VIVACE — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

VIVACE® δισκία των (30 + 10) mg

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε δισκίο περιέχει 30 mg υδροχλωρικής δελαπρίλης και 10 mg υδροχλωρικής μανιδιπίνης Έκδοχα με γνωστή δράση: 67,60 mg μονοϋδρική λακτόζη ανά δισκίο 0,08 mg sunset yellow (E110) Aluminum lake ανά δισκίο Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων βλέπε παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Δισκίο.

Σωμόν-ροζ, στρογγυλό δισκίο με χαραγή διχοτόμησης.

Το δισκίο μπορεί να διαχωριστεί σε δύο ίσες δόσεις.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Θεραπεία ιδιοπαθούς υπέρτασης.

Ο συνδυασμός σταθερών δόσεων VIVACE (30 mg /10 mg) ενδείκνυται σε ασθενείς στους οποίους η αρτηριακή πίεση δεν ελέγχεται επαρκώς με τη χορήγηση μόνον της δελαπρίλης ή της μανιδιπίνης.

(βλέπε παραγράφους 4.3, 4.4, 4.5 και 5.1).

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Συνιστώμενη δοσολογία για ενήλικες Η συνήθης δοσολογία είναι ένα δισκίο VIVACE μία φορά την ημέρα.

Συνιστάται η εξατομικευμένη τιτλοποίηση της δόσης των συστατικών (δελαπρίλη 30 mg και μανιδιπίνη 10 mg). Εάν είναι κλινικά αποδεκτό πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο άμεσης μετάβασης από τη μονοθεραπεία με δελαπρίλη ή μανιδιπίνη στο σταθερό συνδυασμό (βλέπε παραγράφους 4.3, 4.4, 4.5 και 5.1).

Πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή όταν το VIVACE χρησιμοποιείται σε ηλικιωμένους ασθενείς καθώς και σε ασθενείς με νεφρική ή ηπατική ανεπάρκεια και πρέπει να πραγματοποιείται τιτλοποίηση της δόσης, χρησιμοποιώντας τα μεμονωμένα συστατικά δελαπρίλη και μανιδιπίνη σύμφωνα με την ακόλουθη προσέγγιση:

Ηλικιωμένοι ασθενείς: λαμβάνοντας υπ’ όψιν την πιθανή βλάβη της νεφρικής λειτουργίας και την επιβράδυνση των μεταβολικών διεργασιών σε ηλικιωμένους ασθενείς, η τιτλοποίηση των δόσεων πρέπει να πραγματοποιείται με προσοχή. Μετά από κατάλληλη τιτλοποίηση των συστατικών, ενδέχεται να εξεταστεί το ενδεχόμενο άμεσης μετάβασης στη λήψη μισού δισκίου του σταθερού συνδυασμού.

Νεφρική βλάβη: επειδή κατά την παρουσία νεφρικής βλάβης παρατηρείται μειωμένη απέκκριση του συστατικού δελαπρίλη, απαιτείται ρύθμιση της δόσης σε ασθενείς με επίπεδα κρεατινίνης πλάσματος > 3 mg/dl.

Ηπατική βλάβη: εξαιτίας του εκτεταμένου μεταβολισμού του συστατικού μανιδιπίνη στο ήπαρ, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο ελάττωσης της δόσης σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια, ανάλογα με τη βαρύτητα της συνυπάρχουσας διαταραχής.

Παιδιατρικός πληθυσμός Το VIVACE αντενδείκνυται σε παιδιά και εφήβους (βλέπε παράγραφο 4.3 και 4.4).

Τρόπος χορήγησης:

Από του στόματος χορήγηση.

Το δισκίο πρέπει να καταπίνεται ολόκληρο με επαρκή ποσότητα νερού το πρωί μετά το πρόγευμα.

4.3 Αντενδείξεις

 Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες δελαπρίλη και μανιδιπίνη, σε οποιονδήποτε άλλο αναστολέα ΜΕΑ και σε άλλες διυδροπυριδίνες ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

 Ιστορικό αγγειονευρωτικού οιδήματος που σχετίζεται με προηγούμενη θεραπεία με αναστολείς ΜΕΑ.

 Κληρονομικό/ιδιοπαθές αγγειονευρωτικό οίδημα.

 Βαριά νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 10 ml/min).

 Αιμοκάθαρση.

 Μεταμόσχευση νεφρού.

 Βαριά ηπατική δυσλειτουργία.

 Αμφοτερόπλευρη στένωση της νεφρικής αρτηρίας ή μονόπλευρη στένωση σε περιπτώσεις με ένα νεφρό.

 Αιμοδυναμικά σημαντική στένωση της αορτικής και της μιτροειδούς βαλβίδας / υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια.

 Καρδιογενές σοκ.

 Μη υποβληθείσα σε θεραπεία συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια.

 Ασταθής στηθάγχη ή έμφραγμα του μυοκαρδίου (κατά τη διάρκεια των 4 πρώτων εβδομάδων).

 Πρωτοπαθής υπεραλδοστερονισμός.

 Δεύτερο και τρίτο τρίμηνο εγκυμοσύνης (βλέπε παράγραφο 4.4.και 4.6).

 Χρήση σε παιδιά και εφήβους (< 18 ετών).

 Η ταυτόχρονη χρήση του VIVACE με προϊόντα που περιέχουν αλισκιρένη αντενδείκνυται σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ή νεφρική δυσλειτουργία (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (βλέπε παραγράφους 4.5 και 5.1)

 Ταυτόχρονη χρήση με θεραπεία sacubitril/valsartan. Οι αναστολείς ΜΕΑ δεν πρέπει να χορηγούνται νωρίτερα από 36 ώρες μετά την τελευταία δόση sacubitril / valsartan (βλέπε επίσης παράγραφο 4.4 και 4.5).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Συμπτωματική υπόταση:

Κατά την έναρξη της θεραπείας με VIVACE, οι ασθενείς σε αυξημένο κίνδυνο για συμπτωματική υπόταση πρέπει να παρακολουθούνται στενά κατά τη διάρκεια των δύο πρώτων εβδομάδων της θεραπείας. Ο κίνδυνος εμφάνισης σοβαρής υποτασικής αντίδρασης είναι πιο πιθανός σε ορισμένες κατηγορίες ασθενών, όπως σε εκείνους με βαριά συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια με ή χωρίς συνυπάρχουσα νεφρική ανεπάρκεια, με νεφραγγειακή υπέρταση, σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση, με μεγάλη κατακράτηση νατρίου ή/και ύδατος κάθε αιτιολογίας ( π.χ. εντατική θεραπεία με διουρητικά της αγκύλης). Το έλλειμμα νατρίου και η υποογκαιμία πρέπει να διορθώνονται πριν από την έναρξη της θεραπείας με VIVACE. Παρόμοια θέματα μπορεί να ισχύουν για ασθενείς με ισχαιμική καρδιακή ή αγγειακή-εγκεφαλική νόσο στους οποίους μία υπερβολική πτώση της αρτηριακής πίεσης μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα έμφραγμα του μυοκαρδίου ή αγγειακό-εγκεφαλικό επεισόδιο.

Η αρτηριακή πίεση και οι εργαστηριακές παράμετροι πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά σε ασθενείς με:

 έλλειμμα νατρίου ή υποογκαιμία  βαριά μη αντιρροπούμενη καρδιακή ανεπάρκεια  νεφρική βλάβη  σοβαρή υπέρταση  ηλικία άνω των 65 ετών

Σε αυτούς τους ασθενείς η έναρξη της θεραπείας πρέπει να γίνεται κατά προτίμηση εντός του νοσοκομείου.

