WEBRIX — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Webrix 20 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Webrix 30 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Webrix 40 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Webrix 50 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Webrix 20 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει αφατινίμπη διμηλεϊνική ισοδύναμο με 20 mg αφατινίμπης.

Έκδοχο με γνωστή δράση Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 39 mg λακτόζης.

Webrix 30 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει αφατινίμπη διμηλεϊνική ισοδύναμο με 30 mg αφατινίμπης.

Έκδοχο με γνωστή δράση Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 59 mg λακτόζης.

Webrix 40 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει αφατινίμπη διμηλεϊνική ισοδύναμο με 40 mg αφατινίμπης.

Έκδοχο με γνωστή δράση Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 78 mg λακτόζης.

Webrix 50 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει αφατινίμπη διμηλεϊνική ισοδύναμο με 50 mg αφατινίμπης.

Έκδοχο με γνωστή δράση Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 98 mg λακτόζης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο (δισκίο).

Webrix 20 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Άσπρα ως κιτρινωπά, στρογγυλά, αμφίκυρτα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, με αποτύπωμα «20» στη μία πλευρά και απλά στην άλλη πλευρά με ονομαστική διάμετρο 8.1 mm.

Webrix 30 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Σκούρα μπλε, στρογγυλά, αμφίκυρτα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, με αποτύπωμα «30» στη μία πλευρά και απλά στην άλλη πλευρά με ονομαστική διάμετρο 9.1 mm.

Webrix 40 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Ανοιχτά μπλε, στρογγυλά, αμφίκυρτα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, με αποτύπωμα «40» στη μία πλευρά και απλά στην άλλη πλευρά με ονομαστική διάμετρο 10.1 mm.

Webrix 50 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Σκούρα μπλε, ωοειδή, αμφίκυρτα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, με αποτύπωμα «50»

στη μία πλευρά και απλά στην άλλη πλευρά με ονομαστικό μήκος 15.2 mm και ονομαστικό πλάτος 7.1 mm.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Webrix ενδείκνυται ως μονοθεραπεία

• ενηλίκων ασθενών με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (ΜΜΚΠ) μη προθεραπευμένων με αναστολείς τυροσινικής κινάσης (TKIs) του υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR) που φέρουν μία ή περισσότερες ενεργοποιούμενες μεταλλάξεις του EGFR,

• ενηλίκων ασθενών με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό ΜΜΚΠ πλακώδους ιστολογικού τύπου που εμφανίζει εξέλιξη της νόσου κατά τη χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνη ή μετά από αυτήν (βλ. παράγραφο 5.1).

4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η θεραπεία με το Webrix θα πρέπει να χορηγείται και να επιβλέπεται από ιατρό έμπειρο στη χρήση αντικαρκινικών θεραπειών.

Πριν την έναρξη της θεραπείας με Webrix θα πρέπει να αξιολογηθεί η κατάσταση του EGFR γονιδίου όσον αφορά στην ύπαρξη ή όχι μεταλλάξεων (βλ. παράγραφο 4.4).

Δοσολογία Η συνιστώμενη δόση είναι 40 mg μία φορά την ημέρα.

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν θα πρέπει να λαμβάνεται χωρίς τροφή. Δε θα πρέπει να καταναλώνεται τροφή τουλάχιστον 3 ώρες πριν και τουλάχιστον 1 ώρα μετά τη λήψη αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.2).

Η θεραπεία με Webrix θα πρέπει να συνεχίζεται μέχρι να εμφανιστεί εξέλιξη της ασθένειας ή μέχρι να μη γίνεται πλέον ανεκτή από τον ασθενή (βλ. Πίνακα 1 κατωτέρω).

Κλιμάκωση της δόσης Κλιμάκωση της δόσης έως τη μέγιστη των 50 mg/ημέρα μπορεί να εξεταστεί σε ασθενείς εφόσον ανέχονται τη δόση έναρξης των 40 mg/ημέρα (δηλαδή απουσία διάρροιας, δερματικού εξανθήματος, στοματίτιδας και άλλων ανεπιθύμητων ενεργειών με Βαθμό CTCAE > 1) στον πρώτο κύκλο θεραπείας (21 ημέρες για ΜΜΚΠ θετικό σε μετάλλαξη(εις) του EGFR και 28 ημέρες για ΜΜΚΠ πλακώδους ιστολογικού τύπου). Η δόση δε θα πρέπει να αυξηθεί σε ασθενείς με προηγούμενη μείωση της δόσης. Η μέγιστη ημερήσια δόση είναι 50 mg.

Προσαρμογή της δόσης για ανεπιθύμητες ενέργειες Συμπτωματικές ανεπιθύμητες ενέργειες (π.χ. σοβαρή/επίμονη διάρροια ή ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με το δέρμα) μπορούν να αντιμετωπιστούν επιτυχώς με προσωρινή διακοπή της θεραπείας και μειώσεις των δόσεων ή οριστική διακοπή της θεραπείας με Webrix, όπως περιγράφεται στον Πίνακα 1 (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8).

Πίνακας 1: Πληροφορίες προσαρμογής της δόσης για ανεπιθύμητες ενέργειες

α Κοινά Κριτήρια Ορολογίας για Ανεπιθύμητα Συμβάματα NCI β Σε περίπτωση διάρροιας, θα πρέπει να ληφθούν αμέσως αντιδιαρροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα (π.χ.

λοπεραμίδη) και να συνεχιστούν για την επίμονη διάρροια μέχρι να πάψουν οι μαλακές κενώσεις του εντέρου.

γ > 48 ώρες διάρροιας και/ή > 7 ημέρες εξανθήματος δ Εάν ο ασθενής δεν μπορεί να ανεχθεί τα 20 mg/ημέρα, θα πρέπει να εξεταστεί η οριστική διακοπή του Webrix Εάν ένας ασθενής εμφανίσει οξεία ή επιδεινούμενα αναπνευστικά συμπτώματα θα πρέπει να εξεταστεί η πιθανότητα της Διάμεσης Πνευμονοπάθειας (ΔΠ). Σ’αυτήν την περίπτωση η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται μέχρι να ολοκληρωθεί η διαγνωστική διερεύνηση. Εάν διαγνωσθεί ΔΠ, το Webrix θα πρέπει να διακοπεί και να ξεκινήσει κατάλληλη θεραπεία, όπως απαιτείται (βλ. παράγραφο 4.4).

Παραληφθείσα δόση Εάν μία δόση παραληφθεί, θα πρέπει να ληφθεί εντός της ίδιας ημέρας αμέσως μόλις ο ασθενής το θυμηθεί. Ωστόσο, εάν η επόμενη προγραμματισμένη δόση είναι σε λιγότερο από 8 ώρες, τότε η παραληφθείσα δόση δε θα πρέπει να ληφθεί.

Χρήση αναστολέων της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp)

Εάν πρέπει να ληφθούν αναστολείς της P-gp, θα πρέπει να χορηγηθούν με κλιμακωτές δόσεις, δηλαδή η δόση του αναστολέα της P-gp θα πρέπει να λαμβάνεται όσο το δυνατόν πιο μακριά χρονικά από τη δόση του Webrix. Αυτό σημαίνει κατά προτίμηση με 6 ώρες (για αναστολείς της P-gp που χορηγούνται δύο φορές ημερησίως) ή με 12 ώρες (για αναστολείς της P-gp που χορηγούνται μία φορά ημερησίως) διαφορά από το Webrix (βλ. παράγραφο 4.5).

Ειδικοί πληθυσμοί Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία Η έκθεση στην αφατινίμπη βρέθηκε αυξημένη σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2). Προσαρμογές στην αρχική δόση δεν είναι απαραίτητες σε ασθενείς με ήπια (eGFR 60-89 mL/min/1,73 m²), μέτρια (eGFR 30-59 mL/min/1,73 m²) ή σοβαρή (eGFR 15-29 mL/min/1,73 m²) νεφρική δυσλειτουργία. Παρακολουθήστε τους ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR 15-29 mL/min/1,73 m²) και προσαρμόστε τη δόση του Webrix σε περίπτωση που δεν γίνεται ανεκτή.

Η θεραπεία με Webrix δεν συνιστάται σε ασθενείς με eGFR < 15 mL/min/1,73 m² ή ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση.

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία Η έκθεση στην αφατινίμπη δε μεταβάλλεται σημαντικά σε ασθενείς με ήπια (Child Pugh A) ή μέτρια (Child Pugh B) ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2). Προσαρμογές στην αρχική δόση δεν είναι απαραίτητες σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή (Child Pugh C) ηπατική δυσλειτουργία. Η θεραπεία σε αυτόν τον πληθυσμό δε συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.4).

Δεν υπάρχει σχετική χρήση της αφατινίμπης στον παιδιατρικό πληθυσμό για την ένδειξη του ΜΜΚΠ. Η θεραπεία παιδιών ή εφήβων με την αφατινίμπη δεν υποστηρίχθηκε από κλινική δοκιμή που διεξήχθη σε παιδιατρικούς ασθενείς με άλλες παθήσεις (βλ. παραγράφους 5.1 και 5.2). Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί.

Ως εκ τούτου, η θεραπεία παιδιών ή εφήβων με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δε συνιστάται.

Τρόπος χορήγησης Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν είναι για από στόματος χρήση. Τα δισκία θα πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα με νερό. Εάν η κατάποση ολόκληρων των δισκίων δεν είναι εφικτή, μπορεί να γίνει διασπορά των δισκίων με περίπου 100 mL πόσιμου μη ανθρακούχου νερού. Δε θα πρέπει να χρησιμοποιηθούν άλλα υγρά. Το δισκίο θα πρέπει να ριχθεί στο νερό χωρίς να σπάσει και να αναδευθεί περιοδικά για το πολύ 15 λεπτά μέχρι να χωριστεί σε πολύ μικρά σωματίδια. Η διασπορά θα πρέπει να καταναλωθεί αμέσως. Το ποτήρι θα πρέπει να εκπλυθεί με περίπου 100 mL νερού, το οποίο επίσης θα πρέπει να καταναλωθεί. Η διασπορά μπορεί επίσης να χορηγηθεί μέσω ρινογαστρικού σωλήνα. (CH8 ή μεγαλύτερου). Δεν είναι απαραίτητο να ξεπλένεται ο ρινογαστρικός σωλήνας με νερό μετά τη χορήγηση της διασποράς.

