οδηγήσει σε ηπατική ανεπάρκεια και μειωμένο μεταβολισμό.

Φαρμακοκινητική στον πληθυσμό Βάσει φαρμακοκινητικών αναλύσεων στον πληθυσμό ασθενών με ΧΜΛ, υπήρξε μια μικρή επίδραση της ηλικίας στον όγκο κατανομής (12% αύξηση σε ασθενείς ηλικίας > 65 ετών).

Αυτή η αλλαγή δεν θεωρείται ότι είναι κλινικά σημαντική. Η επίδραση του σωματικού βάρους στην κάθαρση της ιματινίμπης είναι τέτοια, ώστε για έναν ασθενή που ζυγίζει 50 kg η μέση κάθαρση αναμένεται να είναι 8,5 l/h, ενώ για έναν ασθενή που ζυγίζει 100 kg θα αυξηθεί στα 11,8 l/h. Οι αλλαγές αυτές δεν θεωρούνται αρκετές ώστε να δικαιολογούν τη ρύθμιση της δόσης με βάση τα kg του σωματικού βάρους. Το γένος δεν επηρεάζει την κινητική της ιματινίμπης.

Φαρμακοκινητική στα παιδιά Όπως και σε ενήλικες ασθενείς, η ιματινίμπη απορροφήθηκε ταχέως μετά από του στόματος χορήγηση σε παιδιατρικούς ασθενείς, τόσο σε μελέτες φάσης Ι όσο και σε μελέτες φάσης ΙΙ.

Με τη χορήγηση δόσης 260 και 340 mg/m2/ημέρα στα παιδιά επετεύχθη παρόμοια έκθεση, όπως με τις δόσεις 400 mg και 600 mg, αντίστοιχα, σε ενήλικες ασθενείς. Η σύγκριση της AUC την ημέρα 8 και την ημέρα 1 σε δόση 340 mg/m2/ημέρα αποκάλυψε άθροιση κατά (0-24)

1,7 φορές του φαρμάκου μετά από επαναλαμβανόμενες δόσεις μια φορά την ημέρα.

Βάσει φαρμακοκινητικών αναλύσεων στο συμμετέχοντα πληθυσμό παιδιατρικών ασθενών με αιματολογικές διαταραχές (ΧΜΛ, Ph+ ΟΛΛ ή άλλες αιματολογικές διαταραχές που αντιμετωπίζονται με ιματινίμπη), η κάθαρση της ιματινίμπης αυξάνεται με την αύξηση της επιφάνειας σώματος (BSA). Μετά τη διόρθωση της επίδρασης της BSA, άλλα δημογραφικά στοιχεία, όπως ηλικία, βάρος σώματος και δείκτης μάζας σώματος, δεν είχαν κλινικά σημαντικές επιδράσεις στην έκθεση στην ιματινίμπη. Η ανάλυση επιβεβαίωσε ότι η έκθεση στην ιματινίμπη σε παιδιατρικούς ασθενείς που λάμβαναν 260 mg/m2 μια φορά ημερησίως (δεν υπερβαίνει τα 400 mg μια φορά ημερησίως) ή 340 mg/m2 μια φορά ημερησίως (δεν υπερβαίνει τα 600 mg μια φορά ημερησίως) ήταν παρόμοια με αυτή των ενήλικων ασθενών που λάμβαναν 400 mg ή 600 mg μια φορά ημερησίως.

Οργανική λειτουργική ανεπάρκεια Η ιματινίμπη και οι μεταβολίτες της δεν απεκκρίνονται σε σημαντικό βαθμό μέσω του νεφρού. Ασθενείς με ήπια έως μέτρια έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας εμφανίζεται να παρουσιάζουν μια μεγαλύτερη έκθεση στο πλάσμα απ’ ότι ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Η αύξηση είναι περίπου 1,5 έως 2 φορές, που αντιστοιχεί σε 1,5 φορά αύξηση στο πλάσμα της AGP, με την οποία η ιματινίμπη δεσμεύεται ισχυρά. Η κάθαρση του ελεύθερου φαρμάκου της ιματινίμπης είναι, πιθανόν, παρόμοια μεταξύ ασθενών με έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας και εκείνων με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, επειδή η νεφρική απέκκριση αντιπροσωπεύει μόνο μια ήσσονος σημασίας οδό αποβολής της ιματινίμπης (βλ.

παραγράφους 4.2 και 4.4).

