VILDABEN — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Vildaben 50 mg δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε δισκίο περιέχει 50 mg βιλνταγλιπτίνης.

Έκδοχο με γνωστή δράση: Κάθε δισκίο περιέχει 119.59 mg λακτόζης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Δισκίο.

Λευκό προς υπόλευκο, στρογγυλό, αμφίκυρτο δισκίο διαμέτρου 8 mm περίπου.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Η βιλνταγλιπτίνη ενδείκνυται ως πρόσθετο στη διατροφή και την άσκηση για τη βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου σε ενήλικες με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2:

• ως μονοθεραπεία σε ασθενείς για τους οποίους η μετφορμίνη δεν είναι κατάλληλη λόγω αντενδείξεων ή δυσανεξίας.

• σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα για τη θεραπεία του διαβήτη, συμπεριλαμβανομένης της ινσουλίνης, όταν αυτά δεν παρέχουν επαρκή γλυκαιμικό έλεγχο (βλ. παραγράφους 4.4, 4.5 και 5.1 για διαθέσιμα δεδομένα σε διαφορετικούς συνδυασμούς).

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Ενήλικες Όταν χρησιμοποιείται ως μονοθεραπεία, σε συνδυασμό με μετφορμίνη, σε συνδυασμό με θειαζολιδινεδιόνη, σε συνδυασμό με μετφορμίνη και μία σουλφονυλουρία, ή σε συνδυασμό με ινσουλίνη (με ή χωρίς μετφορμίνη), η συνιστώμενη ημερήσια δόση της βιλνταγλιπτίνης είναι 100 mg, χορηγούμενα ως μια δόση 50 mg το πρωί και μία δόση 50 mg το βράδυ.

Όταν χρησιμοποιείται σε σχήμα διπλού συνδυασμού με σουλφονυλουρία, η συνιστώμενη δόση της βιλνταγλιπτίνης είναι 50 mg άπαξ ημερησίως, χορηγούμενη το πρωί. Σε αυτό τον πληθυσμό ασθενών, τα 100 mg βιλνταγλιπτίνης ημερησίως δεν ήταν πιο αποτελεσματικά από τα 50 mg βιλνταγλιπτίνης άπαξ ημερησίως.

Όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με μια σουλφονυλουρία, η χορήγηση χαμηλότερης δόσης σουλφονυλουριας πρέπει να λαμβάνεται υπ’ όψη για τη μείωση του κινδύνου υπογλυκαιμίας.

Οι δόσεις άνω των 100 mg δεν συνιστώνται.

Αν παραληφθεί μία δόση Vildaben, θα πρέπει να ληφθεί αμέσως μόλις ο ασθενής το θυμηθεί. Δεν θα πρέπει να ληφθεί μία διπλή δόση την ίδια μέρα.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της βιλνταγλιπτίνης ως τριπλή από του στόματος θεραπεία σε συνδυασμό με μετφορμίνη και μια θειαζολιδινεδιόνη δεν έχει τεκμηριωθεί.

Επιπρόσθετες πληροφορίες για ειδικούς πληθυσμούς Ηλικιωμένοι (≥ 65 ετών)

Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης σε ηλικιωμένους ασθενείς (βλ. επίσης παραγράφους 5.1 και 5.2).

Νεφρική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης ≥ 50 ml/min). Σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή με νεφροπάθεια τελικού σταδίου (ESRD) η συνιστώμενη δόση του Vildaben είναι 50 mg μία φορά την ημέρα (βλ.

επίσης παραγράφους 4.4, 5.1, και 5.2).

To Vildaben δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία περιλαμβανομένων των ασθενών με επίπεδα αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (ALT) ή ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (AST) σε τιμή > 3x το ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN) πριν από την έναρξη της θεραπείας (βλ. επίσης παραγράφους 4.4 και 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός Το Vildaben δεν συνιστάται για χρήση σε παιδιά και εφήβους (< 18 ετών). Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Vildaben σε παιδιά και εφήβους (< 18 ετών) δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα (βλ. επίσης παράγραφο 5.1).

Τρόπος χορήγησης Από στόματος χρήση.

Το Vildaben μπορεί να χορηγηθεί με ή χωρίς τροφή (βλ. επίσης παράγραφο 5.2).

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Γενικά Το Vildaben δεν αποτελεί υποκατάστατο της ινσουλίνης σε ασθενείς που χρειάζονται ινσουλινοθεραπεία. Το Vildaben δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 1 ή για τη θεραπεία της διαβητικής κετοξέωσης.

Νεφρική δυσλειτουργία Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία σε ασθενείς με νεφροπάθεια τελικού σταδίου (ESRD) που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση. Για το λόγο αυτό το Vildaben θα πρέπει να χρησιμοποιέιται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. επίσης παραγράφους 4.2, 5.1 και 5.2).

Το Vildaben δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία περιλαμβανομένων των ασθενών με επίπεδα ALT ή AST πριν την έναρξη της θεραπείας.> 3x ULN (βλ. επίσης παραγράφους 4.2 και 5.2).

Παρακολούθηση ηπατικών ενζύμων Έχουν αναφερθεί σπάνια περιστατικά ηπατικής δυσλειτουργίας (περιλαμβανομένης της ηπατίτιδας).

Σε αυτά τα περιστατικά οι ασθενείς ήταν γενικά ασυμπτωματικοί χωρίς κλινικές συνέπειες και οι τιμές των ηπατικών δοκιμασιών επέστρεψαν στα φυσιολογικά επίπεδα μετά τη διακοπή της θεραπείας. Πριν την έναρξη της θεραπείας με Vildaben θα πρέπει να διενεργούνται δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας ώστε να είναι γνωστές οι τιμές των αρχικών επιπέδων του ασθενούς. Η ηπατική

λειτουργία θα πρέπει να παρακολουθείται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Vildaben ανά τρίμηνα διαστήματα κατά τη διάρκεια του πρώτου έτους θεραπείας και κατόπιν σε τακτά διαστήματα. Οι ασθενείς που αναπτύσσουν αυξημένα επίπεδα τρανσαμινασών πρέπει να παρακολουθούνται με δεύτερη αξιολόγηση της ηπατικής λειτουργίας προκειμένου να επιβεβαιωθεί το εν λόγω εύρημα και κατόπιν να παρακολουθούνται με συχνές εξετάσεις της ηπατικής λειτουργίας μέχρι το/τα μη φυσιολογικό/-ά εύρημα/-τα να υποχωρήσει/ουν. Εάν η αύξηση της AST ή της ALTσε τιμή 3x ULN ή μεγαλύτερη επιμένει, συνιστάται η διακοπή της θεραπείας με Vildaben.

Οι ασθενείς που παρουσιάζουν ίκτερο ή άλλα σημεία που υποδεικνύουν ηπατική δυσλειτουργία θα πρέπει να διακόπτουν το Vildaben.

Μετά τη διακοπή της θεραπείας με Vildaben και την ομαλοποίηση των εξετάσεων ηπατικής δυσλειτουργίας, δεν θα πρέπει να αρχίζει ξανά η θεραπεία με Vildaben.

Καρδιακή ανεπάρκεια Μία κλινική μελέτη με βιλνταγλιπτίνη σε ασθενείς με λειτουργική κατηγορία Ι-ΙΙΙ κατά New York Heart Association (NYHA) έδειξε ότι η θεραπεία με βιλνταγλιπτίνη δεν σχετίζονταν με μεταβολή στη λειτουργία της αριστερής κοιλίας ή επιδείνωση προϋπάρχουσας συμφορητικής ανεπάρκειας έναντι του εικονικού φαρμάκου. Η κλινική εμπειρία σε ασθενείς λειτουργικής κατηγορίας NYHA ΙΙΙ οι οποίοι υποβλήθηκαν σε θεραπεία με βιλνταγλιπτίνη είναι ακόμα περιορισμένη και τα αποτελέσματα ασαφή (βλ.παράγραφο 5.1).