4.3. Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στην αφατινίμπη ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Αξιολόγηση της κατάστασης του EGFR γονιδίου όσον αφορά στην ύπαρξη ή όχι μεταλλάξεων Κατά την αξιολόγηση της κατάστασης του EGFR γονιδίου όσον αφορά στην ύπαρξη ή όχι μεταλλάξεων ενός ασθενή, είναι σημαντικό να επιλέγεται μία καλά επικυρωμένη και αξιόπιστη μεθοδολογία, ώστε να αποφευχθούν ψευδώς αρνητικοί ή ψευδώς θετικοί προσδιορισμοί.

Διάρροια Η διάρροια, συμπεριλαμβανομένης της σοβαρής διάρροιας, έχει αναφερθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με αφατινίμπη (βλ. παράγραφο 4.8). Η διάρροια μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα την αφυδάτωση με ή χωρίς νεφρική δυσλειτουργία, η οποία σε σπάνιες περιπτώσεις έχει οδηγήσει σε θανατηφόρα έκβαση. Η διάρροια συνήθως εμφανίστηκε εντός των πρώτων 2 εβδομάδων της θεραπείας. Η διάρροια βαθμού 3 πιο συχνά εμφανίστηκε εντός των πρώτων 6 εβδομάδων της θεραπείας.

Η προληπτική αντιμετώπιση της διάρροιας που περιλαμβάνει επαρκή ενυδάτωση σε συνδυασμό με αντιδιαρροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα ειδικά κατά τις πρώτες 6 εβδομάδες της θεραπείας είναι σημαντική και θα πρέπει να ξεκινήσει με τα πρώτα σημάδια της διάρροιας.

Aντιδιαρροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα (π.χ. λοπεραμίδη) θα πρέπει να χορηγούνται και εάν είναι απαραίτητο η δόση τους θα πρέπει να κλιμακωθεί μέχρι την υψηλότερη συνιστώμενη εγκεκριμένη δόση. Τα αντιδιαρροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα θα πρέπει να είναι άμεσα διαθέσιμα στους ασθενείς, ώστε η θεραπεία να μπορεί να ξεκινήσει με τα πρώτα σημάδια της διάρροιας και να συνεχιστεί μέχρι οι μαλακές κενώσεις του εντέρου να σταματήσουν για 12 ώρες. Σε ασθενείς με σοβαρή διάρροια μπορεί να απαιτηθεί προσωρινή διακοπή και μείωση της δόσης ή οριστική διακοπή της θεραπείας με το Webrix (βλ. παράγραφο 4.2). Σε ασθενείς που εμφανίσουν σημάδια αφυδάτωσης μπορεί να χρειαστεί η χορήγηση ενδοφλέβιων ηλεκτρολυτών και υγρών.

Ανεπιθύμητα συμβάματα που σχετίζονται με το δέρμα Εξάνθημα/ακμή έχει αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αφατινίμπη (βλ.

παράγραφο 4.8). Γενικά, το εξάνθημα εκδηλώνεται ως ήπιο ή μέτριο ερυθηματώδες και ομοιάζον με εξάνθημα ακμής, το οποίο μπορεί να εμφανιστεί ή να επιδεινωθεί σε περιοχές εκτεθειμένες στον ήλιο. Ασθενείς που εκτίθενται στον ήλιο, θα πρέπει να συμβουλεύονται για προστατευτικό ρουχισμό και χρήση αντηλιακού. Πρώιμη παρέμβαση (όπως ενυδατικές κρέμες, αντιβιοτικά) στις δερματολογικές αντιδράσεις μπορεί να διευκολύνει τη συνέχιση της θεραπείας με το Webrix. Οι ασθενείς με σοβαρές δερματικές αντιδράσεις μπορεί επίσης να χρειαστούν προσωρινή διακοπή της θεραπείας, μείωση της δόσης (βλ. παράγραφο 4.2), επιπρόσθετη θεραπευτική παρέμβαση και τη συμβουλή ειδικού με εξειδίκευση στην αντιμετώπιση αυτών των δερματολογικών επιδράσεων.

Έχουν αναφερθεί πομφολυγώδεις, φλυκταινώδεις και αποφολιδωτικές δερματικές παθήσεις συμπεριλαμβανομένων σπάνιων περιπτώσεων ενδεικτικών του συνδρόμου Stevens-Johnson και τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης. Η θεραπεία με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά ή οριστικά εάν ο ασθενής εμφανίσει σοβαρές πομφολυγώδεις, φλυκταινώδεις και αποφολιδωτικές καταστάσεις (βλ. παράγραφο 4.8).

Θηλυκό γένος, χαμηλό σωματικό βάρος και υποκείμενη νεφρική δυσλειτουργία Υψηλότερη έκθεση στην αφατινίμπη έχει παρατηρηθεί σε γυναίκες ασθενείς, ασθενείς με χαμηλό σωματικό βάρος και σε εκείνους με υποκείμενη νεφρική δυσλειτουργία (βλ.

παράγραφο 5.2). Αυτό μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα υψηλότερο κίνδυνο εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών και πιο ειδικά διάρροιας, εξανθήματος/ακμής και στοματίτιδας.

Συνιστάται στενή παρακολούθηση των ασθενών με αυτούς τους παράγοντες κινδύνου.

Διάμεση Πνευμονοπάθεια (ΔΠ)

Έχουν υπάρξει αναφορές ΔΠ ή ανεπιθύμητων ενεργειών που ομοιάζουν με ΔΠ (όπως διήθηση πνεύμονα, πνευμονίτιδα, σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας, αλλεργική κυψελιδίτιδα) συμπεριλαμβανομένων περιστατικών με θανατηφόρο έκβαση, σε ασθενείς που λάμβαναν αφατινίμπη για τη θεραπεία του ΜΜΚΠ. Ανεπιθύμητες ενέργειες που ομοιάζουν με ΔΠ αναφέρθηκαν στο 0,7% των ασθενών που έλαβαν αγωγή με αφατινίμπη σε όλες τις κλινικές δοκιμές (συμπεριλαμβανομένου του 0,5% των ασθενών με ανεπιθύμητες ενέργειες που ομοιάζουν με ΔΠ CTCAE Βαθμού ≥ 3).

Ασθενείς με ιστορικό ΔΠ δεν έχουν μελετηθεί.

Προσεκτική αξιολόγηση όλων των ασθενών με οξεία έναρξη και/ή ανεξήγητη επιδείνωση των πνευμονικών συμπτωμάτων (δύσπνοια, βήχας, πυρετός) θα πρέπει να γίνεται, ώστε να αποκλειστεί η ΔΠ. Η θεραπεία με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν θα πρέπει να διακόπτεται όσο εκκρεμεί η διερεύνηση αυτών των συμπτωμάτων. Εάν διαγνωστεί η ΔΠ, το Webrix θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά και να ξεκινά κατάλληλη θεραπεία, όπως απαιτείται (βλ. παράγραφο 4.2).

Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία Ηπατική δυσλειτουργία, συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων περιπτώσεων, έχει αναφερθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με αφατινίμπη σε λιγότερο από 1% των ασθενών. Σε αυτούς τους ασθενείς, άλλοι αιτιολογικοί παράγοντες αποτελούν η προϋπάρχουσα ηπατική νόσος και/ή συννοσηρότητες που σχετίζονται με εξέλιξη της υποκείμενης κακοήθειας. Σε ασθενείς με προϋπάρχουσα ηπατική νόσο συνιστάται περιοδική εξέταση της ηπατικής λειτουργίας. Στις κύριες δοκιμές η Βαθμού 3 αύξηση της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (ALT) και της ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (AST) παρατηρήθηκε στο 2,4% (LUX-Lung 3) και στο 1,6% (LUX-Lung 8) των ασθενών με φυσιολογικές αρχικές τιμές ηπατικών ενζύμων που έλαβαν 40 mg/ημέρα. Στη LUX-Lung 3 οι Βαθμού 3 αυξημένες τιμές ALT/AST ήταν περίπου 3,5 φορές υψηλότερες σε ασθενείς με μη φυσιολογικές αρχικές τιμές ηπατικών ενζύμων. Δεν υπήρχαν Βαθμού 3 αυξημένες τιμές ALT/AST σε ασθενείς με μη φυσιολογικές αρχικές τιμές ηπατικών ενζύμων στη LUX-Lung 8 (βλ. παράγραφο 4.8). Η διακοπή της δόσης μπορεί να καταστεί αναγκαία σε ασθενείς που εμφανίζουν επιδείνωση της ηπατικής λειτουργίας (βλ. παράγραφο 4.2). Σε ασθενείς που αναπτύσσουν σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, ενώ λαμβάνουν το Webrix, η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται.

Γαστρεντερικές διατρήσεις Γαστρεντερική διάτρηση, συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων περιστατικών, έχει αναφερθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με την αφατινίμπη στο 0,2% των ασθενών σε όλες τις τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές. Στην πλειονότητα των περιπτώσεων, η γαστρεντερική διάτρηση συσχετίστηκε με άλλους γνωστούς παράγοντες κινδύνου, συμπεριλαμβανομένων συγχορηγούμενων φαρμακευτικών αγωγών όπως κορτικοστεροειδή, ΜΣΑΦ ή αντι-αγγειογόνους παράγοντες, υποκείμενου ιστορικού γαστρεντερικής εξέλκωσης,

υποκείμενης εκκολπωματικής νόσου, ηλικίας ή εντερικών μεταστάσεων στις θέσεις διάτρησης.

Σε ασθενείς οι οποίοι αναπτύσσουν γαστρεντερική διάτρηση ενώ παίρνουν το Webrix, η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί οριστικά.

Κερατίτιδα Ασθενείς με συμπτώματα όπως οξεία ή επιδεινούμενη οφθαλμική φλεγμονή, δακρύρροια, φωτοευαισθησία, θαμπή όραση, πόνος του οφθαλμού και/ή εξέρυθροι οφθαλμοί θα πρέπει να παραπέμπονται άμεσα σε έναν εξειδικευμένο οφθαλμίατρο. Εάν επιβεβαιωθεί διάγνωση ελκώδους κερατίτιδας, η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί προσωρινά ή μόνιμα. Εάν διαγνωσθεί κερατίτιδα, τα οφέλη και οι κίνδυνοι από τη συνέχιση της θεραπείας θα πρέπει να εξεταστούν προσεκτικά. Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό κερατίτιδας, ελκώδους κερατίτιδας ή σοβαρής ξηροφθαλμίας. Η χρήση φακών επαφής είναι επίσης ένας παράγοντας κινδύνου για κερατίτιδα και εξέλκωση (βλ.