Αν και τα αποτελέσματα της φαρμακοκινητικής ανάλυσης έδειξαν ότι υπάρχει μια σημαντική διατομική μεταβλητότητα, η διάμεση έκθεση στην ιματινίμπη δεν αυξήθηκε σε ασθενείς με ποικίλου βαθμού ηπατική δυσλειτουργία σε σύγκριση με τους ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4 και 4.8).

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα προκλινικά στοιχεία ασφάλειας της ιματινίμπης εκτιμήθηκαν σε αρουραίους, σκύλους, πιθήκους και κουνέλια.

Τοξικολογικές μελέτες πολλαπλής δοσολογίας αποκάλυψαν ήπιες έως μέτριες αιματολογικές αλλαγές σε αρουραίους, σκύλους και πιθήκους, συνοδευόμενες από αλλαγές στο μυελό των οστών στους αρουραίους και τους σκύλους.

Το ήπαρ ήταν το όργανο-στόχος στους αρουραίους και τους σκύλους. Ήπιες έως μέτριες αυξήσεις των τρανσαμινασών και ελαφρές μειώσεις της χοληστερόλης, τριγλυκεριδίων, ολικής πρωτεΐνης και των επιπέδων της λευκωματίνης παρατηρήθηκαν και στα δύο είδη. Δεν παρατηρήθηκαν ιστοπαθολογικές αλλοιώσεις στο ήπαρ των αρουραίων. Παρατηρήθηκε σοβαρή ηπατοτοξικότητα στους σκύλους, που αντιμετωπίσθηκε επί 2 εβδομάδες, με αύξηση των ηπατικών ενζύμων, ηπατοκυτταρική νέκρωση, νέκρωση του χοληδόχου πόρου και υπερπλασία του χοληδόχου πόρου.

Σε πιθήκους αντιμετωπισθέντες επί 2 εβδομάδες, παρατηρήθηκε νεφροτοξικότητα, με εστιακή μεταλλοποίηση και διάταση των νεφρικών σωληναρίων και σωληναριακή νέφρωση.

Σε πολλά από αυτά τα ζώα παρατηρήθηκε αυξημένο άζωτο ουρίας αίματος (BUN) και κρεατινίνη. Στους αρουραίους, σε δόσεις ≥ 6 mg/kg σε μελέτη διάρκειας 13 εβδομάδων, παρατηρήθηκε υπερπλασία του μεταβατικού επιθηλίου των νεφρικών θηλών και της ουροδόχου κύστεως, χωρίς διαταραχές εργαστηριακών παραμέτρων στον ορό ή τα ούρα.

Παρουσιάσθηκε αυξημένο ποσοστό ευκαιριακών λοιμώξεων σε χρόνια θεραπεία με την ιματινίμπη.

Σε μελέτη διάρκειας 39 εβδομάδων σε πιθήκους, δεν καθορίσθηκε NOAEL (όριο δόσης χωρίς παρατηρηθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες) στην κατώτερη δόση των 15 mg/kg, περίπου το 1/3 της μέγιστης δόσης των 800 mg για τον άνθρωπο, βάσει της επιφάνειας σώματος. Η αγωγή είχε σαν αποτέλεσμα επιδείνωση των φυσιολογικά κατεσταλμένων λοιμώξεων από ελονοσία σε αυτά τα ζώα.

Η ιματινίμπη δεν θεωρήθηκε γονοτοξική, όταν δοκιμάσθηκε σε μία in vitro δοκιμασία βακτηριακών κυττάρων (Ames test), μία in vitro δοκιμασία κυττάρων θηλαστικών (λέμφωμα ποντικιών) και σε μια in vivo δοκιμασία μικροπυρήνα. Θετικά γονοτοξικά αποτελέσματα ελήφθησαν για την ιματινίμπη σε μία vitro δοκιμασία κυττάρων θηλαστικών (ωοθήκη κινεζικού χάμστερ) για διάσπαση των γονιδίων (διάσπαση των χρωμοσωμάτων) παρουσία μεταβολικής ενεργοποίησης. Δύο ενδιάμεσα προϊόντα της διαδικασίας παραγωγής, τα οποία ευρίσκονται, επίσης, παρόντα στο τελικό προϊόν, είναι θετικά για μεταλλαξιογένεση στη δοκιμασία Ames. Ένα εξ αυτών των δύο ενδιαμέσων προϊόντων ήταν, επίσης, θετικό στη δοκιμασία του λεμφώματος των ποντικιών.