Δεν υπάρχει εμπειρία από τη χρήση της βιλνταγλιπτίνης στο πλαίσιο κλινικών δοκιμών σε ασθενείς με νόσο λειτουργικής κατηγορίας IV κατά NYHA και επομένως η χρήση της δεν συνιστάται στους συγκεκριμένους ασθενείς.

Διαταραχές του δέρματος Έχουν αναφερθεί δερματικές βλάβες, που περιλαμβάνουν φλύκταινες και εξελκώσεις, στα άκρα πιθήκων σε προκλινικές τοξικολογικές μελέτες (βλ. παράγραφο 5.3). Παρόλο που δεν παρατηρήθηκε αυξημένη συχνότητα εμφάνισης δερματικών βλαβών σε κλινικές δοκιμές, υπήρξε περιορισμένη εμπειρία σε ασθενείς με δερματικές επιπλοκές λόγω διαβήτη. Επιπλέον υπήρξαν αναφορές μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου για πομφολυγώδεις και αποφολιδωτικές βλάβες του δέρματος. Για το λόγο αυτό στα πλαίσια της συνηθισμένης φροντίδας του διαβητικού ασθενούς, συνιστάται η παρακολούθηση για επιπλοκές από το δέρμα όπως οι φλύκταινες ή οι εξελκώσεις.

Οξεία παγκρεατίτιδα Η χρήση της βιλνταγλιπτίνης έχει σχετιστεί με κίνδυνο ανάπτυξης οξείας παγκρεατίτιδας. Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με το χαρακτηριστικό σύμπτωμα της οξείας παγκρεατίτιδας.

Αν υπάρχει υποψία για παγκρεατίτιδα η βιλνταγλιπτίνη πρέπει να διακόπτεται. Αν επιβεβαιωθεί η διάγνωση της οξείας παγκρεατίτιδας η βιλνταγλιπτίνη δεν πρέπει να επαναχορηγείται. Πρέπει να δίδεται προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό οξείας παγκρεατίτιδας.

Υπογλυκαιμία Είναι γνωστό ότι οι σουλφονυλουρίες προκαλούν υπογλυκαιμία. Οι ασθενείς που λαμβάνουν βιλνταγλιπτίνη σε συνδυασμό με μια σουλφονυλουρία μπορεί να διατρέχουν κίνδυνο εμφάνισης υπογλυκαιμίας. Για το λόγο αυτό θα πρέπει να εξετάζεται η χορήγηση μιας χαμηλότερης δόσης σουλφονυλουρίας για να μειωθεί ο κίνδυνος υπογλυκαιμίας.

Έκδοχα Το φάρμακο αυτό περιέχει λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φαρμακο.

Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Η πιθανότητα αλληλεπιδράσεων της βιλνταγλιπτίνης με συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα είναι χαμηλή. Καθώς η βιλνταγλιπτίνη δεν είναι υπόστρωμα του ενζυμικού συστήματος του κυτοχρώματος P (CYP) 450 και δεν αναστέλλει ή επάγει τα ένζυμα CYP 450, δεν είναι πιθανό να αλληλεπιδράσει με δραστικές ουσίες που είναι υποστρώματα, αναστολείς ή επαγωγείς των συγκεκριμένων ενζύμων.

Συνδυασμός με πιογλιταζόνη, μετφορμίνη και γλυβουρίδη Τα αποτελέσματα από μελέτες που διενεργήθηκαν με αυτά τα από του στόματος αντιδιαβητικά δεν έδειξαν κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις.

Διγοξίνη (υπόστρωμα της Pgp), βαρφαρίνη (υπόστρωμα του CYP2C9)

Κλινικές μελέτες που διενεργήθηκαν σε υγιή άτομα δεν έδειξαν κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις. Ωστόσο, αυτό δεν έχει τεκμηριωθεί στον πληθυσμό-στόχο.

Συνδυασμός με αμλοδιπίνη, ραμιπρίλη, βαλσαρτάνη ή σιμβαστατίνη Διενεργήθηκαν μελέτες αλληλεπίδρασης μεταξύ των φαρμάκων σε υγιή άτομα με την αμλοδιπίνη, τη ραμιπρίλη, τη βαλσαρτάνη και τη σιμβαστατίνη. Σε αυτές τις μελέτες, δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις μετά τη συγχορήγηση βιλνταγλιπτίνης.

Συνδυασμός με αναστολείς ΜΕΑ (αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης)

Μπορεί να υπάρχει αυξημένος κίνδυνος αγγειοοιδήματος σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα αναστολείς ΜΕΑ (βλ. παράγραφο 4.8).

Όπως συμβαίνει με άλλα αντιδιαβητικά φαρμακευτικά προϊόντα από του στόματος, η υπογλυκαιμική δράση της βιλνταγλιπτίνης μπορεί να μειωθεί από συγκεκριμένες δραστικές ουσίες, στις οποίες περιλαμβάνονται οι θειαζίδες, τα κορτικοστεροειδή, τα θυρεοειδικά σκευάσματα και τα συμπαθητικομιμητικά.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Δεν διατίθενται επαρκή κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της βιλνταγλιπτίνης σε έγκυο γυναίκα.

Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα σε υψηλές δόσεις (βλ. παράγραφο 5.3). Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος. Λόγω έλλειψης δεδομένων στον άνθρωπο, το Vildaben δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.

Θηλασμός Δεν είναι γνωστό εάν η βιλνταγλιπτίνη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει απέκκριση της βιλνταγλιπτίνης στο γάλα. Το Vildaben δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά την διάρκεια του θηλασμού.

Γονιμότητα Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες για την επίδραση του Vildaben στην γονιμότητα του ανθρώπου (βλ.

παράγραφο 5.3).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Δεν πραγματοποιήθηκαν μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Οι ασθενείς που αισθάνονται ζάλη ως ανεπιθύμητη ενέργεια πρέπει να αποφεύγουν την οδήγηση οχημάτων ή τον χειρισμό μηχανημάτων.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφαλείας Δεδομένα ασφάλειας ελήφθησαν συνολικά από 5.451 ασθενείς με έκθεση στη βιλνταγλιπτίνη σε ημερήσια δόση των 100 mg (50 mg δις ημερησίως) σε τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές ελάχιστης διάρκειας 12 εβδομάδων. Από αυτούς τους ασθενείς, 4.622 ασθενείς έλαβαν βιλνταγλιπτίνη ως μονοθεραπεία και 829 ασθενείς έλαβαν εικονικό φάρμακο.

Η πλειονότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών σε αυτές τις δοκιμές ήταν ήπιες και παροδικές, χωρίς να απαιτήσουν τη διακοπή της θεραπείας. Δεν βρέθηκε κάποια σχέση μεταξύ των ανεπιθύμητων αντιδράσεων και της ηλικίας, της εθνικότητας, της διάρκειας έκθεσης ή της ημερήσιας δόσης.

Υπογλυκαιμία είχε αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν βιλνταγλιπτίνη ταυτόχρονα με σουλφονυλουρία και ινσουλίνη. Ο κίνδυνος οξείας παγκρεατίτιδας έχει αναφερθεί με τη χρήση βιλνταγλιπτίνης (βλ. παράγραφο 4.4).