παράγραφο 4.8).

Αριστερή κοιλιακή λειτουργία Αριστερή κοιλιακή δυσλειτουργία έχει συσχετισθεί με αναστολή του HER2. Με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα από τις κλινικές μελέτες, δεν υπάρχει ένδειξη ότι αυτό το φαρμακευτικό προϊόν προκαλεί κάποια ανεπιθύμητη ενέργεια στην καρδιακή συσταλτικότητα. Ωστόσο, το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με μη φυσιολογικό κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας (LVEF) ή σε αυτούς με σημαντικό καρδιολογικό ιστορικό. Σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου για καρδιολογικά συμβάματα και σε αυτούς με καταστάσεις που μπορούν να επηρεάσουν το LVEF, συστήνεται καρδιακή παρακολούθηση, συμπεριλαμβανομένης μιας εκτίμησης του LVEF προ έναρξης και κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Σε ασθενείς που εμφανίζουν σχετικά καρδιακά σημεία/συμπτώματα κατά τη διάρκεια της θεραπείας, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διεξαγωγής καρδιακής παρακολούθησης συμπεριλαμβανομένης της εκτίμησης του LVEF.

Σε ασθενείς με κλάσμα εξώθησης μικρότερο από το χαμηλότερο φυσιολογικό όριο του ιδρύματος θα πρέπει να γίνεται καρδιολογική εκτίμηση καθώς και προσωρινή ή οριστική διακοπή της θεραπείας.

Αλληλεπιδράσεις με την Ρ-γλυκοπρωτεΐνη (P-gp)

Ταυτόχρονη θεραπεία με ισχυρούς επαγωγείς της P-gp μπορεί να μειώσει την έκθεση στην αφατινίμπη (βλ. παράγραφο 4.5).

Λακτόζη Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνιες κληρονομικές καταστάσεις δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

Νάτριο Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, δηλαδή ουσιαστικά είναι «ελεύθερο νατρίου».

4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές

αλληλεπίδρασης Αλληλεπιδράσεις με συστήματα μεταφοράς φαρμάκων Επιδράσεις των αναστολέων της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp) και της πρωτεΐνης αντίστασης στο καρκίνο του μαστού (BCRP) στην αφατινίμπη In vitro μελέτες έχουν δείξει ότι η αφατινίμπη είναι ένα υπόστρωμα της P-gp και της BCRP.

Όταν o ισχυρός αναστολέας της P-gp και της BCRP ριτοναβίρη (200 mg δύο φορές την ημέρα για 3 ημέρες) χορηγήθηκε 1 ώρα πριν από μία εφάπαξ δόση 20 mg αφατινίμπης, η έκθεση στην

αφατινίμπη αυξήθηκε κατά 48% (περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC )) και 39% (μέγιστη 0-∞ συγκέντρωση πλάσματος (C )). Σε αντίθεση, όταν η ριτοναβίρη χορηγήθηκε παράλληλα ή 6 max ώρες μετά από 40 mg αφατινίμπης, η σχετική βιοδιαθεσιμότητα της αφατινίμπης ήταν 119% (AUC0-∞) και 104% (C ) και 111% (AUC ) και 105% (C ), αντίστοιχα. Ως εκ τούτου, max 0-∞ max συνιστάται η χορήγηση ισχυρών αναστολέων της P-gp (συμπεριλαμβανομένων αλλά χωρίς να περιορίζονται στους ριτοναβίρη, κυκλοσπορίνη A, κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, ερυθρομυκίνη, βεραπαμίλη, κινιδίνη, τακρόλιμους, νελφιναβίρη, σακουιναβίρη και αμιοδαρόνη) με κλιμακωτή δόση, κατά προτίμηση σε χρονικά διαστήματα που απέχουν 6 ώρες ή 12 ώρες από τη χορήγηση του Webrix (βλ. παράγραφο 4.2).

Επιδράσεις των επαγωγέων της P-gp στην αφατινίμπη Προηγούμενη θεραπεία με ριφαμπικίνη (600 mg μια φορά την ημέρα για 7 ημέρες), έναν ισχυρό επαγωγέα της P-gp, μείωσε την έκθεση πλάσματος στην αφατινίμπη κατά 34% (AUC 0- ) και 22% (C ) μετά από χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης 40 mg αφατινίμπης. Οι ισχυροί ∞ max επαγωγείς της P-gp (συμπεριλαμβανομένων αλλά χωρίς να περιορίζονται στους ριφαμπικίνη, καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη, φαινοβαρβιτάλη ή υπερικό (St. John’s Wort, Hypericum perforatum) μπορεί να μειώσει την έκθεση στην αφατινίμπη (βλ. παράγραφο 4.4).

Επιδράσεις της αφατινίμπης στα υποστρώματα της P-gp Με βάση in vitro δεδομένα, η αφατινίμπη είναι ένας μέτριος αναστολέας της P-gp. Ωστόσο, με βάση κλινικά δεδομένα θεωρείται απίθανο η θεραπεία με Webrix να έχει ως αποτέλεσμα μεταβολές στις συγκεντρώσεις πλάσματος άλλων υποστρωμάτων της P-gp.

Αλληλεπιδράσεις με την BCRP In vitro μελέτες έδειξαν ότι η αφατινίμπη είναι ένα υπόστρωμα και ένας αναστολέας του μεταφορέα BCRP. Η αφατινίμπη μπορεί να αυξήσει τη βιοδιαθεσιμότητα των από του στόματος χορηγούμενων υποστρωμάτων του BCRP (συμπεριλαμβανομένων αλλά χωρίς να περιορίζονται στη ροσουβαστατίνη και στη σουλφασαλαζίνη).

Επίδραση της τροφής στην αφατινίμπη Συγχορήγηση ενός γεύματος υψηλού σε λιπαρά με την αφατινίμπη είχε ως αποτέλεσμα μια σημαντική μείωση στην έκθεση στην αφατινίμπη κατά περίπου 50% σε σχέση με το C και max 39% σε σχέση με το AUC . Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν θα πρέπει να χορηγείται χωρίς 0-∞ τροφή (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).

4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία Ως προληπτικό μέτρο, οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να συμβουλεύονται να αποφύγουν να μείνουν έγκυες ενώ λαμβάνουν θεραπεία με Webrix. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 1 μήνα μετά την τελευταία δόση, θα πρέπει να εφαρμόζονται επαρκείς αντισυλληπτικές μέθοδοι.

Κύηση Από άποψη μηχανισμού δράσης, όλα τα φαρμακευτικά προϊόντα που έχουν ως στόχο το EGFR έχουν πιθανότητα να προκαλέσουν βλάβη στο έμβρυο.

Οι μελέτες σε ζώα με την αφατινίμπη δεν κατέδειξαν άμεση ή έμμεση τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλέπε παράγραφο 5.3). Μελέτες σε ζώα δεν έδειξαν σημεία τερατογένεσης σε ύψος επιπέδου δόσεων που περιλαμβάνει ακόμα και θανατηφόρες δόσεις για τη μητέρα. Οι ανεπιθύμητες μεταβολές περιορίστηκαν στα τοξικά επίπεδα δόσεων. Ωστόσο, τα συστηματικά επίπεδα φαρμάκου που επετεύχθησαν στα ζώα ήταν είτε σε παρόμοιο εύρος είτε κάτω από τα επίπεδα που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς (βλέπε παράγραφο 5.3).

Δεν διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα δεδομένα από την χρήση της αφατινίμπης στις έγκυες γυναίκες. Ως εκ τούτου, ο κίνδυνος για τους ανθρώπους είναι άγνωστος. Εάν χρησιμοποιηθεί

κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή εάν η ασθενής μείνει έγκυος κατά τη διάρκεια ή μετά τη λήψη του Webrix, η ασθενής θα πρέπει να ενημερωθεί για τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο.

Θηλασμός Τα διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα από ζώα έδειξαν απέκκριση της αφατινίμπης στο γάλα (βλέπε παράγραφο 5.3). Με βάση αυτό, είναι πιθανό η αφατινίμπη να απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα.

O κίνδυνος για το παιδί που θηλάζει δεν μπορεί να αποκλεισθεί. Οι μητέρες θα πρέπει να συμβουλεύονται να μη θηλάζουν ενώ λαμβάνουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

Γονιμότητα Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες γονιμότητας σε ανθρώπους με την αφατινίμπη. Τα διαθέσιμα μη κλινικά, τοξικολογικά δεδομένα έχουν δείξει επιδράσεις στα αναπαραγωγικά όργανα σε υψηλότερες δόσεις. Ως εκ τούτου, δεν μπορεί να αποκλεισθεί μία ανεπιθύμητη επίδραση αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος στην ανθρώπινη γονιμότητα.

4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Η αφατινίμπη έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, οφθαλμικές ανεπιθύμητες ενέργειες (επιπεφυκίτιδα, ξηροφθαλμία, κερατίτιδα) έχουν αναφερθεί σε μερικούς ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.8) οι οποίες μπορεί να επηρεάσουν την ικανότητα των ασθενών να οδηγήσουν ή να χειρισθούν μηχανές.

4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας Οι τύποι των ανεπιθύμητων ενεργειών (ΑΕ) ήταν γενικώς συσχετιζόμενοι με τον ανασταλτικό στον EGFR τρόπο δράσης της αφατινίμπης. Η περίληψη όλων των ΑΕ εμφανίζεται στον Πίνακα 2. Οι πιο συχνές ΑΕς ήταν η διάρροια και τα ανεπιθύμητα συμβάματα που σχετίζονται με το δέρμα (βλ. παράγραφο 4.4) καθώς επίσης η στοματίτιδα και η παρωνυχία (βλ. επίσης Πίνακα 3, 4 και 5).

Συνολικά, η μείωση της δόσης (βλ. παράγραφο 4.2) οδήγησε σε μικρότερη συχνότητα των συχνών ανεπιθύμητων ενεργειών.