Σε μία μελέτη γονιμότητας σε αρσενικούς αρουραίους που έλαβαν αγωγή για 70 ημέρες πριν το ζευγάρωμα, το βάρος των όρχεων και της επιδιδυμίδας και το ποσοστό κινητικότητας των σπερματοζωαρίων στο σπέρμα μειώθηκαν στη δόση των 60 mg/kg, δόση περίπου ανάλογης με εκείνη των 800 mg ημερησίως, βάσει της επιφάνειας σώματος. Αυτό δεν παρατηρήθηκε σε δόσεις ≤ 20 mg/kg. Επίσης, στους σκύλους, σε από του στόματος δόσεις ≥ 30 mg/kg

παρατηρήθηκε ελαφριά έως μέτρια μείωση στη σπερματογένεση. Όταν θηλυκοί αρουραίοι έλαβαν αγωγή 14 ημέρες πριν το ζευγάρωμα και έως την 6η ημέρα της κυοφορίας, δεν υπήρξε καμία επίδραση στο ζευγάρωμα ή στον αριθμό των εγκύων. Στη δόση των 60 mg/kg, οι θηλυκοί αρουραίοι είχαν σημαντικές απώλειες εμβρύων μετά την εμφύτευση και μειωμένο αριθμό ζωντανών νεογνών. Αυτό δεν παρατηρήθηκε σε δόσεις ≤ 20 mg/kg.

Σε μια μελέτη προ- και μεταγεννητικής ανάπτυξης σε αρουραίους με από του στόματος δόση, παρατηρήθηκαν ερυθρές εκκρίσεις από τον κόλπο της μητέρας στην ομάδα των 45 mg/kg/ημέρα την ημέρα 14 ή την ημέρα 15 της κύησης. Στην ίδια δόση, ο αριθμός των θνησιγενών νεογέννητων και, επίσης, αυτών που πέθαναν τις ημέρες 0 έως 4 μετά τον τοκετό ήταν αυξημένες. Στη γενιά F στο ίδιο επίπεδο δόσης, το μέσο βάρος σώματος παρουσίαζε ελάττωση από τη γέννηση μέχρι την τελική θανάτωση και ο αριθμός των νεογνών που πέτυχαν τα κριτήρια για διαχωρισμό της ακροποσθίας μειώθηκε ελαφρά. Η γονιμότητα της γενιάς F δεν επηρεάστηκε, ενώ στα 45 mg/kg/ημέρα παρατηρήθηκε αυξημένος αριθμός επαναρροφήσεων και μειωμένος αριθμός βιώσιμων εμβρύων. Το όριο δόσης χωρίς παρατηρηθέν αποτέλεσμα (NOEL), τόσο για τη μητρική γενιά όσο και για τη γενιά F , ήταν 15 mg/kg/ημέρα (ένα τέταρτο της μέγιστης δόσης στον άνθρωπο που είναι 800 mg).

Η ιματινίμπη ήταν τερατογόνος στους αρουραίους, χορηγούμενη κατά τη διάρκεια της οργανογένεσης σε δόσεις ≥ 100 mg/kg, περίπου ανάλογης της μεγίστης κλινικής δόσης των 800 mg/ημέρα, βάσει της επιφάνειας σώματος. Οι τερατογόνες επιδράσεις περιελάμβαναν εξωεγκέφαλο ή εγκεφαλοκήλη, από εσμικρυσμένο μετωπιαίο οστούν και απόντα βρεγματικά οστά. Αυτές οι επιδράσεις δεν παρατηρήθηκαν σε δόσεις ≤ 30 mg/kg.

Δεν ταυτοποιήθηκαν νέα όργανα-στόχοι στην τοξικολογική μελέτη ανάπτυξης σε νεαρούς αρουραίους (ημέρα 10 έως 70 μετά τον τοκετό) σε σχέση με τα γνωστά-όργανα στόχους σε ενήλικες αρουραίους. Στην τοξικολογική μελέτη σε νεαρούς αρουραίους παρατηρήθηκαν επιδράσεις στην ανάπτυξη, καθυστέρηση ανοίγματος του κόλπου και διαχωρισμός της ακροποσθίας σε περίπου 0,3 έως 2 φορές τη μέση παιδιατρική έκθεση, κατά την υψηλότερη συνιστώμενη δόση των 340 mg/m2. Επιπλέον, παρατηρήθηκε θνησιμότητα σε νεαρά ζώα (γύρω στη φάση του απογαλακτισμού) σε περίπου 2 φορές τη μέση παιδιατρική έκθεση κατά την υψηλότερη συνιστώμενη δόση των 340 mg/m2.