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε πίνακα Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις που αναφέρθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν βιλνταγλιπτίνη σε διπλά τυφλές μελέτες ως μονοθεραπεία και πρόσθετες θεραπείες παρατίθενται παρακάτω για κάθε ένδειξη ανά οργανικό σύστημα και απόλυτη συχνότητα. Οι συχνότητες ορίζονται ως πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Πίνακας 1 Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν βιλνταγλιπτίνη ως μονοθεραπεία ή ως θεραπεία συνδυασμού σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες και από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Έχουν αναφερθεί σπάνια περιστατικά ηπατικής δυσλειτουργίας (περιλαμβανομένης της ηπατίτιδας). Σε αυτά τα περιστατικά οι ασθενείς ήταν γενικά ασυμπτωματικοί χωρίς κλινικές συνέπειες και οι τιμές των ηπατικών δοκιμασιών επέστρεψαν στα φυσιολογικά επίπεδα μετά τη διακοπή της θεραπείας. Σε δεδομένα από ελεγχόμενες μελέτες μονοθεραπείας ή θεραπείας συνδυασμού διάρκειας ως 24 εβδομάδων, η συχνότητα εμφάνισης των αυξήσεων της ALT ή της AST σε τιμή 3x ULN (ταξινομημένες ως παρούσες σε τουλάχιστον δύο διαδοχικές μετρήσεις ή κατά την τελική υπό θεραπεία επίσκεψη) ήταν 0,2%, 0,3% και 0,2% για τη βιλνταγλιπτίνη 50 mg μία φορά την ημέρα, τη βιλνταγλιπτίνη 50 mgδύο φορές την ημέρα και όλα τα φάρμακα σύγκρισης, αντίστοιχα. Αυτές οι αυξήσεις των τρανσαμινασών ήταν γενικά ασυμπτωματικές, μη εξελισσόμενης φύσης και δεν συνδέθηκαν με χολόσταση ή ίκτερο.

Αγγειοοίδημα Σπάνια περιστατικά αγγειοοιδήματος έχουν αναφερθεί για τη βιλνταγλιπτίνη σε παρόμοιο ποσοστό με τα φάρμακα ελέγχου. Μεγαλύτερο ποσοστό περιστατικών αναφέρθηκε όταν η βιλνταγλιπτίνη χορηγούνταν σε συνδυασμό με έναν αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (Αναστολέας ΜΕΑ). Η πλειονότητα των περιστατικών αυτών ήταν ήπιας βαρύτητας και υποχώρησαν με συνεχιζόμενη θεραπεία με βιλνταγλιπτίνη.

Υπογλυκαιμία Η υπογλυκαιμία ήταν όχι συχνή όταν η βιλνταγλιπτίνη (0,4%) χρησιμοποιήθηκε ως μονοθεραπεία σε ελεγχόμενες μελέτες σύγκρισης με σχήμα μονοθεραπείας με δραστικό φάρμακο σύγκρισης ή εικονικό φάρμακο (0,2%). Κανένα οξύ ή σοβαρό επεισόδιο υπογλυκαιμίας δεν αναφέρθηκε. Όταν χρησιμοποιήθηκε επιπρόσθετα της μετφορμίνης, η υπογλυκαιμία εμφανίστηκε στο 1% των ασθενών που έλαβαν βιλνταγλιπτίνη και στο 0,4% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Όταν προστέθηκε πιογλιταζόνη, η υπογλυκαιμία εμφανίστηκε στο 0,6% των ασθενών που έλαβαν βιλνταγλιπτίνη και στο 1,9% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Όταν προστέθηκε σουλφονυλουρία, η υπογλυκαιμία εμφανίστηκε στο 1,2% των ασθενών που έλαβαν βιλνταγλιπτίνη και στο 0,6% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Όταν προστέθηκαν σουλφονυλουρία και μετφορμίνη, η υπογλυκαιμία εμφανίστηκε στο 5,1% των ασθενών που έλαβαν βιλνταγλιπτίνη και στο 1,9% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Σε ασθενείς που έλαβαν βιλνταγλιπτίνη σε συνδυασμό με ινσουλίνη, η συχνότητα εμφάνισης υπογλυκαιμίας ήταν 14% για τη βιλνταγλιπτίνη και 16% για το εικονικό φάρμακο.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας

κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040380/337, Ιστότοπος: http://www.eof.gr.

4.9 Υπερδοσολογία

Οι πληροφορίες σχετικά με την υπερδοσολογία με βιλνταγλιπτίνη είναι περιορισμένες.

Συμπτώματα Οι πληροφορίες για τα ενδεχόμενα συμπτώματα υπερδοσολογίας ελήφθησαν από μια μελέτη ανοχής με αυξανόμενη δόση σε υγιή άτομα που έλαβαν βιλνταγλιπτίνη επί 10 ημέρες. Στα 400 mg, καταγράφηκαν περιπτώσεις μυϊκού άλγους και μεμονωμένα περιστατικά ελαφριάς και παροδικής παραισθησίας, πυρετού, οιδήματος καθώς και παροδικής αύξησης των επιπέδων λιπάσης. Στα 600 mg, ένας συμμετέχων παρουσίασε οίδημα στα πόδια και τα χέρια, αυξήσεις των επιπέδων της κρεατινικής φωσφοκινάσης (CPK), της ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης, (AST), της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης και της μυοσφαιρίνης. Τρεις άλλοι συμμετέχοντες εμφάνισαν οίδημα στα πόδια, με παραισθησία σε δύο περιπτώσεις. Όλα τα συμπτώματα και όλες οι μη φυσιολογικές εργαστηριακές τιμές υποχώρησαν χωρίς θεραπεία μετά τη διακοπή του φαρμακευτικού προϊόντος της μελέτης.

Αντιμετώπιση Σε περίπτωση υπερδοσολογίας συνιστάται υποστηρικτική αντιμετώπιση. Η βιλνταγλιπτίνη δεν μπορεί να απομακρυνθεί με αιμοδιύλιση. Ωστόσο, ο κύριος μεταβολίτης υδρόλυσης (LAY 151)

μπορεί να απομακρυνθεί με αιμοδιύλιση.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φάρμακα που χρησιμοποιούνται στο διαβήτη, αναστολείς της διπεπτιδυλικής πεπτιδάσης 4 (DPP-4), κωδικός ATC: A10BH02 Η βιλνταγλιπτίνη, μέλος της ομάδας των ενισχυτικών της λειτουργίας των νησιδίων, είναι ένας ισχυρός και εκλεκτικός αναστολέας της DPP-4.

Μηχανισμός δράσης Η χορήγηση βιλνταγλιπτίνης οδηγεί σε ταχεία και πλήρη αναστολή της δραστηριότητας της DPP-4 η οποία έχει ως αποτέλεσμα αυξημένα ενδογενή επίπεδα σε κατάσταση νηστείας και μεταγευματικά των ινκρετινών ορμονών GLP-1 (πεπτίδιο 1 προσομοιάζον με γλυκαγόνη) και GIP (εξαρτώμενο από τη γλυκόζη ινσουλινοτροπικό πολυπεπτίδιο).

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Αυξάνοντας τα ενδογενή επίπεδα αυτών των ινκρετινών ορμονών, η βιλνταγλιπτίνη ενισχύει την ευαισθησία των β-κυττάρων στη γλυκόζη, οδηγώντας σε βελτιωμένη εξαρτώμενη από τη γλυκόζη έκκριση ινσουλίνης. Η θεραπεία με 50-100 mg βιλνταγλιπτίνης την ημέρα σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 βελτίωσε σημαντικά τους δείκτες λειτουργίας των β-κυττάρων περιλαμβανομένου του HOMA-β (Homeostasis Model Assessment -β), της αναλογίας προϊνσουλίνης προς ινσουλίνη, και των μετρήσεων της ανταπόκρισης των β-κυττάρων από τη δοκιμασία ανοχής τροφής με συχνή λήψη δειγμάτων. Σε μη διαβητικά (με φυσιολογική γλυκαιμία) άτομα, η βιλνταγλιπτίνη δεν διεγείρει την έκκριση ινσουλίνης και δεν μειώνει τα επίπεδα γλυκόζης.

Αυξάνοντας τα ενδογενή επίπεδα GLP-1, η βιλνταγλιπτίνη ενισχύει επίσης την ευαισθησία των α- κυττάρων στη γλυκόζη, οδηγώντας σε μεγαλύτερη έκκριση γλυκαγόνης κατάλληλης ως προς τα

επίπεδα γλυκόζης.

Η ενισχυμένη αύξηση της αναλογίας ινσουλίνης/γλυκαγόνης κατά τη διάρκεια της υπεργλυκαιμίας εξαιτίας αυξημένων επιπέδων ινκρετινών ορμονών οδηγεί σε μείωση της ηπατικής παραγωγής γλυκόζης σε κατάσταση νηστείας και μεταγευματικά, οδηγώντας σε μειωμένη γλυκαιμία.

Η γνωστή επίδραση των αυξημένων επιπέδων GLP-1 στην καθυστέρηση της γαστρικής κένωσης δεν παρατηρείται με τη θεραπεία με βιλνταγλιπτίνη.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Περισσότεροι από 15.000 ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 συμμετείχαν σε διπλά τυφλές ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο ή δραστική ουσία κλινικές δοκιμές διάρκειας έως και πάνω από 2 έτη. Σε αυτές τις μελέτες, η βιλνταγλιπτίνη χορηγήθηκε σε περισσότερους από 9.000 ασθενείς σε ημερήσιες δόσεις των 50 mg (άπαξ ημερησίως), 50 mg δις ημερησίως ή 100 mg άπαξ ημερησίως. Περισσότεροι από 5.000 άνδρες και περισσότερες από 4.000 γυναίκες ασθενείς έλαβαν βιλνταγλιπτίνη 50 mg άπαξ ημερησίως ή 100 mg ημερησίως. Περισσότεροι από 1.900 ασθενείς έλαβαν βιλνταγλιπτίνη 50 mg άπαξ ημερησίως ή 100 mg ημερησίως και ήταν ηλικίας ≥ 65 ετών. Σε αυτές τις δοκιμές, η βιλνταγλιπτίνη χορηγήθηκε ως μονοθεραπεία σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 που δεν είχαν λάβει στο παρελθόν θεραπεία ή σε σχήμα συνδυασμού σε ασθενείς που δεν είχαν επιτύχει επαρκή έλεγχο της νόσου με άλλα αντιδιαβητικά φαρμακευτικά προϊόντα.

Συνολικά, η βιλνταγλιπτίνη βελτίωσε τον γλυκαιμικό έλεγχο όταν χορηγήθηκε ως μονοθεραπεία ή όταν χρησιμοποιήθηκε σε συνδυασμό με μετφορμίνη, μια σουλφονυλουρία και μια θειαζολιδινεδιόνη όπως μετρήθηκε από κλινικά σχετικές μειώσεις από τις αρχικές τιμές της HbA στο καταληκτικό 1c σημείο της μελέτης (βλ. Πίνακα 2).

Σε κλινικές δοκιμές, το μέγεθος των μειώσεων HbA1c με τη βιλνταγλιπτίνη ήταν μεγαλύτερο σε ασθενείς με υψηλότερα αρχικά επίπεδα HbA1c.

Σε μια διπλά τυφλή, ελεγχόμενη δοκιμή διάρκειας 52 εβδομάδων, η βιλνταγλιπτίνη (50 mg δις ημερησίως) μείωσε την αρχική HbA κατά -1% έναντι μείωσης -1,6% για τη μετφορμίνη 1c (τιτλοποιημένη σε 2 g/ημέρα) δεν επετεύχθη στατιστική μη κατωτερότητα. Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με βιλνταγλιπτίνη ανέφεραν σημαντικά χαμηλότερες επιπτώσεις ανεπιθύμητων ενεργειών από το γαστρεντερικό σύστημα έναντι αυτών που έλαβαν θεραπεία με μετφορμίνη.

Σε μια διπλά τυφλή, ελεγχόμενη δοκιμή διάρκειας 24 εβδομάδων, η βιλνταγλιπτίνη (50 mg δις ημερησίως) συγκρίθηκε με τη ροσιγλιταζόνη (8 mg άπαξ ημερησίως). Οι μέσες μειώσεις ήταν -1,20% με τη βιλνταγλιπτίνη και -1,48% με τη ροσιγλιταζόνη σε ασθενείς με μέση αρχική HbA 8,7%. Οι 1c ασθενείς που έλαβαν ροσιγλιταζόνη παρουσίασαν μέση αύξηση του βάρους (+1,6 kg), ενώ αυτοί που έλαβαν βιλνταγλιπτίνη δεν παρουσίασαν αύξηση του βάρους (-0,3 kg). Η επίπτωση του περιφερικού οιδήματος ήταν χαμηλότερη στην ομάδα της βιλνταγλιπτίνης απ’ ότι στην ομάδα της ροζιγλιταζόνης (2,1% έναντι 4,1% αντίστοιχα).

Σε μια κλινική δικιμή δοκιμή, διάρκειας 2 ετών, η βιλνταγλιπτίνη (50 mg δις ημερησίως) συγκρίθηκε με τη γλικλαζίδη (έως 320 mg ημερησίως). Μετά από 2 χρόνια, η μέση μείωση στην HbA 1c ήταν -0,5% με τη βιλνταγλιπτίνη και -0,6% με τη γλικλαζίδη, από μια μέση αρχική τιμή 8,6%.

Στατιστική μη κατωτερότητα δεν επιτεύχθηκε. Η βιλνταγλιπτίνη συσχετίστηκε με λιγότερα υπογλυκαιμικά συμβάματα (0,7%) από ότι η γλικλαζίδη (1,7%).

Σε μια δοκιμή διάρκειας 24-εβδομάδων, η βιλνταγλιπτίνη (50 mg δις ημερησίως) συγκρίθηκε με τη πιογλιταζόνη (30 mg άπαξ ημερησίως) σε ασθενείς που ρυθμίζονταν ανεπαρκώς με μετφορμίνη (μέση ημερήσια δόση: 2020 mg). Οι μέσες μειώσεις από την αρχική HbA του 8,4% ήταν -0,9% με τη 1c βιλνταγλιπτίνη προστιθέμενη στην μετφορμίνη και -1,0% με τη πιογλιταζόνη προστιθέμενη στην μετφορμίνη. Μια μέση αύξηση βάρους +1,9 kg παρατηρήθηκε σε ασθενείς που ελάμβαναν πιογλιταζόνη προστιθέμενη στη μετφορμίνη σε σύγκριση με +0,3 kg σε αυτούς που ελάμβαναν βιλνταγλιπτίνη προστιθέμενη στην μετφορμίνη.