Σε ασθενείς που έλαβαν αφατινίμπη 40 mg μία φορά την ημέρα, μειώσεις δόσεων λόγω ΑΕ έλαβαν χώρα στο 57% των ασθενών στη δοκιμή LUX-Lung 3 και στο 25% των ασθενών στη δοκιμή LUX-Lung 8. Η διακοπή λόγω των ΑΕ διάρροια και εξάνθημα/ακμή ήταν 1,3% και 0% στη δοκιμή LUX-Lung 3 και 3,8% και 2,0% στη δοκιμή LUX-Lung 8, αντίστοιχα.

Ανεπιθύμητες ενέργειες που μοιάζουν με ΔΠ αναφέρθηκαν στο 0,7% των ασθενών που έλαβαν αγωγή με αφατινίμπη. Έχουν αναφερθεί πομφολυγώδεις, φλυκταινώδεις και αποφολιδωτικές δερματικές παθήσεις συμπεριλαμβανομένων σπάνιων περιπτώσεων ενδεικτικών του συνδρόμου Stevens-Johnson και τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης παρόλο που σε αυτές τις περιπτώσεις υπήρχαν δυνητικά εναλλακτικές αιτιολογίες (βλ. παράγραφο 4.4).

Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών Ο Πίνακας 2 συνοψίζει τις συχνότητες των ΑΕ από όλες τις μελέτες για ΜΜΚΠ και από την εμπειρία μετά από την κυκλοφορία στην αγορά με ημερήσιες δόσεις της αφατινίμπης ως μονοθεραπεία 40 mg ή 50 mg.

Οι παρακάτω όροι χρησιμοποιούνται για να κατατάξουν τις ΑΕς με βάση τη συχνότητα: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥

1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000). Για κάθε ομάδα συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται κατά σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.

Πίνακας 2: Σύνοψη των ΑΕ κατά κατηγορία συχνότητας

1 Περιλαμβάνει Παρωνυχία, Λοίμωξη των ονύχων, Λοίμωξη της κοίτης των ονύχων

2 Περιλαμβάνει Στοματίτιδα, Αφθώδη στοματίτιδα, Φλεγμονή βλεννογόνου, Εξέλκωση του στόματος, Διάβρωση του στοματικού βλεννογόνου, Διάβρωση βλεννογόνου, Εξέλκωση βλεννογόνου

3 Περιλαμβάνει ομάδα προτιμώμενων όρων για το εξάνθημα

4 Περιλαμβάνει Ακμή, Φλυκταινώδη Ακμή, Δερματίτιδα ομοιάζουσα με ακμή

5 Περιλαμβάνει Κνησμό, Γενικευμένο κνησμό

6 Περιλαμβάνει Ξηροδερμία, Σκασμένο δέρμα

7 Με βάση την εμπειρία μετά από την κυκλοφορία στην αγορά

8 Περιλαμβάνει Διαταραχή των ονύχων, Ονυχόλυση, Τοξικότητα των ονύχων, Oνυχοκλασία, Είσφρυση Όνυχος, Βοθρία των ονύχων, Ονυχομάδηση, Aποχρωματισμόςτων ονύχων, Δυστροφία των ονύχων, Eπηρμένες γραμμώσεις των ονύχων και Ονυχογρύπωση Περιγραφή των επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Οι πολύ συχνές ΑΕς σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αφατινίμπη και εμφανίστηκαν τουλάχιστον στο 10% των ασθενών των δοκιμών LUX-Lung 3 και LUX-Lung 7 συνοψίζονται σύμφωνα με τους Βαθμούς των Κοινών Κριτηρίων Τοξικότητας του Εθνικού Ινστιτούτου για τον Καρκίνο των ΗΠΑ (NCI-CTC) στους Πίνακες 3 και 4.

Πίνακας 3: Πολύ συχνές ΑΕς στη δοκιμή LUX-Lung 3

1 Περιλαμβάνει Παρωνυχία, Λοίμωξη των ονύχων, Λοίμωξη της κοίτης των ονύχων

2 Περιλαμβάνει Στοματίτιδα, Αφθώδης στοματίτιδα, Φλεγμονή βλεννογόνου, Εξέλκωση του στόματος, Διάβρωση του στοματικού βλεννογόνου, Διάβρωση βλεννογόνου, Εξέλκωση βλεννογόνου

3 Περιλαμβάνει ομάδα προτιμώμενων όρων για το εξάνθημα

4 Περιλαμβάνει Ακμή, Ακμή φλυκταινώδης, Δερματίτιδα ομοιάζουσα με ακμή

5 Περιλαμβάνει Ξηροδερμία, Σκασμένο δέρμα

6 Περιλαμβάνει Κνησμό, Γενικευμένο κνησμό

Πίνακας 4: Πολύ συχνές ΑΕς στη δοκιμή LUX Lung 7

1 Περιλαμβάνει Παρωνυχία, Λοίμωξη των ονύχων, Λοίμωξη της κοίτης των ονύχων

2 Περιλαμβάνει Κυστίτιδα, Λοίμωξη των ουροφόρων οδών

3 Περιλαμβάνει Υποκαλιαιμία, Χαμηλό κάλιο αίματος

4 Περιλαμβάνει Ρινόρροια, Φλεγμονή ρινός

5 Περιλαμβάνει Στοματίτιδα, Αφθώδη στοματίτιδα, Φλεγμονή βλεννογόνου, Εξέλκωση του στόματος, Διάβρωση του στοματικού βλεννογόνου

6 Περιλαμβάνει ομάδα προτιμώμενων όρων για το εξάνθημα

7 Περιλαμβάνει Κνησμό, Γενικευμένο κνησμό

8 Περιλαμβάνει Δερματίτιδα ομοιάζουσα με ακμή, Ακμή

Μη φυσιολογικά αποτελέσματα ελέγχου ηπατικής λειτουργίας Μη φυσιολογικά αποτελέσματα στον έλεγχο λειτουργίας ήπατος (συμπεριλαμβανομένης αυξημένης ΑLT και AST) παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που λάμβαναν αφατινίμπη 40 mg.

Αυτές οι αυξημένες τιμές ήταν κυρίως παροδικές και δεν οδήγησαν σε διακοπή. Βαθμού 2 (> 2,5 έως 5,0 φορές πάνω από το ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN)) αυξημένες τιμές της ALT εμφανίστηκαν στο < 8% των ασθενών που έλαβαν αφατινίμπη. Βαθμού 3 (> 5,0 έως 20,0 φορές πάνω από το ULN) αυξημένες τιμές εμφανίστηκαν στο < 4% των ασθενών που έλαβαν αφατινίμπη (βλ. παράγραφο 4.4).

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Οι πολύ συχνές ΑΕς σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αφατινίμπη οι οποίες εμφανίστηκαν τουλάχιστον στο 10% των ασθενών της δοκιμής LUX-Lung 8 συνοψίζονται σύμφωνα με τους Βαθμούς των Κοινών Κριτηρίων Τοξικότητας του Εθνικού Ινστιτούτου για τον Καρκίνο των ΗΠΑ (NCI-CTC) στον Πίνακα 5.

Πίνακας 5: Πολύ συχνές ΑΕς στη δοκιμή LUX-Lung 8*

*Αναφέρει τη συχνότητα των ασθενών με ΑΕ κάθε αιτιολογίας

1 Περιλαμβάνει Παρωνυχία, Λοίμωξη των ονύχων, Λοίμωξη της κοίτης των ονύχων

2 Περιλαμβάνει Στοματίτιδα, Αφθώδης στοματίτιδα, Φλεγμονή βλεννογόνου, Εξέλκωση του στόματος, Διάβρωση του στοματικού βλεννογόνου, Διάβρωση βλεννογόνου, Εξέλκωση βλεννογόνου

3 Περιλαμβάνει ομάδα προτιμώμενων όρων για το εξάνθημα

4 Περιλαμβάνει Ακμή, Ακμή φλυκταινώδης, Δερματίτιδα που μοιάζει με ακμή

Μη φυσιολογικά αποτελέσματα δοκιμασιών ηπατικής λειτουργίας Μη φυσιολογικά αποτελέσματα δοκιμασιών ηπατικής λειτουργίας (συμπεριλαμβανομένης αυξημένης ΑLT και AST) παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που λάμβαναν αφατινίμπη 40 mg.

Αυτές οι αυξημένες τιμές ήταν κυρίως παροδικές και δεν οδήγησαν σε διακοπή. Βαθμού 2 αυξημένες τιμές της ALT εμφανίστηκαν σε 1% των ασθενών και Βαθμού 3 αυξημένες τιμές εμφανίστηκαν στο 0,8% των ασθενών που έλαβαν αγωγή με την αφατινίμπη (βλ. παράγραφο 4.4).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς.

Ελλάδα Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα

Τηλ: + 30 21 32040337 Ιστότοπος: http://www.eof.gr http://www.kitrinikarta.gr

4.9. Υπερδοσολογία

Συμπτώματα Η υψηλότερη δόση της αφατινίμπης που μελετήθηκε σε έναν περιορισμένο αριθμό ασθενών σε κλινικές δοκιμές Φάσης I ήταν 160 mg μία φορά την ημέρα για 3 ημέρες και 100 mg μία φορά την ημέρα για 2 εβδομάδες. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν σε αυτές τις δόσεις ήταν κυρίως δερματολογικά (εξάνθημα/ακμή) και γαστρεντερικά συμβάματα (ειδικά διάρροια). Η υπερδοσολογία σε 2 υγιείς εφήβους που περιλάμβανε τη λήψη 360 mg της αφατινίμπης για τον καθένα (ως μέρος λήψης ανάμικτων φαρμάκων) συσχετίσθηκε με τις ανεπιθύμητες ενέργειες ναυτία, έμετος, εξασθένιση, ζάλη, κεφαλαλγία, κοιλιακό άλγος και αυξημένη αμυλάση (< 1,5 φορές ULN). Και τα δύο άτομα ανάρρωσαν από αυτά τα ανεπιθύμητα συμβάματα.

Θεραπεία Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για υπερδοσολογία με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν. Σε περιπτώσεις υποψίας υπερδοσολογίας, το Webrix θα πρέπει να διακοπεί προσωρινά και να παρασχεθεί υποστηρικτική φροντίδα.

Εάν ενδείκνυται, αποβολή της μη απορροφημένης αφατινίμπης μπορεί να επιτευχθεί με πρόκληση εμετού ή πλύση στομάχου.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς της πρωτεΐνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01EB03 Μηχανισμός δράσης Η αφατινίμπη είναι ένας ισχυρός και εκλεκτικός, μη αντιστρέψιμος Αποκλειστής της Οικογένειας των ErbB. Η αφατινίμπη δεσμεύεται ομοιοπολικά και αποκλείει μη αντιστρεπτά την επικοινωνία μεταξύ όλων των ομο- και ετεροδιμερών που σχηματίζονται από τα μέλη της ErbB οικογένειας EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 και ErbB4.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Διαταραχές της μετάδοσης σήματος των ErbB που προκύπτουν από μεταλλάξεις και/ή ενίσχυση του υποδοχέα και/ή υπερέκφραση του προσδέτη του υποδοχέα συμβάλλουν στη δημιουργία κακοήθους φαινοτύπου. Η μετάλλαξη στο EGFR ορίζει έναν διαφορετικό μοριακό υπότυπο καρκίνου του πνεύμονα.

Σε μη κλινικά μοντέλα ασθενείας με απορρύθμιση της οδού μέσω του ErbB, η αφατινίμπη ως μονοθεραπεία αποκλείει αποτελεσματικά το σήμα μέσω του υποδοχέα ErbB με αποτέλεσμα την αναστολή της ανάπτυξης ή τη συρρίκνωση του όγκου. Μη κλινικά και κλινικά μοντέλα ΜΜΚΠ με κοινές ενεργοποιούμενες μεταλλάξεις του EGFR (Del 19, L858R) και αρκετές λιγότερο συχνές μεταλλάξεις του EGFR στο εξόνιο 18 (G719X) και στο εξόνιο 21 (L861Q)

είναι ιδιαίτερα ευαίσθητα στη θεραπεία με την αφατινίμπη. Περιορισμένη μη κλινική και/ή κλινική δραστικότητα παρατηρήθηκε σε όγκους ΜΜΚΠ με μεταλλάξεις ένθεσης (insertion mutations) στο εξόνιο 20.

Η ανάπτυξη μιας δευτερογενούς μετάλλαξης T790M αποτελεί ένα μείζονα μηχανισμό επίκτητης αντοχής στην αφατινίμπη και η γονιδιακή δόση του αλληλόμορφου που περιέχει T790M σχετίζεται με τον βαθμό αντοχής in vitro. Η μετάλλαξη T790M παρουσιάζεται στο 50% περίπου των όγκων ασθενών κατά την εξέλιξη της νόσου υπό αφατινίμπη. Ως εκ τούτου, EGFR TKIs που στοχεύουν τη μετάλλαξη T790M μπορούν να θεωρηθούν ως η θεραπευτική επιλογή επόμενης γραμμής. Άλλοι δυνητικοί μηχανισμοί αντοχής στην αφατινίμπη έχουν προταθεί προκλινικά και η ενίσχυση του γονιδίου MET έχει παρατηρηθεί κλινικά.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Αφατινίμπη σε ασθενείς με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (ΜΜΚΠ) με μεταλλάξεις EGFR LUX-Lung 3 Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της αφατινίμπης στην πρώτη γραμμή θεραπείας σε ασθενείς με θετικό για μετάλλαξη EGFR, τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό ΜΜΚΠ (σταδίου IIIB ή IV) εκτιμήθηκαν σε μία διεθνή, τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, ανοικτής επισήμανσης δοκιμή. Οι ασθενείς εξετάσθηκαν για την παρουσία 29 διαφορετικών μεταλλάξεων του EGFR με χρήση μιας μεθόδου (TheraScreen®: EGFR29 Mutation Kit, Qiagen Manchester Ltd) που βασίζεται στην αλυσιδωτή αντίδραση της πολυμεράσης (PCR).

Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν (2:1) ώστε να λάβουν αφατινίμπη 40 mg μία φορά την ημέρα ή έως 6 κύκλους πεμετρεξάτη/σισπλατίνη. Από τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν, το 65% ήταν γυναίκες, η διάμεση ηλικία ήταν τα 61 έτη, η αρχική λειτουργική κατάσταση (performance status) κατά ECOG ήταν 0 (39%) ή 1 (61%), 26% ήταν Καυκάσιοι και 72% ήταν Ασιάτες. Το 89% των ασθενών είχαν κοινές μεταλλάξεις του EGFR (Del 19 ή L858R).

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS), εκτιμώμενη από ανεξάρτητη αρχή αξιολόγησης. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιελάμβαναν τη συνολική επιβίωση και το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης. Κατά τη στιγμή της ανάλυσης, στις 14 Νοεμβρίου 2013, 176 ασθενείς (76,5%) στο σκέλος της αφατινίμπης και 70 ασθενείς (60,9%) στο σκέλος της χημειοθεραπείας εμφάνισαν κάποιο συμβάν που συνέβαλε στην ανάλυση της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS), δηλαδή εξέλιξη της νόσου όπως καθορίστηκε από την κεντρική ανεξάρτητη αρχή αξιολόγησης ή θάνατος. Τα στοιχεία αποτελεσματικότητας παρέχονται στην Εικόνα 1, και στους Πίνακες 6 και 7.

LUX-Lung 6 Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της αφατινίμπης σε Ασιάτες ασθενείς με θετικό για μετάλλαξη του EGFR, τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα σταδίου IIIB/IV αξιολογήθηκε σε μια τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, ανοικτής επισήμανσης μελέτη. Παρόμοια με τη LUX-Lung 3, οι ασθενείς με ΜΜΚΠ που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία εξετάστηκαν για την παρουσία μεταλλάξεων του EGFR με χρήση του TheraScreen®: EGFR29 Mutation Kit (Qiagen Manchester Ltd). Από τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν, το 65% ήταν γυναίκες, η διάμεση ηλικία ήταν τα 58 έτη και όλοι οι ασθενείς ήταν Ασιάτες. Οι ασθενείς με κοινές μεταλλάξεις του EGFR αντιστοιχούσαν στο 89% του πληθυσμού της μελέτης.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) εκτιμώμενη από κεντρική ανεξάρτητη αρχή αξιολόγησης. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιελάμβαναν τη συνολική επιβίωση (OS) και το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR).

Και οι δύο μελέτες κατέδειξαν σημαντική βελτίωση στην επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) στους θετικούς για μετάλλαξη του EGFR ασθενείς που έλαβαν την αφατινίμπη συγκριτικά με χημειοθεραπεία. Τα στοιχεία αποτελεσματικότητας συνοψίζονται στην Εικόνα

1 (LUX-Lung 3), και στους Πίνακες 6 και 7 (LUX-Lung 3 και 6). Ο Πίνακας 7 δείχνει τις εκβάσεις στις υπο-ομάδες ασθενών με δύο κοινές μεταλλάξεις του EGFR – Del 19 και L858R.

Εικόνα 1: Καμπύλη Kaplan-Meier για την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) από ανεξάρτητη αρχή αξιολόγησης ανά ομάδα θεραπείας στη δοκιμή LUX-Lung 3 (Συνολικός Πληθυσμός)

Πίνακας 6: Τα στοιχεία αποτελεσματικότητας της αφατινίμπης έναντι των πεμετρεξάτη/σισπλατίνη (LUX-Lung 3) γεμσιταβίνη/σισπλατίνη (LUX-Lung 6) (Ανεξάρτητη αρχή αξιολόγησης)

1 p-value για την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου/συνολική επιβίωση βάσει της στρωματοποιημένης δοκιμασίας log-rank, p-value για το Ποσοστό Αντικειμενικής Ανταπόκρισης (ORR) βάσει λογιστικής 2 CR=πλήρης ανταπόκριση, PR=μερική ανταπόκριση Πίνακας 7: Τα στοιχεία αποτελεσματικότητας για την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS)

και τη συνολική επιβίωση (OS) της αφατινίμπης έναντι των πεμετρεξάτη/σισπλατίνη (LUX- Lung 3) γεμσιταβίνη/σισπλατίνη (LUX-Lung 6) στις προκαθορισμένες υπο-ομάδες μετάλλαξης του EGFR Del 19 και L858R (Ανεξάρτητη αρχή αξιολόγησης)

1 p-value για την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου/συνολική επιβίωση βάσει της στρωματοποιημένης δοκιμασίας log-rank Στην προκαθορισμένη υπο-ομάδα των κοινών μεταλλάξεων (συνδυασμός Del 19 και L858R), για την αφατινίμπη και τη χημειοθεραπεία, η διάμεση επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS)

ήταν 13,6 μήνες έναντι 6,9 μήνες (HR 0,48, 95% CI 0,35-0,66, p < 0,0001, Ν = 307) στη LUX- Lung 3, και 11,0 μήνες έναντι 5,6 μήνες (HR 0,24, 95% CI 0,17-0,35, p < 0,0001, N = 324)

στη LUX-Lung 6, αντίστοιχα.

Το όφελος του PFS συνοδεύθηκε από βελτίωση στα σχετιζόμενα με την ασθένεια συμπτώματα και από καθυστέρηση του χρόνου μέχρι την επιδείνωση τους (βλ. Πίνακα 8). Οι μέσες βαθμολογίες σε σχέση με το χρόνο για τη συνολική ποιότητα ζωής, τη συνολική κατάσταση της υγείας και τη σωματική, γνωσιακή, κοινωνική και συναισθηματική λειτουργία και τη λειτουργία ρόλου ήταν σημαντικά καλύτερες για την αφατινίμπη.

Πίνακας 8: Εκβάσεις συμπτωμάτων για την αφατινίμπη έναντι της χημειοθεραπείας στις δοκιμές LUX-Lung 3 και LUX-Lung 6 (EORTC QLQ-C30 & QLQ-LC13)

α τιμές που παρουσιάζονται για την αφατινίμπη έναντι της χημειοθεραπείας, p-value βάσει λογιστικής β p-value για το χρόνο μέχρι την επιδείνωση βάσει της στρωματοποιημένης δοκιμασίας log-rank LUX-Lung 2 Η LUX-Lung 2 ήταν μία δοκιμή Φάσης II, ενός σκέλους, σε 129 μη-προθεραπευμένους με EGFR TKIs ασθενείς με αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα σταδίου IIIB ή IV θετικό για μεταλλάξεις του EGFR. Οι ασθενείς που συμμετείχαν στη μελέτη έλαβαν αφατινίμπη ως πρώτη (N = 61) ή δεύτερη γραμμή θεραπείας (N = 68) (δηλαδή μετά από αποτυχία ενός προηγούμενου χημειοθεραπευτικού σχήματος). Σε 61 ασθενείς που έλαβαν αφατινίμπη ως πρώτη γραμμή θεραπείας, το ποσοστό Συνολικής Αντικειμενικής Ανταπόκρισης (ORR) ήταν 65,6% και το ποσοστό Ελέγχου Ασθένειας (DCR) ήταν 86,9% σύμφωνα με την ανεξάρτητη αρχή αξιολόγησης, ενώ το διάμεσο PFS ήταν 12,0 μήνες. Η αποτελεσματικότητα ήταν ομοίως υψηλή και στην ομάδα των ασθενών που είχαν λάβει προηγουμένως χημειοθεραπεία (N = 68, Ποσοστό Συνολικής Αντικειμενικής Ανταπόκρισης (ORR) 57,4%, διάμεσο PFS με βάση την ανεξάρτητη αρχή αξιολόγησης 8 μήνες). Η αναθεωρημένη Συνολική Επιβίωση (OS) για την πρώτη και τη δεύτερη γραμμή ήταν 31,7 μήνες και 23,6 μήνες, αντίστοιχα.

LUX-Lung 7 Η LUX-Lung 7 είναι μία διεθνής, τυχαιοποιημένη, ανοικτής επισήμανσης δοκιμή φάσης ΙΙb που εκτιμά την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της αφατινίμπης σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα (σταδίου IIIB ή IV) θετικό για μεταλλάξεις του EGFR ως πρώτης γραμμής θεραπεία. Οι ασθενείς εξετάστηκαν για την παρουσία ενεργοποιούμενων μεταλλάξεων του EGFR (Del 19 ή/και L858R) με χρήση του TheraScreen® EGFR RGQ PCR Kit, Qiagen Manchester Ltd. Οι ασθενείς (N = 319)

τυχαιοποιήθηκαν (1:1) για την από του στόματος λήψη 40 mg αφατινίμπης μία φορά την ημέρα (N = 160) ή την από του στόματος λήψη 250 mg gefitinib μία φορά την ημέρα (N = 159). Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε βάσει της κατάστασης του EGFR γονιδίου όσον αφορά την ύπαρξη ή όχι μεταλλάξεων (Del 19, L858R) και της παρουσίας εγκεφαλικών μεταστάσεων (ναι, όχι).

Από τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν, το 62% ήταν γυναίκες, η διάμεση ηλικία ήταν τα 63 έτη, το 16% των ασθενών είχαν εγκεφαλικές μεταστάσεις, η αρχική λειτουργική κατάσταση (performance status) κατά ECOG ήταν 0 (31%) ή 1 (69%), 57% ήταν Ασιάτες και 43% μη Ασιάτες. Δείγμα όγκου των ασθενών με μετάλλαξη του EGFR κατηγοριοποιήθηκε είτε ως εξάλειψη στο εξόνιο 19 (58%) είτε ως αντικατάσταση L858R στο εξόνιο 21 (42%).

Τα συμπρωτεύοντα καταληκτικά σημεία περιλαμβάνουν την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS), όπως αξιολογήθηκε από ανεξάρτητη αρχή και τη συνολική επιβίωση (OS). Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιλαμβάνουν το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) και το ποσοστό ελέγχου της νόσου (DCR). Η αφατινίμπη κατέδειξε σημαντική βελτίωση στην επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) και στο ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) στους ασθενείς θετικούς για μετάλλαξη του EGFR συγκριτικά με το γεφιτινίμπη. Τα στοιχεία αποτελεσματικότητας συνοψίζονται στoν Πίνακα 9.

Πίνακας 9: Στοιχεία αποτελεσματικότητας της αφατινίμπης έναντι της γεφιτινίμπης (LUX- Lung 7) βάσει της κύριας ανάλυσης του Αυγούστου 2015.

1 Αποτελέσματα συνολικής επιβίωσης (OS) βάσει της κύριας ανάλυσης συνολικής επιβίωσης (OS) του Απριλίου 2016 σε ποσοστό συμβάντων 109 (68,1%) και 117 (73,6%) στα σκέλη της αφατινίμπης και της γεφιτινίμπης αντίστοιχα 2 p-value για την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου/συνολική επιβίωση βάσει της στρωματοποιημένης δοκιμασίας log-rank, p-value για το Ποσοστό Αντικειμενικής Ανταπόκρισης (ORR) βάσει στρωματοποιημένης λογιστικής παλινδρόμησης 3 CR=πλήρης ανταπόκριση, PR=μερική ανταπόκριση Ο σχετικός λόγος κινδύνου (HR) για την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) για τους ασθενείς με μεταλλάξεις DEL 19 και L858R ήταν 0,76% (95% CI [0,55, 1,06], p = 0,1071), και 0,71 (95% CI [0,47, 1,06], p = 0,0856) αντίστοιχα για την αφατινίμπη έναντι της γεφιτινίμπης.

Ανάλυση της αποτελεσματικότητας της αφατινίμπης σε ασθενείς μη προθεραπευμένους με EGFR TKIs με όγκους που φέρουν μη συχνές μεταλλάξεις του EGFR (LUX-Lung 2, -3 και -6)

Σε τρεις κλινικές δοκιμές της αφατινίμπης με προοπτική γονοτύπηση όγκου (δοκιμές Φάσης 3 LUX-Lung 3 και -6, και δοκιμή ενός σκέλους Φάσης 2 LUX-Lung 2), διενεργήθηκε ανάλυση των δεδομένων από ένα σύνολο 75 ασθενών μη προθεραπευμένων με TKIs με προχωρημένο (σταδίου IIIb–IV) αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα που έφεραν μη συχνές μεταλλάξεις του EGFR, οι οποίες ορίστηκαν ως όλες οι μεταλλάξεις εκτός από τις μεταλλάξεις Del 19 και L858R. Οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία με αφατινίμπη 40 mg (και στις τρεις δοκιμές) ή 50 mg (LUX-Lung 2) από του στόματος μία φορά την ημέρα.

Σε ασθενείς με όγκους που έφεραν είτε τη μετάλλαξη G719X (N = 18), L861Q (N = 16) ή τη μετάλλαξη υποκατάστασης S768I (N = 8), το επιβεβαιωμένο ORR ήταν 72,2%, 56,3%, 75,0%, αντίστοιχα, και η διάμεση διάρκεια της ανταπόκρισης ήταν 13,2 μήνες, 12,9 μήνες και 26,3 μήνες, αντίστοιχα.

Σε ασθενείς με όγκους που έφεραν ενθέσεις στο εξόνιο 20 (N = 23), το επιβεβαιωμένο ORR ήταν 8,7% και η διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης ήταν 7,1 μήνες. Σε ασθενείς με όγκους που έφεραν de novo μεταλλάξεις T790M (N = 14), το επιβεβαιωμένο ORR ήταν 14,3% και η διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης ήταν 8,3 μήνες.

Αφατινίμπη σε ασθενείς με ΜΜΚΠ πλακώδους ιστολογικού τύπου Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της αφατινίμπης σαν δεύτερη γραμμή θεραπείας σε ασθενείς με προχωρημένο ΜΜΚΠ πλακώδους ιστολογικού τύπου εκτιμήθηκαν σε μία διεθνή, τυχαιοποιημένη, ανοικτής επισήμανσης δοκιμή φάσης ΙΙΙ LUX-Lung 8. Οι ασθενείς που έλαβαν τουλάχιστον 4 κύκλους θεραπείας με βάση την πλατίνα στο πλαίσιο της πρώτης γραμμής τυχαιοποιήθηκαν ακολούθως 1:1 ώστε να λάβουν αφατινίμπη 40 mg μία φορά την ημέρα ή ερλοτινίμπη 150 mg έως την εξέλιξη της νόσου. Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε ανά φυλή (Ανατολικοί Ασιάτες έναντι μη Ανατολικών Ασιατών). Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν η PFS. Το κύριο δευτερεύον καταληκτικό σημείο ήταν η OS. Άλλα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιελάμβαναν το ORR, το DCR, την αλλαγή στο μέγεθος του όγκου και τη σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής (HRQOL).

Μεταξύ 795 ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν, η πλειοψηφία ήταν άρρενες (84%), λευκής φυλής (73%), τρέχοντες ή παρελθόντες καπνιστές (95%) με αρχική λειτουργική κατάσταση κατά ECOG 1 (67%) και ECOG 0 (33%).

Η αφατινίμπη σαν δεύτερη γραμμή θεραπείας βελτίωσε σημαντικά την PFS και την OS των ασθενών με ΜΜΚΠ πλακώδους ιστολογικού τύπου σε σύγκριση με την ερλοτινίμπη. Τα στοιχεία αποτελεσματικότητας τη στιγμή της κύριας ανάλυσης της OS, συμπεριλαμβανομένων όλων των τυχαιοποιημένων ασθενών, συνοψίζονται στην Εικόνα 2 και στον Πίνακα 10.

Πίνακας 10: Τα στοιχεία αποτελεσματικότητας για την αφατινίμπη έναντι της ερλοτινίμπης στη LUX-Lung 8, βάσει της κύριας ανάλυσης της OS, συμπεριλαμβανομένων όλων των τυχαιοποιημένων ασθενών

OS Μήνες 7,92 6,77 HR 0,81 0,0077 (διάμεση τιμή)

1CR=πλήρης ανταπόκριση, PR=μερική ανταπόκριση 2p-value για PFS/OS βάσει της στρωματοποιημένης δοκιμασίας log-rank, p-value για το Ποσοστό Αντικειμενικής Ανταπόκρισης βάσει λογιστικής παλινδρόμησης Ο συνολικός λόγος κινδύνου για τη συνολική επιβίωση σε ασθενείς ηλικίας < 65 ετών ήταν 0,68 (95% CI 0,55, 0,85) και σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω ήταν 0,95 (95% CI 0,76, 1,19).

Εικόνα 2: Καμπύλη Kaplan-Meier για OS ανά ομάδα θεραπείας σε LUX-Lung 8 Το όφελος για την PFS συνοδευόταν από βελτίωση στα σχετικά με την ασθένεια συμπτώματα και καθυστέρηση του χρόνου έως την επιδείνωση (βλ. Πίνακα 11).

Πίνακας 11: Εκβάσεις συμπτωμάτων για την αφατινίμπη έναντι της ερλοτινίμπης στη δοκιμή LUX-Lung 8 (EORTC QLQ-C30 & QLQ-LC13)

a τιμές που παρουσιάζονται για την αφατινίμπη έναντι ερλοτινίμπης, p-value βάσει λογιστικής b p-value για τον χρόνο έως την επιδείνωση βάσει στρωματοποιημένης δοκιμασίας log-rank c Οι τιμές p-values δεν ήταν προσαρμοσμένες για πολλαπλότητα Η αποτελεσματικότητα σε όγκους αρνητικούς για EGFR δεν έχει τεκμηριωθεί.

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των δοκιμών με το φαρμακευτικό προϊόν αναφοράς που περιέχει αφατινίμπη σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στις ενδείξεις για ΜΜΚΠ (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση). Ωστόσο, η παιδιατρική ανάπτυξη διεξήχθη σε παιδιατρικούς ασθενείς με άλλες παθήσεις.

Μια Φάσης Ι/ΙΙ ανοικτής επισήμανσης, πολυκεντρική δοκιμή κλιμάκωσης της δόσης αξιολόγησε την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα της αφατινίμπης σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 έως κάτω των 18 ετών με υποτροπιάζοντες/ανθεκτικούς νευροεκτοδερμικούς όγκους, ραβδομυοσάρκωμα ή/και άλλους συμπαγείς όγκους με γνωστή απορρύθμιση της οδού ErbB, ανεξαρτήτως ιστολογικού τύπου του όγκου. Συνολικά 17 ασθενείς έλαβαν θεραπεία στο τμήμα εύρεσης δόσης της δοκιμής. Στο τμήμα επέκτασης μέγιστης ανεκτής δόσης (MTD) της δοκιμής, 39 ασθενείς που επιλέχθηκαν βάσει βιοδεικτών για απορρύθμιση της οδού ErbB έλαβαν αφατινίμπη σε δόση 18 mg/m²/ημέρα. Σε αυτό το τμήμα επέκτασης, δεν παρατηρήθηκε αντικειμενική ανταπόκριση σε 38 ασθενείς, συμπεριλαμβανομένων 6 ασθενών με ανθεκτικό γλοίωμα υψηλού βαθμού (HGG), 4 ασθενών με διάχυτο ενδογενές γλοίωμα γέφυρας (DIPG), 8 ασθενών με επενδύμωμα και 20 ασθενών με άλλους ιστολογικούς τύπους. Ένας ασθενής με νευρο-γλοιακό όγκο του εγκεφάλου με γονιδιακή σύντηξη CLIP2-EGFR είχε επιβεβαιωμένη μερική ανταπόκριση (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση). Το προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών της αφατινίμπης σε παιδιατρικούς ασθενείς ήταν σε συμφωνία με το προφίλ ασφάλειας που παρατηρήθηκε στους ενήλικες.

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Μετά από την από του στόματος χορήγηση της αφατινίμπης, οι μέγιστες συγκεντρώσεις (C )

max της αφατινίμπης παρατηρήθηκαν περίπου 2 έως 5 ώρες μετά τη δόση. Οι τιμές C και AUC max 0- αυξήθηκαν ελαφρώς περισσότερο από αναλογικά στο εύρος δόσεων από 20 mg έως 50 mg ∞ για την αφατινίμπη. Η συστηματική έκθεση στην αφατινίμπη είναι μειωμένη κατά 50% (C )

max και 39% (AUC ), όταν χορηγείται με ένα γεύμα υψηλό σε λιπαρά σε σύγκριση με χορήγηση 0-∞ σε κατάσταση νηστείας. Με βάση φαρμακοκινητικά δεδομένα πληθυσμού προερχόμενα από κλινικές δοκιμές σε διαφόρους τύπους όγκων, παρατηρήθηκε μία μέση μείωση 26% στην AUC όταν καταναλώθηκε τροφή εντός 3 ωρών πριν ή 1 ώρας μετά τη λήψη αφατινίμπης. Ως τ,ss εκ τούτου, η τροφή δε θα πρέπει να καταναλώνεται για τουλάχιστον 3 ώρες πριν και για τουλάχιστον 1 ώρα μετά τη λήψη Webrix (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.5).

Κατανομή Η in vitro δέσμευση της αφατινίμπης στις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος είναι περίπου 95%. Η αφατινίμπη δεσμεύεται στις πρωτεΐνες τόσο μη-ομοιοπολικά (τυπική πρωτεϊνική σύνδεση) όσο και ομοιοπολικά.

Βιομετασχηματισμός Οι μεταβολικές αντιδράσεις που καταλύονται από ένζυμα παίζουν αμελητέο ρόλο για την αφατινίμπη in vivo. Οι κύριοι κυκλοφορούντες μεταβολίτες της αφατινίμπης ήταν ομοιοπολικές συνδέσεις με πρωτεΐνες.

Αποβολή Στους ανθρώπους, η απέκκριση της αφατινίμπης γίνεται κυρίως με τα κόπρανα. Μετά από χορήγηση ενός πόσιμου διαλύματος 15 mg αφατινίμπης, το 85,4% της δόσης ανακτήθηκε στα κόπρανα και το 4,3% στα ούρα. Στη μητρική ένωση αφατινίμπη αντιστοιχούσε το 88% της ανακτηθείσας δόσης. Η αφατινίμπη αποβάλλεται με ενεργό χρόνο ημιζωής περίπου 37 ώρες.

Ως εκ τούτου, η συγκέντρωση της αφατινίμπης στο πλάσμα επιτεύχθηκε στη σταθεροποιημένη κατάσταση (steady state) εντός 8 ημερών πολλαπλής χορήγησης δόσεων της αφατινίμπης με αποτέλεσμα μία συσσώρευση κατά 2,77 φορές (AUC ) και 2,11 φορές (C ). Σε ασθενείς 0-∞ max που έλαβαν θεραπεία με αφατινίμπη για πάνω από 6 μήνες υπολογίστηκε ένας τελικός χρόνος ημιζωής 344 ώρες.

Ειδικοί πληθυσμοί Νεφρική δυσλειτουργία Λιγότερο από 5% μίας εφάπαξ δόσης της αφατινίμπης απεκκρίνεται μέσω των νεφρών.

Πραγματοποιήθηκε σύγκριση της έκθεσης στην αφατινίμπη μεταξύ ασθενών με νεφρική δυσλειτουργία και υγιών εθελοντών μετά από μία εφάπαξ δόση 40 mg αφατινίμπης. Τα άτομα με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (n = 8, eGFR 30-59 mL/min/1,73 m², σύμφωνα με τον τύπο Τροποποίησης της Δίαιτας στη Νεφρική Δυσλειτουργία [MDRD] είχαν μία έκθεση της τάξεως του 101% (C ) και 122% (AUC ) σε σύγκριση με τους ελέγχους της καλής υγείας τους. Τα max 0-tz άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (n = 8, eGFR 15-29 mL/min/1,73 m² σύμφωνα με τον τύπο MDRD) είχαν μία έκθεση της τάξεως του 122% (C ) και 150% (AUC ) συγκριτικά max 0-tz με τους ελέγχους της καλής υγείας τους. Σύμφωνα με αυτή τη δοκιμή και τη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού των δεδομένων που προέρχονται από κλινικές δοκιμές σε διάφορους τύπους όγκων, συμπεραίνεται ότι δεν είναι απαραίτητη η προσαρμογή της αρχικής δόσης σε ασθενείς με ήπια (eGFR 60-89 mL/min/1,73 m²), μέτρια (eGFR 30-59 mL/min/1,73 m²), ή σοβαρή (eGFR 15-29 mL/min/1,73 m²) νεφρική δυσλειτουργία. Οι ασθενείς, ωστόσο, με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία θα πρέπει να υποβάλλονται σε παρακολούθηση (βλ. κατωτέρω «Φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού σε ειδικούς πληθυσμούς» και παράγραφο 4.2). Η αφατινίμπη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με eGFR < 15 mL/min/1,73 m² ή ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση.

Ηπατική δυσλειτουργία Η αφατινίμπη απομακρύνεται κυρίως με απέκκριση μέσω της χολής/κοπράνων. Τα άτομα με ήπια (Child Pugh A) ή μέτρια (Child Pugh B) ηπατική δυσλειτουργία είχαν παρόμοια έκθεση σε σύγκριση με υγιείς εθελοντές μετά από μία εφάπαξ δόση 50 mg αφατινίμπης. Αυτό είναι σε συμφωνία με τα φαρμακοκινητικά δεδομένα πληθυσμού προερχόμενα από κλινικές δοκιμές σε διαφόρους τύπους όγκων (βλ. κατωτέρω “Φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού σε ειδικούς πληθυσμούς”).

Προσαρμογές της δόσης έναρξης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία δεν κρίθηκαν απαραίτητες (βλ. παράγραφο 4.2). Η φαρμακοκινητική της αφατινίμπης δεν έχει μελετηθεί σε άτομα με σοβαρή (Child Pugh C) ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.4).

Φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού σε ειδικούς πληθυσμούς

Μία φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού διεξήχθη σε 927 ασθενείς με καρκίνο (764 με ΜΜΚΠ) υπό μονοθεραπεία με αφατινίμπη. Προσαρμογές της δόσης έναρξης δε θεωρήθηκαν απαραίτητες για οποιαδήποτε από τις μεταβλητές που εξετάστηκαν.

Ηλικία Δεν παρατηρήθηκε σημαντική επίδραση της ηλικίας (εύρος: 28 έτη – 87 έτη) στη φαρμακοκινητική της αφατινίμπης.

Βάρος σώματος Η έκθεση πλάσματος (AUC ) ήταν αυξημένη κατά 26% για έναν ασθενή 42 κιλά (2,5ο τ,ss εκατοστημόριο) και μειωμένη κατά 22% για έναν ασθενή 95 κιλά (97,5ο εκατοστημόριο) σε σχέση με έναν ασθενή που ζυγίζει 62 κιλά (διάμεσο σωματικό βάρος των ασθενών στο συνολικό πληθυσμό ασθενών).

Φύλο Οι γυναίκες ασθενείς είχαν μια έκθεση πλάσματος υψηλότερη κατά 15% (AUC , διορθωμένο τ,ss βάρος σώματος) από ότι οι άνδρες ασθενείς.

Φυλή Η φυλή δεν είχε καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική της αφατινίμπης με βάση μία φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, που συμπεριέλαβε ασθενείς από τις φυλετικές ομάδες Ασιατών, Λευκών και Μαύρων.

Δεδομένα από φυλετικές ομάδες Μαύρων ήταν περιορισμένα.

Νεφρική δυσλειτουργία Η έκθεση στην αφατινίμπη αυξήθηκε μέτρια με μείωση της κάθαρσης της κρεατινίνης (CrCL, υπολογισμένη σύμφωνα με τον τύπο Cockcroft Gault), δηλαδή για έναν ασθενή με CrCL 60 mL/min ή 30 mL/min η έκθεση (AUC ) στην αφατινίμπη αυξήθηκε κατά 13% και 42%, τ,ss αντίστοιχα και μειώθηκε κατά 6% και 20% για έναν ασθενή με CrCL 90 mL/min ή 120 mL/min, αντίστοιχα, σε σύγκριση με έναν ασθενή με CrCL 79 mL/min (διάμεση CrCL των ασθενών στο συνολικό πληθυσμό ασθενών που αναλύθηκε).

Ηπατική δυσλειτουργία Οι ασθενείς με ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία που προσδιορίσθηκαν μετά από μη φυσιολογικό έλεγχο της ηπατικής τους λειτουργίας, δε συσχετίσθηκαν με καμία σημαντική μεταβολή στην έκθεση στην αφατινίμπη. Τα διαθέσιμα δεδομένα για τη μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία ήταν περιορισμένα.

Άλλα χαρακτηριστικά των ασθενών/εγγενείς παράγοντες Άλλα χαρακτηριστικά των ασθενών/εγγενείς παράγοντες που βρέθηκαν να έχουν σημαντική επίδραση στην έκθεση της αφατινίμπης ήταν: η λειτουργική κατάσταση κατά ECOG (performance score), τα επίπεδα της γαλακτικής αφυδρογονάσης, της αλκαλικής φωσφατάσης και της συνολικής πρωτεΐνης.

Τα μεμονωμένα μεγέθη των επιδράσεων αυτών των παραγόντων δε θεωρήθηκαν κλινικώς σημαντικά. Ιστορικό καπνίσματος, κατανάλωσης οινοπνεύματος (περιορισμένα δεδομένα) ή παρουσία ηπατικών μεταστάσεων δεν είχαν σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της αφατινίμπης.

Μετά τη χορήγηση 18 mg/m2 αφατινίμπης, η έκθεση σταθεροποιημένης κατάστασης (AUC και C ) σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 έως κάτω των 18 ετών ήταν συγκρίσιμη με εκείνη max που παρατηρήθηκε σε ενήλικες στους οποίους χορηγήθηκαν 40-50 mg αφατινίμπης (βλέπε επίσης παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Άλλες πληροφορίες για φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις

Αλληλεπιδράσεις με συστήματα μεταφοράς φαρμάκων μέσω πρόσληψης In vitro δεδομένα έδειξαν ότι φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις της αφατινίμπης λόγω αναστολής των μεταφορέων OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 και OCT3 θεωρούνται μη πιθανές.

Αλληλεπιδράσεις με τα ένζυμα του Κυτοχρώματος Ρ450 (CYP)

Στους ανθρώπους βρέθηκε ότι οι ενζυμικές μεταβολικές αντιδράσεις παίζουν αμελητέο ρόλο για το μεταβολισμό της αφατινίμπης. Περίπου 2% της δόσης της αφατινίμπης μεταβολίστηκε από το FMO3 και η Ν-απομεθυλίωση εξαρτώμενη από το CYP3A4 ήταν τόσο μικρή σε ποσότητα ώστε δεν μπορούσε να προσδιορισθεί ποσοτικά. Η αφατινίμπη δεν είναι αναστολέας ή επαγωγέας των ενζύμων του CYP. Ως εκ τούτου, αυτό το φαρμακευτικό προϊόν είναι απίθανο να αλληλεπιδράσει με άλλα φάρμακα τα οποία επηρεάζουν ή μεταβολίζονται από τα ένζυμα του CYP.

Επίδραση της αναστολής της UDP-γλυκουρονοσυλτρανσφεράσης 1A1 (UGT1A1) στην αφατινίμπη In vitro δεδομένα έδειξαν ότι φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις με την αφατινίμπη λόγω αναστολής του UGT1A1 θεωρούνται μη πιθανές.

5.3. Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Από του στόματος χορήγηση εφάπαξ δόσεων σε μύες και επίμυες έδειξε χαμηλή πιθανότητα οξείας τοξικότητας από την αφατινίμπη. Σε μελέτες από του στόματος χορήγησης με επαναλαμβανόμενες δόσεις για έως 26 εβδομάδες σε επίμυες ή για 52 εβδομάδες σε ινδικά χοιρίδια, οι κύριες επιδράσεις προσδιορίστηκαν στο δέρμα (δερματικές διαταραχές, επιθηλιακή ατροφία και θυλακίτιδα σε επίμυες), το γαστρεντερικό σωλήνα (διάρροια, διαβρώσεις στο στόμαχο, επιθηλιακή ατροφία σε επίμυες και ινδικά χοιρίδια) και στους νεφρούς (νέκρωση νεφρικής θηλής σε επίμυες). Ανάλογα με το εύρημα, αυτές οι διαταραχές εμφανίστηκαν σε επίπεδα έκθεσης κατώτερα, εντός του εύρους ή άνω των ορίων των σχετικών κλινικών επιπέδων. Επιπρόσθετα, ατροφία του επιθηλίου μέσω φαρμακοδυναμικών μηχανισμών παρατηρήθηκε σε διάφορα όργανα και στα δύο είδη.

Αναπαραγωγική τοξικότητα Με βάση το μηχανισμό δράσης, όλα τα φαρμακευτικά προϊόντα με στόχο το EGFR συμπεριλαμβανομένου του Webrix έχουν τη δυνατότητα να προκαλέσουν βλάβη στο έμβρυο.

Οι μελέτες σχετικά με την ανάπτυξη του εμβρύου που διεξήχθησαν για την αφατινίμπη δεν ανέδειξαν τερατογένεση. Η αντίστοιχη συνολική συστηματική έκθεση (AUC) ήταν είτε ελαφρώς άνω (2,2 φορές στους επίμυες) ή κάτω (0,3 φορές στους κονίκλους) σε σύγκριση με τα επίπεδα στους ασθενείς.

Ραδιοσημασμένη αφατινίμπη που χορηγήθηκε σε επίμυες από του στόματος την Ημέρα 11 της γαλουχίας απεκκρίθηκε στο μητρικό γάλα.

Μια μελέτη γονιμότητας σε αρσενικούς και θηλυκούς επίμυες έως τη μέγιστη ανεκτή δόση δεν αποκάλυψε σημαντική επίδραση στη γονιμότητα. Η συνολική συστηματική έκθεση (AUC )

0-24 σε αρσενικούς και θηλυκούς επίμυες ήταν εντός του εύρους ή κάτω από αυτήν που παρατηρήθηκε σε ασθενείς (1,3 φορές και 0,51 φορές, αντίστοιχα).

Μία μελέτη σε επίμυες έως τη μέγιστη ανεκτή δόση δεν αποκάλυψε σημαντική επίδραση στην προ και μεταγεννητική ανάπτυξη. Η υψηλότερη συνολική συστηματική έκθεση (AUC ) σε 0-24 θηλυκούς επίμυες ήταν μικρότερη από αυτή που παρατηρήθηκε σε ασθενείς (0,23 φορές).

Φωτοτοξικότητα Ένας in vitro έλεγχος 3T3 έδειξε ότι η αφατινίμπη μπορεί να είναι δυνητικά φωτοτοξική.

Καρκινογένεση Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες καρκινογένεσης με την αφατινίμπη.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1. Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας δισκίου Λακτόζη Κροσποβιδόνη Κυτταρίνη, μικροκρυσταλλική Μαννιτόλη Πυρίτιο, κολλοειδές άνυδρο Στεαρυλοφουμαρικό νάτριο Επικάλυψη με υμένιο Webrix 20 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Υπρομελλόζη (Ε464)

Μακρογόλη (Ε1521)

Διοξείδιο του τιτανίου (Ε171)

Τάλκης (Ε553b)

Πολυσορβικό 80 (Ε433)

Webrix 30, 40 και 50 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Υπρομελλόζη (Ε464)

Μακρογόλη (Ε1521)

Διοξείδιο του τιτανίου (Ε171)

Τάλκης (Ε553b)

Πολυσορβικό 80 (Ε433)

Indigo Carmine Aluminium lake (E132)

6.2. Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3. Διάρκεια ζωής

3 χρόνια

6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Δεν υπάρχουν ειδικές οδηγίες διατήρησης για το προϊόν αυτό.

6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κυψέλη PVC/PVDC/αλουμινίου. Κάθε κυψέλη συσκευάζεται μαζί με ένα φακελίσκο αποξηραντικού υλικού σε έναν πλαστικοποιημένο θύλακα αλουμινίου και περιέχει 7 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία. Συσκευασίες των 7, 14 ή 28 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων.

Διάτρητη μονοδοσική κυψέλη PVC/PVDC/αλουμινίου. Κάθε κυψέλη συσκευάζεται μαζί με ένα φακελίσκο αποξηραντικού υλικού σε έναν πλαστικοποιημένο θύλακα αλουμινίου και

περιέχει 7 x 1 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία. Συσκευασίες των 7 x 1, 14 x 1 ή 28 x 1 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Genepharm S.A.

18ο χλμ. Λεωφόρος Μαραθώνος 15351 Παλλήνη Τηλ: +30.210.60.39.336 Fax: +30.210.60.39.402 e-mail: info@genepharm.com

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης:

Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης:

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

05/07/2024 Λεπτομερείς πληροφορίες για το φάρμακο αυτό είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Εθνικού Οργανισμού Φαρμάκων http://www.eof.gr.