VRADEM — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

VRADEM 62,5 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία VRADEM 125 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

VRADEM 62,5 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 62,5 mg bosentan (ως μονοϋδρικό).

VRADEM 125 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 125 mg bosentan (ως μονοϋδρικό).

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

VRADEM 62,5 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο (δισκία):

Πορτοκαλί-λευκά, στρογγυλά, επικαλυμμένα δισκία, διαμέτρου περίπου 6 χιλιοστών και πάχους 3,2 χιλιοστών, με χαραγμένη την ένδειξη “B” στη μια πλευρά και “62.5” στην άλλη πλευρά.

VRADEM 125 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Πορτοκαλί-λευκά, οβάλ, επικαλυμμένα δισκία, μήκους περίπου 11 χιλιοστών, πλάτους 5,1 χιλιοστών και πάχους 4,2 χιλιοστών, με χαραγμένη την ένδειξη “B” στη μια πλευρά και “125” στην άλλη πλευρά.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Θεραπεία της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης (ΠΑΥ) για τη βελτίωση της ικανότητας στην άσκηση και των συμπτωμάτων σε ασθενείς με λειτουργική κατηγορία ΙΙΙ κατά WHO. Η αποτελεσματικότητα έχει αποδειχθεί στην:

• Πρωτοπαθή (ιδιοπαθή και κληρονομική) πνευμονική αρτηριακή υπέρταση

• Πνευμονική αρτηριακή υπέρταση οφειλόμενη σε σκληρόδερμα χωρίς σημαντική διάμεση πνευμονική νόσο

• Πνευμονική αρτηριακή υπέρταση σχετιζόμενη με συγγενείς αναστομώσεις της συστηματικής-προς-πνευμονική κυκλοφορίας και φυσιολογία του Eisenmenger.

Κάποιες βελτιώσεις έχουν επίσης δειχθεί σε ασθενείς με πνευμονική αρτηριακή υπέρταση λειτουργικής κατηγορίας ΙΙ κατά WHO (βλ. παράγραφο 5.1).

To VRADEM ενδείκνυται επίσης για τη μείωση του αριθμού νέων δακτυλικών ελκών σε ασθενείς με συστηματική σκλήρυνση και εξελισσόμενη νόσο δακτυλικών ελκών (βλ.

παράγραφο 5.1).

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Τρόπος χορήγησης

Τα δισκία πρέπει να λαμβάνονται από του στόματος πρωί και βράδυ, με ή χωρίς τροφή. Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία πρέπει να καταπίνονται με νερό.

Δοσολογία Πνευμονική αρτηριακή υπέρταση Η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινά και να παρακολουθείται μόνο από γιατρό με εμπειρία στη θεραπεία της ΠΑΥ. Στη συσκευασία περιλαμβάνεται Κάρτα Υπενθύμισης Ασθενούς, η οποία παρέχει σημαντικές πληροφορίες ασφάλειας που πρέπει να γνωρίζουν οι ασθενείς πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με bosentan.

Ενήλικες Σε ενήλικες ασθενείς, η θεραπεία με VRADEM πρέπει να ξεκινά με δόση 62,5 mg δύο φορές ημερησίως για 4 εβδομάδες και κατόπιν να αυξηθεί στη δόση συντήρησης των 125 mg δύο φορές ημερησίως. Οι ίδιες συστάσεις ισχύουν για την επανέναρξη του VRADEM μετά τη διακοπή της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4).

Τα παιδιατρικά φαρμακοκινητικά δεδομένα έχουν δείξει ότι οι συγκεντρώσεις του bosentan στο πλάσμα σε παιδιά με ΠΑΥ ηλικίας από 1 έτους έως 15 ετών ήταν κατά μέσο όρο χαμηλότερες από ό,τι σε ενήλικους ασθενείς και δεν αυξήθηκαν με την αύξηση της δόσης του VRADEM άνω των 2 mg/kg βάρους σώματος ή με την αύξηση της συχνότητας δόσης από δύο φορές ημερησίως σε τρεις φορές ημερησίως (βλ. παράγραφο 5.2). Η αύξηση της δόσης ή της συχνότητας δόσης πιθανόν δεν θα έχει ως αποτέλεσμα πρόσθετο κλινικό όφελος.

Με βάση αυτά τα φαρμακοκινητικά αποτελέσματα, όταν χρησιμοποιείται σε παιδιά με ΠΑΥ ηλικίας 1 έτους και άνω, η συνιστώμενη δόση έναρξης και συντήρησης είναι 2 mg/kg πρωί και βράδυ.

Σε νεογνά με εμμένουσα πνευμονική υπέρταση νεογνού (ΕΠΥΝ), το όφελος του bosentan δεν έχει αποδειχθεί στην καθιερωμένη θεραπεία. Δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία (βλ. παραγράφους 5.1 και 5.2).

Διαχείριση σε περίπτωση κλινικής επιδείνωσης της ΠΑΥ Σε περίπτωση κλινικής επιδείνωσης (π.χ., μείωση της απόστασης στη δοκιμασία βάδισης 6 λεπτών κατά 10% τουλάχιστον σε σύγκριση με τη μέτρηση πριν από τη θεραπεία) παρά τη θεραπεία με VRADEM για 8 εβδομάδες τουλάχιστον (δόση–στόχος για 4 εβδομάδες τουλάχιστον), πρέπει να εξεταστούν και εναλλακτικές θεραπείες. Ωστόσο, ορισμένοι ασθενείς που δεν επέδειξαν ανταπόκριση μετά από 8 εβδομάδες θεραπείας με VRADEM, ενδέχεται να ανταποκριθούν ευνοϊκά μετά από επιπλέον 4 έως 8 εβδομάδες θεραπείας.

Σε περίπτωση όψιμης κλινικής επιδείνωσης παρά τη θεραπεία με VRADEM (δηλαδή, μετά από αρκετούς μήνες θεραπείας), η θεραπεία πρέπει να επαναξιολογηθεί. Κάποιοι ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται καλά στα 125 mg VRADEM δύο φορές ημερησίως, ενδέχεται να βελτιώσουν ελαφρά την ικανότητα στην άσκηση όταν η δόση αυξηθεί στα 250 mg δύο φορές ημερησίως. Πρέπει να διενεργηθεί προσεκτική αξιολόγηση οφέλους/κινδύνου, λαμβάνοντας υπόψη ότι η ηπατική τοξικότητα είναι δοσοεξαρτώμενη (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1).

Διακοπή της θεραπείας Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία με την απότομη διακοπή του VRADEM σε ασθενείς με ΠΑΥ.

Δεν έχουν παρατηρηθεί ενδείξεις οξείας επανεμφάνισης των συμπτωμάτων. Ωστόσο, για να αποφευχθεί πιθανή εμφάνιση επιβλαβούς κλινικής επιδείνωσης λόγω της πιθανότητας επανεμφάνισης των συμπτωμάτων, πρέπει να εξεταστεί η βαθμιαία μείωση της δόσης (μείωσης

της δόσης στο μισό για 3 έως 7 ημέρες). Συνιστάται εντατικότερη παρακολούθηση κατά τη διάρκεια της περιόδου διακοπής.

Εάν αποφασιστεί η διακοπή του VRADEM, αυτή πρέπει να γίνει βαθμιαία ενώ γίνεται εισαγωγή σε εναλλακτική θεραπεία.

Συστηματική σκλήρυνση με εξελισσόμενη νόσο δακτυλικών ελκών Η θεραπεία πρέπει να ξεκινήσει και να παρακολουθείται μόνο από γιατρό με εμπειρία στη θεραπεία της συστηματικής σκλήρυνσης.

Στη συσκευασία περιλαμβάνεται Κάρτα Υπενθύμισης Ασθενούς, η οποία παρέχει σημαντικές πληροφορίες ασφάλειας που πρέπει να γνωρίζουν οι ασθενείς πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με bosentan.

Ενήλικες Η θεραπεία με VRADEM πρέπει να ξεκινά με δόση 62,5 mg δύο φορές ημερησίως για 4 εβδομάδες και κατόπιν να αυξηθεί στη δόση συντήρησης των 125 mg δύο φορές ημερησίως.

Οι ίδιες συστάσεις ισχύουν για την επανέναρξη του VRADEM ύστερα από διακοπή της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4).

Η εμπειρία από ελεγχόμενες κλινικές μελέτες σε αυτή την ένδειξη περιορίζεται σε 6 μήνες (βλ.

παράγραφο 5.1).

Η ανταπόκριση του ασθενούς στη θεραπεία και η ανάγκη για συνέχιση της θεραπείας πρέπει να επαναξιολογείται σε τακτική βάση. Πρέπει να πραγματοποιείται προσεκτική αξιολόγηση οφέλους/κινδύνου, λαμβάνοντας υπόψη την ηπατική τοξικότητα του bosentan (βλ.

παραγράφους 4.4 και 4.8).

Δεν υπάρχουν δεδομένα για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα για το VRADEM σε μικρά παιδιά με αυτή την ασθένεια.

Ειδικοί πληθυσμοί Hπατική δυσλειτουργία Το VRADEM αντενδείκνυται σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ.

παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.2). Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (δηλαδή, κατηγορίας Α κατά Child-Pugh) (βλ. παράγραφο 5.2).

Nεφρική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση (βλ. παράγραφο 5.2).

Ηλικιωμένοι Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς ηλικίας μεγαλύτερης των 65 χρόνων.

4.3 Αντενδείξεις

• Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1

• Μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, δηλαδή, κατηγορίας Β ή C κατά Child-Pugh (βλ. παράγραφο 5.2)

• Αρχικές τιμές των ηπατικών αμινοτρανσφερασών, δηλαδή, της ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (AST) και/ή της αμινοτρανσφεράσης αλανίνης (ALT), μεγαλύτερες από 3 x το ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN, βλ. παράγραφο 4.4)

• Ταυτόχρονη χρήση κυκλοσπορίνης Α (βλ. παράγραφο 4.5)

• Κύηση (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.6)

• Γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης που δεν χρησιμοποιούν αξιόπιστες μεθόδους αντισύλληψης (βλ. παραγράφους 4.4, 4.5 και 4.6)

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Δεν έχει τεκμηριωθεί η αποτελεσματικότητα του VRADEM σε ασθενείς με σοβαρή ΠΑΥ. Εάν η κλινική κατάσταση επιδεινωθεί, πρέπει να εξεταστεί η μετάβαση σε θεραπεία που συνιστάται στο σοβαρό στάδιο της νόσου (π.χ., εποπροστενόλη) (βλ. παράγραφο 4.2).

Η ισορροπία οφέλους/κινδύνου του bosentan δεν έχει διαπιστωθεί σε ασθενείς με ΠΑΥ λειτουργικής κατάστασης κατηγορίας Ι κατά WHO.

Η θεραπεία με VRADEM πρέπει να ξεκινά μόνο εάν η συστηματική συστολική αρτηριακή πίεση είναι υψηλότερη από 85 mmHg.

Το VRADEM δεν έχει αποδειχθεί ότι έχει ευεργετική επίδραση στην επούλωση υφιστάμενων δακτυλικών ελκών.

Ηπατική λειτουργία Η άνοδος των ηπατικών αμινοτρανσφερασών, δηλαδή, της ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης και της αμινοτρανσφεράσης αλανίνης (AST και/ή ALT), που σχετίζεται με το bosentan είναι δοσοεξαρτώμενη. Οι μεταβολές των ηπατικών ενζύμων συμβαίνουν συνήθως εντός των πρώτων 26 εβδομάδων θεραπείας, αλλά ενδέχεται επίσης να συμβούν αργά κατά τη διάρκεια της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.8). Οι αυξήσεις αυτές πιθανώς οφείλονται εν μέρει στην ανταγωνιστική αναστολή της αποβολής των χολικών αλάτων από τα ηπατοκύτταρα, όμως στην εμφάνιση ηπατικής δυσλειτουργίας εμπλέκονται πιθανότατα και άλλοι μηχανισμοί, οι οποίοι δεν έχουν τεκμηριωθεί με σαφήνεια. Δεν αποκλείεται η συσσώρευση του bosentan στα ηπατοκύτταρα που οδηγεί σε κυτταρόλυση με δυνητικά σοβαρή βλάβη του ήπατος, ή ένας ανοσολογικός μηχανισμός. Ο κίνδυνος ηπατικής δυσλειτουργίας ενδέχεται επίσης να αυξηθεί όταν φαρμακευτικά προϊόντα που αποτελούν αναστολείς της αντλίας εξαγωγής χολικών αλάτων, π.χ., ριφαμπικίνη, γλιβενκλαμίδη και κυκλοσπορίνη Α (βλ. παραγράφους 4.3. και 4.5), συγχορηγούνται με το bosentan, αλλά υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα.

Τα επίπεδα των ηπατικών αμινοτρανσφερασών πρέπει να μετρώνται πριν από την έναρξη της θεραπείας και κατόπιν σε μηνιαία διαστήματα κατά τη διάρκεια της θεραπείας με VRADEM. Επιπρόσθετα, τα επίπεδα των ηπατικών αμινοτρανσφερασών πρέπει να μετρώνται 2 εβδομάδες μετά από οποιαδήποτε αύξηση της δόσης.

Συστάσεις σε περίπτωση αύξησης των ALT/AST

U LN = Ανώτερο Φυσιολογικό Όριο Συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης Η θεραπεία με bosentan συσχετίστηκε με δοσοεξαρτώμενες μειώσεις της συγκέντρωσης της αιμοσφαιρίνης (βλ. παράγραφο 4.8). Σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, οι μειώσεις της συγκέντρωσης της αιμοσφαιρίνης που σχετίζονται με το bosentan δεν ήταν προοδευτικές, και σταθεροποιήθηκαν μετά τις πρώτες 4-12 εβδομάδες θεραπείας. Συνιστάται ο έλεγχος των συγκεντρώσεων αιμοσφαιρίνης πριν από την έναρξη της θεραπείας, κάθε μήνα κατά τη διάρκεια των πρώτων 4 μηνών και στη συνέχεια κάθε τρίμηνο. Εάν παρουσιαστεί κλινικά σχετική μείωση της συγκέντρωσης της αιμοσφαιρίνης, πρέπει να πραγματοποιηθεί περαιτέρω αξιολόγηση και διερεύνηση για να καθοριστεί η αιτία και η ανάγκη για ειδική θεραπεία. Κατά την περίοδο μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου, αναφέρθηκαν περιπτώσεις αναιμίας, στις οποίες απαιτήθηκε μετάγγιση ερυθρών αιμοσφαιρίων (βλ. παράγραφο 4.8).

Γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης Καθώς το VRADEM μπορεί να καταστήσει αναποτελεσματικά τα ορμονικά αντισυλληπτικά, και λαμβάνοντας υπόψη τον κίνδυνο ότι η πνευμονική υπέρταση επιδεινώνεται με την κύηση, καθώς και τις τερατογόνους επιδράσεις που έχουν παρατηρηθεί σε ζώα:

• Η θεραπεία με VRADEM δεν πρέπει να ξεκινά σε γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης, εκτός εάν χρησιμοποιούν αξιόπιστη αντισύλληψη και το αποτέλεσμα του τεστ κύησης πριν από τη θεραπεία είναι αρνητικό

• Τα ορμονικά αντισυλληπτικά δεν μπορούν να είναι η μόνη μέθοδος αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με VRADEM

• Συνιστώνται μηνιαία τεστ κύησης κατά τη διάρκεια της θεραπείας για να είναι δυνατή η έγκαιρη ανίχνευση της κύησης Για περισσότερες πληροφορίες, βλ. παραγράφους 4.5 και 4.6.

Πνευμονική φλεβοαποφρακτική νόσος Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις πνευμονικού οιδήματος με αγγειοδιασταλτικά (κυρίως προστακυκλίνες) όταν χρησιμοποιούνται σε ασθενείς με πνευμονική φλεβοαποφρακτική νόσο.

Κατά συνέπεια, εφόσον παρουσιαστούν σημεία πνευμονικού οιδήματος όταν το VRADEM χορηγείται σε ασθενείς με ΠΑΥ, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο σχετιζόμενης φλεβοαποφρακτικής νόσου. Κατά την περίοδο μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου, υπήρξαν σπάνιες αναφορές πνευμονικού οιδήματος σε ασθενείς που λάμβαναν VRADEM, οι οποίοι είχαν υποψία διάγνωσης πνευμονικής φλεβοαποφρακτικής νόσου.

Ασθενείς με πνευμονική αρτηριακή υπέρταση με ταυτόχρονη ανεπάρκεια αριστερής κοιλίας Δεν έχει πραγματοποιηθεί ειδική μελέτη σε ασθενείς με πνευμονική αρτηριακή υπέρταση και ταυτόχρονη δυσλειτουργία αριστερής κοιλίας. Ωστόσο, 1.611 ασθενείς (804 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με bosentan και 807 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο) με σοβαρή χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια (ΧΚΑ) υποβλήθηκαν σε θεραπεία για μέση διάρκεια 1,5 έτους σε μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη (AC-052-301/302 [ENABLE 1 & 2]).

Στη μελέτη αυτή, παρατηρήθηκε αυξημένη επίπτωση νοσηλείας λόγω ΧΚΑ κατά τη διάρκεια των πρώτων 4-8 εβδομάδων θεραπείας με bosentan, η οποία θα μπορούσε να είναι αποτέλεσμα κατακράτησης υγρών. Στη μελέτη αυτή, η κατακράτηση υγρών εκδηλώθηκε με πρώιμη αύξηση του σωματικού βάρους, μειωμένη συγκέντρωση της αιμοσφαιρίνης και αυξημένη επίπτωση οιδήματος των κάτω άκρων. Στο τέλος της μελέτης αυτής, δεν υπήρξε διαφορά στις συνολικές νοσηλείες για καρδιακή ανεπάρκεια ούτε στη θνησιμότητα μεταξύ των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με bosentan και των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Κατά συνέπεια, συνιστάται η παρακολούθηση των ασθενών για σημεία κατακράτησης υγρών (π.χ., αύξηση του σωματικού βάρους), ειδικότερα εάν υποφέρουν ταυτόχρονα από σοβαρή συστολική δυσλειτουργία. Εφόσον συμβεί αυτό, συνιστάται η έναρξη θεραπείας με διουρητικά, ή θα πρέπει να αυξηθεί η δόση των υφιστάμενων διουρητικών. Η θεραπεία με διουρητικά πρέπει να εξεταστεί σε ασθενείς με ενδείξεις κατακράτησης υγρών πριν από την έναρξη της θεραπείας με VRADEM.

Πνευμονική αρτηριακή υπέρταση σχετιζόμενη με λοίμωξη HIV Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία από κλινικές μελέτες με τη χρήση του VRADEM σε ασθενείς με ΠΑΥ σχετιζόμενη με λοίμωξη HIV, υπό θεραπεία με αντιρετροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα (βλ. παράγραφο 5.1). Μια μελέτη αλληλεπίδρασης μεταξύ του bosentan και της λοπιναβίρης+ριτοναβίρης σε υγιή άτομα έδειξε αυξημένες συγκεντρώσεις bosentan στο πλάσμα, με τα μέγιστα επίπεδα κατά τη διάρκεια των πρώτων 4 ημερών της θεραπείας (βλ.

παράγραφο 4.5). Κατά την έναρξη της θεραπείας με VRADEM σε ασθενείς που χρειάζονται ενισχυμένους με ριτοναβίρη αναστολείς πρωτεάσης, η ανεκτικότητα του ασθενή στο VRADEM θα πρέπει να παρακολουθείται στενά, προσέχοντας ιδιαίτερα, στην αρχή της φάσης έναρξης, τον κίνδυνο υπότασης και τις εξετάσεις ηπατικής λειτουργίας. Δεν μπορεί να αποκλειστεί ένας αυξημένος μακροχρόνιος κίνδυνος ηπατικής τοξικότητας και αιματολογικών ανεπιθύμητων συμβαμάτων όταν το bosentan χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με αντιρετροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα. Εξαιτίας της πιθανότητας αλληλεπιδράσεων σχετιζόμενων με την επαγωγική επίδραση του bosentan στο CYP450 (βλ. παράγραφο 4.5), οι οποίες θα μπορούσαν να επηρεάσουν την αποτελεσματικότητα της αντιρετροϊκής θεραπείας, οι ασθενείς αυτοί πρέπει επίσης να παρακολουθούνται προσεκτικά όσον αφορά την HIV λοίμωξή τους.

Πνευμονική υπέρταση οφειλόμενη σε χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ)

Η ασφάλεια και η ανεκτικότητα του bosentan μελετήθηκε σε μια διερευνητική, μη ελεγχόμενη μελέτη 12 εβδομάδων σε 11 ασθενείς με πνευμονική υπέρταση οφειλόμενη σε σοβαρή ΧΑΠ (σταδίου ΙΙΙ με βάση την ταξινόμηση GOLD). Παρατηρήθηκε αύξηση του αερισμού κατά λεπτό και μείωση του κορεσμού οξυγόνου, και το πιο συχνό ανεπιθύμητο σύμβαμα ήταν η δύσπνοια, η οποία υποχώρησε με διακοπή του bosentan.

Ταυτόχρονη χρήση με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα Η ταυτόχρονη χρήση του VRADEM με κυκλοσπορίνη Α αντενδείκνυται (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.5). Η ταυτόχρονη χρήση του VRADEM με γλιβενκλαμίδη, φλουκοναζόλη και ριφαμπικίνη δεν συνιστάται. Για περισσότερες λεπτομέρειες, ανατρέξτε στην παράγραφο 4.5.

Η ταυτόχρονη χορήγηση ενός αναστολέα του CYP3A4 και ενός αναστολέα του CYP2C9 με το VRADEM πρέπει να αποφεύγεται (βλ. παράγραφο 4.5).

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Το bosentan είναι ένας επαγωγέας των ισοενζύμων CYP2C9 και CYP3A4 του κυτοχρώματος P450 (CYP). Τα δεδομένα in vitro υποδηλώνουν επίσης επαγωγή του CYP2C19. Συνεπώς, οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα των ουσιών που μεταβολίζονται από τα ισοένζυμα αυτά, θα μειωθούν όταν συγχορηγείται το VRADEM. Πρέπει να εξεταστεί η πιθανότητα τροποποιημένης αποτελεσματικότητας των φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται από τα ισοένζυμα αυτά. Η δοσολογία των προϊόντων αυτών μπορεί να χρειαστεί προσαρμογή μετά την έναρξη, τη μεταβολή της δόσης ή τη διακοπή της ταυτόχρονης θεραπείας με VRADEM.

Το bosentan μεταβολίζεται από τα CYP2C9 και CYP3A4. Η αναστολή αυτών των δύο ισοενζύμων μπορεί να αυξήσει τη συγκέντρωση του bosentan στο πλάσμα (βλ. κετοκοναζόλη).

Η επίδραση των αναστολέων του CYP2C9 στη συγκέντρωση του bosentan δεν έχει μελετηθεί.

Ο συνδυασμός αυτός πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή.

Φλουκοναζόλη και άλλοι αναστολείς των CYP2C9 και CYP3A4: Η συγχορήγηση με φλουκοναζόλη, η οποία αναστέλλει κυρίως το CYP2C9, αλλά σε κάποιο βαθμό και το CYP3A4, θα μπορούσε να οδηγήσει σε μεγάλες αυξήσεις της συγκέντρωσης του bosentan στο πλάσμα. Ο συνδυασμός αυτός δε συνιστάται. Για τον ίδιο λόγο, η ταυτόχρονη χορήγηση ενός ισχυρού αναστολέα του CYP3A4 (όπως κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη ή ριτοναβίρη) και ενός αναστολέα του CYP2C9 (όπως βορικοναζόλη) με το VRADEM δεν συνιστάται.

Κυκλοσπορίνη Α: H συγχορήγηση VRADEM και κυκλοσπορίνης Α (αναστολέας καλσινευρίνης) αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3). Κατά την συγχορήγηση, οι αρχικές ελάχιστες συγκεντρώσεις του bosentan ήταν περίπου 30 φορές υψηλότερες από εκείνες που μετρήθηκαν μετά από χορήγηση μόνο bosentan. Στη σταθεροποιημένη κατάσταση, οι συγκεντρώσεις bosentan στο πλάσμα ήταν 3 έως 4 φορές υψηλότερες από εκείνες μετά από χορήγηση μόνο bosentan. Ο μηχανισμός της αλληλεπίδρασης αυτής είναι πιθανότατα η αναστολή της διαμεσολαβούμενης από τις πρωτεΐνες μεταφοράς πρόσληψης του bosentan στα ηπατοκύτταρα από την κυκλοσπορίνη. Οι συγκεντρώσεις της κυκλοσπορίνης Α (ένα υπόστρωμα του CYP3Α4) στο αίμα μειώθηκαν κατά 50% περίπου. Αυτό πιθανότατα οφείλεται στην επαγωγή του CYP3A4 από το bosentan.

Τακρόλιμους, σιρόλιμους: Η συγχορήγηση τακρόλιμους ή σιρόλιμους με VRADEM δεν έχει μελετηθεί στον άνθρωπο, αλλά η συγχορήγηση τακρόλιμους ή σιρόλιμους με VRADEM μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα αυξημένες συγκεντρώσεις του bosentan στο πλάσμα κατ’

αναλογία της συγχορήγησης με κυκλοσπορίνη Α. Η ταυτόχρονη χορήγηση VRADEM μπορεί να μειώσει τις συγκεντρώσεις του τακρόλιμους και του σιρόλιμους στο πλάσμα. Γι’ αυτό το λόγο, η ταυτόχρονη χρήση VRADEM με τακρόλιμους ή σιρόλιμους δεν συνιστάται. Οι ασθενείς που χρειάζονται τον συνδυασμό, πρέπει να παρακολουθούνται στενά για ανεπιθύμητα συμβάματα που σχετίζονται με το VRADEM και για τις συγκεντρώσεις των τακρόλιμους και σιρόλιμους στο αίμα.

Γλιβενκλαμίδη: Η συγχορήγηση bosentan 125 mg δύο φορές ημερησίως για 5 ημέρες μείωσε τις συγκεντρώσεις της γλιβενκλαμίδης (ένα υπόστρωμα του CYP3A4) στο πλάσμα κατά 40%, με ενδεχόμενη σημαντική μείωση της υπογλυκαιμικής επίδρασης. Οι συγκεντρώσεις του bosentan στο πλάσμα μειώθηκαν επίσης κατά 29%. Επιπρόσθετα, παρατηρήθηκε αυξημένη επίπτωση αυξημένων αμινοτρανσφερασών σε ασθενείς που έλαβαν ταυτόχρονη θεραπεία.

Τόσο η γλιβενκλαμίδη όσο και το bosentan αναστέλλουν την αντλία εξαγωγής χολικών αλάτων, γεγονός που θα μπορούσε να εξηγήσει τις αυξημένες αμινοτρανσφεράσες. Ο συνδυασμός αυτός δεν πρέπει να χρησιμοποιείται. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα αναφορικά με τη φαρμακευτική αλληλεπίδραση με τις άλλες σουλφονυλουρίες.