Σε μια μελέτη καρκινογένεσης σε αρουραίους, διάρκειας 2 ετών, η χορήγηση της ιματινίμπης σε δόσεις 15, 30 και 60 mg/kg/ημέρα είχε ως αποτέλεσμα μια στατιστικά σημαντική μείωση της μακροβιότητας των αρρένων στα 60 mg/kg/ημέρα και των θηλέων σε δόσεις ≥ 30 mg/kg/ημέρα. Η ιστοπαθολογική εξέταση των απογόνων αποκάλυψε ως πρωταρχικές αιτίες θανάτου ή λόγους για θυσία τη μυοκαρδιοπάθεια (και στα δύο φύλα), τη χρόνια προοδευτική νεφροπάθεια (στα θήλεα) και το θήλωμα του αδένα της ακροποσθίας.

Τα όργανα-στόχοι για τις νεοπλαστικές μεταβολές ήταν οι νεφροί, η ουροδόχος κύστη, η ουρήθρα, ο αδένας της ακροποσθίας και κλειτορίδας, το λεπτό έντερο, οι παραθυρεοειδείς αδένες, τα επινεφρίδια και ο μη αδενώδης στόμαχος.

Το θήλωμα/καρκίνωμα του αδένα της ακροποσθίας/κλειτορίδας παρατηρήθηκε σε δόσεις από 30 mg/kg/ημέρα και άνω, που αντιπροσωπεύει περίπου 0,5 ή 0,3 φορές την ανθρώπινη ημερήσια έκθεση (με βάση την AUC) στα 400 mg/ημέρα ή στα 800 mg/ημέρα, αντίστοιχα και 0,4 φορές την ανθρώπινη ημερήσια έκθεση στα παιδιά (με βάση την AUC) στα 340 mg/m2/ημέρα. Το όριο δόσης χωρίς παρατηρηθέν αποτέλεσμα (NOEL) ήταν 15 mg/kg/ημέρα. Το νεφρικό αδένωμα/καρκίνωμα, η ουροδόχος κύστη και το θήλωμα της ουρήθρας, τα αδενοκαρκινώματα του λεπτού εντέρου, τα αδενώματα των παραθυρεοειδών αδένων, οι καλοήθεις και κακοήθεις μυελώδεις όγκοι των επινεφριδίων και τα θηλώματα/καρκινώματα του μη-αδενώδους στομάχου παρατηρήθηκαν στα 60 mg/kg/ημέρα, που αντιπροσωπεύει περίπου 1,7 ή 1 φορά την ανθρώπινη ημερήσια έκθεση (με βάση την

AUC) στα 400 mg/ημέρα ή στα 800 mg/ημέρα αντίστοιχα και 1,2 φορές την ανθρώπινη ημερήσια έκθεση στα παιδιά (με βάση την AUC) στα 340 mg/m2/ημέρα. Το όριο δόσης χωρίς παρατηρηθέν αποτέλεσμα (NOEL) ήταν 30 mg/kg/ημέρα.

Ο μηχανισμός από τη μελέτη καρκινογένεσης στους αρουραίους και η συσχέτιση των ευρημάτων αυτών με τον άνθρωπο δεν έχει ακόμα διευκρινισθεί.

Μη νεοπλαστικές αλλοιώσεις που δεν διερευνήθηκαν σε προηγούμενες προκλινικές μελέτες ήταν το καρδιαγγειακό σύστημα, το πάγκρεας, τα ενδοκρινή όργανα και τα δόντια. Οι πιο σημαντικές αλλαγές περιελάμβαναν καρδιακή υπερτροφία και διάταση, που οδήγησε σε σημεία καρδιακής ανεπάρκειας σε μερικά ζώα.

Η δραστική ουσία ιματινίμπη παρουσιάζει έναν περιβαλλοντικό κίνδυνο στους οργανισμούς όπου δημιουργεί ίζημα.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Περιεχόμενο καψακίου Κροσποβιδόνη (τύπου Α)

Λακτόζη μονοϋδρική Στεατικό μαγνήσιο Κέλυφος καψακίου:

Ζελατίνη Κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (Ε 172)

Διοξείδιο του τιτανίου (Ε 171)

Ερυθρό οξείδιο του σιδήρου (Ε 172)

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσεται σε θερμοκρασία μικρότερη των 30°C.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κυψέλες από PA-Aluminum/PVC/Aluminum Συσκευασία που περιέχει 30, 60, 100, 120 ή 180 καψάκια, σκληρά Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

ΒΙΑΝΕΞ Α.Ε.

Βαρυμπόμπης 8, 14671 Ν. Ερυθραία, Κηφισιά Τηλ.: +30 210 8009111

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Ελλάδα:

Κύπρος:

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ελλάδα Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 14 Σεπτεμβρίου 2016 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης:

Κύπρος Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 01 Φεβρουαρίου 2017 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης:

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