Σε μια κλινική δοκιμή, διάρκειας 2 ετών η βιλνταγλιπτίνη (50 mg δις ημερησίως) συγκρίθηκε με τη γλιμεπιρίδη (ως 6 mg ημερησίως – μέση δόση στα δύο έτη: 4,6 mg) σε ασθενείς που ελάμβαναν μετφορμίνη (μέση ημερήσια δόση: 1894 mg). Μετά από 1 έτος οι μέσες μειώσεις στην HbA 1c ήταν -0,4% με τη βιλνταγλιπτίνη προστιθέμενη στην μετφορμίνη και -0,5% με τη γλιμεπιρίδη προστιθέμενη στην μετφορμίνη, από μια μέση αρχική τιμή HbA 7,3%. Η αλλαγή στο σωματικό 1c βάρος ήταν -0,2 kg με τη βιλνταγλιπτίνη έναντι του +1,6 kg με τη γλιμεπιρίδη. Η συχνότητα εμφάνισης της υπογλυκαιμίας ήταν σημαντικά χαμηλότερη στην ομάδα της βιλνταγλιπτίνης (1,7%)

από αυτή στην ομάδα της γλιμεπιρίδης (16,2%). Στο τελικό σημείο της μελέτης (2 έτη), οι τιμές της HbA ήταν παρόμοιες με τις αρχικές τιμές και στις δύο ομάδες θεραπείας ενώ οι αλλαγές στο 1c σωματικό βάρος και οι διαφορές στην υπογλυκαιμία παρέμειναν.

Σε μία κλινική δοκιμή διάρκειας 52-εβδομάδων η βιλνταγλιπτίνη (50 mg δύο φορές την ημέρα)

συγκρίθηκε με τη γλικλαζίδη (μέση ημερήσια δόση: 229,5 mg) σε ασθενείς που δεν ελέγχονταν επαρκώς με μετφορμίνη (η αρχική δόση μετφορμίνης ήταν 1928 mg/ημέρα). Μετά από 1 έτος οι μέσες μειώσεις στην HbA ήταν -0,81% με βιλνταγλιπτίνη προστιθέμενη στη μετφορμίνη (μέση 1c αρχική τιμή HbA 8,4%) και -0,85% με γλικλαζίδη προστιθέμενη στη μετφορμίνη (μέση αρχική τιμή 1c HbA 8,5%). Στατιστικά η μη κατωτερότητα επετεύχθη (95% CL -0,11 - 0,20). Η μεταβολή του 1c σωματικού βάρους με τη βιλνταγλιπτίνη ήταν +0,1 kg σε σύγκριση με πρόσληψη +1,4 kg με τη γλικλαζίδη.

Η αποτελεσματικότητα του συνδυασμού σταθερών δόσεων βιλνταγλιπτίνης και μετφορμίνης αξιολογήθηκε (σταδιακά τιτλοποιούμενη σε μια δόση 50 mg/500 mg δύο φορές την ημέρα ή 50 mg/1000 mg δύο φορές την ημέρα) σε μία δοκιμή 24-εβδομάδων ως αρχική θεραπεία σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγουμένως φαρμακευτική αγωγή. Η βιλνταγλιπτίνη/μετφορμίνη 50 mg/1000 mg δύο φορές την ημέρα μείωσε την HbA κατά -1,82%, η βιλνταγλιπτίνη/μετφορμίνη 1c 50 mg/500 mg δύο φορές την ημέρα κατά -1,61%, η μετφορμίνη 1000 mg δύο φορές την ημέρα κατά -1,36% και η βιλνταγλιπτίνη 50 mg δύο φορές την ημέρα κατά -1,09% από μια μέση αρχική τιμή HbA 8,6%. Η μείωση στην HbA που παρατηρήθηκε σε ασθενείς με αρχική τιμή ≥10,0% ήταν 1c 1c μεγαλύτερη.

Μα πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή διάρκειας 24 εβδομάδων διεξήχθη για να αξιολογηθεί το αποτέλεσμα της θεραπείας με βιλνταγλιπτίνη 50 mg άπαξ ημερησίως σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο σε 515 ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (Ν=294) ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (Ν=221). Το 68,8% και το 80,5% των ασθενών με μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία αντίστοιχα υποβάλλονταν σε θεραπεία με ινσουλίνη(μέση ημερήσια δόση 56 μονάδες και 51,6 μονάδες αντίστοιχα) αρχικά. Σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία η βιλνταγλιπτίνη μείωσε σημαντικά την HbA όταν συγκρίθηκε με το 1c εικονικό φάρμακο (διαφορά κατά -0,53%) από ένα μέσο αρχικό επίπεδο 7,9%. Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική νεφρική δυσλειτουργία η βιλνταγλιπτίνη μείωσε σημαντικά την HbA όταν συγκρίθηκε με 1c το εικονικό φάρμακο διαφορά (διαφορά -0,56%) από ένα μέσο αρχικό επίπεδο 7,7%.

Διεξήχθη μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική δοκιμή διάρκειας 24 εβδομάδων σε 318 ασθενείς για να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της βιλνταγλιπτίνης (50 mg δύο φορές την ημέρα) σε συνδυασμό με μετφορμίνη (≥ 1500 mg την ημέρα) και γκλιμεπιρίδη (≥ 4 mg την ημέρα). Η βιλνταγλιπτίνη σε συνδυασμό με μετφορμίνη και γκλιμεπιρίδη μείωσε σημαντικά την HbA c σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Η προσαρμοσμένη στο εικονικό φάρμακο μείωση από τη μέση αρχική τιμή HbA c που ήταν 8,8% ήταν -0,76%.

Διεξήχθη μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική δοκιμή σε 449 ασθενείς διάρκειας 24 εβδομάδων για να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της βιλνταγλιπτίνης (50 mg δύο φορές την ημέρα) σε συνδυασμό με μία σταθερή δόση βασικής ή προαναμεμειγμένης ινσουλίνης (μέση ημερήσια δόση 41 μονάδες), με ταυτόχρονη χρήση μετφορμίνης (N=276) ή χωρίς ταυτόχρονη χρήση μετφορμίνης (N=173). Η βιλνταγλιπτίνη σε συνδυασμό με ινσουλίνη μείωσε σημαντικά την HbA σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Στο 1c συνολικό πληθυσμό η προσαρμοσμένη στο εικονικό φάρμακο μέση μείωση από μια μέση αρχική τιμή HbA 8,8% ήταν -0,72%. Στις υποομάδες που έλαβαν ινσουλίνη με ή χωρίς ταυτόχρονη χορήγηση 1c μετφορμίνης η προσαρμοσμένη στο εικονικό φάρμακο μέση μείωση στην HbA ήταν -0,63% 1c και -0,84%, αντίστοιχα. Η συχνότητα εμφάνισης υπογλυκαιμίας στο συνολικό πληθυσμό ήταν 8,4%

και 7,2% στις ομάδες της βιλνταγλιπτίνης και του εικονικού φαρμάκου αντίστοιχα. Οι ασθενείς που ελάμβαναν βιλνταγλιπτίνη δεν παρουσίασαν αύξηση σωματικού βάρους (+0,2 kg) ενώ αυτές που ελάμβαναν εικονικό φάρμακο παρουσίασαν μείωση σωματικού βάρους (-0,7 kg).

Σε μία άλλη μελέτη διάρκειας 24 εβδομάδων σε ασθενείς με περισσότερο προχωρημένο διαβήτη τύπου 2 που δεν ελέγχονται επαρκώς με ινσουλίνη (μέση δόση βραχείας και παρατεταμένης δράσης ινσουλίνης 80 IU/day), η μέση μείωση στην in HbA όταν προστίθετο βιλνταγλιπτίνη (50 mg δύο 1c φορές την ημέρα) ήταν στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερη από ό, τι με το εικονικό φάρμακο και ινσουλίνη) (0,5% έναντι 0,2%). Η συχνότητα εμφάνισης υπογλυκαιμίας ήταν χαμηλότερη στην ομάδα της βιλνταγλιπτίνης από ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (22,9% έναντι 29,6%).

Διεξήχθη μία διάρκειας 52 εβδομάδων, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (λειτουργικής κατηγορίας Ι-ΙΙΙ κατά NYHA) για να αξιολογήσει την επίδραση της βιλνταγλιπτίνης 50 mg δύο φορές την ημέρα (Ν=128) σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο (Ν=126) στο κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας (LVEF). Η βιλνταγλιπτίνη δεν συσχετίσθηκε με αλλαγή στη λειτουργία της αριστερής κοιλίας ή επιδείνωση προϋπάρχουσας συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας (CHF). Τα εξεταζόμενα καρδιαγγειακά περιστατικά ήταν στο σύνολό τους ισορροπημένα. Υπήρξαν περισσότερα καρδιακά συμβάματα στους ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια κατηγορίας ΙΙΙ κατά NYHA υπό βιλνταγλιπτίνη συγκριτικά με τους ασθενείς υπό εικονικό φάρμακο. Παρόλα αυτά, υπήρχαν ανισορροπίες υπέρ του εικονικού φαρμάκου στο αρχικό επίπεδο καρδιαγγειακού κινδύνου και ο αριθμός των περιστατικών ήταν χαμηλός εμποδίζοντας της εξαγωγή σαφών συμπερασμάτων. Η βιλνταγλιπτίνη μείωσε σημαντικά την HbA συγκρινόμενη με το εικονικό φάρμακο (διαφορά 0,6%) από μία μέση αρχική 1c τιμή 7,8% κατά την εβδομάδα 16. Στην υποομάδα ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια κατηγορίας ΙΙΙ κατά NYHA η μείωση στην HbA1c ήταν χαμηλότερη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο αλλά το συμπέρασμα αυτό περιορίζεται από το μικρό αριθμό των ασθενών (N=44). Η συχνότητα εμφάνισης υπογλυκαιμίας στον συνολικό πληθυσμό ήταν 4,7% και 5,6% στην ομάδα της βιλνταγλιπτίνης και του εικονικού φαρμάκου αντίστοιχα.

Διεξήχθει μία πενταετής πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη (VERIFY) σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 για την αξιολόγηση της επίδρασης μίας πρώιμης θεραπείας συνδυασμού με βιλνταγλιπτίνη και μετφορμίνη (N=998) έναντι πρότυπης αρχικής μονοθεραπείας με μετφορμίνη ακολουθούμενη από συνδυασμό με βιλνταγλιπτίνη (ομάδα διαδοχικής θεραπείας)

(N=1.003) σε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με διαβήτη τύπου 2. To σχήμα συνδυασμού βιλνταγλιπτίνης 50 mg δύο φορές ημερησίως μαζί με μετφορμίνη είχε ως αποτέλεσμα μια στατιστικά και κλινικά σημαντική σχετική μείωση του κινδύνου για «χρόνο έως την επιβεβαίωση της αποτυχίας της αρχικής θεραπείας» (τιμή HbA1c ≥7%) έναντι μονοθεραπείας με μετφορμίνη σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 που δεν ειχαν λάβει θεραπεία κατά τη διάρκεια της 5ετούς μελέτης (HR [95% CI]: 0,51 [0,45, 0,58], p<0,001). Η συχνότητα αποτυχίας της αρχικής θεραπείας (τιμή HbA1c ≥7%) ήταν 429 (43,6%) ασθενείς στην ομάδα θεραπείας συνδυασμού και 614 (62,1%)

ασθενείς στην ομάδα διαδοχικής θεραπείας.

Καρδιαγγειακός κίνδυνος Διεξήχθη μία μετα-ανάλυση σε ταυτοποιημένα ανεξάρτητα και προοπτικά καρδιαγγειακά περιστατικά από 37 κλινικές μελέτες μονοθεραπείας και θεραπείας συνδυασμού φάσης ΙΙΙ και ΙV διάρκειας έως άνω των 2 χρόνων (μέση έκθεση 50 εβδομάδες για τη βιλνταγλιπτίνη και 49 εβδομάδες για τα φάρμακα σύγκρισης) η οποία έδειξε ότι η θεραπεία με βιλνταγλιπτίνη δεν σχετίζονταν με αύξηση του καρδιαγγειακού κινδύνου έναντι των φαρμάκων σύγκρισης. Το σύνθετο καταληκτικό σημείο των ταυτοποιημένων μείζονων ανεπιθύμητων καρδιαγγειακών συμβαμάτων (MACE) συμπεριλαμβανομένου οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου, αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή καρδιαγγειακού θανάτου ήταν παρόμοιο για τη βιλνταγλιπτίνη έναντι του συνδυασμού δραστικών και εικονικών φαρμάκων σύγκρισης [αναλογία κινδύνου Mantel- Haenszel (Μ-Η RR) 0,82 (95% ΔΕ 0,61-1,11)]. Ένα μείζον ανεπιθύμητο καρδιαγγειακό σύμβαμα (MACE) συνέβη στους 83 από τους 9.599 (0,86%) ασθενείς που έλαβαν βιλνταγλιπτίνη και στους 85 από τους 7.102 (1,20%) ασθενείς που έλαβαν φάρμακο σύγκρισης. H αξιολόγηση κάθε μεμονωμένου μείζονος ανεπιθύμητου καρδιαγγειακού συμβάματος (MACE) δεν έδειξε κάποιο αυξημένο κίνδυνο (παρόμοιο Μ-Η RR).

Συμβάματα επιβεβαιωμένης καρδιακής ανεπάρκειας τα οποία ορίζονται ως καρδιακή ανεπάρκεια

που απαιτεί νοσηλεία ή νέα εμφάνιση καρδιακής ανεπάρκειας αναφέρθηκαν σε 41 (0,43%)

ασθενείς που έλαβαν βιλνταγλιπτίνη και σε 32 (0,45%) ασθενείς που έλαβαν φάρμακο σύγκρισης με Μ-Η RR 1,08 (95% ΔΕ 0,68-1,70).

Πίνακας 2 Κύρια αποτελέσματα αποτελεσματικότητας της βιλνταγλιπτίνης σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές με σχήματα μονοθεραπείας και σε δοκιμές με πρόσθετες θεραπείες συνδυασμού (πληθυσμός ΙΤΤ κύριας αποτελεσματικότητας)

Ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο Μέση Μέση μεταβολή Μέση μεταβολή της μελέτες με σχήματα μονοθεραπείας αρχική τιμή από την αρχική HbA1c (%), με διόρθωση HbA1c (%) τιμή της ως προς την επίδραση του HbA1c (%) την εικονικού φαρμάκου, την εβδομάδα 24 εβδομάδα 24 (95% CI)

Μελέτη 2301: Βιλνταγλιπτίνη 8,6 -0,8 -0,5* (-0,8, -0,1)

50 mg δις ημερησίως (N=90)

Μελέτη 2384: Βιλνταγλιπτίνη 50 8,4 -0,7 -0,7* (-1,1, -0,4)

mg δις ημερησίως (N=79)

* p < 0,05 για σύγκριση έναντι του εικονικού φαρμάκου Μελέτες με πρόσθετη θεραπεία/θεραπεία συνδυασμού Βιλνταγλιπτίνη 50 mg δις 8,4 -0,9 -1,1* (-1,4, -0,8)

ημερησίως + μετφορμίνη (N=143)

Βιλνταγλιπτίνη 50 mg ημερησίως 8,5 -0,6 -0,6* (-0,9, -0,4)

+ γλιμεπιρίδη (N=132)

Βιλνταγλιπτίνη 50 mg δις 8,7 -1,0 -0,7* (-0,9, -0,4)

ημερησίως + πιογλιταζόνη (N=136)

Βιλνταγλιπτίνη 50 mg δις ημερησίως 8,8 -1,0 -0,8* (-1,0, -0,5)

+ μετφορμίνη + γλιμεπιρίδη (N=152)

* p < 0,05 για σύγκριση έναντι του εικονικού φαρμάκου + του φαρμάκου σύγκρισης Παιδιατρικός πληθυσμός Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με τη βιλνταγλιπτίνη σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Μετά από χορήγηση από του στόματος σε κατάσταση νηστείας, η βιλνταγλιπτίνη απορροφάται ταχέως με τις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα να παρατηρούνται σε 1,7 ώρες. Η τροφή καθυστερεί ελαφρώς τον χρόνο έως τη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα που επιτυγχάνεται σε 2,5 ώρες, αλλά δεν μεταβάλλει τη συνολική έκθεση (AUC). Η χορήγηση της βιλνταγλιπτίνης με τροφή οδήγησε σε μειωμένη C (19%). Ωστόσο, το μέγεθος της μεταβολής δεν είναι κλινικά max σημαντικό, με αποτέλεσμα να μπορεί να χορηγείται το Vildaben με ή χωρίς τροφή. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι 85%.

Κατανομή Η σύνδεση της βιλνταγλιπτίνης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι χαμηλή (9,3%) και η βιλνταγλιπτίνη κατανέμεται εξίσου στο πλάσμα και τα ερυθροκύτταρα. Ο μέσος όγκος κατανομής της βιλνταγλιπτίνης σε σταθερή κατάσταση μετά από ενδοφλέβια χορήγηση (V ) είναι 71 λίτρα, ss

υποδηλώνοντας εξωαγγειακή κατανομή.

Βιομετασχηματισμός Ο μεταβολισμός είναι η κύρια οδός απέκκρισης της βιλνταγλιπτίνης στους ανθρώπους, αντιπροσωπεύοντας το 69% της δόσης. Ο κύριος μεταβολίτης (LAY 151) είναι φαρμακολογικά μη δραστικός και είναι το προϊόν υδρόλυσης της κυανομάδας, αντιπροσωπεύοντας το 57% της δόσης, ακολουθούμενο από το γλυκουρονίδιο και τα προϊόντα υδρόλυσης αμιδίων (4% της δόσης). In vitro δεδομένα σε ανθρώπινα μικροσώματια νεφρού υποδεικνύουν ότι ο νεφρός μπορεί να είναι ένα από τα κύρια όργανα που συνεισφέρουν στην υδρόλυση της βιλνταγλυπτίνης στον κύριο ανενεργό μεταβολίτη της LAY151. Η DPP-4 συμβάλλει μερικώς στην υδρόλυση της βιλνταγλιπτίνης βάσει μιας in vivo μελέτης σε αρουραίους με έλλειψη DPP-4. Η βιλνταγλιπτίνη δεν μεταβολίζεται από τα ένζυμα CYP 450 σε ποσοτικά προσδιορίσιμο βαθμό. Αναλόγως, η μεταβολική κάθαρση της βιλνταγλιπτίνης δεν αναμένεται να επηρεαστεί από συγχορηγούμενα φάρμακα που είναι επαγωγείς ή/και αναστολείς του CYP 450. Μελέτες in vitro κατέδειξαν ότι η βιλνταγλιπτίνη δεν αναστέλλει/επάγει τα ένζυμα CYP 450. Επομένως, η βιλνταγλιπτίνη δεν είναι πιθανό να επηρεάσει τη μεταβολική κάθαρση συγχορηγούμενων φαρμάκων που μεταβολίζονται από τα CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 ή CYP 3A4/5.

Αποβολή Μετά από χορήγηση από του στόματος [14C] βιλνταγλιπτίνης, περίπου το 85% της δόσης απομακρύνθηκε μέσω των ούρων και το 15% της δόσης μέσω των κοπράνων. Η νεφρική απέκκριση της αναλλοίωτης βιλνταγλιπτίνης αποτελούσε το 23% της δόσης μετά από χορήγηση από του στόματος. Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση σε υγιή άτομα, η ολική κάθαρση στο πλάσμα και η ολική νεφρική κάθαρση της βιλνταγλιπτίνης είναι 41 και 13 l/h αντίστοιχα. Η μέση ημιζωή για την απομάκρυνση μετά από ενδοφλέβια χορήγηση είναι περίπου 2 ώρες. Η ημιζωή για την απομάκρυνση μετά από χορήγηση από του στόματος είναι περίπου 3 ώρες.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα Η C για τη βιλνταγλιπτίνη και η περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου (AUC)

max αυξήθηκε σε σχεδόν ανάλογο προς τη δόση τρόπο στο εύρος των θεραπευτικών δόσεων.

Χαρακτηριστικά σε ειδικές ομάδες ασθενών Φύλο Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σχετικές διαφορές στη φαρμακοκινητική της βιλνταγλιπτίνης μεταξύ ανδρών και γυναικών υγιών ατόμων εντός ευρέος φάσματος ηλικίας και δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ). Η αναστολή της DPP-4 από τη βιλνταγλιπτίνη δεν επηρεάζεται από το φύλο.

Ηλικιωμένοι Σε υγιή ηλικιωμένα άτομα (≥ 70 ετών), η συνολική έκθεση στη βιλνταγλιπτίνη (100 mg άπαξ ημερησίως) αυξήθηκε κατά 32%, με 18% αύξηση της μέγιστης συγκέντρωσης στο πλάσμα σε σύγκριση με νέα υγιή άτομα (18-40 ετών). Ωστόσο, αυτές οι μεταβολές δεν θεωρούνται κλινικά σχετικές. Η αναστολή της DPP-4 από τη βιλνταγλιπτίνη δεν επηρεάζεται από την ηλικία.

Η επίδραση των διαταραχών της ηπατικής λειτουργίας στη φαρμακοκινητική της βιλνταγλιπτίνης μελετήθηκε σε ασθενείς με ήπια, μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία βάσει των βαθμολογιών Child-Pugh (που κυμαίνονται από 6 για ήπια έως 12 για σοβαρή) σε σύγκριση με υγιή άτομα. Η έκθεση στη βιλνταγλιπτίνη μετά από εφάπαξ δόση σε ασθενείς με ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία ήταν μειωμένη (20% και 8% αντίστοιχα), ενώ η έκθεση στη βιλνταγλιπτίνη για ασθενείς με σοβαρή δυσλειτουργία ήταν αυξημένη κατά 22%. Η μέγιστη μεταβολή (αύξηση ή μείωση) της έκθεσης στη βιλνταγλιπτίνη είναι ~30%, ποσοστό που δεν θεωρείται κλινικά σχετικό.

Δεν παρατηρήθηκε σχέση μεταξύ της βαρύτητας της ηπατικής νόσου και των μεταβολών της έκθεσης στη βιλνταγλιπτίνη.

Νεφρική δυσλειτουργία

Διεξήχθει μια ανοιχτή δοκιμή πολλαπλών δόσεων για να αξιολογηθεί η φαρμακοκινητική την κατώτερης θεραπευτικής δόσης της βιλνταγλιπτίνη (50 mg άπαξ ημερησίως) σε ασθενείς με ποικίλου βαθμού χρόνια νεφρική δυσλειτουργία καθοριζόμενη από την κάθαρση της κρεατινίνης (ήπια: 50 έως <80 ml/min, μέτρια: 30 έως <50ml/min και σοβαρή <30 ml/min) σε σύγκριση με φυσιολογικά υγιή άτομα που χρησιμοποιήθηκαν ως ομάδα ελέγχου.

Η περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC) της βιλνταγλιπτίνης αυξήθηκε κατά μέσο όρο 1,4, 1,7 και 2- φορές σε ασθενείς με ήπια, μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία αντίστοιχα σε σχέση με φυσιολογικά υγιή άτομα. Η περιοχή κάτω από την καμπύλη για τους μεταβολίτες LAY151 και BQS867 αυξήθηκε κατά μέσο όρο 1,5, 3 και 7-φορές σε ασθενείς με ήπια, μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία αντίστοιχα. Περιορισμένα δεδομένα από ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ESRD) δείχνουν ότι η έκθεση στη βιλνταγλιπτίνη είναι παρόμοια με αυτή των ασθενών με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Οι συγκεντρώσεις του LAY151 ήταν περίπου 2-3-φορές υψηλότερες απ’ ότι σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία.

Η βιλνταγλιπτίνη απομακρύνθηκε με αιμοδιύλιση σε περιορισμένη έκταση (3% κατά την διάρκεια μιας συνεδρίας αιμοδιύλισης 3-4 ωρών η οποία άρχισε 4 ώρες μετά τη χορήγηση).

Εθνικότητα Περιορισμένα δεδομένα υποδηλώνουν ότι η φυλή δεν έχει σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της βιλνταγλιπτίνης.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Παρατηρήθηκαν καθυστερήσεις της ενδοκαρδιακής αγωγής των ώσεων σε σκύλους με δόση χωρίς αποτέλεσμα των 15 mg/kg (7 φορές την έκθεση του ανθρώπου βάσει της C ).

max Σε αρουραίους και ποντικούς παρατηρήθηκε συσσώρευση αφρωδών κυψελιδικών μακροφάγων στον πνεύμονα. Η δόση χωρίς αποτέλεσμα στους αρουραίους ήταν 25 mg/kg (5 φορές την έκθεση του ανθρώπου βάσει της AUC) και στους ποντικούς 750 mg/kg (142 φορές την έκθεση του ανθρώπου).

Συμπτώματα από το γαστρεντερικό σύστημα, κυρίως μαλακά κόπρανα, βλεννώδη κόπρανα, διάρροια, και σε υψηλότερες δόσεις, παρουσία αίματος στα κόπρανα παρατηρήθηκαν σε σκύλους. Το επίπεδο της δόσης χωρίς αποτέλεσμα δεν τεκμηριώθηκε.

Η βιλνταγλιπτίνη δεν ήταν μεταλλαξιογόνος σε συμβατικούς in vitro και in vivo ελέγχους γονοτοξικότητας.

Σε μια μελέτη γονιμότητας και πρώιμης ανάπτυξης του εμβρύου σε αρουραίους δεν καταγράφηκαν ενδείξεις διαταραχών της γονιμότητας, της αναπαραγωγικής ικανότητας ή της πρώιμης εμβρυϊκής ανάπτυξης εξαιτίας της βιλνταγλιπτίνης. Η τοξικότητα στο έμβρυο αξιολογήθηκε σε αρουραίους και κουνέλια. Αυξημένη επίπτωση κυματοειδών πλευρών παρατηρήθηκε σε αρουραίους σε σχέση με παραμέτρους μειωμένου σωματικού βάρους της μητέρας, με δόση χωρίς αποτέλεσμα των 75 mg/kg (10 φορές την έκθεση του ανθρώπου). Σε κουνέλια, μειωμένο βάρος του εμβρύου και σκελετικές μεταβολές ενδεικτικές καθυστερήσεων στην ανάπτυξη παρατηρήθηκαν μόνο επί παρουσίας σοβαρής τοξικότητας στη μητέρα, με δόση χωρίς αποτέλεσμα των 50 mg/kg (9 φορές την έκθεση του ανθρώπου). Μια μελέτη πριν και μετά τη γέννηση διενεργήθηκε σε αρουραίους. Ευρήματα καταγράφηκαν μόνο σε σχέση με τοξικότητα της μητέρας στα ≥ 150 mg/kg και περιλάμβαναν παροδική μείωση του σωματικού βάρους και μειωμένη κινητική δραστηριότητα στη F1 γενιά.

Μια διετής μελέτη καρκινογένεσης διενεργήθηκε σε αρουραίους σε δόσεις από του στόματος έως 900 mg/kg (περίπου 200 φορές την έκθεση για τον άνθρωπο στη μέγιστη συνιστώμενη δόση). Δεν παρατηρήθηκαν αυξήσεις της επίπτωσης των όγκων εξαιτίας της λήψης βιλνταγλιπτίνης. Άλλη μια διετής μελέτη καρκινογένεσης διενεργήθηκε σε ποντικούς σε δόσεις από του στόματος έως 1.000 mg/kg. Αυξημένη επίπτωση αδενοκαρκινωμάτων του μαστού και αιμαγγειοσαρκωμάτων παρατηρήθηκαν με δόση χωρίς αποτέλεσμα των 500 mg/kg (59 φορές την έκθεση του ανθρώπου) και 100 mg/kg (16 φορές την έκθεση του ανθρώπου) αντίστοιχα. Η αυξημένη επίπτωση αυτών των όγκων σε ποντικούς θεωρείται ότι δεν αντιπροσωπεύει σημαντικό κίνδυνο για τον άνθρωπο βάσει της

απουσίας γονοτοξικότητας της βιλνταγλιπτίνης και του κύριου μεταβολίτη της, της εμφάνισης των όγκων σε ένα μόνο είδος και τις υψηλές αναλογίες συστηματικής έκθεσης στις οποίες παρατηρήθηκαν οι όγκοι.

Σε μια τοξικολογική μελέτη διάρκειας 13 εβδομάδων σε πιθήκους cynomolgus, καταγράφηκαν δερματικές βλάβες σε δόσεις ≥ 5 mg/kg/ημέρα. Αυτές εντοπίστηκαν σε όλες τις περιπτώσεις στα άκρα (χέρια, πόδια, αφτιά και ουρά). Στα 5 mg/kg/ημέρα (περίπου ισοδύναμη με την έκθεση AUC του ανθρώπου στη δόση των 100 mg), παρατηρήθηκαν μόνο φλύκταινες. Ήταν αναστρέψιμες παρά τη συνεχή θεραπεία και δεν σχετίστηκαν με μη φυσιολογικά ιστοπαθολογικά ευρήματα. Αποφολίδωση, ξεφλούδισμα του δέρματος, εφελκίδες και βλάβες στην ουρά με αντίστοιχες ιστοπαθολογικές αλλοιώσεις παρατηρήθηκαν σε δόσεις ≥ 20 mg/kg/ημέρα (περίπου 3 φορές την έκθεση AUC για τον άνθρωπο στη δόση των 100 mg). Νεκρωτικές βλάβες στην ουρά παρατηρήθηκαν στα ≥ 80 mg/kg/ημέρα. Οι δερματικές βλάβες δεν ήταν αναστρέψιμες σε πιθήκους που έλαβαν 160 mg/kg/ημέρα κατά τη διάρκεια περιόδου ανάρρωσης 4 εβδομάδων.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Λακτόζη Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (PH102) (E460)

Νατριούχος κροσκαρμελόζη (Ε468)

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Δεν απαιτούνται ειδικές συνθήκες διατήρησης για αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Συσκευασία κυψελών αλουμινίου (ΟPA/ALU/PVC)

Διατίθεται σε συσκευασίες των 28 δισκίων Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Bennett Φαρμακευτική Α.Ε.

Αγ. Κυριακής 20, 14561, Κηφισιά, Αθήνα, Ελλάδα

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

61633/15-06-2022

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 29 Απριλίου 2022 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης:

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟY