VISTABEL — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

VISTABEL, 4 Μονάδες Allergan/0,1ml, Κόνις για ενέσιμο διάλυμα

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Βοτουλινική τοξίνη τύπου A1 …………………4 Μονάδες Allergan ανά 0,1 ml ανασυσταθέντος διαλύματος.

1 του Clostridium botulinum Οι Mονάδες Allergan δεν είναι ισοδύναμες με άλλων ιδιοσκευασμάτων βοτουλινικής τοξίνης.

Φιαλίδιο των 50 μονάδων.

Φιαλίδιο των 100 μονάδων.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Κόνις για ενέσιμο διάλυμα.

Λευκή κόνις.

Το προϊόν VISTABEL εμφανίζεται ως λεπτό λευκό ίζημα το οποίο μπορεί να είναι δύσκολο να το δει κανείς από τη βάση του φιαλιδίου.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το VISTABEL ενδείκνυται για την προσωρινή βελτίωση στην εμφάνιση των:

• μέτριων έως και σοβαρών κάθετων γραμμών μεταξύ των φρυδιών που φαίνονται κατά το μέγιστο συνοφρύωμα (μεσόφρυες γραμμές) και/ή,

• μέτριων έως και σοβαρών γραμμών του έξω κανθού (γραμμές στο πόδι της χήνας) που φαίνονται στο μέγιστο χαμόγελο και/ή,

• μέτριων έως και σοβαρών γραμμών στο μέτωπο που φαίνονται κατά τη μέγιστη ανύψωση των φρυδιών, όταν η σοβαρότητα των γραμμών του προσώπου έχει σημαντική ψυχολογική επίδραση στους ενήλικες ασθενείς.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Αναφερθείτε σε συγκεκριμένες συστάσεις για κάθε ένδειξη που περιγράφεται πιο κάτω.

Οι μονάδες βοτουλινικής τοξίνης δεν είναι ανταλλάξιμες για διαφορετικά προϊόντα. Οι συνιστώμενες δόσεις σε Μονάδες Allergan διαφέρουν από αυτές άλλων ιδιοσκευασμάτων βοτουλινικής τοξίνης.

Ηλικιωμένοι ασθενείς Τα κλινικά στοιχεία φάσης 3 για το VISTABEL, είναι περιορισμένα σε ασθενείς άνω των 65 ετών (βλ. παράγραφο 5.1). Δεν απαιτείται ειδική προσαρμογή της δόσης για χρήση σε ηλικιωμένους.

Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του VISTABEL στη θεραπεία των μεσόφρυων γραμμών που φαίνονται κατά το μέγιστο συνοφρύωμα, των γραμμών στο πόδι της χήνας που φαίνονται στο μέγιστο χαμόγελο ή των γραμμών στο μέτωπο που φαίνονται κατά τη μέγιστη ανύψωση των φρυδιών σε άτομα ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Η χρήση του VISTABEL δεν συνιστάται σε άτομα κάτω των 18 ετών (βλ. παράγραφο 4.4).

Τρόπος χορήγησης Το VISTABEL πρέπει να χορηγείται μόνο από γιατρούς με κατάλληλη εξειδίκευση, και εμπειρία στη θεραπεία και χρήση του απαιτούμενου εξοπλισμού.

Το VISTABEL, μετά την ανασύστασή του πρέπει να χρησιμοποιείται σε μία μόνο συνεδρία εγχύσεως(-εων), ανά ασθενή. Η περίσσεια μη χρησιμοποιηθέντος προϊόντος πρέπει να απορρίπτεται όπως περιγράφεται στην παράγραφο 6.6. Πρέπει να λαμβάνονται ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την προετοιμασία και χορήγηση του φαρμάκου, καθώς και κατά την αδρανοποίηση και απόρριψη του εναπομείναντος μη χρησιμοποιηθέντος διαλύματος (βλ.

παράγραφο 4.4 και 6.6).

Ο συνιστώμενος ενιόμενος όγκος ανά σημείο μυός είναι 0,1 ml. Βλέπε επίσης τον πίνακα ανασύστασης στην παράγραφο 6.6.

Για οδηγίες σχετικά με τη χρήση, το χειρισμό και την απόρριψη των φιαλιδίων, βλέπε παράγραφο 6.6.

Πρέπει να δίνεται προσοχή ώστε να διασφαλιστεί ότι το VISTABEL δε θα εγχυθεί σε κάποιο αιμοφόρο αγγείο, όταν ενίεται στις κάθετες γραμμές μεταξύ των φρυδιών που φαίνονται κατά το μέγιστο συνοφρύωμα (γνωστές επίσης ως μεσόφρυες γραμμές), στις γραμμές του έξω κανθού που φαίνονται στο μέγιστο χαμόγελο (γνωστές επίσης ως γραμμές στο πόδι της χήνας) ή τις γραμμές στο μέτωπο που φαίνονται κατά τη μέγιστη ανύψωση των φρυδιών, βλ.

παράγραφο 4.4.

Το χρονικό διάστημα μεταξύ των θεραπευτικών αγωγών πρέπει να είναι τουλάχιστον τρεις μήνες.

Οδηγίες Χορήγησης για τις Μεσόφρυες Γραμμές που φαίνονται κατά το μέγιστο συνοφρύωμα βοήθεια μιας στείρας βελόνας 30 gauge. Σε καθένα από τα 5 σημεία που θα ενεθούν, εγχύονται 0,1 ml (4 Μονάδες) (βλ. Εικόνα 1): 2 εγχύσεις σε κάθε επισκύνιο μυ των βλεφάρων και 1 στον πυραμοειδή μυ της ρινός, συνολικής δόσης 20 Μονάδων.

Πριν την έγχυση, ο αντίχειρας ή ο δείκτης πρέπει να τοποθετηθεί σταθερά κάτω από την κογχική περιοχή ώστε να αποφεύγεται η εκχύμωση της κογχικής περιοχής. Κατά την έγχυση η βελόνα πρέπει να κατευθύνεται προς τα άνω και έσω. Για να μειωθεί ο κίνδυνος βλεφαρόπτωσης, η μέγιστη δόση των 4 Μονάδων για κάθε σημείο έγχυσης, καθώς και ο

αριθμός των θέσεων έγχυσης δεν πρέπει να υπερβαίνεται. Επιπρόσθετα, εγχύσεις κοντά στον ανελκτήρα μυ του άνω βλεφάρου πρέπει να αποφεύγονται, ιδιαίτερα σε ασθενείς με μεγαλύτερα συμπλέγματα καθελκτήρα μετώπου (οφρυϊκός καθελκτήρας). Οι εγχύσεις του επισκύνιου μυός πρέπει να γίνονται στο κεντρικό τμήμα του μυός σε απόσταση τουλάχιστον 1 cm πάνω από το οφρυϊκό τόξο.

Εικόνα 1:

Βελτίωση της σοβαρότητας των μεσόφρυων γραμμών που φαίνονται κατά το μέγιστο συνοφρύωμα γενικά εμφανίζεται εντός μίας εβδομάδος από τη θεραπεία. Έχει αποδειχθεί ότι το αποτέλεσμα διαρκεί έως 4 μήνες μετά την έγχυση.

Οδηγίες Χορήγησης για τις Γραμμές στο Πόδι της Χήνας που φαίνονται στο μέγιστο χαμόγελο βοήθεια μιας στείρας βελόνας 30 gauge. Σε καθένα από τα 3 σημεία που θα ενεθούν ανά πλευρά (συνολικά 6 σημεία ένεσης) εγχύονται 0,1 ml (4 Μονάδες) στον έξω σφιγκτήρα μυ των βλεφάρων, συνολικής δόσης 24 Μονάδων σε συνολικό όγκο 0,6 ml (12 Μονάδες ανά πλευρά).

Για να μειωθεί ο κίνδυνος βλεφαρόπτωσης, η μέγιστη δόση των 4 Μονάδων για κάθε σημείο έγχυσης, καθώς και ο αριθμός των θέσεων έγχυσης δεν πρέπει να υπερβαίνεται.

Επιπρόσθετα, εγχύσεις πρέπει να γίνονται κροταφικά προς τον κογχικό δακτύλιο, διατηρώντας έτσι ασφαλή απόσταση από το μυ που ελέγχει την ανύψωση του βλεφάρου.

Οι εγχύσεις πρέπει να γίνονται με το λοξοτομημένο άκρο της βελόνας προς τα πάνω και με κατεύθυνση μακριά από το μάτι. Η πρώτη έγχυση (Α) πρέπει να γίνει περίπου 1,5 έως 2,0 cm κροταφικά προς τον έξω κανθό και απλά κροταφικά προς τον κογχικό δακτύλιο. Αν οι γραμμές στην περιοχή του ποδιού της χήνας είναι πάνω και κάτω από τον έξω κανθό, ενίετε όπως φαίνεται στην Εικόνα 2. Εναλλακτικά, εάν οι γραμμές στην περιοχή του ποδιού της χήνας είναι κατά κύριο λόγο κάτω από τον έξω κανθό, ενίετε όπως φαίνεται στην Εικόνα 3.

Εικόνα 2: Εικόνα 3:

Για ταυτόχρονη θεραπεία με τις μεσόφρυες γραμμές που φαίνονται κατά το μέγιστο συνοφρύωμα, η δόση είναι 24 Μονάδες για τις γραμμές στο πόδι της χήνας που φαίνονται στο μέγιστο χαμόγελο και 20 Μονάδες για τις μεσόφρυες γραμμές (βλέπε Οδηγίες Χορήγησης για τις Μεσόφρυες Γραμμές και Εικόνα 1), για συνολική δόση 44 Μονάδων σε συνολικό όγκο 1,1 ml.

Βελτίωση της σοβαρότητας των γραμμών στο πόδι της χήνας που φαίνονται στο μέγιστο χαμόγελο, όταν αξιολογήθηκε από τον ερευνητή, εμφανίστηκε εντός μίας εβδομάδας από τη θεραπεία. Έχει αποδειχθεί ότι το αποτέλεσμα διαρκεί κατά μέσο όρο 4 μήνες μετά την έγχυση.

Οδηγίες Χορήγησης για τις Γραμμές στο Μέτωπο που φαίνονται κατά τη μέγιστη ανύψωση των φρυδιών βοήθεια μιας στείρας βελόνας 30 gauge. Σε καθένα από τα 5 σημεία που θα ενεθούν, εγχύονται 0,1 ml (4 Μονάδες) στον μετωπιαίο μυ, συνολικής δόσης 20 Μονάδων σε συνολικό όγκο 0,5 ml (βλ. Εικόνα 4).

Η συνολική δόση για τη θεραπεία γραμμών στο μέτωπο (20 Μονάδες) σε συνδυασμό με τις μεσόφρυες γραμμές (20 Μονάδες) είναι 40 μονάδες/1,0 ml.

Για τον προσδιορισμό των κατάλληλων σημείων που θα ενεθούν στον μετωπιαίο μυ, πρέπει να αξιολογηθεί η συνολική σχέση μεταξύ του μεγέθους του μετώπου του ασθενή και της κατανομής της δραστηριότητας του μετωπιαίου μυός.

Οι ακόλουθες οριζόντιες σειρές θεραπείας πρέπει να εντοπίζονται με ελαφριά ψηλάφηση του μετώπου σε κατάσταση ηρεμίας και με μέγιστη ανύψωση των φρυδιών:

• Ανώτερο όριο δραστηριότητας μετωπιαίου μυός: περίπου 1 εκ. πάνω από την πλέον ανώτερη πτυχή του μετώπου

• Κάτω σειρά θεραπείας: στο μέσο μεταξύ του ανώτερου ορίου της δραστηριότητας του μετωπιαίου μυός και του φρυδιού, τουλάχιστον 2 εκ. πάνω από το φρύδι

• Άνω σειρά θεραπείας: στο μέσο μεταξύ του ανώτερου ορίου της δραστηριότητας του μετωπιαίου μυός και της κάτω σειράς θεραπείας Οι 5 ενέσεις πρέπει να χορηγηθούν στο σημείο που τέμνονται οι οριζόντιες σειρές θεραπείας με τα ακόλουθα κάθετα ορόσημα:

• Στην κάτω σειρά θεραπείας, στη μέση γραμμή του προσώπου και 0,5-1,5 εκατοστά στη μέση προς την ψηλαφημένη κροταφική γραμμή σύντηξης (κροταφική κορυφή).

Επαναλάβετε για την άλλη πλευρά.

• Στην επάνω σειρά θεραπείας, στη μέση μεταξύ των πλευρικών και των μέσων θέσεων της κάτω σειράς θεραπείας. Επαναλάβετε για την άλλη πλευρά.

Εικόνα 4:

Βελτίωση της σοβαρότητας των γραμμών στο μέτωπο που φαίνονται κατά τη μέγιστη ανύψωση των φρυδιών εμφανίζεται εντός μίας εβδομάδας από τη θεραπεία. Έχει αποδειχθεί ότι το αποτέλεσμα διαρκεί κατά μέσο όρο 4 μήνες μετά την έγχυση.

Για ταυτόχρονη θεραπεία με τις μεσόφρυες γραμμές και τις γραμμές στο πόδι της χήνας, η συνολική δόση είναι 64 Μονάδες, αποτελούμενη από 20 Μονάδες για τις γραμμές στο μέτωπο, 20 Μονάδες για τις μεσόφρυες γραμμές (βλέπε Οδηγίες Χορήγησης για τις Μεσόφρυες Γραμμές και Εικόνα 1) και 24 Μονάδες για τις γραμμές στο πόδι της χήνας (βλέπε Οδηγίες Χορήγησης για τις Γραμμές στο Πόδι της Χήνας και Εικόνες 2 και 3).

Γενικές πληροφορίες Σε περίπτωση αποτυχίας της θεραπείας μετά από την πρώτη θεραπευτική συνεδρία, π.χ.

απουσία σημαντικής βελτίωσης από την αρχική κατάσταση, ένα μήνα μετά την έγχυση, πρέπει να γίνουν οι παρακάτω ενέργειες:

• Ανάλυση των αιτιών της αποτυχίας, πχ. ενέθηκαν λανθασμένοι μύες, τεχνική εγχύσεως, σχηματισμός εξουδετερωτικών αντισωμάτων έναντι της τοξίνης, ανεπαρκής δόση.

• Επανεκτίμηση της καταλληλότητας της θεραπείας με βοτουλινική τοξίνη τύπου A.

Εάν δεν παρουσιαστούν δευτερογενείς ανεπιθύμητες ενέργειες ως συνέπεια της πρώτης θεραπευτικής συνεδρίας, επαναλάβετε μια δεύτερη θεραπευτική συνεδρία με μεσοδιάστημα τουλάχιστον τριών μηνών μεταξύ των δύο θεραπευτικών συνεδριών.

Για τις μεσόφρυες γραμμές που φαίνονται κατά το μέγιστο συνοφρύωμα, σε περίπτωση ανεπαρκούς δόσης, επαναλάβετε μια δεύτερη θεραπευτική συνεδρία με ρύθμιση της συνολικής δόσης σε 40 ή 50 Μονάδες, λαμβάνοντας υπ’ όψιν την ανάλυση της αποτυχίας της προηγούμενης θεραπείας.

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια των επαναλαμβανόμενων εγχύσεων VISTABEL πέραν των 12 μηνών δεν έχουν αξιολογηθεί.

4.3 Αντενδείξεις

Το VISTABEL αντενδείκνυται,

- Σε άτομα με γνωστή υπερευαισθησία στη βοτουλινική τοξίνη τύπου Α ή σε κάποιο από τα έκδοχα του σκευάσματος.

- Εάν υπάρχει μυασθένεια gravis ή Σύνδρομο Lambert-Eaton.

- Εάν υπάρχει λοίμωξη στα προτεινόμενα σημεία έγχυσης.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Ιδιαίτερες προφυλάξεις πρέπει να παίρνονται κατά την προετοιμασία και χορήγηση του φαρμάκου, καθώς και κατά την αδρανοποίηση και απόρριψη του εναπομείναντος μη χρησιμοποιηθέντος διαλύματος (βλ. παράγραφο 4.2 και 6.6).

Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά φιαλίδιο, ουσιαστικά δηλαδή είναι «ελεύθερο» νατρίου.

Η σχετική ανατομία, και οι τυχόν μεταβολές της ανατομίας που οφείλονται σε προηγούμενες χειρουργικές επεμβάσεις, πρέπει να γίνονται γνωστές πριν από την χορήγηση του VISTABEL και πρέπει να αποφεύγεται η έγχυση σε ευάλωτες ανατομικές δομές.

Δεν πρέπει να γίνεται υπέρβαση της συνιστώμενης δόσης και της συχνότητας χορήγησης του VISTABEL.

Μετά την έγχυση της βοτουλινικής τοξίνης μπορεί να παρουσιαστεί πολύ σπάνια αναφυλακτική αντίδραση. Επομένως, πρέπει να υπάρχει διαθέσιμη επινεφρίνη (αδρεναλίνη)

ή οποιαδήποτε άλλα μέτρα αντιμετώπισης της αναφυλακτικής αντίδρασης.

Οι ασθενείς με μη ταυτοποιημένες νευρομυϊκές διαταραχές μπορεί να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης κλινικά σημαντικών συστηματικών επιπτώσεων συμπεριλαμβανομένης της σοβαρής δυσφαγίας και αναπνευστικών διαταραχών από τις τυπικές δόσεις Βοτουλινικής τοξίνης τύπου Α. Σε ορισμένες από αυτές τις περιπτώσεις, η δυσφαγία διήρκεσε πολλούς μήνες και χρειάστηκε τοποθέτηση γαστρικού σωλήνα σίτισης (βλ. παράγραφο 4.3).

Προσοχή επίσης πρέπει να δίνεται όταν το VISTABEL χρησιμοποιείται για τη θεραπεία ασθενών με πλάγια μυατροφική σκλήρυνση ή περιφερικές νευρομυϊκές δυσλειτουργίες.

Ανεπιθύμητες αντιδράσεις πιθανώς συσχετιζόμενες με τη διασπορά της τοξίνης μακριά από το σημείο χορήγησης έχουν πολύ σπάνια αναφερθεί με βοτουλινική τοξίνη (βλ. παράγραφο 4.8). Ασθενείς στους οποίους χορηγούνται θεραπευτικές δόσεις μπορεί να παρουσιάσουν υπερβολική μυϊκή αδυναμία. Οι δυσκολίες στην κατάποση και στην αναπνοή είναι σοβαρές

και μπορεί να οδηγήσουν σε θάνατο. Δεν συνιστάται να γίνεται έγχυση VISTABEL σε ασθενείς με ιστορικό δυσφαγίας και αναρρόφησης.

Οι ασθενείς ή όσοι τους φροντίζουν πρέπει να ενημερωθούν για την ανάγκη άμεσης ιατρικής βοήθειας εάν παρουσιάσουν διαταραχές στην κατάποση, στην ομιλία ή στην αναπνοή.

Η πολύ συχνή ή υπερβολική δοσολογία ίσως αυξήσει τον κίνδυνο σχηματισμού αντισωμάτων. Ο σχηματισμός αντισωμάτων μπορεί να οδηγήσει σε αποτυχία της θεραπείας με βοτουλινική τοξίνη τύπου Α ακόμη και για άλλες ενδείξεις.

Όπως αναμένεται για οποιαδήποτε διαδικασία έγχυσης, υπάρχει περίπτωση να προκληθεί τοπικό άλγος, φλεγμονή, παραισθησία, υπαισθησία, ευαισθησία, πρήξιμο/οίδημα, ερύθημα, τοπική μόλυνση, αιμορραγία και/ή μώλωπες. Το συσχετιζόμενο με τη βελόνα άλγος και/ή το άγχος επιφέρουν αγγειοπνευμονογαστρικές αντιδράσεις συμπεριλαμβανομένης της παροδικής συμπτωματικής υπότασης και συγκοπής.

Προσοχή πρέπει να δίνεται όταν το VISTABEL χρησιμοποιείται και συνυπάρχει φλεγμονή στα προτεινόμενα σημεία έγχυσης ή όταν εμφανίζεται υπερβολική αδυναμία ή ατροφία στο μυ στόχο.

Πρέπει να δίνεται προσοχή ώστε να διασφαλιστεί ότι το VISTABEL δε θα εγχυθεί σε κάποιο αιμοφόρο αγγείο, όταν ενίεται στις μεσόφρυες γραμμές που φαίνονται κατά το μέγιστο συνοφρύωμα, στις γραμμές στο πόδι της χήνας που φαίνονται στο μέγιστο χαμόγελο ή τις γραμμές στο μέτωπο που φαίνονται κατά τη μέγιστη ανύψωση των φρυδιών, βλ. παράγραφο 4.2.

Υπάρχει κίνδυνος βλεφαρόπτωσης μετά από τη θεραπεία, αναφερθείτε στην Παράγραφο 4.2 για οδηγίες χορήγησης ώστε να ελαχιστοποιηθεί αυτός ο κίνδυνος.

Η χρήση του VISTABEL δεν συνιστάται σε άτομα κάτω των 18 ετών. Υπάρχουν περιορισμένα κλινικά δεδομένα φάσης 3 με το VISTABEL σε ασθενείς άνω των 65 ετών.

Ιχνηλασιμότητα Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου προϊόντος πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές

αλληλεπίδρασης Θεωρητικά, η δράση της βοτουλινικής τοξίνης μπορεί να ενισχυθεί από αμινογλυκοσιδικά αντιβιοτικά, σπεκτινομυκίνη ή από άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που παρεμβαίνουν στη νευρομυϊκή μεταβίβαση (π.χ. παράγοντες νευρομυϊκού αποκλεισμού).

Οι συνέπειες της χορήγησης διαφορετικών ορότυπων βοτουλινικής νευροτοξίνης την ίδια χρονική στιγμή ή σε διάστημα μερικών μηνών μεταξύ των χορηγήσεων είναι άγνωστες. Η υπερβολική νευρομυϊκή αδυναμία μπορεί να επιδεινωθεί με τη χορήγηση άλλης βοτουλινικής τοξίνης πριν από την υποχώρηση των αποτελεσμάτων της προηγουμένως χορηγηθείσας βοτουλινικής τοξίνης.

Δεν έχουν διεξαχθεί ειδικές δοκιμές που να αποδεικνύουν την πιθανότητα κλινικής αλληλεπίδρασης με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα. Δεν έχουν αναφερθεί αλληλεπιδράσεις που να έχουν κλινική σημασία για αυτή την ένδειξη.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία από τη χρήση της βοτουλινικής τοξίνης τύπου Α σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλέπε παράγραφο 5.3). Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος. Το VISTABEL δεν συνιστάται κατά την διάρκεια της κύησης, και σε γυναίκες της αναπαραγωγικής ηλικίας χωρίς τη χρήση αντισύλληψης.

Θηλασμός Δεν υπάρχουν πληροφορίες για το εάν το VISTABEL απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Η χρήση του VISTABEL κατά τη διάρκεια του θηλασμού δεν συνιστάται.

Γονιμότητα Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για τις επιπτώσεις στη γονιμότητα από τη χρήση της βοτουλινικής τοξίνης τύπου Α σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας. Μελέτες σε αρσενικούς και θηλυκούς αρουραίους έχουν δείξει μείωση της γονιμότητας (βλ. παράγραφο 5.3).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες για τις επιπτώσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Ωστόσο, το VISTABEL μπορεί να προκαλέσει εξασθένιση, μυϊκή αδυναμία, ζάλη και οπτική διαταραχή, τα οποία θα μπορούσαν να επηρεάσουν την οδήγηση και τον χειρισμό μηχανημάτων.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

α) Γενικά Σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές για τις μεσόφρυες γραμμές που φαίνονται κατά το μέγιστο συνοφρύωμα, οι ανεπιθύμητες ενέργειες που θεώρησαν οι ερευνητές ότι σχετίζονται με το VISTABEL αναφέρθηκαν σε ποσοστό 23,5 % (εικονικό φάρμακο: 19,2%) των ασθενών.

Στον 1ο κύκλο θεραπείας σε κεντρικές ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές για τις γραμμές στο πόδι της χήνας που φαίνονται στο μέγιστο χαμόγελο, τέτοια περιστατικά αναφέρθηκαν σε ποσοστό 7,6% (24 Μονάδες για γραμμές στο πόδι της χήνας μόνο) και σε ποσοστό 6,2% (44 Μονάδες: 24 Μονάδες για γραμμές στο πόδι της χήνας όταν χορηγείται ταυτόχρονα με

20 Μονάδες στις μεσόφρυες γραμμές) των ασθενών σε σύγκριση με 4,5% για το εικονικό

φάρμακο.

Στον 1ο κύκλο θεραπείας κλινικών δοκιμών για τις γραμμές στο μέτωπο που φαίνονται κατά τη μέγιστη ανύψωση των φρυδιών, ανεπιθύμητες ενέργειες που κρίθηκαν από τους ερευνητές ότι σχετίζονται με το VISTABEL αναφέρθηκαν σε ποσοστό 20,6% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με 40 Μονάδες (20 Μονάδες για γραμμές στον μετωπιαίο μυ με 20 Μονάδες για γραμμές στο μεσόφρυο σύμπλεγμα) και σε ποσοστό 14,3% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με 64 Μονάδες (20 Μονάδες για γραμμές στον μετωπιαίο μυ με 20 Μονάδες για γραμμές στο μεσόφρυο σύμπλεγμα και 24 Μονάδες για γραμμές του έξω κανθού), σε σύγκριση με το 8,9% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να σχετίζονται με τη θεραπεία, την τεχνική της έγχυσης, ή και με τα δύο. Γενικά, οι ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίζονται μέσα στις πρώτες μέρες από την έγχυση και είναι παροδικές. Οι περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν ήταν μικρής ή μέτριας σοβαρότητας.

Εντοπισμένη μυϊκή αδυναμία αντιπροσωπεύει την αναμενόμενη φαρμακολογική δράση της βοτουλινικής τοξίνης. Ωστόσο, αδυναμία των γειτονικών μυών και/ή των απομακρυσμένων

μυών από το σημείο της έγχυσης έχει αναφερθεί. Η βλεφαρόπτωση, η οποία μπορεί να συνδέεται με την τεχνική, είναι σύμφωνη με την φαρμακολογική δράση του VISTABEL.

Όπως αναμένεται με κάθε ενέσιμη διαδικασία, άλγος/αίσθημα καύσου/νυγμού, οίδημα και/ή μώλωπες μπορεί να συσχετιστούν με την έγχυση. Πυρετός και σύνδρομο γρίπης έχουν επίσης αναφερθεί μετά από εγχύσεις βοτουλινικής τοξίνης.

β) Ανεπιθύμητες αντιδράσεις - συχνότητα Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις ταξινομούνται κατά Κατηγορία Οργανικού Συστήματος και η συχνότητα ορίζεται ως εξής: Πολύ συχνές (≥1/10), Συχνές (≥1/100 έως <1/10), Όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), Σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), Πολύ σπάνιες (<1/10.000)

Μεσόφρυες Γραμμές Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες αντιδράσεις του φαρμάκου αναφέρθηκαν σε διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες, μετά την έγχυση 20 Μονάδων VISTABEL για τις μεσόφρυες γραμμές μόνο:

Γραμμές στο Πόδι της Χήνας με ή χωρίς Μεσόφρυες Γραμμές

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες αντιδράσεις του φαρμάκου αναφέρθηκαν σε διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες, μετά την έγχυση VISTABEL για τις γραμμές στο πόδι της χήνας με ή χωρίς μεσόφρυες γραμμές:

*ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη διαδικασία Γραμμές στο Μέτωπο και Μεσόφρυες Γραμμές με ή χωρίς Γραμμές στο Πόδι της Χήνας Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες αντιδράσεις του φαρμάκου αναφέρθηκαν σε διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες, μετά την έγχυση VISTABEL για ταυτόχρονη θεραπεία για τις γραμμές στο μέτωπο και τις μεσόφρυες γραμμές με ή χωρίς γραμμές στο πόδι της χήνας:

1Ο διάμεσος χρόνος εμφάνισης της βλεφαρόπτωσης ήταν 9 ημέρες μετά τη θεραπεία 2Ο διάμεσος χρόνος εμφάνισης της πτώσης των φρυδιών ήταν 5 ημέρες μετά τη θεραπεία *ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη διαδικασία Δεν παρατηρήθηκε καμία αλλαγή στο συνολικό προφίλ ασφάλειας μετά από χορήγηση επαναλαμβανόμενης δόσης.

γ) Δεδομένα μετά την κυκλοφορία (συχνότητα μη γνωστή)

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες αντιδράσεις ή ιατρικά σχετικά ανεπιθύμητα συμβάντα έχουν αναφερθεί από την κυκλοφορία του φαρμάκου για τη θεραπεία των γραμμών του μεσόφρυου, των γραμμών στο πόδι της χήνας και για άλλες κλινικές ενδείξεις:

Ανεπιθύμητες αντιδράσεις πιθανώς συσχετιζόμενες με τη διασπορά της τοξίνης μακριά από το σημείο χορήγησης έχουν πολύ σπάνια αναφερθεί με βοτουλινική τοξίνη (π.χ. μυϊκή αδυναμία, δυσφαγία, δυσκοιλιότητα ή πνευμονία από εισρόφηση που μπορεί να είναι θανατηφόρα) (βλ. παράγραφο 4.4).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του Εθνικού Οργανισμού Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-11562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: +30 21 32040380/337, Φαξ: +30 21 06549585, Ιστότοπος: http://www.eof.gr ή μέσω των Φαρμακευτικών Υπηρεσιών, Υπουργείο Υγείας, CY-1475 Λευκωσία, , Τηλ:

+35722608607, Φαξ: +357 22608669, Ιστότοπος: www.moh.gov.cy/phs.

4.9 Υπερδοσολογία

Η υπερδοσολογία του VISTABEL αποτελεί σχετικό όρο και εξαρτάται από τη δόση, το σημείο έγχυσης, και τις ιδιότητες του υποκείμενου ιστού. Δεν έχουν παρατηρηθεί περιπτώσεις συστηματικής τοξικότητας ως αποτέλεσμα τυχαίας έγχυσης βοτουλινικής τοξίνης τύπου A. Οι υπερβολικές δόσεις μπορεί να προκαλέσουν τοπική ή περιφερική, γενικευμένη και έκδηλη νευρομυϊκή παράλυση. Δεν έχουν αναφερθεί περιπτώσεις κατάποσης βοτουλινικής τοξίνης τύπου A.

Τα σημεία υπερδοσολογίας δεν εμφανίζονται αμέσως μετά την έγχυση. Σε περίπτωση τυχαίας έγχυσης ή κατάποσης, ο ασθενής πρέπει να τεθεί υπό ιατρική παρακολούθηση για αρκετές ημέρες για τυχόν σημεία ή συμπτώματα γενικής αδυναμίας ή μυϊκής παράλυσης. Οι ασθενείς που παρουσιάζουν συμπτώματα δηλητηρίασης από τη βοτουλινική τοξίνη τύπου Α (γενικευμένη αδυναμία, πτώση, διπλωπία, διαταραχές στην κατάποση και στην ομιλία, ή παράλυση των αναπνευστικών μυών) πρέπει να μεταφερθούν στο νοσοκομείο.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Μυοχαλαρωτικά, περιφερικώς δρώντες παράγοντες, κωδικός ATC: M03A X01.

Η βοτουλινική τοξίνη τύπου A (νευροτοξίνη Clostridium botulinum) αποκλείει την περιφερική απελευθέρωση ακετυλοχολίνης στις προσυναπτικές χολινεργικές νευρικές απολήξεις μέσω της αποδόμησης της SNAP-25, μιας πρωτεΐνης η οποία είναι απαραίτητη για την επιτυχημένη προσκόλληση και απελευθέρωση της ακετυλοχολίνης από τα κυστίδια που ανευρίσκονται εντός των νευρικών απολήξεων, οδηγώντας σε απονεύρωση του μυός και συνεπώς σε παράλυση.

Μετά την έγχυση, παρατηρείται μία αρχική ταχεία δέσμευση υψηλής συγγένειας της τοξίνης σε ειδικούς υποδοχείς στην κυτταρική επιφάνεια. Στη συνέχεια η τοξίνη μεταφέρεται δια μέσου της κυτταροπλασματικής μεμβράνης με επαγόμενη από τον υποδοχέα ενδοκυττάρωση.

Τελικά, η τοξίνη απελευθερώνεται στο κυτοσόλιο. Αυτή η τελευταία διεργασία συνοδεύεται από προοδευτική αναστολή της απελευθέρωσης της ακετυλοχολίνης. Τα κλινικά σημεία καθίστανται έκδηλα εντός 2-3 ημερών, με το μέγιστο αποτέλεσμα να παρατηρείται μέσα σε 5-6 εβδομάδες από την έγχυση.

Η αποκατάσταση, μετά από ενδομυϊκή έγχυση, παρατηρείται υπό φυσιολογικές συνθήκες, μέσα σε 12 εβδομάδες από την έγχυση καθώς εκφύονται νευρικές απολήξεις και επανασυνδέονται με τις τελικές απολήξεις.

Κλινικά δεδομένα:

Μεσόφρυες Γραμμές Σε κλινικές μελέτες έλαβαν μέρος 537 ασθενείς με μέτριες έως σοβαρές μεσόφρυες γραμμές σε κατάσταση μέγιστου συνοφρυώματος.

Οι εγχύσεις VISTABEL μείωσαν σημαντικά τη σοβαρότητα των μεσόφρυων γραμμών που φαίνονται κατά το μέγιστο συνοφρύωμα για χρονικό διάστημα έως και 4 μήνες, όπως αξιολογήθηκε από τον ερευνητή η σοβαρότητα των μεσόφρυων γραμμών που φαίνονται κατά το μέγιστο συνοφρύωμα και από τη συνολική εκτίμηση από το ίδιο το άτομο της αλλαγής στην εμφάνιση των μεσόφρυων γραμμών που φαίνονται κατά το μέγιστο συνοφρύωμα.

Κανένα από τα κλινικά τελικά σημεία δεν περιλάμβανε αντικειμενική αξιολόγηση της ψυχολογικής επίδρασης. Τριάντα μέρες μετά την έγχυση το 80% (325/405) των ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε VISTABEL θεωρήθηκε από τους ερευνητές ότι ανταποκρίθηκε στη θεραπεία (καθόλου ή ήπιας σοβαρότητας γραμμές σε κατάσταση μέγιστου συνοφρυώματος), σε σχέση με το 3% (4/132) των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο.

Την ίδια στιγμή, το 89% (362/405) των ασθενών που έλαβαν το VISTABEL ένιωθαν ότι είχαν μέτρια ή καλή βελτίωση, συγκρινόμενο με το 7% (9/132) των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο.

Οι εγχύσεις VISTABEL μείωσαν επίσης σημαντικά τη σοβαρότητα των γραμμών του μεσόφρυου σε κατάσταση ηρεμίας. Από τους 537 που συμμετείχαν στην έρευνα, το 39% (210/537) είχαν μέτριες έως σοβαρές μεσόφρυες γραμμές σε κατάσταση ηρεμίας (το 15% των ασθενών δεν είχαν καθόλου γραμμές σε κατάσταση ηρεμίας). Από αυτούς, το 74% (119/161) των ασθενών που έλαβαν το VISTABEL θεωρήθηκε ότι ανταποκρίνονται στη θεραπεία (καμία ή ήπιας σοβαρότητας) τριάντα μέρες μετά την έγχυση, συγκρινόμενο με το 20% (10/49) των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο.

Υπάρχουν περιορισμένα κλινικά στοιχεία φάσης 3 για το VISTABEL, σε ασθενείς άνω των 65 ετών. Μόνο το 6,0% (32/537) των περιστατικών ήταν άνω των 65 ετών και τα αποτελέσματα που λήφθηκαν όσο αφορά την αποτελεσματικότητα ήταν χαμηλότερα σε αυτή την ηλικιακή ομάδα.

Γραμμές στο Πόδι της Χήνας Εντάχθηκαν 1362 ασθενείς είτε μόνο με μέτριες έως και σοβαρές γραμμές στο πόδι της χήνας που φαίνονται στο μέγιστο χαμόγελο (N=445, Μελέτη 191622-098) είτε και με μέτριες έως και σοβαρές μεσόφρυες γραμμές κατά το μέγιστο συνοφρύωμα (N=917, Μελέτη 191622- 099).

Οι εγχύσεις VISTABEL μείωσαν σημαντικά τη σοβαρότητα των γραμμών στο πόδι της χήνας που φαίνονται στο μέγιστο χαμόγελο σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε όλα τα χρονικά σημεία (p <0,001) για έως και 5 μήνες. Αυτό μετρήθηκε με την αναλογία των ασθενών που επιτυγχάνουν βαθμολογία μηδενικής ή ήπιας σοβαρότητας για τις γραμμές στο πόδι της χήνας που φαίνονται στο μέγιστο χαμόγελο και στις δύο κεντρικές μελέτες: μέχρι την ημέρα 150 (τέλος της μελέτης) στη Μελέτη 191622-098 και την ημέρα 120 (τέλος πρώτου κύκλου θεραπείας στη Μελέτη 191622-099). Για τις αξιολογήσεις και από τον ερευνητή και από τον ασθενή, η αναλογία ασθενών που επιτυγχάνει μηδενικής ή ήπιας σοβαρότητας γραμμές στο πόδι της χήνας που φαίνονται στο μέγιστο χαμόγελο ήταν μεγαλύτερη σε ασθενείς με μέτριες γραμμές στο πόδι της χήνας που φαίνονται στο μέγιστο χαμόγελο κατά την έναρξη της αγωγής, σε σύγκριση με τους ασθενείς με σοβαρές γραμμές στο πόδι της χήνας. Ο Πίνακας 1 συνοψίζει τα αποτελέσματα την ημέρα 30, κατά το χρονικό σημείο του πρωτεύοντος τελικού σημείου αποτελεσματικότητας.

Στη Μελέτη 191622-104 (επέκταση της Μελέτης 191622-099), εντάχθηκαν 101 ασθενείς που είχαν τυχαιοποιηθεί προηγουμένως σε εικονικό φάρμακο για να λάβουν την πρώτη αγωγή σε δόση 44 Μονάδων. Ασθενείς που είχαν λάβει θεραπεία με VISTABEL είχαν στατιστικά σημαντικό όφελος στο πρωτεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο την ημέρα 30 μετά από την πρώτη ενεργή θεραπεία τους. Ο ρυθμός απόκρισης ήταν παρόμοιος με αυτόν της ομάδας 44 Μονάδων την ημέρα 30 μετά από την πρώτη αγωγή στη Μελέτη 191622-099. Συνολικά 123 ασθενείς έλαβαν 4 κύκλους των

44 Μονάδων VISTABEL για συνδυασμένη αγωγή γραμμών στο πόδι της χήνας και στις

μεσόφρυες γραμμές.

Πίνακας 1. Ημέρα 30: Αξιολόγηση Ερευνητή και Ασθενή για τις Γραμμές στο Πόδι της Χήνας κατά το Μέγιστο Χαμόγελο – Ποσοστά Απόκρισης (% Ασθενών που Επιτυγχάνουν Βαθμολογία Μηδενικής ή Ήπιας Σοβαρότητας Γραμμών στο Πόδι της Χήνας)

191622-099 24 Μονάδες 54,9%* 3,3% 45,8%* 3,3% (γραμμές στο πόδι της (168/306) (10/306) (140/306) (10/306)

χήνας)

44 Μονάδες 59,0%* 3,3% 48,5%* 3,3%

(24 Μονάδες γραμμές (180/305) (10/306) (148/305) (10/306)

στο πόδι της χήνας;

20 Μονάδες μεσόφρυες

γραμμές)

*p < 0,001 (VISTABEL έναντι εικονικού φαρμάκου)

Παρατηρήθηκαν βελτιώσεις από την αρχική αξιολόγηση του ασθενή για την εμφάνιση των γραμμών στο πόδι της χήνας που φαίνονται στο μέγιστο χαμόγελο για το VISTABEL (24 Μονάδες και 44 Μονάδες) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο κατά την ημέρα 30 και σε όλα τα χρονικά σημεία μετά από κάθε κύκλο θεραπείας και στις δύο κεντρικές μελέτες (p < 0,001).

Η θεραπεία με VISTABEL 24 Μονάδων μείωσε επίσης σημαντικά τη σοβαρότητα των γραμμών στο πόδι της χήνας σε κατάσταση ανάπαυσης. Από τους 528 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία, ποσοστό 63% (330/528) είχαν μέτριες έως και σοβαρές γραμμές στο πόδι της χήνας σε κατάσταση ανάπαυσης κατά την αρχική επίσκεψη. Από αυτούς, το 58% (192/330)

των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με VISTABEL θεωρήθηκε ότι ανταποκρινόταν στη θεραπεία (μηδενική ή ήπια σοβαρότητα) τριάντα ημέρες μετά την έγχυση, σε σύγκριση με το 11% (39/352) των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο.

Παρατηρήθηκαν επίσης βελτιώσεις στην αυτο-αξιολόγηση του ασθενή για την ηλικία και την ελκυστικότητα για το VISTABEL (24 Μονάδες και 44 Μονάδες) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο χρησιμοποιώντας το ερωτηματολόγιο για Αποτελέσματα Προσωπικών γραμμών (FLO-11) στο πρωτεύον τελικό σημείο την ημέρα 30 (p < 0,001) και σε όλα τα επακόλουθα χρονικά σημεία και στις δύο κεντρικές μελέτες.

Στις κεντρικές μελέτες, ποσοστό 3,9% (53/1362) των ασθενών ήταν μεγαλύτεροι των 65 ετών. Οι ασθενείς σε αυτή την ηλικιακή ομάδα είχαν απόκριση στην αγωγή όπως αξιολογήθηκε από τον ερευνητή της τάξης του 36% (την ημέρα 30) για το VISTABEL (24 Μονάδες και 44 Μονάδες). Όταν αναλύονται ανά ηλικιακές ομάδες ≤50 ετών και >50 ετών, και οι δύο πληθυσμοί επέδειξαν στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Η απόκριση στη θεραπεία για το VISTABEL 24 Μονάδων, όπως αξιολογείται από τον ερευνητή, ήταν χαμηλότερη στην ομάδα ασθενών >50 ετών από ό,τι για εκείνους των ≤50 ετών (42,0% και 71,2%, αντίστοιχα).

Η συνολική ανταπόκριση στη θεραπεία με VISTABEL για τις γραμμές στο πόδι της χήνας που φαίνονται στο μέγιστο χαμόγελο είναι χαμηλότερη (60%) από αυτή που παρατηρήθηκε με τη θεραπεία για τις μεσόφρυες γραμμές που φαίνονται κατά το μέγιστο συνοφρύωμα (80%).

Αναλύθηκαν δείγματα από 916 ασθενείς (517 ασθενείς σε 24 Μονάδες και 399 ασθενείς σε

44 Μονάδες) που έλαβαν αγωγή με VISTABEL για σχηματισμό αντισωμάτων. Σε κανένα

ασθενή δεν παρατηρήθηκε παρουσία εξουδετερωτικών αντισωμάτων.

Γραμμές στο Μέτωπο 822 ασθενείς είτε μόνο με μέτριες έως σοβαρές γραμμές στο μέτωπο και μεσόφρυες γραμμές που φαίνονται στο μέγιστο συνοφρύωμα (N=254, Μελέτη 191622-142) είτε και με μέτριες έως και σοβαρές γραμμές στο πόδι της χήνας που φαίνονται στο μέγιστο χαμόγελο (N=568, Μελέτη 191622-143) εντάχθηκαν και συμπεριλήφθηκαν στους κύριους πληθυσμούς για αναλύσεις των πρωτευόντων και δευτερευόντων τελικών σημείων αποτελεσματικότητας. Στις

κλινικές μελέτες η θεραπεία των γραμμών στο μέτωπο έλαβε χώρα σε συνδυασμό με τη θεραπεία των μεσόφρυων γραμμών.

Για τις αξιολογήσεις ερευνητή και ασθενή η αναλογία ασθενών οι οποίοι πέτυχαν μηδενικής ή ήπιας σοβαρότητας γραμμές στο μέτωπο που φαίνονται κατά τη μέγιστη ανύψωση των φρυδιών μετά τις εγχύσεις VISTABEL ήταν μεγαλύτερη σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο κατά την ημέρα 30, το χρονικό σημείο του πρωτεύοντος τελικού σημείου αποτελεσματικότητας (Πίνακας 2). Παρέχεται επίσης η αναλογία ασθενών που πέτυχε βελτίωση τουλάχιστον 1 βαθμού στη σοβαρότητα των γραμμών στο μέτωπο από την αρχική επίσκεψη σε κατάσταση ηρεμίας και βαθμολογία μηδενικής ή ήπιας σοβαρότητας των άνω γραμμών του προσώπου που φαίνονται στο μέγιστο συνοφρύωμα.

Πίνακας 2: Ημέρα 30: Αξιολόγηση Ερευνητή και Ασθενή για τις Γραμμές στο Μέτωπο και τις Άνω Γραμμές του Προσώπου κατά το Μέγιστο Συνοφρύωμα και σε Κατάσταση Ηρεμίας

α Αναλογία ασθενών που επιτυγχάνει μηδενικής ή ήπιας σοβαρότητας γραμμές στο μέτωπο που φαίνονται κατά τη μέγιστη ανύψωση των φρυδιών β Αναλογία ασθενών με τουλάχιστον 1 βαθμού βελτίωση στη σοβαρότητα των γραμμών στο μέτωπο από την αρχική επίσκεψη σε κατάσταση ηρεμίας γ Αναλογία ασθενών που ορίζεται ως ο ίδιος ασθενής που επιτυγχάνει μηδενικής ή ήπιας σοβαρότητας γραμμές στο μέτωπο, μεσόφρυες γραμμές και γραμμές στο πόδι της χήνας για κάθε περιοχή του προσώπου κατά το μέγιστο συνοφρύωμα Οι εγχύσεις VISTABEL μείωσαν σημαντικά τη σοβαρότητα των γραμμών στο μέτωπο που φαίνονται κατά τη μέγιστη ανύψωση των φρυδιών σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο για διάστημα έως 6 μηνών (p < 0,05): Αυτό μετρήθηκε με την αναλογία

των ασθενών που επιτυγχάνουν βαθμολογία μηδενικής ή ήπιας σοβαρότητας για τις γραμμές στο μέτωπο που φαίνονται κατά τη μέγιστη ανύψωση των φρυδιών και στις δύο κεντρικές μελέτες: μέχρι την ημέρα 150 στη Μελέτη 191622-142 (21,6% με τη θεραπεία με VISTABEL σε σύγκριση με 0% με τη θεραπεία με εικονικό φάρμακο) και την ημέρα 180 στη Μελέτη 191622-143 (6,8% με τη θεραπεία με VISTABEL σε σύγκριση με 0% με τη θεραπεία με εικονικό φάρμακο).

Όταν χορηγήθηκε θεραπεία και στις 3 περιοχές ταυτόχρονα στη Μελέτη 191622-143 (ομάδα

64 Μονάδων VISTABEL), οι εγχύσεις VISTABEL μείωσαν σημαντικά τη σοβαρότητα των

μεσόφρυων γραμμών για διάστημα έως 6 μηνών (5,5% με τη θεραπεία με VISTABEL σε σύγκριση με 0% με τη θεραπεία με εικονικό φάρμακο), των γραμμών του έξω κανθού για διάστημα έως 6 μηνών (3,4% με τη θεραπεία με VISTABEL σε σύγκριση με 0% με τη θεραπεία με εικονικό φάρμακο) και των γραμμών στο μέτωπο για διάστημα έως 6 μηνών (9,4% με τη θεραπεία με VISTABEL σε σύγκριση με 0% με τη θεραπεία με εικονικό φάρμακο).

Σε διάστημα 1 έτους, συνολικά 116 και 150 ασθενείς έλαβαν 3 κύκλους των 40 Μονάδων VISTABEL (20 Μονάδες για γραμμές στο μέτωπο και 20 Μονάδες για μεσόφρυες γραμμές)

και των 64 Μονάδων (20 Μονάδες για γραμμές στο μέτωπο, 20 Μονάδες για μεσόφρυες γραμμές και 24 Μονάδες για γραμμές στο πόδι της χήνας), αντίστοιχα. Ο ρυθμός απόκρισης για τη βελτίωση των γραμμών στο μέτωπο ήταν παρόμοιος σε όλους τους κύκλους θεραπείας.

Με χρήση του ερωτηματολογίου για τα Αποτελέσματα Προσωπικών γραμμών (FLO-11), παρατηρήθηκαν βελτιώσεις στις αντιλήψεις που ανέφεραν οι ασθενείς σχετικά με το πόσο ενοχλημένοι ήταν από τις γραμμές στο μέτωπό τους, το γεγονός ότι έδειχναν να έχουν μεγαλύτερη ηλικία από την πραγματική τους και σε σχέση με την ελκυστικότητα σε σημαντικά μεγαλύτερο (p < 0,001) ποσοστό ασθενών που συμμετείχαν στη χορήγηση VISTABEL των 40 Μονάδων (20 Μονάδες για γραμμές στο μέτωπο και 20 Μονάδες για μεσόφρυες γραμμές) και των 64 Μονάδων (20 Μονάδες για γραμμές στο μέτωπο, 20 Μονάδες για μεσόφρυες γραμμές και 24 Μονάδες για γραμμές στο πόδι της χήνας), σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο στο πρωτεύον χρονικό σημείο της ημέρας 30 στις Μελέτες 191622-142 και 191622-143.

Με χρήση του ερωτηματολογίου για την Ικανοποίηση Προσωπικών γραμμών (FLSQ), το 78,1% (150/192) των ασθενών στη Μελέτη 191622-142 και το 62,7% (138/220) στη Μελέτη 191622-143 ανέφεραν βελτιώσεις σχετιζόμενες με την εμφάνιση και τις συναισθηματικές επιπτώσεις (όπως ορίζεται από στοιχεία που αφορούν την αίσθηση της μεγαλύτερης ηλικίας, την αρνητική αυτοεκτίμηση, την κουρασμένη, λυπημένη ή θυμωμένη εμφάνιση) κατά τη χορήγηση VISTABEL των 40 Μονάδων (20 Μονάδες για γραμμές στο μέτωπο και 20 Μονάδες για μεσόφρυες γραμμές) σε σύγκριση με το 19,0% (11/58) στη Μελέτη 191622-142 και το 18,9% (21/111) στη Μελέτη 191622-143 των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο κατά την ημέρα 30 (p < 0,0001 και στις δύο μελέτες).

Στο ίδιο ερωτηματολόγιο, το 90,2% (174/193) των ασθενών στη Μελέτη 191622-142 και το 79,2% (175/221, 40 Μονάδες) ή το 86,4% (203/235, 64 Μονάδες) στη Μελέτη 191622-143 ανέφεραν ότι ήταν «πολύ ικανοποιημένοι»/«αρκετά ικανοποιημένοι» με τη χορήγηση VISTABEL των 40 Μονάδων ή των 64 Μονάδων σε σύγκριση με ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (1,7% [1/58], 3,6% [4/110] στη Μελέτη 191622-142 και στη Μελέτη 191622-143, αντίστοιχα ), στο πρωτεύον χρονικό σημείο της ημέρας 60 με χρήση του ερωτηματολογίου FLSQ (p < 0,0001 και στις δύο μελέτες).

Στις κεντρικές μελέτες, το 3,7% (22/587) των ασθενών ήταν ηλικίας άνω των 65 ετών. Οι ασθενείς αυτής της ηλικιακής ομάδας είχαν απόκριση στην αγωγή, όπως αξιολογήθηκε από τον ερευνητή, της τάξης του 86,7% (13/15) (την Ημέρα 30) για το VISTABEL σε σύγκριση

με 28,6% (2/7) για το εικονικό φάρμακο. Τα ποσοστά απόκρισης σε αυτή την υποομάδα που υποβλήθηκε σε θεραπεία με VISTABEL ήταν παρόμοια με εκείνα του συνολικού πληθυσμού, αλλά δεν επιτεύχθηκε στατιστικά σημαντικό αποτέλεσμα και δεν είναι δυνατή η πραγματοποίηση συγκρίσεων έναντι του εικονικού φαρμάκου λόγω του μικρού αριθμού των ασθενών.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

α) Γενικά χαρακτηριστικά της δραστικής ουσίας:

Μελέτες κατανομής σε αρουραίους υποδεικνύουν βραδεία διάχυση του συμπλόκου της νευροτοξίνης 125I-botulinum A στο γαστροκνήμιο μυ μετά την έγχυση, η οποία ακολουθείται από ταχύ συστηματικό μεταβολισμό και απέκκριση από τα ούρα. Το ποσό του ραδιοεπισημασμένου υλικού στο μυ μειώθηκε με χρόνο ημίσειας ζωής περίπου 10 ώρες. Στο σημείο της έγχυσης, η ραδιενέργεια ήταν δεσμευμένη σε μεγάλα μόρια πρωτεΐνης, ενώ στο πλάσμα δεσμεύτηκε σε μικρά μόρια, γεγονός που υποδεικνύει ταχύ συστηματικό μεταβολισμό του υποστρώματος. Μέσα σε 24 ώρες από τη χορήγηση, το 60% της ραδιενέργειας απεκκρίθηκε στα ούρα. Η τοξίνη πιθανώς μεταβολίζεται από πρωτεάσες και η μοριακή συνιστώσα ανακυκλώνεται μέσω φυσιολογικών μεταβολικών οδών.

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί κλασικές μελέτες απορρόφησης, κατανομής, βιομετασχηματισμού και απέκκρισης (ADME) της δραστικής ουσίας λόγω της φύσης του προϊόντος.

β) Χαρακτηριστικά σε ασθενείς:

Πιστεύεται ότι λαμβάνει χώρα μικρή συστηματική κατανομή των θεραπευτικών δόσεων του VISTABEL. Από κλινικές μελέτες με χρήση ηλεκτρομυογραφικών τεχνικών μονής ίνας αποδεικνύεται αυξημένη ηλεκτροφυσιολογική νευρομυϊκή δραστηριότητα σε απομακρυσμένους μύες από το σημείο της έγχυσης, που δεν συνοδεύεται από οποιαδήποτε κλινικά σημεία ή συμπτώματα.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Σε μελέτες αναπαραγωγής σε ποντικούς, αρουραίους και κουνέλια παρατηρήθηκε εμβρυοτοξικότητα σε υψηλές δόσεις (καθυστέρηση της οστέωσης και μείωση του σωματικού βάρους του εμβρύου). Δεν παρατηρήθηκαν τερατογόνα αποτελέσματα σε αυτά τα είδη. Σε αρουραίους παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες στη γονιμότητα των αρσενικών και στον οιστρικό κύκλο και τη γονιμότητα των θηλυκών μόνο σε υψηλές δόσεις.

Μελέτες οξείας τοξικότητας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, τοπικής ανοχής, μεταλλαξιογένεσης, αντιγονικότητας και συμβατότητας αίματος δεν κατέδειξαν ασυνήθιστες τοπικές ή συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες σε κλινικά σχετικά επίπεδα δόσεων.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Ανθρώπινη λευκωματίνη Χλωριούχο νάτριο

6.2 Ασυμβατότητες

Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια.

Μετά την ανασύσταση συνιστάται άμεση χρήση του διαλύματος. Ωστόσο, έχει αποδειχθεί η φυσικοχημική σταθερότητά του για 24 ώρες σε 2°C – 8°C.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε ψυγείο (2°C - 8°C).

Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος βλ.

παράγραφο 6.3.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Σκόνη σε φιαλίδιο (γυάλινο τύπου I ) με πώμα (από ελαστικό χλωροβουτύλιο) και δακτύλιο ασφαλείας (από αλουμίνιο).

Φιαλίδιο που περιέχει 50 μονάδες Allergan βοτουλινικής τοξίνης τύπου Α – συσκευασία του ενός ή συσκευασία των δύο.

Φιαλίδιο που περιέχει 100 μονάδες Allergan βοτουλινικής τοξίνης τύπου Α – συσκευασία του ενός ή συσκευασία των δύο.

ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΜΗN ΚΥΚΛΟΦΟΡΟΥΝ ΟΛΕΣ ΟΙ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΕΣ

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Η ανασύσταση πρέπει να γίνεται σύμφωνα με τους κανόνες καλής πρακτικής, ιδιαίτερα για την διατήρηση της ασηψίας. Το VISTABEL πρέπει να ανασυσταθεί με στείρο χωρίς συντηρητικά φυσιολογικό αλατούχο διάλυμα (ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 0,9%). Η απαιτούμενη, σύμφωνα με τον πιο κάτω πίνακα αραίωσης, ποσότητα στείρου χωρίς συντηρητικά φυσιολογικού αλατούχου διαλύματος (ενέσιμου διαλύματος χλωριούχου νατρίου 0,9%), πρέπει να αναρροφηθεί με μία σύριγγα για να επιτευχθεί ανασυσταθέν διάλυμα συγκέντρωσης 4 Μονάδες /0,1 ml.

Μέγεθος φιαλιδίου Ποσότητα προστιθέμενου διαλύτη Επιτυγχανόμενη δόση (στείρο χωρίς συντηρητικά (Μονάδες ανά 0,1 ml)

φυσιολογικό αλατούχο διάλυμα (ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 0,9%))

50 Μονάδες 1,25 ml 4,0 Μονάδες

100 Μονάδες 2,5 ml 4,0 Μονάδες Το κεντρικό μέρος του ελαστικού πώματος, πρέπει να καθαρίζεται με αλκοόλη.

Για να αποφευχθεί η μετουσίωση του VISTABEL, το διάλυμα προετοιμάζεται ενίοντας το διαλύτη αργά μέσα στο φιαλίδιο και το φιαλίδιο ανακινείται ελαφρά αποφεύγοντας τον σχηματισμό φυσαλίδων. Το φιαλίδιο πρέπει να απορριφθεί εάν κενό αέρος δεν επιτρέψει στο διαλύτη να εισέλθει σε αυτό. Μετά την ανασύστασή του, και πριν χρησιμοποιηθεί, το διάλυμα πρέπει να ελεγχθεί οπτικά. Πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο διαυγές, άχρωμο έως ελαφρώς κίτρινο διάλυμα και χωρίς ξένα σωματίδια.

Είναι επιτακτικό το VISTABEL να χρησιμοποιείται για τη θεραπεία ενός μόνο ασθενή κατά τη διάρκεια μιας απλής συνεδρίας.

Διαδικασία που πρέπει να ακολουθείται για την ασφαλή απόρριψη των φιαλιδίων, των συρίγγων και των υλικών που χρησιμοποιήθηκαν:

Αμέσως μετά την χρήση, και πριν την απόρριψη, η μη χρησιμοποιηθείσα ποσότητα ανασυσταθέντος διαλύματος VISTABEL που έχει απομείνει στο φιαλίδιο και/ή στη σύριγγα πρέπει να αδρανοποιηθεί, με 2 ml αραιού διαλύματος υποχλωριώδους νατρίου 0,5% ή 1 % και πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

Χρησιμοποιημένα φιαλίδια, σύριγγες και υλικά δεν πρέπει να αδειάζονται και πρέπει να απορρίπτονται σε κατάλληλους περιέκτες ως Ιατρικά Βιοεπικίνδυνα Απόβλητα και σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

Συστάσεις στην περίπτωση ατυχήματος κατά τον χειρισμό της βοτουλινικής τοξίνης.

Σε περίπτωση ατυχήματος κατά τον χειρισμό του προϊόντος, είτε στην ξηρή-υπό κενό κατάσταση είτε μετά την ανασύστασή του, πρέπει αμέσως να ληφθούν τα κατάλληλα μέτρα που περιγράφονται παρακάτω.

• Η τοξίνη είναι πολύ ευαίσθητη στη ζέστη και σε ορισμένους χημικούς παράγοντες.

• Εάν χυθεί προϊόν, πρέπει να καθαριστεί: είτε με κάποιο απορροφητικό υλικό εμποτισμένο σε διάλυμα υποχλωριώδους νατρίου (διάλυμα χλωρίνης) για προϊόν σε ξηρή-υπό κενό κατάσταση, είτε με κάποιο στεγνό απορροφητικό υλικό για ανασυσταθέν προϊόν.

• Οι επιφάνειες που ήρθαν σε επαφή με το προϊόν πρέπει να καθαρίζονται με απορροφητικό υλικό εμποτισμένο σε διάλυμα υποχλωριώδους νατρίου (διάλυμα χλωρίνης) και έπειτα να στεγνώνονται.

• Εάν ένα φιαλίδιο σπάσει, συλλέξτε προσεκτικά τα κομμάτια του γυαλιού και καθαρίστε το προϊόν ακολουθώντας τη διαδικασία που αναφέρεται πιο πάνω, προσέχοντας να μην κοπείτε.

• Εάν το προϊόν έρθει σε επαφή με το δέρμα, πλύνετε με διάλυμα υποχλωριώδους νατρίου και στη συνέχεια ξεπλύνετε πολύ καλά με άφθονο νερό.

• Εάν το προϊόν έρθει σε επαφή με τα μάτια, ξεπλύνετε πολύ καλά με άφθονο νερό ή με διάλυμα για οφθαλμικές πλύσεις.

• Εάν το άτομο που θα κάνει την έγχυση τραυματιστεί (κοπεί ή τρυπηθεί), ακολουθήστε τη διαδικασία που αναφέρεται πιο πάνω και λάβετε τα κατάλληλα ιατρικά μέτρα ανάλογα με τη δόση που έχει εγχυθεί.

Οι οδηγίες για τη χρήση, το χειρισμό και την απόρριψη πρέπει να ακολουθούνται αυστηρά.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ:

AbbVie ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ A.E.

Μαρίνου Αντύπα 41-45 141 21 Νέο Ηράκλειο Ελλάδα

Τηλ.: +30 214 4165 555

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Ελλάδα: 111655/01-11-2022 Κύπρος: 020032

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ελλάδα:

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης 23 Σεπτεμβρίου 2005 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης 19 Μαΐου 2011 Κύπρος:

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης 20/12/2005 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης 01/09/2014

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