Σε περίπτωση υπότασης, συνιστάται η τοποθέτηση του ασθενούς σε ύπτια θέση και, αν είναι απαραίτητο, η χορήγηση διαλύματος φυσιολογικού ορού μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης.

Παιδιατρικός πληθυσμός:

Το προϊόν δε πρέπει να χρησιμοποιείται σε παιδιά και εφήβους εξαιτίας της ανεπαρκούς πείρας σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών.

Κύηση:

Δεν πρέπει να ξεκινά θεραπεία με αναστολείς ΜΕΑ κατά την κύηση. Εκτός εάν κρίνεται απαραίτητη η συνέχιση της θεραπείας με αναστολείς ΜΕΑ, οι ασθενείς που προγραμματίζουν μια εγκυμοσύνη, πρέπει να αλλάζουν προς εναλλακτικές αντι-υπερτασικές θεραπείες, οι οποίες έχουν καθιερωμένο προφίλ ασφαλείας για χρήση κατά την κύηση. Όταν διαγνωσθεί η εγκυμοσύνη, η θεραπεία με αναστολείς ΜΕΑ πρέπει να σταματήσει αμέσως και εάν κριθεί σκόπιμο, να ξεκινήσει εναλλακτική θεραπεία (βλ παραγράφους 4.3 και 4.6).

Γενικά:

Το VIVACE περιέχει μονοϋδρική λακτόζη. Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά νοσήματα δυσανεξίας στη λακτόζη, ολική ανεπάρκεια λακτάσης ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να λάβουν αυτό το φάρμακο.

Το VIVACE περιέχει sunset yellow (E110 aluminium lake, το οποίο μπορεί να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις).

Ασθενείς με νεφραγγειακή υπέρταση:

Υπάρχει αυξημένος κίνδυνος βαριάς υπότασης και νεφρικής ανεπάρκειας όταν ασθενείς με νεφραγγειακή υπέρταση και προϋπάρχουσα αμφοτερόπλευρη στένωση της νεφρικής αρτηρίας ή στένωση της αρτηρίας σε μονό νεφρό αντιμετωπίζονται με VIVACE. Η θεραπεία με διουρητικά μπορεί να αποτελεί έναν παράγοντα που συμβάλλει σε αυτήν την κατεύθυνση. Μία έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας μπορεί να παρατηρηθεί και με μικρές μεταβολές της κρεατινίνης του πλάσματος ακόμα και σε ασθενείς με μονόπλευρη στένωση της νεφρικής αρτηρίας. Σε αυτούς τους ασθενείς η έναρξη της θεραπείας πρέπει να γίνεται στο νοσοκομείο υπό στενή ιατρική παρακολούθηση, ξεκινώντας με χορήγηση μικρών δόσεων των μεμονωμένων συστατικών ακολουθούμενη από προσεκτική τιτλοποίηση της δόσης. Κατά τη διάρκεια των πρώτων εβδομάδων της θεραπείας πρέπει να διακόπτεται η θεραπεία με διουρητικά και να παρακολουθείται η νεφρική λειτουργία.

Αγγειοοίδημα:

Έχουν αναφερθεί ορισμένες περιπτώσεις αγγειοοιδήματος με τη χρήση αναστολέων ΜΕΑ, ειδικά μετά την αρχική χορήγηση. Το αγγειοοίδημα ενδέχεται να εμφανιστεί κατά τη διάρκεια των πρώτων εβδομάδων της θεραπείας. Ωστόσο, σε σπάνιες περιπτώσεις το αγγειοοίδημα ενδέχεται να εμφανιστεί μετά από μακροχρόνια χρήση. Σε αυτές τις περιπτώσεις πρέπει να διακόπτεται άμεσα η θεραπεία και εάν είναι απαραίτητο, η αντιυπερτασική θεραπεία πρέπει να συνεχίζεται χρησιμοποιώντας κάποιο φάρμακο που ανήκει σε άλλη θεραπευτική κατηγορία. Ο ασθενής πρέπει να βρίσκεται υπό στενή ιατρική παρακολούθηση έως ότου υποχωρήσει το οίδημα.

Όταν το οίδημα περιορίζεται στο πρόσωπο και τα χείλη, η κατάσταση αυτή γενικά υποχωρεί χωρίς θεραπεία, αν και η χορήγηση αντιισταμινικών είναι χρήσιμη ως συμπτωματική θεραπεία.

Το αγγειοοίδημα που εντοπίζεται στη γλώσσα, τη γλωττίδα ή το λάρυγγα μπορεί να είναι θανατηφόρο και για αυτό απαιτεί την άμεση εφαρμογή κατάλληλων θεραπευτικών μέτρων, όπως την υποδόρια ένεση διαλύματος αδρεναλίνης 1:1000 (0,3-0,5 ml). Συνεπώς, οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται δεόντως για τη σημασία της άμεσης αναφοράς οποιουδήποτε σημείου ή συμπτώματος που προσομοιάζει με το αγγειοοίδημα (οίδημα προσώπου, ματιών, χειλέων, γλώσσας, δυσκολία αναπνοής) και πρέπει να συμβουλεύονται τον γιατρό τους πριν από οποιαδήποτε περαιτέρω χορήγηση του φαρμάκου.

Αναφυλακτικές αντιδράσεις κατά τη διάρκεια της απευαισθητοποίησης με υμενόπτερα:

Σπάνια ασθενείς που λαμβάνουν αναστολείς ΜΕΑ έχουν εμφανίσει απειλητικές για τη ζωή αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις. Αυτές οι αντιδράσεις αποφεύχθηκαν με την προσωρινή αναστολή της θεραπείας με αναστολείς ΜΕΑ πριν από κάθε απευαισθητοποίηση.

Αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις κατά τη διάρκεια της LDL αφαίρεσης:

Σπάνια ασθενείς που λαμβάνουν αναστολείς ΜΕΑ εμφάνισαν απειλητικές για τη ζωή αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις κατά τη διάρκεια αφαίρεσης λιποπρωτεϊνών χαμηλής πυκνότητας (LDL) με θειική δεξτράνη.

Αυτές οι αντιδράσεις αποφεύχθηκαν με την προσωρινή διακοπή της θεραπείας με αναστολείς ΜΕΑ πριν από κάθε αφαίρεση.

Φυλετικές διαφορές:

Οι αναστολείς ΜΕΑ προκαλούν πιο συχνά αγγειοοίδημα σε μαύρους ασθενείς απ’ ό,τι σε ασθενείς που δεν ανήκουν στη μαύρη φυλή. Όπως και με τους άλλους αναστολείς ΜΕΑ, το VIVACE μπορεί να είναι λιγότερο αποτελεσματικό στη μείωση της αρτηριακής πίεσης σε μαύρους ασθενείς απ’ ό,τι σε ασθενείς που δεν ανήκουν στη μαύρη φυλή, πιθανότατα εξαιτίας του υψηλότερου επιπολασμού των παθήσεων με χαμηλά επίπεδα ρενίνης σε πληθυσμούς μαύρων υπερτασικών ασθενών.

Πρωτεϊνουρία:

Ενδέχεται να εμφανιστεί πρωτεϊνουρία, ειδικά σε ασθενείς με υπάρχουσα βλάβη της νεφρικής λειτουργίας.

Νεφρική δυσλειτουργία:

Κατά την παρουσία νεφρικής ανεπάρκειας, είναι απαραίτητη η προσαρμογή των δόσεων και η νεφρική λειτουργία πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά, αν και γενικά δεν υπόκειται σε περαιτέρω επιδείνωση. Σε θεραπεία με αναστολείς ΜΕΑ, ασθενείς με προηγούμενη συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, μονόπλευρη ή αμφοτερόπλευρη στένωση της νεφρικής αρτηρίας, νεφραγγειακή υπέρταση και σημαντικό έλλειμμα ύδατος και νατρίου, βρίσκονται σε μεγαλύτερο κίνδυνο ανάπτυξης σημείων νεφρικής βλάβης (αύξηση της κρεατινίνης, του αζώτου ουρίας αίματος και του καλίου στον ορό, πρωτεϊνουρία, μεταβολές του όγκου των ούρων) και σπανίως οξεία νεφρική ανεπάρκεια.

Αν και δεν αναφέρθηκαν με τη χρήση του VIVACE, ήπιες αυξήσεις του αζώτου ουρίας αίματος και της κρεατινίνης είναι περιστασιακά πιθανές ακόμα και σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, ιδιαίτερα σε σύγχρονη θεραπεία με διουρητικά.

Εάν εμφανιστούν τέτοιες περιπτώσεις, συνιστάται η διακοπή της πιθανής θεραπείας με διουρητικά ή ελάττωση ή διακοπή του VIVACE (βλέπε επίσης παραγράφους 4.2 και 4.3).

Ασθενείς σε αιμοκάθαρση:

Σε ασθενείς που αντιμετωπίζονται με αναστολείς ΜΕΑ έχουν παρατηρηθεί προσομοιάζουσες με αναφυλακτικές αντιδράσεις κατά τη διάρκεια της αιμοκάθαρσης με μεμβράνες υψηλής ροής από πολυακρυλονιτρίλιο (ΑΝ69). Συνεπώς δεν συνιστάται η χρήση τέτοιου τύπου μεμβρανών σε ασθενείς που αντιμετωπίζονται με VIVACE.

Περιτοναϊκή κάθαρση Η μανιδιπίνη έχει συσχετιστεί με την ανάπτυξη θολού περιτοναϊκού εκπλύματος σε ασθενείς που υποβάλλονται σε περιτοναϊκή κάθαρση. Η θολότητα οφείλεται σε αυξηµένη συγκέντρωση τριγλυκεριδίων στο περιτοναϊκό έκπλυμα και τείνει να υποχωρεί µετά τη διακοπή της µανιδιπίνης. Αυτή είναι μια σημαντική συσχέτιση που αναγνωρίζει ως θολό περιτοναϊκό έκπλυμα το οποίο μπορεί να εκληφθεί ως μολυσματική περιτονίτιδα με επακόλουθη περιττή νοσηλεία και εμπειρική χορήγηση αντιβιοτικών.

Πρωτοπαθής ηπατική νόσος/ ηπατική ανεπάρκεια:

Πολύ σπάνια, οι αναστολείς ΜΕΑ έχουν συσχετιστεί με ένα σύνδρομο το οποίο ξεκινά ως χολοστατικός ίκτερος και εξελίσσεται σε κεραυνοβόλο ηπατική νέκρωση και (ορισμένες φορές) σε θάνατο. Ο μηχανισμός αυτού του συνδρόμου είναι άγνωστος. Οι ασθενείς που λαμβάνουν VIVACE και εμφανίζουν ίκτερο ή σημαντική αύξηση των ηπατικών ενζύμων πρέπει να διακόπτουν τη θεραπεία και να λαμβάνουν κατάλληλη ιατρική φροντίδα.

Διαβητικοί ασθενείς:

Σε διαβητικούς ασθενείς που αντιμετωπίζονται με από του στόματος αντιδιαβητικούς παράγοντες ή ινσουλίνη, πρέπει να παρακολουθούνται στενά τα επίπεδα γλυκόζης αίματος κατά τη διάρκεια των πρώτων μηνών της θεραπείας με κάποιον αναστολέα ΜΕΑ.

Στένωση της αορτικής και μιτροειδούς βαλβίδας, περιοριστική υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια:

Όπως και με τα άλλα αγγειοδιασταλτικά, ενδείκνυται ιδιαίτερη προσοχή σε ασθενείς που πάσχουν από στένωση της αορτικής ή της μιτροειδούς, ή από περιοριστική υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια.

Κάλιο ορού:

Οι αναστολείς του ΜΕΑ μπορούν να προκαλέσουν υπερκαλιαιμία καθώς αναστέλλουν την έκκριση της αλδοστερόνης. Η επίδραση αυτή δεν είναι συνήθως σημαντική σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Στους ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο εμφάνισης υπερκαλιαιμίας περιλαμβάνονται οι ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια, σακχαρώδη διαβήτη, υπαλδοστερονισμό με διαταραγμένη νεφρική λειτουργία και/ή σε ασθενείς που λαμβάνουν συμπληρώματα καλίου (συμπεριλαμβανομένων των υποκατάστατων άλατος), καλιοσυντηρητικά διουρητικά ή λοιπές δραστικές ουσίες που σχετίζονται με αύξηση του καλίου ορού (π.χ.

τριμεθοπρίμη ή κοτριμοξαζόλη γνωστή και ως τριμεθοπρίμη/σουλφαμεθοξαζόλη και ιδιαίτερα ανταγωνιστές αλδοστερόνης ή αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης). Τα καλιοσυντηρητικά διουρητικά και οι αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν αναστολείς του ΜΕΑ, και το κάλιο του ορού και η νεφρική λειτουργία πρέπει να παρακολουθούνται (βλέπε παράγραφο 4.5).

Βήχας:

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με αναστολείς ΜΕΑ, μπορεί να παρουσιαστεί ξηρός και μη παραγωγικός βήχας, ο οποίος εξαφανίζεται μετά τη διακοπή της θεραπείας. Ο επαγόμενος από τους αναστολείς ΜΕΑ βήχας πρέπει να λαμβάνεται υπ’ όψιν κατά τη διαφορική διάγνωση του βήχα.

Χειρουργική-αναισθησία:

Το VIVACE μπορεί να ενισχύσει τις υποτασικές επιδράσεις των αναισθητικών φαρμάκων. Η υπόταση που εμφανίζεται σε αυτές τις περιπτώσεις μπορεί να διορθωθεί αυξάνοντας τον όγκο του αίματος και ενυδατώνοντας παρεντερικά τον ασθενή.

Ουδετεροπενία/ακοκκιοκυτταραιμία:

Ουδετεροπενία/ακοκκιοκυτταραιμία, θρομβοκυτταραιμία και αναιμία έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν αναστολείς ΜΕΑ. Σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία και χωρίς άλλους παράγοντες που προκαλούν επιπλοκές, η ουδετεροπενία εμφανίζεται σπάνια. Το VIVACE πρέπει να χρησιμοποιείται με μεγάλη προσοχή σε ασθενείς με αγγειακές νόσους του κολλαγόνου, π.χ. συστηματικός ερυθηματώδης λύκος, σκληρόδερμα, ασθενείς σε ανοσοκατασταλτική θεραπεία, θεραπεία με αλλοπουρινόλη ή προκαϊναμίδη, ή συνδυασμός αυτών των παραγόντων που προκαλούν επιπλοκές, ιδιαίτερα σε περίπτωση προϋπάρχουσας βλάβης της νεφρικής λειτουργίας. Ορισμένοι από αυτούς τους ασθενείς ανέπτυξαν σοβαρές λοιμώξεις, οι οποίες σε ορισμένες περιπτώσεις δεν ανταποκρίθηκαν σε εντατική αντιβιοτική θεραπεία. Αν το VIVACE χρησιμοποιείται σε αυτούς τους ασθενείς, συνιστάται συστηματική παρακολούθηση του αριθμού των λευκών αιμοσφαιρίων και πρέπει να δίνονται οδηγίες στους ασθενείς να αναφέρουν οποιοδήποτε σημείο λοίμωξης.

Οι επιδράσεις αυτές είναι αναστρέψιμες μετά τη διακοπή του αναστολέα ΜΕΑ.

Διαταραχή της ηπατικής λειτουργίας:

Το VIVACE πρέπει να χρησιμοποιείται προσεκτικά σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια, καθώς ενδέχεται να ενισχυθεί η αντιυπερτασική δράση της μανιδιπίνης (βλέπε επίσης «Δοσολογία και τρόπος χορήγησης») (βλέπε επίσης παράγραφο 4.2 και 4.3).

Ασθενείς με καρδιακή νόσο:

Το VIVACE πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας, σε ασθενείς που πάσχουν από αορτική στένωση ή απόφραξη της εξόδου της αριστερής κοιλίας, σε ασθενείς με μεμονωμένη δεξιά καρδιακή ανεπάρκεια και σε ασθενείς με νόσο του φλεβόκομβου (όταν δεν υπάρχει in situ βηματοδότης).

Επειδή δεν υπάρχουν διαθέσιμα αποτελέσματα μελετών σε ασθενείς με σταθερή στηθάγχη, απαιτείται προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς εξαιτίας της πιθανής αύξησης του κινδύνου εμφάνισης στεφανιαίων επεισοδίων (βλέπε παράγραφο 4.8).

Διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης – αγγειοτενσίνης – αλδοστερόνης (RAAS)

Υπάρχουν αποδείξεις ότι η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ ή αλισκιρένης αυξάνει τον κίνδυνο υπότασης, υπερκαλιαιμίας και μειωμένης νεφρικής λειτουργίας (περιλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας). Ως εκ τούτου, διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RAAS) μέσω της συνδυασμένης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ ή αλισκιρένης δεν συνιστάται (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.1).

Εάν η θεραπεία διπλού αποκλεισμού θεωρείται απολύτως απαραίτητη, αυτό θα πρέπει να λάβει χώρα μόνο κάτω από την επίβλεψη ειδικού και με συχνή στενή παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας, των ηλεκτρολυτών και της αρτηριακής πίεσης.

Οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια.

Υπερευαισθησία / αγγειοοίδημα Η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων ΜΕΑ με sacubitril/valsartan αντενδείκνυται λόγω του αυξημένου κινδύνου αγγειοοίδηματος. Η θεραπεία με sacubitril/valsartan δεν πρέπει να ξεκινά νωρίτερα από 36 ώρες μετά την τελευταία δόση των αναστολέων ΜΕΑ. Η θεραπεία με αναστολείς ΜΕΑ δεν πρέπει να ξεκινά νωρίτερα από 36 ώρες μετά την τελευταία δόση του sacubitril/valsartan (βλ. Παραγράφους 4.3 και 4.5).

Η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων του ΜΕΑ με racecadotril, αναστολείς του mTOR (π.χ. sirolimus, everolimus, temsirolimus) και vildagliptin μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο αγγειοοιδήματος (π.χ.

διόγκωση των αεραγωγών ή της γλώσσας, με ή χωρίς αναπνευστική δυσλειτουργία) (βλ. παράγραφο 4.5). Θα πρέπει να δίδεται προσοχή κατά την έναρξη θεραπείας με racecadotril, αναστολέα mTOR (π.χ. sirolimus, everolimus, temsirolimus) και vildagliptin σε ασθενή ο οποίος ήδη λαμβάνει έναν αναστολέα του ΜΕΑ.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Αντιυπερτασικοί παράγοντες και διουρητικά: η αντιυπερτασική δράση του VIVACE μπορεί να ενισχυθεί από τον συνδυασμό με διουρητικά, β-αποκλειστές και γενικά με άλλα αντιυπερτασικά φάρμακα. Η αντιυπερτασική δράση είναι συνήθως αθροιστική και ενδέχεται να εμφανιστεί βαριά συμπτωματική υπόταση.

Ασθενείς που λαμβάνουν διουρητικά μπορεί να εμφανίσουν μεγάλη ελάττωση της αρτηριακής πίεσης μετά την έναρξη της θεραπείας με έναν αναστολέα ΜΕΑ. Η εμφάνιση των υποτασικών επιδράσεων μπορεί να μειωθεί με τη διακοπή του διουρητικού, με την αύξηση του όγκου του αίματος ή την πρόσληψη νατρίου πριν τη χορήγηση και με την έναρξη της θεραπείας με χαμηλότερες δόσεις του αναστολέα ΜΕΑ. Περαιτέρω αυξήσεις της δοσολογίας πρέπει να πραγματοποιούνται με προσοχή. Ταυτόχρονη χρήση τρινιτρικής γλυκερόλης και άλλων νιτρωδών, ή άλλων αγγειοδιασταλτικών ενδέχεται να ελαττώσει περαιτέρω την αρτηριακή πίεση.

Αλκοόλ: όπως και με όλους τους αγγειοδιασταλτικούς, αντιυπερτασικούς παράγοντες πρέπει να δίνεται προσοχή όταν το VIVACE λαμβάνεται ταυτόχρονα με αλκοόλ, καθώς ενδέχεται να ενισχύσει τις επιδράσεις του.

Χλωριούχο νάτριο: όταν λαμβάνεται χλωριούχο νάτριο ταυτόχρονα με το VIVACE, μπορεί να μειωθεί η αντιυπερτασική του επίδραση.

Καλιοσυντηρητικά διουρητικά, συμπληρώματα καλίου ή υποκατάστατα άλατος περιέχοντα κάλιο: η δελαπρίλη μπορεί να ελαττώσει την απώλεια καλίου που προκαλούν τα θειαζιδικά διουρητικά. Αν και τα επίπεδα καλίου του ορού συνήθως παραμένουν εντός των φυσιολογικών ορίων, υπερκαλιαιμία μπορεί να εμφανισθεί σε μερικούς ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με αναστολείς ΜΕΑ.

Τα καλιοσυντηρητικά διουρητικά (σπιρονολακτόνη, τριαμτερένη ή αμιλορίδη) συμπληρώματα καλίου ή υποκατάστατα άλατος περιέχοντα κάλιο μπορεί να οδηγήσουν σε σημαντική αύξηση του καλίου του ορού.

Προσοχή πρέπει επίσης να δίδεται όταν αναστολείς ΜΕΑ συγχορηγούνται με άλλους παράγοντες οι οποίοι αυξάνουν το κάλιο του ορού, όπως τριμεθοπρίμη και κο-τριμοξαζόλη (τριμεθοπρίμη/σουλφαμεθοξαζόλη)

καθώς η τριμεθοπρίμη είναι γνωστό ότι ενεργεί ως καλιοσυντηρητικό διουρητικό όπως η αμιλορίδη. Ως εκ τούτου, ο συνδυασμός των αναστολέων ΜΕΑ με τα προαναφερθέντα φάρμακα δεν συνιστάται. Εάν η

συγχορήγηση ενδείκνυται θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή και με συχνή παρακολούθηση του καλίου του ορού.

Ηπαρίνη: Υπερκαλιαιμία μπορεί να εμφανιστεί κατά τη διάρκεια ταυτόχρονης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ με ηπαρίνη. Συνιστάται η παρακολούθηση του καλίου του ορού.

Λίθιο: σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη θεραπεία με αναστολείς ΜΕΑ και λίθιο, παρατηρήθηκε αύξηση των επιπέδων λιθίου στο αίμα και συμπτώματα τοξικότητας από λίθιο. Συνεπώς η ταυτόχρονη χορήγηση αυτών των φαρμάκων πρέπει να γίνεται με προσοχή και πρέπει να ελέγχεται συχνά η συγκέντρωση του λιθίου στο αίμα. Ταυτόχρονη χορήγηση ενός διουρητικού μπορεί να ενισχύσει την τοξικότητα του λιθίου.

Συγχορήγηση με μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ): η ταυτόχρονη χορήγηση ενός αναστολέα ΜΕΑ με μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (όπως Cox2-εκλεκτικοί αναστολείς, ακετυλοσαλικυλικό οξύ από 325 mg/ημέρα και μη εκλεκτικά ΜΣΑΦ) ενδέχεται να μειώσει την αντιυπερτασική δράση. Η ταυτόχρονη χορήγηση αναστολέων ΜΕΑ με μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας συμπεριλαμβανομένης πιθανής οξείας νεφρικής ανεπάρκειας και αύξηση του καλίου στον ορό, ιδιαίτερα σε ασθενείς με προϋπάρχουσα νεφρική δυσλειτουργία. Αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα θα πρέπει να συγχορηγούνται με προσοχή ιδιαίτερα σε ηλικιωμένους ασθενείς. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενυδατώνονται επαρκώς και συνίσταται η παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας πριν την έναρξη της ταυτόχρονης θεραπείας.

Τρικυκλικά αντικαταθλπτικά, αντιψυχωσικά, αναισθητικά: ταυτόχρονη χρήση με αναστολείς ΜΕΑ ενδέχεται να οδηγήσει σε περαιτέρω μείωση της αρτηριακής πίεσης.

Συμπαθητικομιμητικά: τα συμπαθητικομιμητικά ενδέχεται να ελαττώσουν την αντιυπερτασική δράση των αναστολέων ΜΕΑ.

Αλλοπουρινόλη, προκαϊναμίδη, κυτταροστατικά, ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες, συστηματικά κορτικοστεροειδή και άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβάλλουν την αιματολογική εικόνα: η σύγχρονη θεραπεία με αυτά τα φάρμακα και με αναστολείς ΜΕΑ αυξάνει τον κίνδυνο αιματολογικών αντιδράσεων, ιδιαίτερα λευκοκυττάρωσης, λευκοπενίας.

Υπογλυκαιμικά φάρμακα: ταυτόχρονη χορήγηση αναστολέων ΜΕΑ και αντιδιαβητικών φαρμάκων (από του στόματος υπογλυκαιμικά και ινσουλίνη) μπορεί δυνητικά να οδηγήσει σε αύξηση της υπογλυκαιμικής δράσης των τελευταίων, με έναν μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης υπογλυκαιμίας, ιδιαίτερα κατά τη διάρκεια των πρώτων εβδομάδων της συνδυαστικής θεραπείας και σε ασθενείς με πλημμελή νεφρική λειτουργία.

Αντιόξινα: η ταυτόχρονη χορήγηση αντιόξινων μπορεί να ελαττώσει ελαφρώς την εντερική απορρόφηση του συστατικού δελαπρίλη.

Αναστολείς, επαγωγείς και υποστρώματα του CYP3A4: μελέτες in vitro δείχνουν ότι το ανασταλτικό δυναμικό της μανιδιπίνης στο κυτόχρωμα P450 ενδεχομένως να μην είναι κλινικά σημαντικό. Ομοίως με άλλες διυδροπυριδίνες αναστολείς διαύλων ασβεστίου, είναι πιθανό ο μεταβολισμός της μανιδιπίνης να καταλύεται από το κυτόχρωμα Ρ4503Α4. Καθώς δεν είναι διαθέσιμες μελέτες in vivo αλληλεπίδρασης, για την επίδραση των φαρμάκων που αναστέλλουν ή επάγουν το CYP3A4 στις φαρμακοκινητικές ιδιότητες της μανιδιπίνης, το VIVACE δεν πρέπει να χορηγείται με αναστολείς του CYP3A4, όπως αντιπρωτεάσες, σιμετιδίνη, κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, ερυθρομυκίνη και κλαριθρομυκίνη καθώς και με επαγωγείς του CYP3A4 όπως φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη και ριφαμπικίνη. Πρέπει να δίνεται προσοχή όταν το VIVACE συνταγογραφείται μαζί με άλλα υποστρώματα του CYP3A4, όπως τερφεναδίνη, αστεμιζόλη, αντιαρρυθμικά φάρμακα τάξης ΙΙΙ, όπως αμιωδαρόνη και κινιδίνη.

Διγοξίνη: ταυτόχρονη χορήγηση ανταγωνιστών ασβεστίου και διγοξίνης μπορεί να επιφέρει αύξηση των επιπέδων της διγοξίνης.

Χυμός γκρέιπ-φρουτ: οι διυδροπυριδίνες φαίνεται να είναι εξαιρετικά ευαίσθητες στην αναστολή του μεταβολισμού τους από το χυμό γκρέιπ-φρουτ, με μία επακόλουθη αύξηση της συστηματικής τους

διαθεσιμότητας και αυξημένη υποτασική δράση. Συνεπώς το VIVACE δεν πρέπει να λαμβάνεται ταυτόχρονα με χυμό γκρέιπ-φρουτ.

Aναστολείς ΜΕΑ, αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ ή αλισκιρένη Τα δεδομένα από κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι ο διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης- αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RAAS) μέσω της συνδυασμένης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ ή αλισκιρένης συσχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα ανεπιθυμήτων συμβάντων όπως η υπόταση, η υπερκαλιαιμία και η μειωμένη νεφρική λειτουργία (περιλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας) σε σύγκριση με τη χρήση ενός μόνου παράγοντα που δρα στο σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης- αλδοστερόνης (RAAS) (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.1).

Φάρμακα που αυξάνουν τον κίνδυνο αγγειοοιδήματος Η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων ΜΕΑ με sacubtril/valsartan αντενδείκνυται, καθώς αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης αγγειοοιδήματος (βλέπε παράγραφο 4.3 και 4.4).

Η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων ΜΕΑ με racecadotril, αναστολείς mTOR (π.χ. sirolimus, everolimus, temsirolimus) και vildagliptin μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο για αγγειοοίδημα (βλ. παράγραφο 4.4).

Κοτριμοξαζόλη (τριμεθοπρίμη/σουλφαμεθοξαζόλη):

Οι ασθενείς που λαμβάνουν συγχορηγούμενη κοτριμοξαζόλη (τριμεθοπρίμη/σουλφαμεθοξαζόλη) ενδέχεται να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο υπερκαλιαιμίας (βλ. παράγραφο 4.4).

Κυκλοσπορίνη:

Υπερκαλιαιμία μπορεί να εμφανιστεί κατά τη διάρκεια ταυτόχρονης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ με κυκλοσπορίνη. Συνιστάται η παρακολούθηση του καλίου του ορού.

4.6 Γονιμότητα, Κύηση και γαλουχία

Η χρήση των αναστολέων ΜΕΑ δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της κύησης (βλ.

παράγραφο 4.4). Η χρήση των αναστολέων ΜΕΑ αντενδείκνυται κατά το δεύτερο και τρίτο τρίμηνο της κύησης (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.4).

Κύηση Τα επιδημιολογικά δεδομένα σχετικά με τον κίνδυνο τερατογένεσης με χρήση των αναστολέων ΜΕΑ κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της κύησης δεν κατέληξαν σε σαφή συμπεράσματα. Ωστόσο, μικρή αύξηση του κινδύνου δεν μπορεί να αποκλειστεί. Η αποφυγή θεραπείας με αναστολείς ΜΕΑ κρίνεται απαραίτητη, σε ασθενείς που προγραμματίζουν μια εγκυμοσύνη και συνίσταται η αλλαγή προς εναλλακτικές αντιυπερτασικές θεραπείες με γνωστό προφίλ ασφάλειας για χρήση κατά την κύηση.

Όταν διαγνωστεί εγκυμοσύνη, η θεραπεία με αναστολείς ΜΕΑ θα πρέπει να διακοπεί αμέσως, και, κατά περίπτωση, θα πρέπει να αρχίσει εναλλακτική αγωγή.

Η χρήση των αναστολέων ΜΕΑ στο δεύτερο και τρίτο τρίμηνο της κύησης έχει συσχετιστεί με εμβρυοτοξικότητα στον άνθρωπο (μειωμένη νεφρική λειτουργία, ολιγοϋδράμνιο, καθυστέρηση οστεοποίησης κρανίου) και νεογνική τοξικότητα (νεφρική ανεπάρκεια, υπόταση υπερκαλιαιμία) (βλέπε παράγραφο 5.3).

Εάν έχει γίνει χρήση αναστολέων ΜΕΑ κατά το δεύτερο τρίμηνο της κύησης, συνιστάται υπερηχογραφικός έλεγχος της νεφρικής λειτουργίας και του κρανίου. Βρέφη των οποίων οι μητέρες έχουν λάβει αναστολείς ΜΕΑ πρέπει να παρακολουθούνται στενά για υπόταση (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.4). Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία από τη χρήση του VIVACE σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα που έλαβαν συνδυασμό δελαπρίλης/μανιδιπίνης (αναλογία 3:1) έδειξαν τοξικότητα αναπαραγωγής (βλέπε παράγραφο 5.3).

Θηλασμός Δεν υπάρχουν στοιχεία από τη χρήση του VIVACE κατά τη διάρκεια του θηλασμού, γι αυτό το λόγο η χρήση του δεν συνιστάται. Συνίσταται η αλλαγή προς εναλλακτικές θεραπείες με γνωστό προφίλ ασφάλειας ιδιαίτερα κατά το θηλασμό ενός νεογέννητου ή πρόωρου βρέφους.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σε σχέση με την επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και τον χειρισμό μηχανών.

Επειδή μπορεί να εμφανιστεί ζάλη εξαιτίας της ελάττωσης της αρτηριακής πίεσης, οι ασθενείς πρέπει να προειδοποιούνται να δίνουν προσοχή, όταν χειρίζονται μηχανές ή όταν οδηγούν.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες του VIVACE είναι ανάλογες με τις ανεπιθύμητες ενέργειες των επί μέρους συστατικών του ή των αντιστοίχων φαρμακοθεραπευτικών κατηγοριών στις οποίες αυτά υπάγονται. Περίπου το 10% των ασθενών που έλαβαν αγωγή με το VIVACE εμφάνισαν ανεπιθύμητες ενέργειες κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών. Οι πιο συχνά αναφερθείσες (>1%) ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν βήχας, οίδημα και κεφαλαλγία.

VIVACE σε κλινικές μελέτες, σύμφωνα με τις ακόλουθες συχνότητες:

Πολύ συχνές  1/10 Συχνές  1/100 και 1/10 Ασυνήθεις  1/1.000 και 1/100 Σπάνιες  1/10.000 και 1/1.000 Πολύ σπάνιες  1/10.000 συμπεριλαμβανόμενων μεμονωμένων περιστατικών Μη γνωστές δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα

δελαπρίλη και άλλους αναστολείς ΜΕΑ:

μανιδιπίνη και άλλες διυδροπυριδίνες:

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους- κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς:

Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 213 2040380/337 Fax: + 30 210 6549585 Ιστότοπος: http://www.eof.gr.

4.9 Υπερδοσολογία

Συμπτώματα:

Τα πιθανά συμπτώματα της υπερδοσολογίας περιλαμβάνουν υπόταση, καταπληξία, λήθαργο, βραδυκαρδία, ηλεκτρολυτικές διαταραχές, αφυδάτωση και νεφρική ανεπάρκεια. Οι ηλεκτρολύτες του πλάσματος και η κρεατινίνη πρέπει να παρακολουθούνται συχνά.

Θεραπεία:

Μετά από υπερδοσολογία, ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται στενά κατά προτίμηση σε μονάδα εντατικής θεραπείας. Εάν τα δισκία έχουν ληφθεί πρόσφατα, τα συνιστώμενα μέτρα περιλαμβάνουν την πρόκληση

εμέτου, τη χορήγηση ενεργού άνθρακα και τη χορήγηση καθαρτικών ή/και τη διενέργεια γαστρικής πλύσης.

Η αφυδάτωση, η διαταραχή της ισορροπίας των ηλεκτρολυτών και η υπόταση πρέπει να αντιμετωπίζονται κατάλληλα, π.χ. με υποκατάσταση πλάσματος ή - αν το αποτέλεσμα είναι ανεπαρκές - με κατεχολαμίνες.

Εξαιτίας της μακράς φαρμακολογικής δράσης της μανιδιπίνης, η καρδιαγγειακή λειτουργία των ασθενών που έχουν λάβει υπερβολική δόση πρέπει να παρακολουθείται για τουλάχιστον 24 ώρες.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αναστολείς του ΜΕΑ και αναστολείς των διαύλων ασβεστίου.

Κωδικός ATC: C09BB12.

Μηχανισμός δράσης Το VIVACE είναι ένας συνδυασμός δελαπρίλης, η οποία είναι αναστολέας του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης, και μανιδιπίνης, που είναι διυδροπυριδινικός ανταγωνιστής ασβεστίου με αντιυπερτασική δράση και νεφροπροστατευτικές ιδιότητες. Ο συνδυασμός αυτών των δραστικών ουσιών παράγει, μέσω συμπληρωματικών μηχανισμών δράσης, συνεργικό αντιυπερτασικό αποτέλεσμα, ελαττώνοντας την αρτηριακή πίεση σε μεγαλύτερο βαθμό απ’ ό,τι η κάθε ουσία ξεχωριστά.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Η δελαπρίλη ασκεί την αντιυπερτασική δράση της αναστέλλοντας την μετατροπή της αγγειοτασίνης Ι σε αγγειοτασίνη ΙΙ. Εξαιτίας των λιπόφιλων ιδιοτήτων του συνδυασμού, η αναστολή λαμβάνει χώρα κυρίως στο επίπεδο του αγγειακού τοιχώματος. Η δελαπρίλη ελαττώνει τις περιφερικές αντιστάσεις και αυξάνει την αποβολή ύδατος και νατρίου αναστέλλοντας το σύστημα ρενίνης – αγγειοτασίνης- αλδοστερόνης.

Η μανιδιπίνη, της οποίας το κύριο χαρακτηριστικό είναι η μακράς διάρκειας αντιυπερτασική δράση, επιδεικνύει προτίμηση στα αγγεία της νεφρικής χώρας, αυξάνοντας τη νεφρική ροή του αίματος και ελαττώνοντας τις αγγειακές αντιστάσεις των προσαγωγών και απαγωγών αρτηριολίων με μείωση της ενδοσπειραματικής πίεσης. Οι επιδράσεις στη νεφρική αιμοδυναμική επιτρέπουν στο κλάσμα σπειραματικής διήθησης να παραμένει σταθερό στο χρόνο. Αυτό το χαρακτηριστικό σχετίζεται με τις διουρητικές ιδιότητες του φαρμάκου που οφείλονται στην αναστολή της επαναρρόφησης ύδατος και νατρίου στα νεφρικά σωληνάρια. Ο συνδυασμός των δύο δραστικών ουσιών (VIVACE) παρουσίασε, σε φαρμακοδυναμικές μελέτες, αντιυπερτασικές επιδράσεις σημαντικά ισχυρότερες και μεγαλύτερης διάρκειας σε σύγκριση με εκείνες των μεμονωμένων συστατικών. Σε υπερτασικούς ασθενείς, μία κλινικά σημαντική ελάττωση της αρτηριακής πίεσης είχε διάρκεια 24 ωρών μετά από τη χορήγηση μίας εφάπαξ ημερήσιας δόσης.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Σε κλινικές μελέτες το VIVACE επέδειξε ισχυρότερη αντιυπερτασική δράση απ’ ό,τι τα μεμονωμένα συστατικά. Σε ασθενείς, οι οποίοι δεν ελέγχονται επαρκώς με μονοθεραπεία με αναστολείς ΜΕΑ ή με αναστολείς διαύλων ασβεστίου, ο συνδυασμός της δελαπρίλης και της μανιδιπίνης είχε ως αποτέλεσμα την κλινικά σημαντική ελάττωση της συστολικής και της διαστολικής αρτηριακής πίεσης (-16/-10 mmHg). Σε μία παραγοντική μελέτη που σχεδιάστηκε για να αξιολογήσει τη δόση - ανταπόκριση της αρτηριακής πίεσης μετά από χορήγηση του συνδυασμού δελαπρίλης και μανιδιπίνης για 6 εβδομάδες, και οι δύο συνδυασμοί, 30 mg δελαπρίλη + 10 mg μανιδιπίνη και 15 mg δελαπρίλη + 5 mg μανιδιπίνη, ελάττωσαν σημαντικά τη συστολική και τη διαστολική αρτηριακή πίεση σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο και ικανοποίησαν τα κριτήρια αποτελεσματικότητας ως θεραπεία δεύτερης γραμμής (μέση ελάττωση έναντι ελάττωσης αναφοράς με τον υψηλότερο σταθερό συνδυασμό: -16,5 mmHg στη συστολική αρτηριακή πίεση, - 12,8 mmHg στη διαστολική αρτηριακή πίεση και με το χαμηλότερο σταθερό συνδυασμό: -16,0 mmHg στη συστολική αρτηριακή πίεση, - 10,4 mmHg στη διαστολική αρτηριακή πίεση). Η αντιυπερτασική δράση του VIVACE διατηρείται κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας θεραπείας.

Η ελάττωση της αρτηριακής πίεσης δεν προκάλεσε κλινικά σημαντική αύξηση του καρδιακού ρυθμού τόσο επί βραχύχρονης όσο και επί μακροχρόνιας θεραπείας.

Δεν υπάρχει κλινική πείρα σε ασθενείς ηλικίας άνω των 75 ετών.

Δεν διερευνήθηκε η επίδραση του συνδυασμού δελαπρίλης και μανιδιπίνης στη νοσηρότητα και τη θνησιμότητα.

Δύο μεγάλες τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες μελέτες (η ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) και η VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs

Nephropathy in Diabetes) έχουν εξετάσει τη χρήση του συνδυασμού ενός αναστολέα ΜΕΑ με έναν αποκλειστή των υποδοχέων αγγειοτενσίνης II.

Η ONTARGET ήταν μία μελέτη που διεξήχθη σε ασθενείς με ιστορικό καρδιαγγειακής ή εγκεφαλικής αγγειακής νόσου ή σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 συνοδευόμενο από ένδειξη βλάβης τελικού οργάνου.

Η VA NEPHRON-D ήταν μία μελέτη σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και διαβητική νεφροπάθεια.

Αυτές οι μελέτες δεν έχουν δείξει σημαντική ωφέλιμη επίδραση στις νεφρικές και/ή στις καρδιαγγειακές εκβάσεις και τη θνησιμότητα, ενώ παρατηρήθηκε ένας αυξημένος κίνδυνος υπερκαλιαιμίας, οξείας νεφρικής βλάβης και/ή υπότασης σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία.

Δεδομένων των παρόμοιων φαρμακοδυναμικών ιδιοτήτων, αυτά τα αποτελέσματα είναι επίσης σχετικά για άλλους αναστολείς ΜΕΑ και αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ.

Ως εκ τούτου οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχεών αγγειοτενσίνης ΙΙ δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια.

Η ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) ήταν μία μελέτη σχεδιασμένη να ελέγξει το όφελος της προσθήκης αλισκιρένης σε μία πρότυπη θεραπεία με έναν αναστολέα ΜΕΑ ή έναν αποκλειστή υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και χρόνια νεφρική νόσο, καρδιαγγειακή νόσο ή και τα δύο. Η μελέτη διεκόπη πρόωρα λόγω ενός αυξημένου κινδύνου ανεπιθύμητων εκβάσεων. Ο καρδιαγγειακός θάνατος και το εγκεφαλικό επεισόδιο ήταν και τα δύο αριθμητικά συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και τα ανεπιθύμητα συμβάντα και τα σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα ενδιαφέροντος (υπερκαλιαιμία, υπόταση και νεφρική δυσλειτουργία) αναφέρθηκαν συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Παιδιατρικός πληθυσμός Δεν υπάρχουν διαθέσιμα, σχετικά κλινικά δεδομένα στο παιδιατρικό πληθυσμό.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Δελαπρίλη Απορρόφηση και Βιομετασχηματισμός Οι φαρμακοκινητικές μελέτες έδειξαν ότι η δελαπρίλη, μετά την ταχεία απορρόφηση από το γαστρεντερικό σύστημα, μεταβολίζεται στις δραστικές μορφές διοξεική δελαπρίλη (MI), και 5-υδροξυ-δισόξινη-δελαπρίλη (MIII). Ο κύριος μεταβολίτης στον ορό είναι η MI, ακολουθούμενος από την ΜΙΙΙ, ενώ τα επίπεδα της ΜΙΙ, ενός κυκλικού αδρανούς μεταβολίτη, και της αμετάβλητης δελαπρίλης στον ορό είναι μειωμένα. Ο μεταβολίτης ΜΙ εμφανίζει, σε σύγκριση με τα άλλα κυκλοφορούντα είδη μεταβολιτών, τις υψηλότερες τιμές συγκέντρωσης στο αίμα με χρόνο επίτευξης της μέγιστης συγκέντρωσης από 1,3- 1,6 ώρες. Ο ρυθμός απορρόφησης της δελαπρίλης μειώνεται μετρίως με την παρουσία τροφής στο γαστρεντερικό σύστημα.

Καθώς η δελαπρίλη μεταβολίζεται μερικώς στο ήπαρ σε δραστικές μορφές, σε άτομα με ηπατική ανεπάρκεια αυτή η μετατροπή ενδέχεται να επιβραδυνθεί. Δεν υπάρχει κλινική εμπειρία σε άτομα με ηπατική ανεπάρκεια ή κίρρωση του ήπατος.

Κατανομή Η δελαπρίλη και ο μεταβολίτης ΜΙ συνδέονται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος σε ποσοστό μεγαλύτερο του 95%. Μία μελέτη των φαρμακοκινητικών ιδιοτήτων σε σταθερή κατάσταση σε ηλικιωμένους ασθενείς δεν αποκάλυψε συσσώρευση της δελαπρίλης.