Ριφαμπικίνη: Η συγχορήγηση σε 9 υγιή άτομα για 7 ημέρες bosentan 125 mg δύο φορές ημερησίως με ριφαμπικίνη, έναν ισχυρό επαγωγέα των CYP2C9 και CYP3A4, μείωσε τις συγκεντρώσεις του bosentan στο πλάσμα κατά 58%, και η μείωση αυτή μπορούσε να φτάσει σχεδόν το 90% σε μια μεμονωμένη περίπτωση. Κατά συνέπεια, αναμένεται σημαντικά μειωμένη επίδραση του bosentan όταν συγχορηγείται με ριφαμπικίνη. Η ταυτόχρονη χρήση ριφαμπικίνης και VRADEM δεν συνιστάται. Δεν υπάρχουν δεδομένα για άλλους επαγωγείς του CYP3A4, π.χ., καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, φαινυτοΐνη και βότανο St. John’s wort, αλλά η ταυτόχρονη χορήγησή τους αναμένεται να οδηγήσει σε μειωμένη συστηματική έκθεση στο bosentan. Δεν μπορεί ν’ αποκλειστεί κλινικά σημαντική μείωση της αποτελεσματικότητας.

Λοπιναβίρη+ριτοναβίρη (και άλλοι ενισχυμένοι με ριτοναβίρη αναστολείς πρωτεάσης): Η συγχορήγηση bosentan 125 mg δύο φορές ημερησίως και λοπιναβίρη+ριτοναβίρη 400+100 mg δύο φορές ημερησίως για 9,5 ημέρες σε υγιείς εθελοντές είχε ως αποτέλεσμα αρχικές ελάχιστες συγκεντρώσεις bosentan στο πλάσμα που ήταν περίπου κατά 48 φορές υψηλότερες από εκείνες που μετρήθηκαν έπειτα από χορήγηση μόνο bosentan. Την ημέρα 9, οι συγκεντρώσεις του bosentan στο πλάσμα ήταν περίπου 5 φορές υψηλότερες απ’ ό,τι με το bosentan χορηγούμενο μόνο του. Η αναστολή από τη ριτοναβίρη της διαμεσολαβούμενης από τις πρωτεΐνες μεταφοράς πρόσληψης στα ηπατοκύτταρα και του CYP3A4, μειώνοντας έτσι την κάθαρση του bosentan, πιθανότατα προκαλεί αυτή την αλληλεπίδραση. Όταν χορηγείται ταυτόχρονα με λοπιναβίρη+ριτοναβίρη, ή άλλους ενισχυμένους με ριτοναβίρη αναστολείς πρωτεάσης, η ανεκτικότητα του ασθενή στο VRADEM θα πρέπει να παρακολουθείται.

Μετά από συγχορήγηση bosentan για 9,5 ημέρες, οι εκθέσεις του πλάσματος σε λοπιναβίρη και ριτοναβίρη μειώθηκαν σε κλινικά μη σημαντικό βαθμό (κατά περίπου 14% και 17%, αντίστοιχα). Εντούτοις, μπορεί να μην είχε επιτευχθεί πλήρης επαγωγή από το bosentan και δεν μπορεί να αποκλειστεί περαιτέρω μείωση των αναστολέων πρωτεάσης. Συνιστάται η κατάλληλη παρακολούθηση της HIV θεραπείας. Παρόμοιες επιδράσεις θα αναμένονταν με άλλους ενισχυμένους με ριτοναβίρη αναστολείς πρωτεάσης (βλ. παράγραφο 4.4).

Άλλοι αντιρετροϊκοί παράγοντες: Δεν μπορούν να γίνουν ειδικές συστάσεις όσον αφορά τους άλλους διαθέσιμους αντιρετροϊκούς παράγοντες λόγω της έλλειψης δεδομένων. Εξαιτίας της σημαντικής ηπατοτοξικότητας της νεβιραπίνης, η οποία θα μπορούσε να προστεθεί στην ηπατική τοξικότητα του bosentan, αυτός ο συνδυασμός δεν συνιστάται.

Ορμονικά αντισυλληπτικά: Η συγχορήγηση bosentan 125 mg δύο φορές ημερησίως για 7 ημέρες με μια εφάπαξ δόση από του στόματος αντισυλληπτικού που περιέχει νορεθιστερόνη 1 mg + αιθινυλοιστραδιόλη 35 mcg μείωσε την AUC της νορεθιστερόνης και της αιθινυλοιστραδιόλης κατά 14% και 31%, αντίστοιχα. Ωστόσο, οι μειώσεις στην έκθεση

ανήλθαν σε 56% και 66%, αντίστοιχα, σε μεμονωμένα άτομα. Επομένως, τα αντισυλληπτικά που έχουν βάση τις ορμόνες από μόνα τους, ανεξαρτήτως της οδού χορήγησης (δηλαδή, από του στόματος, ενέσιμα, διαδερμικά ή εμφυτευόμενα), δεν θεωρούνται αξιόπιστες μέθοδοι αντισύλληψης (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.6).

Βαρφαρίνη: Η συγχορήγηση bosentan 500 mg δύο φορές ημερησίως για 6 ημέρες μείωσε τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα τόσο της S-βαρφαρίνης (ένα υπόστρωμα του CYP2C9) όσο και της R-βαρφαρίνης (ένα υπόστρωμα του CYP3A4) κατά 29% και 38%, αντίστοιχα. Η κλινική εμπειρία με την ταυτόχρονη χορήγηση bosentan με βαρφαρίνη σε ασθενείς με ΠΑΥ δεν επέφερε κλινικά σχετικές μεταβολές του Διεθνούς Κανονικοποιημένου Λόγου (INR) ή της δόσης της βαρφαρίνης (αρχικές τιμές έναντι των τιμών κατά το τέλος των κλινικών μελετών).

Επιπρόσθετα, η συχνότητα των αλλαγών στη δόση βαρφαρίνης κατά την διάρκεια των μελετών λόγω μεταβολών στο INR ή λόγω ανεπιθύμητων συμβαμάτων ήταν παρόμοια μεταξύ των ασθενών υπό θεραπεία με bosentan και εκείνων υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της βαρφαρίνης και παρόμοιων από του στόματος αντιπηκτικών παραγόντων κατά την έναρξη του bosentan, συνιστάται όμως εντατική παρακολούθηση του INR, ιδιαίτερα κατά την έναρξη του bosentan και κατά την περίοδο αύξησης της δόσης.

Σιμβαστατίνη: Η συγχορήγηση bosentan 125 mg δύο φορές ημερησίως για 5 ημέρες μείωσε τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα της σιμβαστατίνης (ένα υπόστρωμα του CYP3A4) και του ενεργού β-υδροξυοξέος μεταβολίτη της κατά 34% και 46%, αντίστοιχα. Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα του bosentan δεν επηρεάστηκαν από την ταυτόχρονη χορήγηση σιμβαστατίνης. Πρέπει να εξεταστεί η παρακολούθηση των επιπέδων της χοληστερόλης και η επακόλουθη προσαρμογή της δοσολογίας.

Κετοκοναζόλη: Η συγχορήγηση bosentan 62,5 mg δύο φορές ημερησίως για 6 ημέρες με κετοκοναζόλη, έναν ισχυρό αναστολέα του CYP3A4, αύξησε τις συγκεντρώσεις του bosentan στο πλάσμα περίπου 2 φορές. Δεν θεωρείται απαραίτητη η προσαρμογή της δόσης του VRADEM. Παρόλο που δεν διαπιστώθηκαν σε μελέτες in vivo, αναμένονται παρόμοιες αυξήσεις στις συγκεντρώσεις του bosentan στο πλάσμα με τους άλλους ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 (όπως η ιτρακοναζόλη ή η ριτοναβίρη). Ωστόσο, όταν συνδυάζεται με αναστολέα CYP3A4, οι ασθενείς με μειωμένο μεταβολισμό του CYP2C9 διατρέχουν κίνδυνο αύξησης των συγκεντρώσεων του bosentan στο πλάσμα που μπορεί να είναι μεγαλύτερου μεγέθους, οδηγώντας έτσι σε δυνητικά επιβλαβή ανεπιθύμητα συμβάματα.

Εποπροστενόλη: Τα περιορισμένα δεδομένα που ελήφθησαν από μια μελέτη (AC-052-356 [BREATHE-3]) κατά την οποία 10 παιδιατρικοί ασθενείς έλαβαν συνδυασμό bosentan και εποπροστενόλης, υποδεικνύουν ότι μετά από χορήγηση τόσο εφάπαξ όσο και πολλαπλών δόσεων, οι τιμές C και AUC του bosentan ήταν παρόμοιες στους ασθενείς με ή χωρίς συνεχή max έγχυση εποπροστενόλης (βλ. παράγραφο 5.1).

Σιλδεναφίλη: Η συγχορήγηση bosentan 125 mg δύο φορές ημερησίως (σταθεροποιημένη κατάσταση) με σιλδεναφίλη 80 mg τρεις φορές την ημέρα (σε σταθεροποιημένη κατάσταση)

που χορηγήθηκε ταυτόχρονα επί 6 ημέρες σε υγιείς εθελοντές, είχε ως αποτέλεσμα μείωση της AUC της σιλδεναφίλης κατά 63% και αύξηση της AUC του bosentan κατά 50%. Συνιστάται προσοχή στις περιπτώσεις συγχορήγησης.

Ταδαλαφίλη: Το bosentan (125 mg δύο φορές ημερησίως) μειώνει τη συστηματική έκθεση της ταδαλαφίλης (40 mg μία φορά ανά ημέρα) κατά 42% και την C κατά 27% μετά τη max συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων. Η ταδαλαφίλη δεν επηρέασε την έκθεση (AUC και C )

max του bosentan ή των μεταβολιτών του.

Διγοξίνη: Η συγχορήγηση bosentan 500 mg δύο φορές ημερησίως για 7 ημέρες με διγοξίνη μείωσε την AUC, τη C και τη C της διγοξίνης κατά 12%, 9% και 23%, αντίστοιχα. Ο max min

μηχανισμός της αλληλεπίδρασης αυτής μπορεί να είναι η επαγωγή Ρ-γλυκοπρωτεΐνης. Η αλληλεπίδραση είναι απίθανο να έχει κλινική συνάφεια.

Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Μελέτες σε ζώα έδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (τερατογένεση, εμβρυοτοξικότητα, βλ.

παράγραφο 5.3). Δεν υπάρχουν αξιόπιστα δεδομένα σχετικά με τη χρήση του VRADEM στις εγκύους γυναίκες,. Ο πιθανός κίνδυνος για τους ανθρώπους εξακολουθεί να παραμένει άγνωστος. Το VRADEM αντενδείκνυται στην κύηση (βλ. παράγραφο 4.3).

Γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης Πριν την έναρξη θεραπείας με VRADEM σε γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης, θα πρέπει να ελέγχεται η απουσία κύησης, να παρέχονται κατάλληλες συμβουλές αναφορικά με αξιόπιστες μεθόδους αντισύλληψης, και να ξεκινά αξιόπιστη αντισύλληψη. Οι ασθενείς και όσοι δίνουν συνταγή πρέπει να γνωρίζουν ότι λόγω δυνητικών φαρμακοκινητικών αλληλεπιδράσεων, το VRADEM ενδέχεται να καταστήσει αναποτελεσματικά τα ορμονικά αντισυλληπτικά (βλ. παράγραφο 4.5). Συνεπώς, οι γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης δεν πρέπει να χρησιμοποιούν ορμονικά αντισυλληπτικά (συμπεριλαμβανομένων των μορφών που χορηγούνται από του στόματος, των ενέσιμων, των διαδερμικών ή των εμφυτεύσιμων μορφών)

ως μοναδική μέθοδο αντισύλληψης, αλλά πρέπει να χρησιμοποιούν κάποια πρόσθετη ή εναλλακτική αξιόπιστη μέθοδο αντισύλληψης. Εάν υπάρχει αμφιβολία σχετικά με τις συμβουλές αντισύλληψης που πρέπει να δοθούν στην εκάστοτε ασθενή, συνιστάται επίσκεψη σε γυναικολόγο. Λόγω της δυνατότητας αποτυχίας της ορμονικής αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με VRADEM, και λαμβάνοντας επίσης υπόψη τον κίνδυνο ότι η πνευμονική υπέρταση επιδεινώνεται σοβαρά κατά την κύηση, κατά τη διάρκεια της θεραπείας με VRADEM, συνιστάται η εκτέλεση δοκιμασίας κυήσεως κάθε μήνα ώστε να επιτρέπεται η έγκαιρη ανίχνευση κύησης.

Θηλασμός Δεδομένα από μία αναφορά περιστατικού περιγράφουν την παρουσία bosentan στο ανθρώπινο γάλα σε χαμηλή συγκέντρωση. Δεν υπάρχουν επαρκείς πληροφορίες σχετικά με τις επιδράσεις του bosentan στα θηλάζοντα βρέφη. Ο κίνδυνος στα θηλάζοντα βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Δεν συνιστάται ο θηλασμός κατά τη διάρκεια της θεραπείας με VRADEM.

Γονιμότητα Μελέτες σε ζώα έδειξαν επιδράσεις στους όρχεις (βλ. παράγραφο 5.3). Σε μία κλινική μελέτη που ερεύνησε τις επιδράσεις του bosentan στη λειτουργία των όρχεων σε άντρες ασθενείς με ΠΑΥ, έξι από τους 24 συμμετέχοντες (25%) είχαν μειωμένη συγκέντρωση σπέρματος κατά τουλάχιστον 50% από την αρχική τιμή στους 6 μήνες θεραπείας με bosentan. Με βάση αυτά τα ευρήματα και προκλινικά δεδομένα, δεν μπορεί να αποκλειστεί ότι το bosentan μπορεί να έχει επιβλαβή επίδραση στη σπερματογένεση των ανδρών. Στα αγόρια, δεν μπορεί να αποκλειστεί η μακροχρόνια επίπτωση στη γονιμότητα μετά από θεραπεία με bosentan.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Δεν έχουν διεξαχθεί ειδικές μελέτες για την αξιολόγηση της άμεσης επίδρασης του VRADEM στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Ωστόσο, το VRADEM μπορεί να

προκαλέσει υπόταση, με συμπτώματα ζάλης, θολής όρασης ή συγκοπής που θα μπορούσαν να επηρεάσουν την ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανημάτων.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σε 20 ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, που διεξήχθησαν σε διάφορες θεραπευτικές ενδείξεις, συνολικά 2.486 ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με bosentan σε ημερήσιες δόσεις που κυμαίνονταν από 100 mg έως 2.000 mg και 1.838 ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Η μέση διάρκεια θεραπείας ήταν 45 εβδομάδες. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ορίστηκαν ως συμβάματα που εμφανίστηκαν στο 1% τουλάχιστον των ασθενών που λάμβαναν bosentan και σε συχνότητα τουλάχιστον 0,5% μεγαλύτερη από αυτήν του εικονικού φαρμάκου.

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι πονοκέφαλος (11,5%), οίδημα/κατακράτηση υγρών (13,2%), μη φυσιολογική εξέταση ηπατικής λειτουργίας (10,9%) και αναιμία/μείωση αιμοσφαιρίνης (9,9%).

Η θεραπεία με bosentan συσχετίστηκε με δοσοεξαρτώμενες αυξήσεις των αμινοτρανσφερασών του ήπατος και μειώσεις στη συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης (βλ. παράγραφο 4.4).

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν σε 20 ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες με το bosentan και κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία στην αγορά κατατάσσονται ανάλογα με τη συχνότητά τους χρησιμοποιώντας την ακόλουθη σύμβαση: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σχετικές διαφορές σε ανεπιθύμητες ενέργειες μεταξύ του συνόλου δεδομένων και των εγκεκριμένων ενδείξεων.

1 Τα δεδομένα προέρχονται από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία στην αγορά, οι συχνότητες βασίζονται σε στατιστική μοντελοποίηση δεδομένων από ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές.

2 Αντιδράσεις υπερευαισθησίας αναφέρθηκαν στο 9,9% των ασθενών που λάμβαναν bosentan και στο 9,1% των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο.

3 Κεφαλαλγία αναφέρθηκε στο 11,5% των ασθενών που λάμβαναν bosentan και στο 9,8% των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο.

4 Αυτοί οι τύποι αντιδράσεων μπορούν επίσης να συσχετιστούν με την υποκείμενη νόσο.

5 Οίδημα ή κατακράτηση υγρών αναφέρθηκε στο 13,2% των ασθενών που λάμβαναν bosentan και στο 10,9% των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο.

Κατά την περίοδο μετά την κυκλοφορία στην αγορά, αναφέρθηκαν σπάνιες περιπτώσεις ανεξήγητης ηπατικής κίρρωσης μετά από παρατεταμένη θεραπεία με VRADEM σε ασθενείς με πολλαπλές συννοσηρότητες και θεραπείες με φαρμακευτικά προϊόντα. Υπήρξαν επίσης σπάνιες αναφορές ηπατικής ανεπάρκειας. Αυτές οι περιπτώσεις ενισχύουν τη σημασία της αυστηρής τήρησης του μηνιαίου προγράμματος για παρακολούθηση της ηπατικής λειτουργίας στη διάρκεια της θεραπείας με VRADEM (βλ. παράγραφο 4.4).

Μη ελεγχόμενες κλινικές μελέτες σε παιδιατρικούς ασθενείς:

Το προφίλ ασφάλειας στην πρώτη παιδιατρική μη ελεγχόμενη μελέτη που πραγματοποιήθηκε με το επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο (BREATHE-3: n = 19, διάμεση ηλικία 10 ετών [εύρος 3-15 ετών], ανοιχτής επισήμανσης bosentan 2 mg/kg δύο φορές ημερησίως, διάρκεια θεραπείας 12 εβδομάδες) ήταν παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε στις βασικές δοκιμές σε ενήλικους ασθενείς με ΠΑΥ. Στην BREATHE-3, οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν έξαψη (21%), κεφαλαλγία και μη φυσιολογική δοκιμασία ηπατικής λειτουργίας (16% έκαστη).

Συγκεντρωτική ανάλυση μη ελεγχόμενων παιδιατρικών μελετών που διεξήχθησαν στην ΠΑΥ με bosentan 32 mg διασπειρόμενο δισκίο (FUTURE 1/2, FUTURE 3/Επέκταση) συμπεριέλαβε συνολικά 100 παιδιά που λάμβαναν θεραπεία με bosentan 2 mg/kg δύο φορές ημερησίως (n = 33), 2 mg/kg τρεις φορές ημερησίως (n = 31), ή 4 mg/kg δύο φορές ημερησίως (n = 36). Κατά την εγγραφή στη μελέτη, έξι ασθενείς ήταν μεταξύ 3 μηνών και 1 έτους, 15 παιδιά ήταν μεταξύ 1 και λιγότερο από 2 ετών, και 79 ήταν μεταξύ 2 και 12 ετών. Η διάμεση διάρκεια θεραπείας ήταν 71,8 εβδομάδες (εύρος 0,4–258 εβδομάδες).

Το προφίλ ασφάλειας σε αυτήν τη συγκεντρωτική ανάλυση μη ελεγχόμενων παιδιατρικών μελετών ήταν παρόμοιο με εκείνο που παρατηρήθηκε στις βασικές δοκιμές σε ενήλικες ασθενείς με ΠΑΥ, με εξαίρεση τις λοιμώξεις, οι οποίες αναφέρθηκαν συχνότερα απ’ ό,τι στους ενήλικες (69,0% έναντι 41,3%). Αυτή η διαφορά στη συχνότητα των λοιμώξεων μπορεί να οφείλεται εν μέρει στη μεγαλύτερη διάμεση έκθεση στη θεραπεία στην παιδιατρική ομάδα (διάμεση διάρκεια 71,8 εβδομάδες) συγκριτικά με τον πληθυσμό των ενηλίκων (διάμεση διάρκεια 17,4 εβδομάδες). Τα συχνότερα ανεπιθύμητα συμβάματα ήταν οι λοιμώξεις της ανώτερης αναπνευστικής οδού (25%), η πνευμονική (αρτηριακή) υπέρταση (20%), η ρινοφαρυγγίτιδα (17%), η πυρεξία (15%), ο έμετος (13%), η βρογχίτιδα (10%), το κοιλιακό άλγος (10%) και η διάρροια (10%). Δεν υπήρχε σχετική διαφορά στις συχνότητες των ανεπιθύμητων συμβαμάτων μεταξύ ασθενών ηλικίας άνω και κάτω των 2 ετών, ωστόσο, αυτό βασίζεται μόνο σε 21 παιδιά ηλικίας κάτω των 2 ετών, συμπεριλαμβανομένων 6 ασθενών ηλικίας από 3 μηνών έως 1 έτους. Ανεπιθύμητα συμβάματα που σχετίζονται με ανωμαλίες του ήπατος και αναιμία/μείωση αιμοσφαιρίνης εμφανίστηκαν στο 9% και 5% των ασθενών, αντίστοιχα.

Σε μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, που διεξήχθη σε ασθενείς με ΕΠΥΝ (FUTURE-4), συνολικά 13 νεογνά έλαβαν θεραπεία με διασπειρόμενο δισκίο bosentan σε δόση 2 mg/kg δύο φορές ημερησίως (8 ασθενείς λάμβαναν εικονικό φάρμακο). Η διάμεση διάρκεια θεραπείας με bosentan και εικονικό φάρμακο ήταν, αντίστοιχα, 4,5 ημέρες (εύρος 0,5–10,0 ημέρες) και 4,0 ημέρες (εύρος 2,5-6,5 ημέρες). Τα πιο συχνά ανεπιθύμητα συμβάματα στους ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με bosentan και εικονικό φάρμακο ήταν, αντίστοιχα, αναιμία ή μείωση της αιμοσφαιρίνης (7 και 2 ασθενείς), γενικευμένο οίδημα (3 και 0 ασθενείς)

και έμετος (2 και 0 ασθενείς).

Εργαστηριακές διαταραχές Μη φυσιολογικές δοκιμασίες του ήπατος Στο κλινικό πρόγραμμα, γενικά εμφανίστηκαν δοσοεξαρτώμενες αυξήσεις στις αμινοτρανσφεράσες του ήπατος μέσα στις πρώτες 26 εβδομάδες θεραπείας, αναπτύχθηκαν συνήθως σταδιακά, και ήταν κυρίως ασυμπτωματικές. Κατά την περίοδο μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου, αναφέρθηκαν σπάνιες περιπτώσεις κίρρωσης του ήπατος και ηπατικής ανεπάρκειας.

Ο μηχανισμός αυτής της ανεπιθύμητης ενέργειας δεν είναι σαφής. Αυτές οι αυξήσεις των αμινοτρανσφερασών μπορεί να αναστραφούν αυθόρμητα ενόσω συνεχίζεται η θεραπεία με δόση συντήρησης του VRADEM ή μετά από μείωση της δόσης, ενδέχεται όμως να χρειαστεί προσωρινή διακοπή ή οριστικός τερματισμός της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4).

Στις 20 ολοκληρωμένες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, παρατηρήθηκαν αυξήσεις των αμινοτρανσφερασών του ήπατος ≥ 3 x ULN στο 11,2% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με bosentan σε σύγκριση με 2,4% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο.

Παρατηρήθηκαν αυξήσεις έως ≥ 8 x ULN στο 3,6% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με bosentan και 0,4% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Οι αυξήσεις των αμινοτρανσφερασών σχετίστηκαν με αυξημένη χολερυθρίνη (≥ 2 x ULN) χωρίς ενδείξεις

απόφραξης των χοληφόρων στο 0,2% (5 ασθενείς) με το bosentan και στο 0,3% (6 ασθενείς)

με το εικονικό φάρμακο.

Στη συγκεντρωτική ανάλυση 100 παιδιών με ΠΑΥ από τις μη ελεγχόμενες παιδιατρικές μελέτες FUTURE 1/2 και FUTURE 3/Επέκταση, παρατηρήθηκαν αυξήσεις των αμινοτρανσφερασών του ήπατος ≥ 3 x ULN στο 2% των ασθενών.

Στη μελέτη FUTURE-4 που συμπεριέλαβε 13 νεογνά με ΕΠΥΝ που έλαβαν θεραπεία με bosentan 2 mg/kg δύο φορές ημερησίως για λιγότερο από 10 ημέρες (εύρος 0,5–10,0 ημέρες), δεν υπήρξαν περιπτώσεις με αμινοτρανσφεράσες του ήπατος ≥ 3 × ULN στη διάρκεια της θεραπείας, αλλά εμφανίστηκε μια περίπτωση ηπατίτιδας 3 ημέρες μετά το τέλος της θεραπείας με bosentan.

Αιμοσφαιρίνη Στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες σε ενήλικες, μείωση της συγκέντρωσης της αιμοσφαιρίνης έως κάτω από 10 g/dL από τις αρχικές τιμές αναφέρθηκε στο 8,0% των ασθενών που λάμβαναν θεραπεία με bosentan και στο 3,9% των ασθενών που λάμβαναν θεραπεία με εικονικό φάρμακο (βλ. παράγραφο 4.4).

Στη συγκεντρωτική ανάλυση 100 παιδιών με ΠΑΥ από τις μη ελεγχόμενες παιδιατρικές μελέτες FUTURE 1/2 και FUTURE 3/Επέκταση, μείωση της συγκέντρωσης αιμοσφαιρίνης από τις αρχικές τιμές έως κάτω από 10 g/dL αναφέρθηκε στο 10,0% των ασθενών. Δεν υπήρξε καμία μείωση κάτω από 8 g/dL.

Στη μελέτη FUTURE-4, 6 από 13 νεογνά με ΕΠΥΝ που λάμβαναν θεραπεία με bosentan, εμφάνισαν μείωση της αιμοσφαιρίνης από τιμή εντός του εύρους αναφοράς κατά την έναρξη σε τιμή κάτω από το κατώτερο όριο του φυσιολογικού στη διάρκεια της θεραπείας.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040380/337, Ιστότοπος: http://www.eof.gr, http://www.kitrinikarta.gr.

4.9 Υπερδοσολογία

Το bosentan χορηγήθηκε ως εφάπαξ δόση έως και τα 2.400 mg σε υγιή άτομα και έως και τα 2.000 mg/ημέρα για 2 μήνες σε ασθενείς με άλλη νόσο από την πνευμονική υπέρταση. Η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια ήταν κεφαλαλγία ήπιας έως μέτριας έντασης.

Μαζική υπερδοσολογία ενδέχεται να έχει ως αποτέλεσμα έντονη υπόταση που απαιτεί ενεργή καρδιαγγειακή υποστήριξη. Κατά την περίοδο μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου, υπήρξε μία περίπτωση υπερδοσολογίας, στην οποία ένας άρρεν έφηβος ασθενής έλαβε 10.000 mg VRADEM. Είχε συμπτώματα ναυτίας, εμέτου, υπότασης, ζάλης, εφίδρωσης και θολής όρασης.

Ανένηψε εντελώς εντός 24 ωρών με υποστήριξη της αρτηριακής πίεσης. Σημείωση: το bosentan δεν απομακρύνεται μέσω της αιμοκάθαρσης.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: άλλα αντιυπερτασικά, κωδικός ΑΤC: C02KX01 Μηχανισμός δράσης Το bosentan είναι ένας διπλός ανταγωνιστής υποδοχέων ενδοθηλίνης (dual endothelin receptor antagonist – ERA) με χημική συγγένεια για αμφότερους τους υποδοχείς της ενδοθηλίνης A και B (ET και ET ). Το bosentan μειώνει τόσο τις πνευμονικές όσο και τις συστηματικές A B αγγειακές αντιστάσεις, με αποτέλεσμα αυξημένη καρδιακή παροχή χωρίς αύξηση της καρδιακής συχνότητας.

Η νευροορμόνη ενδοθηλίνη-1 (ET-1) αποτελεί ένα από τα ισχυρότερα γνωστά αγγειοσυσπαστικά και μπορεί επίσης να προάγει την ίνωση, τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων, την καρδιακή υπερτροφία και την αναδιαμόρφωση, ενώ έχει προ-φλεγμονώδη δράση. Οι επιδράσεις αυτές διαμεσολαβούνται από τη σύνδεση της ενδοθηλίνης με τους υποδοχείς ET και ET που βρίσκονται στο ενδοθήλιο και στα κύτταρα των λείων μυών των A B αγγείων. Οι συγκεντρώσεις της ET-1 στους ιστούς και στο πλάσμα είναι αυξημένες σε διάφορες καρδιαγγειακές διαταραχές και νόσους του συνδετικού ιστού, συμπεριλαμβανομένης της ΠΑΥ, του σκληροδέρματος, της οξείας και της χρόνιας καρδιακής ανεπάρκειας, της ισχαιμίας του μυοκαρδίου, της συστηματικής υπέρτασης και της αθηροσκλήρωσης, πράγμα που υποδηλώνει ότι η ET-1 παίζει παθογόνο ρόλο σε αυτές τις ασθένειες. Στην ΠΑΥ και την καρδιακή ανεπάρκεια, απουσία ανταγωνισμού των υποδοχέων της ενδοθηλίνης, οι αυξημένες συγκεντρώσεις της ET-1 συσχετίζονται ισχυρώς με τη σοβαρότητα και την πρόγνωση αυτών των νόσων.

Το bosentan ανταγωνίζεται τη σύνδεση της ET-1 και άλλων πεπτιδίων ET σε αμφότερους υποδοχείς ET και ET , με ελαφρώς μεγαλύτερη συγγένεια για τους υποδοχείς ET (K = 4,1- A B A i 43 nanomolar) παρά για τους υποδοχείς ET (K = 38-730 nanomolar). Το bosentan B i ανταγωνίζεται ειδικά τους υποδοχείς ET και δεν δεσμεύει άλλους υποδοχείς.

Αποτελεσματικότητα Ζωικά μοντέλα Σε ζωικά μοντέλα πνευμονικής υπέρτασης, η χρόνια από του στόματος χορήγηση bosentan μείωσε τις πνευμονικές αγγειακές αντιστάσεις και ανέστρεψε την πνευμονική αγγειακή υπερτροφία και την υπερτροφία της δεξιάς κοιλίας. Σε ένα ζωικό μοντέλο πνευμονικής ίνωσης, το bosentan μείωσε την εναπόθεση κολλαγόνου στους πνεύμονες.

Αποτελεσματικότητα σε ενήλικες ασθενείς με πνευμονική αρτηριακή υπέρταση Δύο τυχαιοποιημένες, διπλά-τυφλές, πολυκεντρικές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες έχουν διεξαχθεί σε 32 (μελέτη AC-052-351) και 213 (μελέτη AC-052-352 [BREATHE-1]) ενήλικες ασθενείς με ΠΑΥ λειτουργικής κατηγορίας III–IV κατά WHO (πρωτοπαθής πνευμονική υπέρταση ή πνευμονική υπέρταση οφειλόμενη κυρίως στο σκληρόδερμα). Μετά από 4 εβδομάδες χορήγησης bosentan 62,5 mg δύο φορές ημερησίως, οι δόσεις συντήρησης που μελετήθηκαν στις μελέτες αυτές ήταν 125 mg δύο φορές ημερησίως στην AC-052-351, και 125 mg δύο φορές ημερησίως και 250 mg δύο φορές ημερησίως στην AC-052-352.

Το bosentan προστέθηκε στην τρέχουσα θεραπεία των ασθενών, η οποία μπορούσε να περιλαμβάνει συνδυασμό αντιπηκτικών, αγγειοδιασταλτικών (π.χ., αποκλειστές διαύλων ασβεστίου), διουρητικών, οξυγόνου και διγοξίνης, αλλά όχι εποπροστενόλης. Η ομάδα των ασθενών ελέγχου έλαβε εικονικό φάρμακο συν την τρέχουσα θεραπεία.

Το πρωταρχικό τελικό σημείο κάθε μελέτης ήταν η μεταβολή της απόστασης βάδισης 6 λεπτών μετά από 12 εβδομάδες στην πρώτη μελέτη και 16 εβδομάδες στη δεύτερη μελέτη. Και στις δύο μελέτες, η θεραπεία με bosentan είχε ως αποτέλεσμα σημαντικές αυξήσεις στην ικανότητα άσκησης. Οι διορθωμένες ως προς το εικονικό φάρμακο αυξήσεις στην απόσταση βάδισης σε σύγκριση με τις αρχικές τιμές ήταν 76 μέτρα (p = 0,02, t-test) και 44 μέτρα (p = 0,0002, U test

των Mann-Whitney) στο πρωταρχικό τελικό σημείο κάθε μελέτης, αντίστοιχα. Οι διαφορές μεταξύ των δύο ομάδων, 125 mg δύο φορές ημερησίως και 250 mg δύο φορές ημερησίως, δεν ήταν στατιστικά σημαντικές, διαπιστώθηκε όμως μια τάση βελτίωσης της ικανότητας άσκησης στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με 250 mg δύο φορές ημερησίως.

Η βελτίωση στην απόσταση βάδισης ήταν προφανής μετά από 4 εβδομάδες θεραπείας, ήταν σαφώς εμφανής μετά από 8 εβδομάδες θεραπείας και διατηρήθηκε για έως και 28 εβδομάδες διπλά-τυφλής θεραπείας σε ένα υποσύνολο του πληθυσμού των ασθενών.

Σε μια αναδρομική ανάλυση ανταπόκρισης στη θεραπεία με βάση τη μεταβολή της απόστασης βάδισης, της λειτουργικής κατηγορίας κατά WHO και της δύσπνοιας των 95 ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν σε bosentan 125 mg δύο φορές ημερησίως στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, βρέθηκε ότι κατά την 8η εβδομάδα, 66 ασθενείς εμφάνισαν βελτίωση, 22 παρέμειναν σταθεροί και 7 εμφάνισαν επιδείνωση. Από τους 22 ασθενείς που παρέμειναν σταθεροί κατά την 8η εβδομάδα, οι 6 εμφάνισαν βελτίωση κατά τη 12/16 εβδομάδα και 4 εμφάνισαν επιδείνωση σε σύγκριση με τις αρχικές τιμές. Από τους 7 ασθενείς που εμφάνισαν επιδείνωση κατά την 8η εβδομάδα, 3 εμφάνισαν βελτίωση κατά τη 12/16 εβδομάδα και 4 εμφάνισαν επιδείνωση σε σύγκριση με τις αρχικές τιμές.

Οι επεμβατικές αιμοδυναμικές παράμετροι αξιολογήθηκαν μόνο στην πρώτη μελέτη. Η θεραπεία με bosentan οδήγησε σε σημαντική αύξηση του καρδιακού δείκτη που σχετιζόταν με σημαντική μείωση στην πίεση των πνευμονικών αρτηριών, στις πνευμονικές αγγειακές αντιστάσεις και στη μέση πίεση του δεξιού κόλπου.

Κατά τη θεραπεία με bosentan, παρατηρήθηκε μείωση των συμπτωμάτων της ΠΑΥ. Η μέτρηση της δύσπνοιας κατά τις δοκιμασίες βάδισης έδειξε βελτίωση στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με bosentan. Στη μελέτη AC-052-352, το 92% των 213 ασθενών ταξινομήθηκαν αρχικά στη λειτουργική κατηγορία III και το 8% στην κατηγορία IV κατά WHO. Η θεραπεία με bosentan οδήγησε σε βελτίωση της λειτουργικής κατηγορίας κατά WHO στο 42,4% των ασθενών (εικονικό φάρμακο 30,4%). Η συνολική αλλαγή της λειτουργικής κατηγορίας κατά WHO στη διάρκεια και των δύο μελετών ήταν σημαντικά καλύτερη μεταξύ των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με bosentan σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Η θεραπεία με bosentan συσχετίστηκε με σημαντική μείωση του ποσοστού κλινικής επιδείνωσης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο στις 28 εβδομάδες (10,7% έναντι 37,1%, αντίστοιχα, p = 0,0015).

Σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, πολυκεντρική, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη (AC-052-364 [EARLY]), 185 ασθενείς με ΠΑΥ λειτουργικής κατηγορίας ΙΙ κατά WHO (435 μέτρα μέση απόσταση βάδισης 6 λεπτών κατά την έναρξη της θεραπείας) έλαβαν bosentan 62,5 mg δύο φορές ημερησίως για 4 εβδομάδες και στη συνέχεια 125 mg δύο φορές ημερησίως (n = 93) ή εικονικό φάρμακο (n = 92) για 6 μήνες. Οι ασθενείς που εισήχθησαν στην μελέτη δεν είχαν λάβει θεραπεία για ΠΑΥ (n = 156) ή λάμβαναν σταθερή δόση σιλδεναφίλης (n = 29).

Τα δύο πρωταρχικά τελικά σημεία ήταν η επί τοις εκατό μεταβολή στην πνευμονική αγγειακή αντίσταση (PVR) από την έναρξη της θεραπείας και η μεταβολή της απόστασης βάδισης 6 λεπτών τον 6ο μήνα από την έναρξη της θεραπείας έναντι του εικονικού φαρμάκου. Στον παρακάτω πίνακα απεικονίζεται η προκαθορισμένη ανάλυση πρωτοκόλλου.

CL = όριο εμπιστοσύνης, ΡVR = πνευμονική αγγειακή αντίσταση, SD = τυπική απόκλιση Η θεραπεία με bosentan συσχετίστηκε με μείωση του ποσοστού κλινικής επιδείνωσης, οριζόμενης ως το σύνθετο της προόδου των συμπτωμάτων, της νοσηλείας για ΠΑΥ και θανάτου, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (αναλογική μείωση κινδύνου 77%, 95% διάστημα εμπιστοσύνης [CI] 20–94%, p = 0,0114). Η θεραπευτική επίδραση συνίσταται στην βελτίωση της προόδου των συνιστώντων συμπτωμάτων. Υπήρξε μία νοσηλεία σχετιζόμενη με επιδείνωση της ΠΑΥ στην ομάδα του bosentan και τρεις νοσηλείες στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Ένας μόνο θάνατος σημειώθηκε σε κάθε ομάδα θεραπείας κατά τη διάρκεια της περιόδου των 6 μηνών της διπλά-τυφλής μελέτης, συνεπώς, δεν μπορεί να εξαχθεί συμπέρασμα για την επιβίωση.

Τα μακροχρόνια δεδομένα προέκυψαν από το σύνολο των 173 ασθενών που έλαβαν θεραπεία με bosentan στην ελεγχόμενη φάση και/ή άλλαξαν από το εικονικό φάρμακο σε bosentan κατά τη φάση επέκτασης ανοιχτής επισήμανσης της μελέτης EARLY. Η μέση διάρκεια έκθεσης στη θεραπεία με bosentan ήταν 3,6 ± 1,8 έτη (έως 6,1 έτη), με το 73% των ασθενών να λαμβάνουν θεραπεία για τουλάχιστον 3 έτη και το 62% για τουλάχιστον 4 έτη. Οι ασθενείς μπορούσαν να λάβουν επιπλέον θεραπεία της ΠΑΥ, όπως απαιτείται στην επέκταση ανοικτής επισήμανσης.

Η πλειονότητα των ασθενών διαγνώσθηκε με ιδιοπαθή ή κληρονομική ΠΑΥ (61%). Συνολικά, το 78% των ασθενών παρέμειναν στη λειτουργική κατηγορία II κατά WHO. Οι εκτιμήσεις για την επιβίωση κατά Kaplan-Meier ήταν 90% και 85% στα 3 και 4 έτη μετά την έναρξη της θεραπείας, αντίστοιχα. Στις ίδιες χρονικές στιγμές, το 88% και το 79% των ασθενών δεν παρουσίασαν επιδείνωση της ΠΑΥ (οριζόμενη ως θάνατος οποιασδήποτε αιτιολογίας, μεταμόσχευση πνεύμονα, κολπική διαφραγματοστομία ή έναρξη ενδοφλέβιας ή υποδόριας θεραπείας με προστανοειδή). Η σχετική συμβολή της προηγούμενης θεραπείας με εικονικό φάρμακο κατά τη διπλά-τυφλή φάση, καθώς και η συμβολή των λοιπών φαρμακευτικών αγωγών που ξεκίνησαν κατά τη διάρκεια της περιόδου επέκτασης ανοιχτής επισήμανσης δεν είναι γνωστή.

Σε μία προοπτική, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη (AC-052-405 [BREATHE-5]), ασθενείς με ΠΑΥ λειτουργικής κατηγορίας ΙΙΙ κατά WHO και φυσιολογία Eisenmenger σχετιζόμενη με συγγενή καρδιοπάθεια έλαβαν bosentan 62,5 mg δύο φορές ημερησίως για 4 εβδομάδες και στη συνέχεια έλαβαν 125 mg δύο φορές ημερησίως για άλλες 12 εβδομάδες (n = 37, 31 εκ των οποίων είχαν αμφίδρομη αναστόμωση, κυρίως από δεξιά προς αριστερά). Ο πρωταρχικός στόχος ήταν να καταδειχθεί ότι το bosentan δεν επιδείνωνε την υποξαιμία. Μετά από 16 εβδομάδες, ο μέσος κορεσμός του οξυγόνου ήταν αυξημένος στην ομάδα του bosentan κατά 1,0% (95% CI –0,7%–2,8%) σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (n = 17), καταδεικνύοντας ότι το bosentan δεν επιδείνωνε την υποξαιμία. Η μέση πνευμονική αγγειακή αντίσταση ήταν σημαντικά μειωμένη στην ομάδα του bosentan (με κυρίαρχη επίδραση που παρατηρήθηκε στην υποομάδα ασθενών με αμφίδρομη ενδοκαρδιακή αναστόμωση). Μετά από 16 εβδομάδες, η μέση διορθωμένη ως προς το εικονικό φάρμακο αύξηση στην απόσταση βάδισης 6 λεπτών ήταν 53 μέτρα (p = 0,0079), αντικατοπτρίζοντας βελτίωση της ικανότητας άσκησης. Είκοσι έξι ασθενείς συνέχισαν να λαμβάνουν bosentan κατά τη φάση επέκτασης ανοιχτής επισήμανσης διάρκειας 24 εβδομάδων (AC-052-409) της μελέτης BREATHE-5 (μέση διάρκεια θεραπείας = 24,4 ± 2,0 εβδομάδες) και, σε γενικές γραμμές, διατηρήθηκε η αποτελεσματικότητα.

Μια ανοιχτής επισήμανσης, μη συγκριτική μελέτη (AC-052-362 [BREATHE-4])

πραγματοποιήθηκε σε 16 ασθενείς με ΠΑΥ λειτουργικής κατηγορίας ΙΙΙ κατά WHO σχετιζόμενη με λοίμωξη HIV. Οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία με bosentan 62,5 mg δύο φορές ημερησίως για 4 εβδομάδες και στη συνέχεια 125 mg δύο φορές ημερησίως για άλλες 12 εβδομάδες. Μετά από 16 εβδομάδες θεραπείας, υπήρξαν σημαντικές βελτιώσεις από τις αρχικές τιμές στην ικανότητα άσκησης: η μέση αύξηση στην απόσταση βάδισης 6 λεπτών ήταν 91,4 μέτρα από 332,6 μέτρα κατά μέσο όρο από την αρχική τιμή (p < 0,001). Δεν μπορεί να εξαχθεί επίσημο συμπέρασμα σχετικά με τις επιδράσεις του bosentan στην αποτελεσματικότητα αντιρετροϊκών φαρμάκων (βλ. επίσης παράγραφο 4.4).

Δεν υπάρχουν μελέτες που να καταδεικνύουν ευεργετικές επιδράσεις της θεραπείας με bosentan στην επιβίωση. Ωστόσο, έχει καταγραφεί η μακροχρόνια ζωτική κατάσταση και των 235 ασθενών που έλαβαν θεραπεία με bosentan σε δύο βασικές ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες (AC-052-351 και AC-052-352) και/ή στις δύο μη ελεγχόμενες, ανοιχτής επισήμανσης επεκτάσεις αυτών των μελετών. Η μέση διάρκεια έκθεσης στο bosentan ήταν 1,9 έτη ± 0,7 έτη [ελάχιστη 0,1 έτη, μέγιστη 3,3 έτη] και οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν για μέση διάρκεια 2,0 ± 0,6 χρόνων. Η πλειονότητα των ασθενών διαγνώστηκαν ως έχοντες πρωτοπαθή πνευμονική υπέρταση (72%) και ανήκαν στη λειτουργική κατηγορία ΙΙΙ κατά WHO (84%).

Στο σύνολο αυτού του πληθυσμού, οι εκτιμήσεις για την επιβίωση κατά Kaplan-Meier ήταν 93% και 84% 1 και 2 χρόνια μετά την έναρξη της θεραπείας με bosentan, αντίστοιχα. Οι εκτιμήσεις επιβίωσης ήταν χαμηλότερες στην υποομάδα των ασθενών με ΠΑΥ δευτεροπαθή στη συστηματική σκλήρυνση. Οι εκτιμήσεις αυτές μπορεί να επηρεάστηκαν από την έναρξη θεραπείας με εποπροστενόλη σε 43 από τους 235 ασθενείς.

Μελέτες που πραγματοποιήθηκαν σε παιδιά με πνευμονική αρτηριακή υπέρταση BREATHE-3 (AC-052-356)

Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία bosentan αξιολογήθηκαν σε μια ανοιχτής επισήμανσης μη ελεγχόμενη μελέτη σε 19 παιδιατρικούς ασθενείς με ΠΑΥ ηλικίας 3 έως 15 ετών. Αυτή η μελέτη αρχικά σχεδιάστηκε ως φαρμακοκινητική μελέτη (βλ. παράγραφο 5.2).

Οι ασθενείς είχαν πρωτοπαθή πνευμονική υπέρταση (10 ασθενείς) ή ΠΑΥ σχετιζόμενη με συγγενείς καρδιοπάθειες (9 ασθενείς) και ανήκαν αρχικά στη λειτουργική κατηγορία II (n = 15, 79%) ή στην κατηγορία ΙΙΙ (n = 4, 21%) κατά WHO. Οι ασθενείς χωρίστηκαν σε τρεις ομάδες ανάλογα με το σωματικό τους βάρος και λάμβαναν δόσεις bosentan περίπου 2 mg/kg δύο φορές ημερησίως για 12 εβδομάδες. Οι μισοί από τους ασθενείς σε κάθε ομάδα λάμβαναν ήδη θεραπεία με ενδοφλέβια εποπροστενόλη και η δόση της εποπροστενόλης παρέμεινε σταθερή κατά τη διάρκεια της μελέτης.

Οι αιμοδυναμικές παράμετροι μετρήθηκαν σε 17 ασθενείς. Η μέση αύξηση του καρδιακού δείκτη από την αρχική κατάσταση ήταν 0,5 L/min/m2, η μέση μείωση της μέσης πνευμονικής αρτηριακής πίεσης ήταν 8 mmHg και η μέση μείωση της PVR ήταν 389 dynꞏsecꞏcm-5. Αυτές οι αιμοδυναμικές βελτιώσεις από την αρχική κατάσταση ήταν παρόμοιες με ή χωρίς συγχορήγηση εποπροστενόλης. Οι μεταβολές στις παραμέτρους των δοκιμασιών άσκησης την εβδομάδα 12 από την αρχική κατάσταση ήταν ευρέως μεταβλητές και καμία δεν ήταν σημαντική.

FUTURE 1/2 (AC-052-365/AC-052-367)

Η FUTURE 1 ήταν μια ανοιχτής επισήμανσης, μη ελεγχόμενη μελέτη που διεξήχθη με το διασπειρόμενο δισκίο του bosentan που χορηγήθηκε σε δόση συντήρησης 4 mg/kg δύο φορές ημερησίως σε 36 ασθενείς από 2 έως 11 ετών. Σχεδιάστηκε κυρίως ως φαρμακοκινητική μελέτη (βλ. παράγραφο 5.2). Κατά την έναρξη, οι ασθενείς είχαν ιδιοπαθή (31 ασθενείς [86%])

ή οικογενή (5 ασθενείς [14%]) ΠΑΥ, και ανήκαν στη λειτουργική κατηγορία II (n = 23, 64%)

ή την κατηγορία III (n = 13, 36%) κατά WHO. Στη μελέτη FUTURE 1, η διάμεση έκθεση στη θεραπεία της μελέτης ήταν 13,1 εβδομάδες (εύρος: 8,4 έως 21,1). 33 από αυτούς τους ασθενείς έλαβαν συνεχόμενη θεραπεία με διασπειρόμενα δισκία bosentan σε δόση 4 mg/kg δύο φορές ημερησίως στη μη ελεγχόμενη φάση επέκτασης FUTURE 2 για διάμεση συνολική διάρκεια

θεραπείας 2,3 ετών (εύρος: 0,2 έως 5,0 ετών). Στην έναρξη της μελέτης FUTURE 1, 9 ασθενείς λάμβαναν εποπροστενόλη. 9 ασθενείς έλαβαν για πρώτη φορά φαρμακευτική αγωγή ειδική για την ΠΑΥ στη διάρκεια της μελέτης. Η εκτίμηση για την επιδείνωση της ΠΑΥ κατά Kaplan- Meier χωρίς ανεπιθύμητα συμβάματα (θάνατος, μεταμόσχευση πνεύμονα, ή νοσηλεία για επιδείνωση της ΠΑΥ) στα 2 έτη ήταν 78,9%. Η εκτίμηση κατά Kaplan-Meier της συνολικής επιβίωσης στα 2 έτη ήταν 91,2%.

FUTURE 3 (AC-052-373)

Σε αυτήν την ανοιχτής επισήμανσης τυχαιοποιημένη μελέτη με bosentan 32 mg διασπειρόμενο δισκίο, 64 παιδιά με σταθερή ΠΑΥ ηλικίας από 3 μηνών έως 11 ετών τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία 24 εβδομάδων με bosentan 2 mg/kg δύο φορές ημερησίως (n = 33) ή 2 mg/kg τρεις φορές ημερησίως (n = 31). 43 (67,2%) ήταν ≥ 2 έως 11 ετών, 15 (23,4%) ήταν μεταξύ 1 και 2 ετών, και 6 (9,4%) ήταν μεταξύ 3 μηνών και 1 έτους. Η μελέτη σχεδιάστηκε κυρίως ως φαρμακοκινητική μελέτη (βλ. παράγραφο 5.2) και τα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν μόνο διερευνητικά. Η αιτιολογία της ΠΑΥ, σύμφωνα με την ταξινόμηση Dana Point, περιλάμβανε την ιδιοπαθή ΠΑΥ (46%), την κληρονομική ΠΑΥ (3%), τη σχετιζόμενη ΠΑΥ ύστερα από διορθωτική καρδιακή χειρουργική επέμβαση (38%), και ΠΑΥ σχετιζόμενη με συγγενή καρδιοπάθεια σχετιζόμενη με αναστομώσεις της συστηματικής-προς-πνευμονική κυκλοφορίας, συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου Eisenmenger (13%). Οι ασθενείς ανήκαν στη λειτουργική κατηγορία I (n = 19, 29%), την κατηγορία II (n = 27, 42%) ή την κατηγορία III (n = 18, 28%) κατά WHO κατά την έναρξη της θεραπείας της μελέτης. Κατά την είσοδο στη μελέτη, οι ασθενείς λάμβαναν φαρμακευτικές αγωγές για την ΠΑΥ (συχνότερα αναστολέα της φωσφοδιεστεράσης τύπου 5 [σιλδεναφίλη] μόνο [35,9%], bosentan μόνο [10,9%], και συνδυασμό bosentan, ιλοπρόστης και σιλδεναφίλης στο [10,9%]) και συνέχισαν τη θεραπεία τους για την ΠΑΥ στη διάρκεια της μελέτης.

Κατά την έναρξη της μελέτης, λιγότεροι από τους μισούς ασθενείς που συμπεριλήφθηκαν (45,3% [29/64]) έλαβαν θεραπεία με bosentan μόνο χωρίς να συνδυαστεί με άλλη φαρμακευτική αγωγή για την ΠΑΥ. Το 40,6% (26/64) παρέμεινε σε μονοθεραπεία με bosentan στη διάρκεια 24 εβδομάδων της θεραπείας της μελέτης χωρίς να εμφανιστεί επιδείνωση της ΠΑΥ. Η ανάλυση του συνολικού πληθυσμού που συμπεριλήφθηκε (64 ασθενείς) έδειξε ότι η πλειονότητα είχε παραμείνει τουλάχιστον σταθερή (δηλαδή, χωρίς επιδείνωση) με βάση την αξιολόγηση με λειτουργικές κατηγορίες κατά WHO ειδικά για μη παιδιατρικούς πληθυσμούς (97% δύο φορές ημερησίως, 100% τρεις φορές ημερησίως) και τη συνολική κλινική εντύπωση του γιατρού (94% δύο φορές ημερησίως, 93% τρεις φορές ημερησίως) στη διάρκεια της περιόδου θεραπείας. Η εκτίμηση για την επιδείνωση της ΠΑΥ κατά Kaplan-Meier χωρίς ανεπιθύμητα συμβάματα (θάνατος, μεταμόσχευση πνεύμονα, ή νοσηλεία για επιδείνωση της ΠΑΥ) σε 24 εβδομάδες ήταν 96,9% και 96,7% στις ομάδες δόσεων δύο φορές ημερησίως και τρεις φορές ημερησίως, αντίστοιχα.

Δεν υπήρχαν ενδείξεις κλινικού οφέλους με τη δόση 2 mg/kg τρεις φορές ημερησίως συγκριτικά με τη δόση 2 mg/kg δύο φορές ημερησίως.

Μελέτη που πραγματοποιήθηκε σε νεογνά με εμμένουσα πνευμονική υπέρταση νεογνού (ΕΠΥΝ):

FUTURE 4 (AC-052-391)

Πρόκειται για μια διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, τυχαιοποιημένη μελέτη σε πρόωρα και τελειόμηνα νεογνά (ηλικία κύησης 36–42 εβδομάδων) με ΕΠΥΝ. Οι ασθενείς με υποβέλτιστη ανταπόκριση στο εισπνεόμενο νιτρικό οξείδιο (iNO) παρά τις τουλάχιστον 4 ώρες συνεχούς θεραπείας έλαβαν διασπειρόμενα δισκία bosentan σε δόση 2 mg/kg δύο φορές ημερησίως (N = 13) ή εικονικό φάρμακο (N = 8) μέσω ρινογαστρικού σωλήνα ως επιπρόσθετη θεραπεία παράλληλα με το iNO έως την πλήρη διακοπή του iNO ή έως την αποτυχία της θεραπείας (που ορίζεται ως ανάγκη για εξωσωματική οξυγόνωση με μεμβράνη [ECMO] ή έναρξη εναλλακτικού πνευμονικού αγγειοδιασταλτικού) για μέγιστο διάστημα 14 ημερών.

Η διάμεση έκθεση στη θεραπεία της μελέτης ήταν 4,5 (εύρος: 0,5–10,0) ημέρες στην ομάδα του bosentan και 4,0 (εύρος: 2,5–6,5) ημέρες στην ομάδα εικονικού φαρμάκου.

Τα αποτελέσματα δεν υπέδειξαν πρόσθετο όφελος του bosentan σε αυτόν τον πληθυσμό:

• Ο διάμεσος χρόνος έως την πλήρη διακοπή του iNO ήταν 3,7 ημέρες (95% όρια εμπιστοσύνης [CLs] 1,17, 6,95) με το bosentan και 2,9 ημέρες (95% CLs 1,26, 4,23) με το εικονικό φάρμακο (p = 0,34).

• Ο διάμεσος χρόνος έως την πλήρη διακοπή του μηχανικού αερισμού ήταν 10,8 ημέρες (95% CLs 3,21, 12,21 ημέρες) με το bosentan και 8,6 ημέρες (95% CLs 3,71, 9,66 ημέρες)

με το εικονικό φάρμακο (p = 0,24).

• Ένας ασθενής στην ομάδα του bosentan εκδήλωσε αποτυχία της θεραπείας (υπήρξε ανάγκη για ECMO με βάση τον ορισμό του πρωτοκόλλου), η οποία δηλώθηκε με βάση τις αυξανόμενες τιμές του Δείκτη Οξυγόνωσης εντός 8 ωρών μετά την πρώτη δόση του φαρμάκου της μελέτης. Αυτός ο ασθενής ανάρρωσε εντός της περιόδου παρακολούθησης 60 ημερών.

Συνδυασμός με εποπροστενόλη Ο συνδυασμός του bosentan με εποπροστενόλη διερευνήθηκε σε δύο μελέτες: τις AC-052-355 (BREATHE-2) και AC-052-356 (BREATHE-3). Η μελέτη AC-052-355 ήταν μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, παράλληλων ομάδων μελέτη του bosentan έναντι εικονικού φαρμάκου σε 33 ασθενείς με σοβαρή ΠΑΥ, οι οποίοι λάμβαναν ταυτόχρονα θεραπεία με εποπροστενόλη . Η AC-052-356 ήταν μία ανοιχτής επισήμανσης, μη ελεγχόμενη μελέτη, κατά την οποία 10 από τους 19 παιδιατρικούς ασθενείς ακολουθούσαν ταυτόχρονη θεραπεία με bosentan και εποπροστενόλη κατά τη διάρκεια της μελέτης 12 εβδομάδων. Το προφίλ ασφάλειας του συνδυασμού δεν ήταν διαφορετικό από αυτό που αναμενόταν για κάθε συστατικό και η θεραπεία συνδυασμού ήταν καλά ανεκτή σε παιδιά και ενήλικες. Το κλινικό όφελος του συνδυασμού δεν έχει αποδειχθεί.

Συστηματική σκλήρυνση με νόσο δακτυλικών ελκών Δύο τυχαιοποιημένες, διπλά-τυφλές, πολυκεντρικές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες έχουν διεξαχθεί σε 122 (μελέτη AC-052-401 [RAPIDS-1]) και σε 190 (μελέτη AC- 052-331 [RAPIDS-2]) ενήλικες ασθενείς με συστηματική σκλήρυνση και νόσο δακτυλικών ελκών (είτε εξελισσόμενα δακτυλικά έλκη είτε ιστορικό δακτυλικών ελκών εντός του προηγούμενου έτους). Στη μελέτη AC-052-331, οι ασθενείς έπρεπε να έχουν τουλάχιστον ένα δακτυλικό έλκος πρόσφατης έναρξης, και στις δύο μελέτες το 85% των ασθενών είχαν εξελισσόμενα δακτυλικά έλκη κατά την έναρξη της μελέτης. Μετά από 4 εβδομάδες με bosentan 62,5 mg δύο φορές ημερησίως, η δόση συντήρησης που μελετήθηκε και στις δύο αυτές μελέτες ήταν 125 mg δύο φορές ημερησίως. Η διάρκεια της διπλά-τυφλής θεραπείας ήταν 16 εβδομάδες στη μελέτη AC-052-401 και 24 εβδομάδες στη μελέτη AC-052-331.

Προηγούμενες θεραπείες για συστηματική σκλήρυνση και δακτυλικά έλκη επιτρέπονταν εάν παρέμεναν σταθερές για τουλάχιστον 1 μήνα πριν από την έναρξη της θεραπείας και κατά τη διάρκεια της περιόδου της διπλά-τυφλής μελέτης.

Ο αριθμός των νέων δακτυλικών ελκών από την έναρξη έως το τελικό σημείο της μελέτης ήταν το πρωταρχικό τελικό σημείο και στις δύο μελέτες. Η θεραπεία με bosentan είχε ως αποτέλεσμα λιγότερα νέα δακτυλικά έλκη κατά τη διάρκεια της θεραπείας, συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο. Στη μελέτη AC-052-401, κατά τη διάρκεια της διπλά-τυφλής θεραπείας 16 εβδομάδων, οι ασθενείς στην ομάδα του bosentan ανέπτυξαν κατά μέσο όρο 1,4 νέα δακτυλικά έλκη έναντι 2,7 νέων δακτυλικών ελκών στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (p = 0,0042).

Στη μελέτη AC-052-331, κατά τη διάρκεια της διπλά-τυφλής θεραπείας 24 εβδομάδων, οι αντίστοιχες τιμές ήταν 1,9 έναντι 2,7 νέων δακτυλικών ελκών, αντίστοιχα (p = 0,0351). Και στις δύο μελέτες, οι ασθενείς υπό bosentan ήταν λιγότερο πιθανό να αναπτύξουν πολλαπλά νέα δακτυλικά έλκη κατά τη διάρκεια της μελέτης και χρειάστηκε περισσότερος χρόνος για να αναπτύξουν κάθε διαδοχικό νέο δακτυλικό έλκος απ’ ό,τι εκείνοι υπό εικονικό φάρμακο. Η επίδραση του bosentan στη μείωση του αριθμού νέων δακτυλικών ελκών ήταν εντονότερη σε ασθενείς με πολλαπλά δακτυλικά έλκη.

Σε καμία από τις δύο μελέτες, δεν παρατηρήθηκε επίδραση του bosentan ως προς τo χρόνο επούλωσης των δακτυλικών ελκών.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Η φαρμακοκινητική του bosentan έχει κυρίως τεκμηριωθεί σε υγιή άτομα. Περιορισμένα δεδομένα σε ασθενείς δείχνουν ότι η έκθεση των ενήλικων ασθενών με ΠΑΥ στο bosentan είναι περίπου 2 φορές μεγαλύτερη από ό,τι σε υγιή ενήλικα άτομα.

Σε υγιή άτομα, το bosentan παρουσιάζει δοσοεξαρτώμενη και χρονοεξαρτώμενη φαρμακοκινητική. Η κάθαρση και ο όγκος κατανομής μειώνονται όταν αυξάνονται οι ενδοφλέβιες δόσεις και αυξάνονται με το χρόνο. Μετά την από του στόματος χορήγηση, η συστηματική έκθεση είναι ανάλογη της δόσης έως 500 mg. Σε υψηλότερες από του στόματος δόσεις, η C και η AUC αυξάνονται λιγότερο από αναλογικά με τη δόση.

max Απορρόφηση Στα υγιή άτομα, η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του bosentan είναι 50% περίπου και δεν επηρεάζεται από την τροφή. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα επιτυγχάνονται εντός 3– 5 ωρών.

Κατανομή Το bosentan συνδέεται σε υψηλό βαθμό (> 98%) με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, κυρίως με την αλβουμίνη. Το bosentan δεν εισέρχεται στα ερυθροκύτταρα.

Προσδιορίστηκε ένας όγκος κατανομής (V ) περίπου 18 λίτρων μετά από μία ενδοφλέβια δόση ss 250 mg.

Βιομετασχηματισμός και αποβολή Μετά από εφάπαξ ενδοφλέβια δόση των 250 mg, η κάθαρση ήταν 8,2 L/h. Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής (t½) είναι 5,4 ώρες.

Μετά από πολλαπλές δόσεις, οι συγκεντρώσεις του bosentan στο πλάσμα μειώνονται σταδιακά στο 50–65% αυτών που παρατηρούνται μετά από χορήγηση εφάπαξ δόσης. Η μείωση αυτή οφείλεται πιθανώς σε αυτεπαγωγή των ηπατικών ενζύμων που ευθύνονται για το μεταβολισμό.

Οι συνθήκες σταθεροποιημένης κατάστασης επιτυγχάνονται εντός 3–5 ημερών.

Το bosentan αποβάλλεται με χολική απέκκριση μετά το μεταβολισμό στο ήπαρ από τα ισοένζυμα του κυτοχρώματος P450, CYP2C9 και CYP3A4. Λιγότερο από το 3% της από του στόματος χορηγούμενης δόσης ανακτάται στα ούρα.

Το bosentan σχηματίζει τρεις μεταβολίτες και μόνο ένας από αυτούς είναι φαρμακολογικά ενεργός. Ο μεταβολίτης αυτός απεκκρίνεται κυρίως αμετάβλητος μέσω της χολής. Σε ενήλικες ασθενείς, η έκθεση στον ενεργό μεταβολίτη είναι μεγαλύτερη απ’ ότι σε υγιή άτομα. Σε ασθενείς με ενδείξεις παρουσίας χολόστασης, η έκθεση στον ενεργό μεταβολίτη μπορεί να είναι αυξημένη.

Το bosentan είναι ένας επαγωγέας του CYP2C9 και του CYP3A4, και πιθανόν και του CYP2C19 και της Ρ-γλυκοπρωτεΐνης. In vitro, το bosentan αναστέλλει την αντλία εξαγωγής χολικών αλάτων σε καλλιέργειες ηπατοκυττάρων.

In vitro δεδομένα κατέδειξαν ότι το bosentan δεν είχε σχετική ανασταλτική επίδραση στα ισοένζυμα CYP που δοκιμάστηκαν (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). Συνεπώς,

το bosentan δεν αναμένεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα των φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται από τα ισοένζυμα αυτά.

Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς Με βάση το διερευνηθέν εύρος κάθε μεταβλητής, η φαρμακοκινητική του bosentan δεν αναμένεται να επηρεαστεί σε σχετικό βαθμό από το φύλο, το σωματικό βάρος, τη φυλή ή την ηλικία στον ενήλικο πληθυσμό.

Παιδιά Η φαρμακοκινητική μελετήθηκε σε παιδιατρικούς ασθενείς σε 4 κλινικές μελέτες (BREATHE- 3, FUTURE 1, FUTURE-3 και FUTURE-4, βλ. παράγραφο 5.1). Εξαιτίας των περιορισμένων δεδομένων σε παιδιά ηλικίας κάτω των 2 ετών, η φαρμακοκινητική εξακολουθεί να είναι ελλιπώς χαρακτηρισμένη σε αυτήν την ηλικιακή κατηγορία.

Η μελέτη AC-052-356 (BREATHE-3) εκτίμησε τη φαρμακοκινητική εφάπαξ και πολλαπλών από του στόματος δόσεων επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων bosentan σε 19 παιδιά ηλικίας 3 έως 15 ετών με ΠΑΥ, οι οποίοι έλαβαν δόσεις με βάση το σωματικό τους βάρος με 2 mg/kg δύο φορές ημερησίως. Σε αυτήν τη μελέτη, η έκθεση στο bosentan μειώθηκε με τον χρόνο με τρόπο συμβατό με τις γνωστές αυτεπαγωγικές ιδιότητες του bosentan. Οι μέσες τιμές AUC (CV%) του bosentan σε παιδιατρικούς ασθενείς υπό θεραπεία με 31,25, 62,5 ή 125 mg δύο φορές ημερησίως ήταν 3.496 (49), 5.428 (79) και 6.124 (27) ng.h/mL, αντίστοιχα, και ήταν χαμηλότερες από την τιμή των 8.149 (47) ng.h/mL, που παρατηρήθηκε σε ενήλικες ασθενείς με ΠΑΥ που λάμβαναν 125 mg δύο φορές ημερησίως. Σε σταθεροποιημένη κατάσταση, οι συστηματικές εκθέσεις παιδιατρικών ασθενών με σωματικό βάρος 10-20 kg, 20-40 kg και > 40 kg ήταν 43%, 67% και 75%, της συστηματικής έκθεσης των ενηλίκων.

Στη μελέτη AC-052-365 (FUTURE 1), χορηγήθηκαν διασπειρόμενα δισκία σε 36 παιδιά με ΠΑΥ ηλικίας 2 έως 11 ετών. Δεν παρατηρήθηκε αναλογικότητα των δόσεων, καθώς οι συγκεντρώσεις bosentan στο πλάσμα σε σταθεροποιημένη κατάσταση και οι τιμές AUC ήταν παρόμοιες για τις από του στόματος δόσεις των 2 και 4 mg/kg (AUCτ: 3.577 ngꞏh/mL και 3.371 ngꞏh/mL για τα 2 mg/kg δύο φορές ημερησίως και τα 4 mg/kg δύο φορές ημερησίως, αντίστοιχα). Η μέση έκθεση στο bosentan σε αυτούς τους παιδιατρικούς ασθενείς ήταν περίπου στο ήμισυ της έκθεσης για τους ενήλικες ασθενείς στη δόση συντήρησης των 125 mg δύο φορές ημερησίως, αλλά παρουσίασε μεγάλη επικάλυψη με τις εκθέσεις στους ενήλικες.

Στη μελέτη AC-052-373 (FUTURE 3), όπου χρησιμοποιήθηκαν διασπειρόμενα δισκία, η έκθεση στο bosentan στους ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με 2 mg/kg δύο φορές ημερησίως ήταν συγκρίσιμη με εκείνη της μελέτης FUTURE 1. Στο συνολικό πληθυσμό (n = 31), τα 2 mg/kg δύο φορές ημερησίως είχαν ως αποτέλεσμα μια ημερήσια έκθεση 8.535 ngꞏh/mL. Η AUCτ ήταν 4.268 ngꞏh/mL (CV: 61%). Σε ασθενείς ηλικίας από 3 μηνών έως 2 ετών, η ημερήσια έκθεση ήταν 7.879 ngꞏh/mL. Η AUCτ ήταν 3.939 ngꞏh/mL (CV: 72%). Σε ασθενείς ηλικίας από 3 μηνών έως 1 έτους (n=2), η AUCτ ήταν 5.914 ngꞏh/mL (CV: 85%) και σε ασθενείς ηλικίας από 1 έτους έως 2 ετών (n=7), η AUCτ ήταν 3.507 ngꞏh/mL (CV: 70%). Στους ασθενείς ηλικίας άνω των 2 ετών (n = 22), η ημερήσια έκθεση ήταν 8.820 ngꞏh/mL. Η AUCτ ήταν 4.410 ngꞏh/mL (CV: 58%). Η δόση bosentan 2 mg/kg τρεις φορές ημερησίως δεν αύξησε την έκθεση. Η ημερήσια έκθεση ήταν 7.275 ngꞏh/mL (CV: 83%, n = 27).

Βάσει των ευρημάτων των μελετών BREATHE -3, FUTURE 1, και FUTURE 3, φαίνεται ότι η έκθεση στο bosentan φθάνει σε ένα πλατό στους παιδιατρικούς ασθενείς σε χαμηλότερες δόσεις από ό,τι στους ενήλικες, και ότι δόσεις υψηλότερες των 2 mg/kg δύο φορές ημερησίως (4 mg/kg δύο φορές ημερησίως ή 2 mg/kg τρεις φορές ημερησίως) δεν θα επιφέρουν μεγαλύτερη έκθεση στο bosentan στους παιδιατρικούς ασθενείς.

Στη μελέτη AC-052-391 (FUTURE 4) που διεξήχθη σε νεογνά, οι συγκεντρώσεις bosentan αυξήθηκαν αργά και συνεχόμενα κατά το πρώτο διάστημα δοσολογίας, με αποτέλεσμα χαμηλή έκθεση (AUC στο ολικό αίμα: 164 ngꞏh/mL, n = 11). Σε σταθεροποιημένη κατάσταση, η 0-12 AUCτ ήταν 6.165 ngꞏh/mL (CV: 133%, n = 7), η οποία είναι παρόμοια με την έκθεση που παρατηρήθηκε σε ενήλικες ασθενείς με ΠΑΥ που λάμβαναν 125 mg δύο φορές ημερησίως και λαμβάνοντας υπόψη λόγο κατανομής αίματος/πλάσματος με τιμή 0,6.

Οι συνέπειες των ευρημάτων αυτών σε σχέση με την ηπατοτοξικότητα δεν είναι γνωστές. Το φύλο και η ταυτόχρονη χρήση ενδοφλέβιας εποπροστενόλης δεν είχαν σημαντική επίδραση στην φαρμακοκινητική του bosentan.

Ηπατική δυσλειτουργία Σε ασθενείς με ήπια διαταραγμένη ηπατική λειτουργία (κατηγορίας A κατά Child-Pugh), δεν παρατηρήθηκαν σχετικές αλλαγές στη φαρμακοκινητική. Η AUC του bosentan σε σταθεροποιημένη κατάσταση ήταν κατά 9% υψηλότερη και η ΑUC του ενεργού μεταβολίτη, R 48-5033, ήταν κατά 33% υψηλότερη στους ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία από o ό,τι στους υγιείς εθελοντές.

Η επίδραση της μετρίως διαταραγμένης ηπατικής λειτουργίας (κατηγορίας Β κατά Child-Pugh)

στη φαρμακοκινητική του bosentan και του κύριου μεταβολίτη του, Ro 48-5033, εξετάστηκε σε μελέτη που περιλάμβανε 5 ασθενείς με πνευμονική υπέρταση σχετιζόμενη με πυλαία υπέρταση και ηπατική δυσλειτουργία κατηγορίας Β κατά Child-Pugh, καθώς και 3 ασθενείς με ΠΑΥ από άλλες αιτίες και φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία κατηγορίας Β κατά Child-Pugh, η μέση (95% CI) AUC του bosentan σε σταθεροποιημένη κατάσταση ήταν 360 (212-613) ngꞏh/mL, δηλαδή, κατά 4,7 φορές υψηλότερη, και η μέση (95% CI) AUC του ενεργού μεταβολίτη Ro 48-5033 ήταν 106 (58,4- 192) ngꞏh/mL, δηλαδή, κατά 12,4 φορές υψηλότερη απ’ ό,τι σε ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία (μέση [95% CI] AUC του bosentan: 76,1 [9,07-638] ngꞏh/mL, μέση [95% CI] AUC του Ro 48-5033: 8,57 [1,28-57,2] ngꞏh/ml). Παρόλο που ο αριθμός των ασθενών που συμπεριλήφθηκαν ήταν περιορισμένος και με υψηλή μεταβλητότητα, τα δεδομένα αυτά καταδεικνύουν σημαντική αύξηση της έκθεσης στο bosentan και στον κύριο μεταβολίτη του, Ro 48-5033, σε ασθενείς με μετρίως διαταραγμένη ηπατική λειτουργία (κατηγορίας Β κατά Child-Pugh).

Η φαρμακοκινητική του bosentan δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία κατηγορίας C κατά Child-Pugh. Το VRADEM αντενδείκνυται σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, δηλαδή, κατηγορίας Β ή C κατά Child-Pugh (βλ. παράγραφο 4.3).

Νεφρική δυσλειτουργία Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 15–30 mL/min), οι συγκεντρώσεις του bosentan στο πλάσμα μειώθηκαν κατά 10% περίπου. Οι συγκεντρώσεις των μεταβολιτών του bosentan στο πλάσμα αυξήθηκαν κατά 2 περίπου φορές στους ασθενείς αυτούς σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης στους ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Δεν υπάρχει εξειδικευμένη κλινική εμπειρία σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση. Με βάση τις φυσικοχημικές ιδιότητες και τον υψηλό βαθμό πρωτεϊνικής δέσμευσης, το bosentan δεν αναμένεται να απομακρυνθεί από την κυκλοφορία με την αιμοκάθαρση σε σημαντικό βαθμό (βλ. παράγραφο 4.2).

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Μια μελέτη καρκινογένεσης διάρκειας 2 ετών σε ποντίκια έδειξε αυξημένη συνδυασμένη συχνότητα εμφάνισης ηπατοκυτταρικών αδενωμάτων και καρκινωμάτων στα αρσενικά, αλλά όχι στα θηλυκά, σε συγκεντρώσεις πλάσματος περίπου 2 έως 4 φορές μεγαλύτερες από τις

συγκεντρώσεις πλάσματος που επιτυγχάνονται στη θεραπευτική δόση στον άνθρωπο. Στους επίμυες, η από του στόματος χορήγηση bosentan για 2 χρόνια προκάλεσε μικρή, σημαντική αύξηση στη συνδυασμένη συχνότητα εμφάνισης αδενωμάτων και καρκινωμάτων των θυλακιωδών κυττάρων του θυρεοειδούς στους αρσενικούς, αλλά όχι στους θηλυκούς, σε συγκεντρώσεις πλάσματος περίπου 9 έως 14 φορές μεγαλύτερες από τις συγκεντρώσεις πλάσματος που επιτυγχάνονται στη θεραπευτική δόση στον άνθρωπο. Το bosentan έδωσε αρνητικά αποτελέσματα στις δοκιμασίες γονοτοξικότητας. Υπήρξαν ενδείξεις ήπιας θυρεοειδικής ορμονικής ανισορροπίας που προκλήθηκε από το bosentan στους επίμυες.

Ωστόσο, δεν υπήρχαν ενδείξεις ότι το bosentan επηρέασε τη λειτουργία του θυρεοειδούς (θυροξίνη, TSH) στον άνθρωπο.

Η επίδραση του bosentan στη λειτουργία των μιτοχονδρίων είναι άγνωστη.

Το bosentan έχει αποδειχθεί τερατογόνο στους επίμυες σε επίπεδα πλάσματος υψηλότερα από 1,5 φορές τις συγκεντρώσεις πλάσματος που επιτυγχάνονται με τη θεραπευτική δόση στον άνθρωπο. Οι τερατογόνες επιδράσεις, συμπεριλαμβανομένων των δυσπλασιών της κεφαλής και του προσώπου και των μειζόνων αγγείων, ήταν δοσοεξαρτώμενες. Οι ομοιότητες στα πρότυπα των δυσπλασιών που παρατηρήθηκαν με άλλους ανταγωνιστές υποδοχέων ΕΤ και σε ποντίκια με απενεργοποιημένο γονίδιο ET (knock-out) υποδεικνύουν την ύπαρξη επιδράσεων χαρακτηριστικών της κατηγορίας. Πρέπει να ληφθούν κατάλληλες προφυλάξεις για γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4 και 4.6).

Η ανάπτυξη ατροφίας των σωληναρίων των όρχεων και η μειωμένη γονιμότητα έχουν συνδεθεί με τη χρόνια χορήγηση ανταγωνιστών του υποδοχέα ενδοθηλίνης στα τρωκτικά.

Σε μελέτες γονιμότητας σε αρσενικούς και θηλυκούς επίμυες, δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις στον αριθμό, την κινητικότητα και τη βιωσιμότητα των σπερματοζωαρίων, ή στην απόδοση κατά το ζευγάρωμα ή στη γονιμότητα σε εκθέσεις που ήταν 21 και 43 φορές μεγαλύτερες από το αναμενόμενο θεραπευτικό επίπεδο στον άνθρωπο, αντίστοιχα, ούτε υπήρξαν ανεπιθύμητες ενέργειες στην ανάπτυξη του εμβρύου πριν την εμφύτευση ή κατά την εμφύτευση.

Ελαφρώς αυξημένη συχνότητα εμφάνισης ατροφίας των σωληναρίων των όρχεων παρατηρήθηκε σε επίμυες που λάμβαναν bosentan από το στόμα σε δόσεις τόσο χαμηλές όσο 125 mg/kg/ημέρα (περίπου 4 φορές τη μέγιστη συνιστώμενη ανθρώπινη δόση [MRHD] και τις κατώτατες δόσεις που δοκιμάστηκαν) για δύο έτη, αλλά όχι σε δόσεις τόσο υψηλές όσο τα 1.500 mg/kg/ημέρα (περίπου 50 φορές την MRHD) για 6 μήνες. Σε μελέτη τοξικότητας σε νεαρούς επίμυες, όπου οι επίμυες έλαβαν θεραπεία από την Ημέρα 4 μετά τον τοκετό έως την ενηλικίωσή τους, παρατηρήθηκαν μειωμένο απόλυτο βάρος των όρχεων και των επιδιδυμίδων, και μειωμένος αριθμός σπερματοζωαρίων στις επιδιδυμίδες μετά τον απογαλακτισμό. Η τιμή NOAEL ήταν 21 φορές (την Ημέρα 21 μετά τον τοκετό) και 2,3 φορές (Ημέρα 69 μετά τον τοκετό) πάνω από την ανθρώπινη θεραπευτική έκθεση, αντίστοιχα.

Ωστόσο, δεν ανιχνεύτηκαν επιδράσεις στη γενική εξέλιξη, την ανάπτυξη, την αισθητηριακή και γνωστική λειτουργία και την αναπαραγωγική απόδοση σε 7 (αρσενικά) και 19 (θηλυκά)

φορές την ανθρώπινη θεραπευτική έκθεση την Ημέρα 21 μετά τον τοκετό. Στην ενήλικη ζωή (Ημέρα 69 μετά τον τοκετό), δεν ανιχνεύτηκαν επιδράσεις του bosentan σε 1,3 (αρσενικά) και 2,6 (θηλυκά) φορές τη θεραπευτική έκθεση σε παιδιά με ΠΑΥ.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας του δισκίου:

Προζελατινοποιημένο άμυλο αραβοσίτου 1500

Ποβιδόνη (E1201)

Άμυλο καρβοξυμεθυλιωμένο νατριούχο Μαγνήσιο στεατικό (E572)

Επικάλυψη λεπτού υμενίου:

Υπρομελλόζη (E464)

Τιτανίου διοξείδιο (Ε171)

Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (Ε172)

Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (Ε172)

Τριοξική γλυκερόλη (E1518)

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

36 μήνες

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Δεν απαιτούνται ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

VRADEM 62,5 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία: PVC/PCTFE/blisters αλουμινίου που περιέχουν 14, 56 και 112 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

VRADEM 125 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία: PVC/PCTFE/blisters αλουμινίου που περιέχουν 56 και 112 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

DEMO ABEE ΒΙΟΜΗΧΑΝΙΑ ΦΑΡΜΑΚΩΝ 21ο χλμ Εθν. Οδού Αθηνών-Λαμίας, 14568 Κρυονέρι, Αττικής, Ελλάδα Τ: +30 210 8161802, F: +30 210 8161587

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

62,5 mg : 1734/9-1-2024 125 mg: 1735/9-1-2024

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 27/06/2016

Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 09/01/2024

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

27/12/2024