Αποβολή Περίπου το 60% του προϊόντος αποβάλλεται στα ούρα 24ώρου, κυρίως με τη μορφή των μεταβολιτών ΜΙ και ΜΙΙΙ και σε ελάχιστες ποσότητες ως αμετάβλητη δελαπρίλη και ΜΙΙ. Η αποβολή μέσω των κοπράνων είναι συμπληρωματική της αποβολής στα ούρα. Επαναλαμβανόμενη χορήγηση δεν οδηγεί σε φαινόμενα συσσώρευσης της δελαπρίλης και των μεταβολιτών της. Μελέτες σε ειδικούς πληθυσμούς ασθενών έδειξαν ότι η νεφρική απέκκριση της αμετάβλητης δελαπρίλης και του μεταβολίτη της ΜΙ ελαττώνεται σημαντικά σε άτομα με βαριά βλάβη της νεφρικής λειτουργίας (κρεατινίνη αίματος > 3 mg/dl).

Μανιδιπίνη Απορρόφηση

Μετά την από του στόματος χορήγηση, η μανιδιπίνη παρουσιάζει μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα σε 2-3,5 ώρες και υπόκειται σε μεταβολισμό πρώτης διόδου. Η απορρόφηση της μανιδιπίνης ενισχύεται από την παρουσία τροφής στο γαστρεντερικό σύστημα.

Κατανομή Το ποσοστό σύνδεσης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι 99%. Το προϊόν κατανέμεται ευρέως στους ιστούς και μεταβολίζεται σε μεγάλο βαθμό, κυρίως στο ήπαρ.

Βιομετασχηματισμός Καθώς η μανιδιπίνη μεταβολίζεται στο ήπαρ, μία μείωση της μεταβολικής δραστηριότητας του ήπατος μπορεί να τροποποιήσει τις φαρμακοκινητικές της ιδιότητες. Ασθενείς με ήπια ηπατική βλάβη δεν παρουσίασαν σημαντικές μεταβολές των φαρμακοκινητικών ιδιοτήτων σε σχέση με τα υγιή άτομα, ενώ παρατηρήθηκε μεγαλύτερη τάση για συστηματική έκθεση σε ασθενείς με πιο βαριά ηπατική βλάβη.

Αποβολή Η αποβολή γίνεται κυρίως με τα κόπρανα (63%) και μερικώς με τα ούρα (31%). Μετά από επαναλαμβανόμενες χορηγήσεις δεν παρατηρήθηκαν φαινόμενα συσσώρευσης. Η μανιδιπίνη δεν παρουσίασε διαφορετικές φαρμακοκινητικές ιδιότητες σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια σε σύγκριση με υγιείς εθελοντές ακόμα και σε περιπτώσεις βαριάς νεφρικής ανεπάρκειας. Σε ηλικιωμένους ασθενείς η χορήγηση μανιδιπίνης σχετίζεται με αυξημένα επίπεδα και μεγαλύτερο χρόνο ημίσειας ζωής στο πλάσμα.

Ταυτόχρονη χορήγηση δελαπρίλης και μανιδιπίνης δεν προκάλεσε αλληλεπιδράσεις στα φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά των μεμονωμένων συστατικών. Δεν παρατηρήθηκε συσσώρευση των δύο δραστικών συστατικών μετά την επαναλαμβανόμενη χορήγηση του συνδυασμού. Μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση του συνδυασμού σε ηλικιωμένους ασθενείς, η έκθεση σε κάθε μεμονωμένο συστατικό ήταν υψηλότερη σε σύγκριση με τα νεαρά άτομα ιδιαίτερα στη μανιδιπίνη και τον μεταβολίτη ΜΙ της δελαπρίλης.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Ο συνδυασμός παρουσίασε χαμηλή οξεία τοξικότητα και μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση στον αρουραίο και το σκύλο παρατηρήθηκαν επαρκή όρια ασφαλείας έναντι των συνιστώμενων θεραπευτικών δόσεων.

Οι τοξικές εκδηλώσεις που παρατηρήθηκαν με τη χορήγηση υψηλών δόσεων (κυρίως ελάττωση του σωματικού βάρους και αύξηση της αυτόματης συχνότητας εμφάνισης νεφρικών μεταβολών στον αρουραίο, πρόκληση αναστρέψιμης υπερτροφίας των ούλων στο σκύλο) σχετίστηκαν με υπερβολικές φαρμακοδυναμικές επιδράσεις και ήταν συνεπείς με τις ήδη γνωστές πληροφορίες για τα μεμονωμένα συστατικά, αποκλείοντας τις τοξικολογικές αλληλεπιδράσεις.

Μελέτες τοξικότητας της αναπαραγωγής διεξήχθησαν στον αρουραίο και στον κόνικλο, οι οποίοι έλαβαν από του στόματος δόσεις του συνδυασμού δελαπρίλη/μανιδιπίνη (αναλογία 3:1).

Σε μία μελέτη γονιμότητας και πρώιμης εμβρυονικής ανάπτυξης στον αρουραίο, παρατηρήθηκαν εμβρυοτοξικές επιδράσεις, συμπεριλαμβανομένης της μεγαλύτερης συχνότητας εμφάνισης έκτοπων όρχεων, στρεβλού ουρητήρα, ατελούς οστεοποίησης του στέρνου, και μειωμένου αριθμού των ζωντανών εμβρύων. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίστηκαν στο επίπεδο της χαμηλότερης δόσης των 12 mg/kg/ημέρα, το επίπεδο στο οποίο δεν παρατηρούνται δυσμενείς επιδράσεις (NOAEL: no observed adverse effect level) για τη μητέρα.

Τα επίπεδα έκθεσης σε αυτή τη δόση του συνδυασμού ήταν χαμηλότερα από τα ανθρώπινα επίπεδα έκθεσης στις συνιστώμενες κλινικές δόσεις. Δεν ήταν δυνατό να καθιερωθεί NOAEL για τις τοξικές επιδράσεις στο έμβρυο.

Σε μία μελέτη στον αρουραίο πριν και μετά τη γέννηση, παρατηρήθηκαν επιδράσεις στο έμβρυο, συμπεριλαμβανομένων της αυξημένης απώλειας νεογνών και της ελάττωσης του ρυθμού αύξησης του σωματικού βάρους, στα υψηλότερα και τοξικά για τη μητέρα επίπεδα δόσεων. Δυσκολίες στον τοκετό παρατηρήθηκαν και στον αρουραίο, σε υψηλότερα δοσολογικά επίπεδα. Δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις της ουσίας στην εμβρυϊκή ανάπτυξη στον κόνικλο.

Δεν υπήρξαν ενδείξεις μεταλλαξιογόνου δυναμικού για τον συνδυασμό και τα μεμονωμένα συστατικά και τα δεδομένα για αυτά τα μεμονωμένα συστατικά δεν καταδεικνύουν πιθανούς κινδύνους ογκογένεσης στον άνθρωπο.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Λακτόζη μονοϋδρική, Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη χαμηλής υποκατάστασης, Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη, Στεατικό Μαγνήσιο, Ριβοφλαβίνη, Sunset Yellow (E110) Aluminum lake.

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται

6.3 Διάρκεια ζωής

3 έτη

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν χρειάζεται ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Alu-Alu pre-cut blisters.

Κάθε blister περιέχει 14 δισκία.

Εξωτερικός περιέκτης (περιέχει 2 blisters (28 δισκία)

Ενδέχεται να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Καμία ιδιαίτερη απαίτηση.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ:

CHIESI HELLAS Α.Ε.Β.Ε., Πλ. Γερουλάνου & Ρένου Πόγγη 1, 17455 Άλιμος, Αττική, Ελλάδα Τηλ: 210.617.97.63 Fax: 210.617.97.86

8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ: 57067/20/02-03-2021

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ:

10-01-2007 / 10-07-2015

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ KEIMENOY: