XENAZINE — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Xenazine 25 mg δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε δισκίο περιέχει 25 mg tetrabenazine.

Έκδοχο(α) με γνωστή δράση: κάθε δισκίο περιέχει επίσης 64 mg μονοϋδρικής λακτόζης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλέπε παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Δισκίο.

Κιτρινωπά, κυλινδρικά, με λοξοτομημένα άκρα δισκία διαμέτρου 7 mm με την επισήμανση ‘CL25’ στη μια πλευρά και διαχωριστική γραμμή στην άλλη. Το δισκίο μπορεί να διαχωριστεί σε ίσες δόσεις.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Θεραπεία της χορείας του Huntington σε ενήλικες.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Ενήλικες Η δοσολογία και η χορήγηση ποικίλλουν και δίδεται μόνο μια οδηγία. Η θεραπεία πρέπει να επιβλέπεται από ιατρό με εμπειρία στη θεραπεία υπερκινητικών διαταραχών.

Η αρχική δόση είναι 12,5 mg μια φορά την ημέρα για την πρώτη εβδομάδα. Για τη δεύτερη εβδομάδα, η δόση είναι 12,5 mg δύο φορές την ημέρα και την τρίτη εβδομάδα 12,5 mg τρεις φορές την ημέρα. Η ημερήσια δόση πρέπει να αυξάνεται με βήματα των 12,5 mg στην ημερήσια δόση για διάστημα μιας εβδομάδας.

Εξατομικευμένες βέλτιστες δόσεις κυμαίνονται συνήθως μεταξύ 25-100 mg/ημέρα διαιρεμένες σε δύο ή τρεις δόσεις. Η μέγιστη ημερήσια δόση είναι 100 mg. Δόσεις άνω των 50 mg ανά ημέρα πρέπει να χορηγούνται σε σχήμα τρεις φορές την ημέρα. Η μέγιστη συνιστώμενη εφάπαξ δόση είναι 37,5 mg.

Εάν παρουσιασθούν ανεπιθύμητα συμβάματα, όπως ακαθησία, παρκινσονισμός, κατάθλιψη, αϋπνία, άγχος ή καταστολή, η τιτλοποίηση πρέπει να διακοπεί και η δόση να μειωθεί. Εάν το ανεπιθύμητο σύμβαμα δεν υποχωρήσει, πρέπει να εξετασθεί το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας με tetrabenazine ή η έναρξη άλλης ειδικής θεραπείας (π.χ., αντικαταθλιπτικά).

Εάν δεν υπάρξει βελτίωση με τη μέγιστη δόση σε επτά ημέρες, είναι απίθανο η ουσία να είναι προς όφελος του ασθενούς, είτε αυξάνοντας τη δόση είτε επεκτείνοντας τη διάρκεια της θεραπείας.

Ηλικιωμένοι Δεν έχουν πραγματοποιηθεί επίσημες μελέτες σε ηλικιωμένους και τα φαρμακοκινητικά δεδομένα είναι ασαφή. Η tetrabenazine έχει χορηγηθεί σε ηλικιωμένους ασθενείς στη συνήθη δοσολογία χωρίς εμφανή

αρνητική επίδραση, ωστόσο, ανεπιθύμητες ενέργειες προσομοιάζουσες με Πάρκινσον είναι αρκετά συνήθεις στους ασθενείς αυτούς και θα μπορούσαν να περιορίσουν τη δόση.

Δεν υπάρχει σχετική χρήση της tetrabenazine στον παιδιατρικό πληθυσμό στη θεραπεία της νόσου του Huntington.

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία Η tetrabenazine αντενδείκνυται σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογίας κατά Child-Pugh ≥5, ή κατηγορίας A-C) (βλέπε παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.2).

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Σε ασθενείς με μέτρια (CrCL ≥30 έως <50 mL/min), ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CrCL <30 mL/min), είναι κατάλληλη μια πιο προσεκτική προσέγγιση της τιτλοποίησης για να διασφαλισθεί η ισορροπία μεταξύ της μείωσης της χορείας και των πιθανών ανεπιθύμητων ενεργειών (βλέπε παράγραφο 4.4).

Πολυμορφισμός του CYP2D6 Εάν ενδείκνυται κλινικά, σε ασθενείς που απαιτούν δόσεις άνω των 50 mg ανά ημέρα, πρέπει να εξετάζεται η ανάλυση γονότυπου του CYP2D6 για να διαπιστωθεί εάν ο ασθενής έχει πτωχό μεταβολισμό (βλέπε παράγραφο 4.5).

Ασθενείς με πτωχό μεταβολισμό Η μέγιστη συνιστώμενη ημερήσια δόση για ασθενείς που αναγνωρίζονται ότι παρουσιάζουν πτωχό μεταβολισμό του CYP2D6, δεν πρέπει να υπερβαίνουν τα 50 mg και τη μέγιστη συνιστώμενη εφάπαξ δόση των 25 mg.

Ασθενείς με εκτεταμένο και ενδιάμεσου βαθμού μεταβολισμό Οι ασθενείς που αναγνωρίζεται ότι παρουσιάζουν εκτεταμένο ή ενδιαμέσου βαθμού μεταβολισμό του CYP2D6 μπορεί να χρειάζονται μια δόση tetrabenazine μεγαλύτερη των 50 mg ανά ημέρα για να μειώσουν τη χορεία. Η δόση πρέπει να τιτλοποιείται προς τα πάνω αργά σε διάστημα μιας εβδομάδαs πριν από κάθε αύξηση της ημερήσιας δόσης ανά 12,5 mg. Η μέγιστη συνιστώμενη ημερήσια δόση είναι 100 mg και η μέγιστη συνιστώμενη εφάπαξ δόση 37,5 mg.

Τρόπος χορήγησης Τα δισκία είναι για χορήγηση από του στόματος.

4.3 Αντενδείξεις

- Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

- Ασθενείς που είναι ενεργά αυτοκτονικοί (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.8).

- Ασθενείς που δεν αντιμετωπίζουν θεραπευτικά ή δεν αντιμετωπίζουν επαρκώς την κατάθλιψη (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.8).

- Θηλασμός.

- Ασθενείς που λαμβάνουν ή έχουν λάβει εντός 14 ημερών έναν αναστολέα της μονοαμινοξειδάσης (MAOI) (βλέπε παραγράφους 4.5 και 4.8).

- Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορίας A, B και-C κατά Child-Pugh, βαθμολογίας ≥5) (βλέπε παραγράφους 4.2, 4.4 και 5.2).

- Ασθενείς που έχουν λάβει ρεσερπίνη εντός 20 ημερών (βλέπε παραγράφους 4.5 και 5.1).

- Ασθενείς με παρκινσονισμό και σύνδρομο υποκινησίας-ακαμψίας.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Η δόση tetrabenazine πρέπει να τιτλοποιείται για να καθορίζεται η πιο κατάλληλη δόση για κάθε ασθενή.

Μελέτες in vitro και in vivo υποδεικνύουν ότι οι μεταβολίτες της tetrabenazine α-HTBZ και β-HTBZ

αποτελούν υποστρώματα για το CYP2D6 (βλέπε παράγραφο 5.2). Κατά συνέπεια, οι δοσολογικές απαιτήσεις μπορεί να επηρεαστούν από την κατάσταση μεταβολισμού του CYP2D6 του ασθενούς και από ταυτόχρονες φαρμακευτικές αγωγές που είναι ισχυροί αναστολείς του CYP2D6 (βλέπε παράγραφο 4.5).

Όταν χορηγηθεί για πρώτη φορά, η θεραπεία με tetrabenazine πρέπει να τιτλοποιείται αργά για αρκετές εβδομάδες για να επιτρέψουν τον προσδιορισμό μιας δόσης που μειώνει τη χορεία και είναι καλά ανεκτή (βλέπε παράγραφο 4.2). Εάν η ανεπιθύμητη ενέργεια δεν υποχωρήσει ή δεν μειωθεί, πρέπει να εξετασθεί το ενδεχόμενο διακοπής της tetrabenazine.

Όταν επιτευχθεί σταθερή δόση, η θεραπεία πρέπει να επαναξιολογείται περιοδικά εντός των πλαισίων της υποκείμενης κατάστασης του ασθενούς και των ταυτόχρονων φαρμακευτικών αγωγών του (βλέπε παράγραφο 4.5).

Κατάθλιψη/Αυτοκτονικότητα Η tetrabenazine μπορεί να προκαλέσει κατάθλιψη ή να επιδεινώσει προϋπάρχουσα κατάθλιψη. Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις αυτοκτονικού ιδεασμού και συμπεριφοράς σε ασθενείς που λάμβαναν το φαρμακευτικό προϊόν. Πρέπει να δίδεται ιδιαίτερη προσοχή στη θεραπεία ασθενών με ιστορικό κατάθλιψης ή προηγούμενες απόπειρες αυτοκτονίας ή αυτοκτονικού ιδεασμού (βλέπε επίσης παράγραφο 4.3). Η tetrabenazine αντενδείκνυται σε ασθενείς που είναι ενεργά αυτοκτονικοί ή σε αυτούς που δεν έχουν αντιμετωπίσει επαρκώς την κατάθλιψη (βλέπε παραγράφους 4.3, 4.8).

Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά για την εμφάνιση τέτοιων ανεπιθύμητων συμβαμάτων και οι ασθενείς και όσοι τους φροντίζουν πρέπει να ενημερώνονται για τους κινδύνους και να τους ζητείται να αναφέρουν οποιεσδήποτε ανησυχίες στον ιατρό τους αμέσως.

Εάν παρουσιασθεί κατάθλιψη ή αυτοκτονικός ιδεασμός, μπορεί να ελεγχθεί με τη μείωση της δόσης της tetrabenazine και/ή την έναρξη αντικαταθλιπτικής θεραπείας. Εάν η κατάθλιψη ή ο αυτοκτονικός ιδεασμός είναι έκδηλος, ή επιμένει, πρέπει να εξετάζεται η διακοπή της tetrabenazine και η έναρξη αντικαταθλιπτικής θεραπείας.

Οργή και επιθετικότητα Υπάρχει δυνητικός κίνδυνος εμφάνισης ή επιδείνωσης θυμού και επιθετικής συμπεριφοράς σε ασθενείς που λαμβάνουν tetrabenazine με ιστορικό κατάθλιψης ή άλλων ψυχιατρικών νόσων.

Παρκινσονισμός Η tetrabenazine αντενδείκνυται σε ασθενείς με παρκινσονισμό (βλέπε παράγραφο 4.3). Η tetrabenazine μπορεί να επάγει τον παρκινσονισμό και να οξύνει προϋπάρχοντα συμπτώματα της νόσου του Πάρκινσον. Η δόση της tetrabenazine πρέπει να προσαρμόζεται όπως ενδείκνυται κλινικά για την ελαχιστοποίηση αυτής της ανεπιθύμητης ενέργειας.

Όψιμη δυσκινησία Η tetrabenazine είναι ένας κεντρικός παράγων εξάντλησης μονοαμινών που μπορεί να προκαλέσει εξωπυραμιδικά συμπτώματα και θεωρητικά να προκαλέσει όψιμη δυσκινησία στον άνθρωπο.

Νευροληπτικό Κακόηθες Σύνδρομο Νευροληπτικό Κακόηθες Σύνδρομο (NMS) έχει αναφερθεί πολύ σπάνια σε ασθενείς που έχουν λάβει θεραπεία με tetrabenazine. Αυτό μπορεί να εμφανισθεί σύντομα μετά την έναρξη της θεραπείας, μετά από αλλαγές στη δοσολογία ή μετά από παρατεταμένη θεραπεία. Οι κλινικές εκδηλώσεις του NMS περιλαμβάνουν υπερπυρεξία, μυϊκή ακαμψία, μεταβολή της διανοητικής κατάστασης και ενδείξεις αυτόνομης αστάθειας (ακανόνιστος σφυγμός ή αρτηριακή πίεση, ταχυκαρδία, διαφόρηση, και καρδιακή δυσρυθμία). Επιπρόσθετα συμπτώματα μπορεί να περιλαμβάνουν αυξημένη κρεατινική φωσφοκινάση, μυοσφαιρινουρία, ραβδομυόλυση και οξεία νεφρική ανεπάρκεια. Εάν υπάρχει υπόνοια NMS, η tetrabenazine πρέπει να διακόπτεται αμέσως και να ξεκινάει κατάλληλη υποστηρικτική θεραπεία.

Εάν ο ασθενής απαιτεί θεραπεία με tetrabenazine μετά την ανάρρωση από το NMS, η πιθανή επανέναρξη της θεραπείας πρέπει να εξετάζεται προσεκτικά. Ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά, καθώς έχουν αναφερθεί επανεμφανίσεις του NMS.

Παράταση του QTc Η tetrabenazine προκαλεί μια μικρή αύξηση (έως 8 msec) στο διορθωμένο διάστημα QT.

Η tetrabenazine πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή μαζί με άλλα φάρμακα που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το QTc και σε ασθενείς με συγγενή σύνδρομα μακρού QT ή με ιστορικό καρδιακών αρρυθμιών (βλέπε παράγραφο 4.5 και 5.1) ή εάν παρουσιασθούν καταστάσεις που προκαλούν διαταραχές ηλεκτρολυτών, όπως υποκαλιαιμία.

Καρδιακή νόσος Η tetrabenazine δεν έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς με πρόσφατο ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου ή ασταθούς καρδιακής νόσου.

Ακαθησία, ανησυχία και διέγερση Ασθενείς που λαμβάνουν tetrabenazine πρέπει να παρακολουθούνται για την παρουσία ακαθησίας, καθώς και για σημεία και συμπτώματα ανησυχίας και διέγερσης, καθώς αυτά μπορεί να αποτελούν δείκτες για ανάπτυξη ακαθησίας. Εάν ένας ασθενής αναπτύξει ακαθησία, η δόση της tetrabenazine πρέπει να μειωθεί.

Ορισμένοι ασθενείς μπορεί να χρειασθούν διακοπή της θεραπείας.

Καταστολή και υπνηλία Η καταστολή είναι η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια που περιορίζει τη δόση της tetrabenazine. Οι ασθενείς πρέπει να ενημερωθούν για την εκτέλεση δραστηριοτήτων που απαιτούν διανοητική εγρήγορση, όπως ο χειρισμός τροχοφόρων ή ο χειρισμός επικίνδυνων μηχανημάτων, μέχρις ότου λάβουν δόση συντήρησης tetrabenazine και γνωρίζουν πώς το φάρμακο τους επηρεάζει.

Ορθοστατική υπόταση Η tetrabenazine μπορεί να επάγει ορθοστατική υπόταση σε θεραπευτικές δόσεις και τα συμπτώματα μπορεί να περιλαμβάνουν ζάλη θέσης και συγκοπή. Αυτό πρέπει να εξετάζεται σε ασθενείς που μπορεί να είναι ευάλωτοι στην υπόταση ή στις επιδράσεις της. Η παρακολούθηση των ζωτικών σημείων πρέπει να εξετάζεται σε ασθενείς που είναι ευάλωτοι στην υπόταση.

Υπερπρολακτιναιμία Η tetrabenazine αυξάνει τις συγκεντρώσεις προλακτίνης ορού στους ανθρώπους. Μετά τη χορήγηση 25 mg σε υγιείς εθελοντές, τα μέγιστα επίπεδα προλακτίνης πλάσματος αυξήθηκαν κατά 4 έως 5 φορές. Τα πειράματα με καλλιέργειες ιστών υποδεικνύουν ότι περίπου το ένα τρίτο των ανθρώπινων καρκίνων του μαστού είναι εξαρτώμενοι από την προλακτίνη in vitro, ένας παράγοντας δυνητικά σημαντικός εάν η tetrabenazine εξετάζεται για έναν ασθενή με προηγουμένως διαγνωσμένο καρκίνο του μαστού. Αν και μπορεί να προκληθούν αμηνόρροια, γαλακτόρροια, γυναικομαστία και ανικανότητα από αυξημένες συγκεντρώσεις ορού, η κλινική σημασία των αυξημένων συγκεντρώσεων προλακτίνης ορού στους περισσότερους των ασθενών είναι άγνωστη.

Χρόνια αύξηση των επιπέδων προλακτίνης ορού (αν και δεν αξιολογήθηκε στο πρόγραμμα ανάπτυξης της tetrabenazine) έχει σχετισθεί με χαμηλά επίπεδα οιστρογόνου και αυξημένο κίνδυνο οστεοπόρωσης. Εάν υπάρχει κλινική υποψία συμπτωματικής υπερπρολακτιναιμίας πρέπει να εκτελούνται οι αρμόζουσες εργαστηριακές εξετάσεις και πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διακοπής της tetrabenazine.

Δέσμευση σε ιστούς που περιέχουν μελανίνη Καθώς η tetrabenazine ή οι μεταβολίτες της δεσμεύονται σε ιστούς που περιέχουν μελανίνη, μπορεί να συσσωρευτεί σε αυτούς τους ιστούς προϊόντος του χρόνου. Αυτό εγείρει την πιθανότητα ότι η tetrabenazine μπορεί να προκαλέσει τοξικότητα σε αυτούς τους ιστούς μετά από παρατεταμένη χρήση. Η κλινική συνάφεια της δέσμευσης της tetrabenazine σε ιστούς που περιέχουν μελανίνη είναι άγνωστη. Αν και δεν υπάρχουν ειδικές συστάσεις για περιοδική οφθαλμολογική παρακολούθηση, οι συνταγογράφοι πρέπει να είναι ενήμεροι για την πιθανότητα οφθαλμολογικών επιδράσεων μετά από μακροχρόνια έκθεση (βλέπε παράγραφο 5.1).

Δυσφαγία Η δυσφαγία είναι μέρος της νόσου του Huntington. Ωστόσο, φάρμακα που μειώνουν την ντοπαμινεργική διαβίβαση έχουν συσχετισθεί με οισοφαγική δυσκινητικότητα και δυσφαγία. Η δυσφαγία μπορεί να συσχετίζεται με πνευμονία από εισρόφηση. Σε μια μελέτη 12 εβδομάδων, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο σε ασθενείς με χορεία σχετιζόμενη με την νόσο του Huntington, παρατηρήθηκε δυσφαγία στο 4% των ασθενών σε θεραπεία με tetrabenazine και 3% των ασθενών σε θεραπεία με εικονικό φάρμακο.

Σε ανοικτής επισήμανσης μελέτες 48 εβδομάδων και 80 εβδομάδων, η δυσφαγία παρατηρήθηκε στο 10% και 8% των ασθενών σε θεραπεία με tetrabenazine, αντιστοίχως. Ορισμένες περιπτώσεις δυσφαγίας συσχετίστηκαν με πνευμονία από εισρόφηση. Είναι άγνωστο εάν αυτά τα συμβάματα σχετίζονταν με τη θεραπεία.

Ηπατική δυσλειτουργία Η ασφάλεια της εφάπαξ δόσης και η φαρμακοκινητική της tetrabenazine δεν έχει πλήρως αξιολογηθεί σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορίας A-C κατά Child-Pugh, βαθμολογίας ≥ 5) και δεν υπάρχουν δεδομένα για επαναλαμβανόμενες δόσεις tetrabenazine σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Σε άτομα με ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογίας κατά Child-Pugh 5-9), ο ρυθμός μετατροπής της tetrabenazine στους πρωταρχικούς της μεταβολίτες, α- και β-HTBZ ήταν μειωμένος, και η έκθεση και ο χρόνος ημιζωής των α- και β-HTBZ αυξήθηκαν (βλέπε παραγράφους 4.2, 4.3 και 5.2).

Νεφρική δυσλειτουργία Δεν έχουν πραγματοποιηθεί επίσημες μελέτες σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Ωστόσο, είναι γνωστό ότι υπάρχει μείωση της νεφρικής λειτουργίας με την αύξηση της ηλικίας, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη κάθαρση της tetrabenazine, του α-HTBZ και του β-HTBZ. Με βάση μια διασταυρούμενη μελέτη PK ανάλυσης πληθυσμού, η κάθαρση της tetrabenazine, του α-HTBZ και του β-HTBZ μειώθηκε με την αύξηση της ηλικίας. Αυτό θεωρήθηκε ως στατιστικά σημαντική σχέση μεταξύ της ηλικίας και της κάθαρσης.

Εργαστηριακές εξετάσεις Δεν αναφέρθηκαν σημαντικές αλλαγές στις εργαστηριακές παραμέτρους σε κλινικές δοκιμές με tetrabenazine. Σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές, η tetrabenazine προκάλεσε μια μικρή μέση αύξηση των εργαστηριακών τιμών της ALT και της AST σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της tetrabenazine δεν έχουν τεκμηριωθεί σε παιδιά.

Λακτόζη Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ανεπάρκεια λακτάσης Lapp ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να λαμβάνουν το φάρμακο αυτό.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Αναστολείς μονοαμινοξειδάσης Η tetrabenazine δεν πρέπει να χορηγείται παρουσία MAOIs λόγω του κινδύνου πιθανών σοβαρών αλληλεπιδράσεων με αποτέλεσμα υπερτασική κρίση (βλέπε παράγραφο 4.3). Πρέπει να μεσολαβήσουν τουλάχιστον 14 ημέρες μεταξύ της διακοπής του MAOI και της έναρξης της θεραπείας με tetrabenazine.

Ρεσερπίνη Η ταυτόχρονη χρήση tetrabenazine και ρεσερπίνης αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3). Η ρεσερπίνη δεσμεύεται μη αναστρέψιμα στο VMAT2 και η διάρκεια της επίδρασής της είναι αρκετές ημέρες. Γι’ αυτό, πρέπει να δίνεται προσοχή κατά τη μετάβαση ενός ασθενούς από ρεσερπίνη σε tetrabenazine. Ο ιατρός πρέπει να περιμένει την επανεμφάνιση της χορείας πριν χορηγήσει tetrabenazine για να αποφύγει την υπερδοσολογία και την σοβαρή εξάντληση της σεροτονίνης και νορεπινεφρίνης στο ΚΝΣ. Καθώς επιδράσεις της ρεσερπίνης μπορεί να παραταθούν, πρέπει να γίνει κλινική αξιολόγηση και να δίδεται προσοχή σχετικά με το χρόνο διακοπής πριν την έναρξη tetrabenazine.

Αναστολείς του CYP2D6 Μελέτες in vitro και in vivo υποδεικνύουν ότι οι μεταβολίτες της tetrabenazine α-HTBZ και β-HTBZ αποτελούν υποστρώματα για το CYP2D6. Πρέπει να δίδεται προσοχή όταν προστίθεται ένας ισχυρός αναστολέας του CYP2D6 (όπως φλουοξετίνη, παροξετίνη, κινιδίνη, βουπροπιόνη) σε έναν ασθενή που ήδη λαμβάνει σταθερή δόση tetrabenazine (βλέπε παράγραφο 4.2). Πρέπει να εξετάζεται μείωση της δόσης της tetrabenazine. Η επίδραση μέτριων ή ασθενών αναστολέων του CYP2D6 δεν είναι γνωστή. Σε μια μελέτη κλινικής αλληλεπίδρασης με έναν ισχυρό αναστολέα του CYP2D6, την παροξετίνη, η AUC αυξήθηκε κατά

3,4 φορές και κατά 9,6 φορές για τον α-HTBZ και τον β-HTBZ, αντιστοίχως. Εάν χρησιμοποιούνται ταυτοχρόνως ισχυροί αναστολείς του CYP2D6, η δόση της tetrabenazine δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 25-50 mg ημερησίως.

Άλλοι αναστολείς του κυτοχρώματος P450 Με βάση μελέτες in vitro, δεν αναμένεται κλινικά σημαντική αλληλεπίδραση μεταξύ της tetrabenazine ή του β-HTBZ, και άλλους αναστολείς ή επαγωγείς του P450. Ο ενεργός μεταβολίτης α-HTBZ μεταβολίζεται επίσης από το CYP1A2 και το CYP3A4 in vitro. Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες in vivo με αναστολείς αυτών των ενζύμων. Πρέπει να δίδεται προσοχή όταν προστίθεται ένας ισχυρός αναστολέας του CYP1A2 (όπως σιπροφλοξασίνη, φλουβοξαμίνη) ή του CYP3A4 (όπως κετοκοναζόλη, ριτοναβίρη) σε ασθενή που λαμβάνει σταθερή δόση tetrabenazine. Μπορεί να χρειαστεί μείωση της δόσης εάν ο ασθενής έχει πτωχό μεταβολισμό του CYP2D6 ή λαμβάνει ταυτοχρόνως αναστολέα του CYP2D6.

Λεβοντόπα Η tetrabenazine αναστέλλει τη δράση της λεβοντόπα και έτσι εξασθενίζει την επίδρασή της.

Ταυτόχρονη χρήση αντιψυχωσικών φαρμάκων Ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως παράταση του QTc, NMS και εξωπυραμιδικές διαταραχές, μπορεί να μεγιστοποιηθούν κατά την ταυτόχρονη χρήση ανταγωνιστών ντοπαμίνης και tetrabenazine. Υπάρχει πιθανότητα για σημαντική εξάντληση ντοπαμίνης όταν χορηγείται tetrabenazine ταυτοχρόνως με αντιψυχωσικούς παράγοντες (π.χ. αλοπεριδόλη, χλωροπρομαζίνη) ή ανταγωνιστές υποδοχέων ντοπαμίνης σαν την μετοκλοπραμίδη και οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται κλινικά για την ανάπτυξη παρκινσονισμού.

Αντιυπερτασικά φάρμακα και β-αποκλειστές Η ταυτόχρονη χρήση tetrabenazine με αντιυπερτασικά φάρμακα και β-αποκλειστές μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο ορθοστατικής υπότασης.

Αλληλεπίδραση με κατασταλτικά του ΚΝΣ Η πιθανότητα πρόσθετων κατασταλτικών επιδράσεων πρέπει να εξετάζεται όταν η tetrabenazine χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με κατασταλτικά του ΚΝΣ (συμπεριλαμβανομένων αλκοόλης, αντιψυχωσικών, υπνωτικών και οπιοειδών).

Φάρμακα γνωστά για την παράταση του QTc Η tetrabenazine πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή με φάρμακα που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το QTc, συμπεριλαμβανομένων των αντιψυχωσικών φαρμακευτικών αγωγών (π.χ. χλωροπρομαζίνη, θειοριδαζίνη), αντιβιοτικά (π.χ. γατιφλοξασίνη, μοξιφλοξασίνη) και αντιαρρυθμικές φαρμακευτικές αγωγές κατηγορίας IA and III (π.χ. κινιδίνη, προκαϊναμίδη, αμιωδαρόνη, σοταλόλη) (βλέπε παράγραφο 4.4 και 5.1).

P-γλυκοπρωτεΐνη (P-gp)

Μια μελέτη σε υγιείς εθελοντές έδειξε ότι η tetrabenazine (25 mg δύο φορές ημερησίως για 3 ημέρες) δεν επηρέασε την P-gp στον εντερικό σωλήνα. Η tetrabenazine δεν αλληλεπίδρασε με τη φαρμακοκινητική της διγοξίνης, η οποία αποτελεί υπόστρωμα για την P-gp. Επίσης, μελέτες in vitro δεν υοπδηλώνουν ότι η tetrabenazine ή οι μεταβολίτες της είναι επαγωγείς ή αναστολείς της P-gp.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Δεν υπάρχουν ή υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα από τη χρήση tetrabenazine σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει αναπαραγωγική τοξικότητα (βλέπε παράγραφο 5.3). Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τους ανθρώπους είναι άγνωστος. Λόγω έλλειψης δεδομένων, η tetrabenazine δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της κύησης και σε γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποιίας που δεν χρησιμοποιούν αντισύλληψη.

Η επίδραση της tetrabenazine στον τοκετό στους ανθρώπους είναι άγνωστη.

Γαλουχία Είναι άγνωστο εάν η tetrabenazine ή οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Δεν μπορεί να

αποκλειστεί ο κίνδυνος για το παιδί που θηλάζει. Η tetrabenazine αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του θηλασμού (βλέπε παράγραφο 4.3).

Γονιμότητα Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα από ανθρώπους για την επίδραση της tetrabenazine στη γονιμότητα.

Στους αρουραίους, παρατηρήθηκε διατάραξη του οιστρικού κύκλου (βλέπε παράγραφο 5.3). Η tetrabenazine μπορεί να επηρεάσει την ικανότητα μιας γυναίκας να μείνει έγκυος.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Η tetrabenazine έχει μέτρια επίδραση έως μείζονα επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται ότι η tetrabenazine μπορεί να προκαλέσει υπνηλία και κατά συνέπεια μπορεί να τροποποιήσει την επίδοσή τους σε εργασίες που απαιτούν επιδεξιότητα (ικανότητα οδήγησης, χειρισμός μηχανημάτων, κλπ.) σε ποικίλο βαθμό, εξαρτώμενο από τη δόση και την ατομική ευαισθησία (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.8).

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφαλείας Σε κλινικές μελέτες, η tetrabenazine χορηγήθηκε σε 773 μοναδικά άτομα και ασθενείς. Οι συνθήκες και η διάρκεια της έκθεσης στην tetrabenazine ποίκιλαν σε μεγάλο βαθμό, και περιλάμβαναν κλινικές φαρμακολογικές μελέτες εφάπαξ και πολλαπλής δόσης σε υγιείς εθελοντές (n=259) και ανοικτής επισήμανσης (n=529) και διπλά-τυφλές μελέτες (n=84) σε ασθενείς.

Σε μια τυχαιοποιημένη, 12 εβδομάδων, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική δοκιμή ατόμων με νόσο του Huntington, οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν συχνότερες στην ομάδα της tetrabenazine από ό,τι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Σαράντα εννέα από τους 54 (91%) ασθενείς που έλαβαν XENAZINE, παρουσίασαν μια ή περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες κάποια στιγμή κατά τη διάρκεια της μελέτης. Οι πιο συχνά αναφερθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες (πάνω από 10%, και τουλάχιστον περισσότερο από 5% από το εικονικό φάρμακο) ήταν καταστολή/υπνηλία (31% έναντι 3% στο εικονικό φάρμακο), κόπωση (22% έναντι 13% στο εικονικό φάρμακο), αϋπνία (22% έναντι 0% στο εικονικό φάρμακο), κατάθλιψη (19% έναντι 0% στο εικονικό φάρμακο), ακαθησία (19% έναντι 0% στο εικονικό φάρμακο), και ναυτία (13% έναντι 7% στο εικονικό φάρμακο).

Η κλιμάκωση της δόσης διακόπηκε ή η δοσολογία του υπό μελέτη φαρμάκου μειώθηκε λόγω ενός ή περισσότερων ανεπιθύμητων ενεργειών σε 28 εκ των 54 (52%) ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν σε tetrabenazine. Οι ανεπιθύμητες αυτές ενέργειες συνίσταντο σε καταστολή (15%), ακαθησία (7%), παρκινσονισμό (4%), κατάθλιψη (3%), άγχος (2%), κόπωση (1%) και διάρροια (1%). Ορισμένοι ασθενείς παρουσίασαν περισσότερες της μιας ανεπιθύμητες ενέργειες και, γι’ αυτό, προσμετρώνται περισσότερο από μια φορά. Η κατάθλιψη, η κόπωση η αϋπνία, η καταστολή/υπνηλία, ο παρκινσονισμός και η ακαθησία μπορεί να εξαρτώνται από τη δόση και μπορεί να υποχωρούν ή να μειώνονται με την προσαρμογή της δοσολογίας ή ειδική θεραπεία. Εάν η ανεπιθύμητη ενέργεια δεν υποχωρήσει ή δεν μειωθεί, πρέπει να εξετάζεται η διακοπή της tetrabenazine. Στις κλινικές δοκιμές, οι συχνότεροι λόγοι διακοπής της θεραπείας με tetrabenazine ήταν η κατάθλιψη, η καταστολή/υπνηλία, και ο παρκινσονισμός/ακαθησία.

Κατάλογος των ανεπιθύμητων ενεργειών σε πίνακα Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες κατατάσσονται σύμφωνα με την κατηγορία οργανικού συστήματος και την συχνότητά τους:

Πολύ συχνές (≥1/10)

Συχνές (≥1/100 έως <1/10)

Όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100)

Σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000)

Πολύ σπάνιες (<1/10,000)

Μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν από τα διαθέσιμα δεδομένα)

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες είναι γενικώς αναστρέψιμες όταν η θεραπεία διακοπεί. Η συχνότητα εμφάνισης των ανεπιθύμητων ενεργειών δίδεται όπου είναι γνωστή, ωστόσο, για ορισμένες από αυτές, η συχνότητα εμφάνισης δεν μπορεί να εκτιμηθεί με ακρίβεια από τα διαθέσιμα δεδομένα.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Εξωπυραμιδικά Συμπτώματα (EPS)

Ακαθησία (συμπεριλαμβανομένων υπερκινησίας, ανησυχίας) αναφέρθηκαν σε 10 ασθενείς (19%) που λάμβαναν tetrabenazine (n=54) σε διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή. Εξωπυραμιδικά συμβάματα (παρκινσονισμός, συμπεριλαμβανομένων των προβλημάτων βάδισης και ισορροπίας και της βραδυκινησίας, δυστονία) αναφέρθηκαν σε 8 ασθενείς σε tetrabenazine (15%) στην ίδια μελέτη. Κάποιο εξωπυραμιδικό σύμβαμα αναφέρθηκε σε 18 ασθενείς (33%) ενώ κανείς από το σκέλος του εικονικού φαρμάκου (n=30) δεν παρουσίασε οποιοδήποτε (βλέπε παράγραφο 4.4).

Νευροληπτικό Κακόηθες Σύνδρομο (NMS)

Το νευροληπτικό κακόηθες σύνδρομο (NMS), μια απειλητική για τη ζωή κατάσταση, το οποίο έχει αναφερθεί πολύ σπάνια σε ασθενείς που έχουν λάβει θεραπεία με tetrabenazine. Αυτό μπορεί να συμβεί οποιαδήποτε στιγμή κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Κλινικές εκδηλώσεις του NMS περιλαμβάνουν υπερπυρεξία, μυϊκή ακαμψία, μεταβολή της διανοητικής κατάστασης και ενδείξεις αυτόνομης αστάθειας (ακανόνιστος σφυγμός ή αρτηριακή πίεση, ταχυκαρδία, υπερβολική εφίδρωση και καρδιακή δυσρυθμία).

Επιπρόσθετες ενδείξεις μπορεί να περιλαμβάνουν αυξημένη κρεατινική φωσφοκινάση, μυοσφαιρινουρία, ραβδομυόλυση και οξεία νεφρική ανεπάρκεια. Εάν υπάρχει υπόνοια NMS, η tetrabenazine πρέπει να διακόπτεται αμέσως και να ξεκινάει κατάλληλη υποστηρικτική θεραπεία (βλέπε παράγραφο 4.4).

Κατάθλιψη και αυτοκτονικότητα Σε μια μελέτη 12 εβδομάδων, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο σε ασθενείς με χορεία του Huntington, 10 από τους 54 ασθενείς (19%) σε θεραπεία με tetrabenazine αναφέρθηκε ότι παρουσίασαν ένα

ανεπιθύμητο σύμβαμα κατάθλιψης ή επιδεινούμενης κατάθλιψης σε σύγκριση με κανένα για τους 30 ασθενείς σε θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Σε δύο ανοικτής επισήμανσης μελέτες (στη μια μελέτη, 29 ασθενείς έλαβαν tetrabenazine για έως και 48 εβδομάδες, στη δεύτερη μελέτη, 75 ασθενείς έλαβαν tetrabenazine για έως και 80 εβδομάδες), το ποσοστό κατάθλιψης/επιδείνωσης της κατάθλιψης ήταν 35%. Σε όλες τις μελέτες της tetrabenazine για τη χορεία του Huntington (n=187),ένας ασθενής αυτοκτόνησε, ένας έκανε απόπειρα αυτοκτονίας, και έξι είχαν αυτοκτονικό ιδεασμό. Ωστόσο, ο κίνδυνος αυτοκτονίας σε ασθενείς με χορεία του Huntington είναι αυξημένος ανεξαρτήτως των δεικτών κατάθλιψης. Ο ακριβής κίνδυνος αυτοκτονικού ιδεασμού/αυτοκτονικότητας που σχετίζεται με την tetrabenazine δεν μπορεί να εκτιμηθεί (βλέπε παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.1).

Υπνηλία Η υπνηλία είναι πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια που περιορίζει τη δόση της tetrabenazine. Σε μια δοκιμή 12 εβδομάδων, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο σε ασθενείς με χορεία του Huntington, παρατηρήθηκε υπνηλία σε 17/54 (31%) ασθενείς σε θεραπεία με tetrabenazine και σε 1 (3%) ασθενή σε θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Η υπνηλία ήταν ο λόγος διακοπής της προς τα άνω τιτλοποίησης της tetrabenazine και/ή η δόση της tetrabenazine μειώθηκε σε 15/54 (28%) ασθενείς. Σε όλες τις περιπτώσεις εκτός από μία, μείωση της δόσης της tetrabenazine είχε ως αποτέλεσμα μειωμένη καταστολή. Στις μελέτες 48 εβδομάδων και 80 εβδομάδων ανοικτής επισήμανσης, η υπνηλία παρατηρήθηκε στο 17% και 57 % των ασθενών σε θεραπεία με tetrabenazine, αντιστοίχως. Σε μερικούς ασθενείς, η υπνηλία παρουσιάσθηκε σε δόσεις που ήταν χαμηλότερες από τις συνιστώμενες δόσεις (βλέπε παράγραφο 4.4).

Εργαστηριακές εξετάσεις Μετά την χορήγηση 25 mg tetrabenazine σε υγιείς εθελοντές, τα μέγιστα επίπεδα προλακτίνης πλάσματος αυξήθηκαν 4 έως 5 φορές. Οι μεταβολές των επιπέδων προλακτίνης πλάσματος παρακολουθήθηκαν στο πρόγραμμα κλινικής ανάπτυξης της tetrabenazine.

Δεν αναφέρθηκαν κλινικά σημαντικές αλλαγές στις εργαστηριακές παραμέτρους σε κλινικές δοκιμές με tetrabenazine. Σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές, η tetrabenazine προκάλεσε μια μικρή μέση αύξηση των επιπέδων της αμινοτρασφεράσης της αλανίνης (ALT) και της ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (AST), σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Η tetrabenazine δεν προορίζεται για χρήση στον παιδιατρικό πληθυσμό, δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα ασφαλείας από παιδιά και εφήβους.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους- κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφορών:

Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040380/337 Φαξ: + 30 21 06549585 Ιστότοπος: http://www.eof.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Τα συμπτώματα που σχετίζονται με υπερδοσολογία tetrabenazine μπορεί να περιλαμβάνουν: οξεία δυστονία, κρίση περιστροφής οφθαλμικών βολβών, ναυτία, έμετο, διάρροια, εφίδρωση, υποθερμία, υπόταση, σύγχυση, ψευδαισθήσεις, καταστολή, ερυθρότητα και τρόμο.

Η θεραπεία πρέπει να συνίσταται σε αυτά τα γενικά μέτρα που λαμβάνονται για την διαχείριση της υπερδοσολογίας με οποιοδήποτε φάρμακο που δρα στο ΚΝΣ. Συνιστώνται γενικά υποστηρικτικά και

συμπτωματικά μέτρα. Ο καρδιακός ρυθμός και τα ζωτικά σημεία πρέπει να παρακολουθούνται. Στην διαχείριση της υπερδοσολογίας, πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η πιθανότητα εμπλοκής πολλών φαρμάκων. Η χρήση ενεργού άνθρακα μπορεί να παρέχει όφελος εάν χορηγηθεί λίγο μετά την υπερδοσολογία. Ο γιατρός θα πρέπει να εξετάσει το ενδεχόμενο να επικοινωνήσει με το κέντρο ελέγχου δηλητηριάσεων για τη θεραπεία τυχόν υπερδοσολογίας.

Η επίδραση της αιμοδιύλισης στην tetrabenazine, την α-HTBZ και την β-HTBZ δεν έχει αξιολογηθεί. Η tetrabenazine υπόκειται σε ταχύ και εκτεταμένο μεταβολισμό πρώτης διόδου στο ήπαρ. Ο μεγάλος όγκος κατανομής και η μέτρια (~60%) δέσμευση στις πρωτεΐνες της tetrabenazine και των κύριων μεταβολιτών της μπορεί να μην παρέχει ικανοποιητική μείωση των συγκεντρώσεων πλάσματος σε περίπτωση υπερδοσολογίας.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλα φάρμακα του νευρικού συστήματος, κωδικός ATC: Ν07ΧΧ06 Η tetrabenazine είναι ένα συνθετικό παράγωγο της benzylquinolizine.

Μηχανισμός δράσης Μελέτες που διεξήχθησαν in vitro έχουν δείξει ότι η tetrabenazine αναστέλλει αναστρέψιμα τον ανθρώπινο κυστιδικό μεταφορέα τύπου 2 μονοαμινών (VMAT2) (Ki ≈ 100 nM), με αποτέλεσμα τη μειωμένη πρόσληψη μονοαμινών στα συναπτικά κυστίδια και την εξάντληση των αποθεμάτων μονοαμινών. Η VMAT2 βρίσκεται κατά κύριο λόγο στην εξωτερική μεμβράνη των συναπτικών κυστιδίων στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Μελέτες έχουν δείξει ότι η α-HTBZ (dihydrotetrabenazine), που είναι ο κύριος ενεργός μεταβολίτης της tetrabenazine, έχει παρόμοια συγγένεια και πιο σημαντική εκλεκτικότητα για την VMAT2.

Λόγω του πολύ γρήγορου μεταβολισμού της tetrabenazine, το μεγαλύτερο μέρος της φαρμακολογικής δράσης πιθανόν γίνεται με τη μεσολάβηση της α-HTBZ. Σε αντίθεση, η β-HTBZ δεν δεσμεύεται στην VMAT2.

Σε συναπτικό επίπεδο, η tetrabenazine δημιουργεί μια αναστρέψιμη εξάντληση των μονοαμινών στα προσυναπτικά κυστίδια. Η tetrabenazine εξαντλεί κατά προτίμηση την ντοπαμίνη και επηρεάζει άλλες μονοαμίνες, τη νοραδρέναλινη και τη σεροτονίνη, σε μικρότερο βαθμό. Η εξάντληση τω νευροδιαβιβαστών με εφάπαξ δόση tetrabenazine είναι αναστρέψιμη και διαρκεί μόνο μερικές ώρες. Αυτό το χαρακτηριστικό διαφοροποιεί το φάρμακο από την ρεσερπίνη, ένα φάρμακο που προκαλεί εξάντληση μονοαμινών που διαρκεί για μεγάλο χρονικό διάστημα.

Η tetrabenazine παρουσιάζει ασθενή in vitro συγγένεια δέσμευσης στον υποδοχέα ντοπαμίνης D2 (Ki = 2100 nM).

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Η επίδραση εφάπαξ δόσης 25 ή 50 mg tetrabenazine στο διάστημα QT μελετήθηκε σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο διασταυρούμενη μελέτη σε υγιείς άνδρες και γυναίκες με μοξιφλοξασίνη ως θετικό μάρτυρα. Στα 50 mg, η tetrabenazine προκάλεσε μέση αύξηση κατά περίπου 8 msec στο QTc (90% CI: 5,0, 10,4 msec). Πρόσθετα δεδομένα υποδηλώνουν ότι η αναστολή του CYP2D6 στα υγιή άτομα στα οποία χορηγήθηκε εφάπαξ δόση 50 mg tetrabenazine δεν αυξάνει περαιτέρω την επίδραση στο διάστημα QTc. Επιδράσεις σε υψηλότερες εκθέσεις είτε στην tetrabenazine είτε στους μεταβολίτες της δεν έχουν αξιολογηθεί (βλέπε παράγραφο 4.4 και 4.5).

Η tetrabenazine ή οι μεταβολίτες της δεσμεύονται σε ιστούς που περιέχουν μελανίνη, και θα μπορούσαν να συσσωρευτούν στους ιστούς αυτούς με την πάροδο του χρόνου (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.3).

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Η αποτελεσματικότητα της tetrabenazine ως θεραπεία για τη χορεία της νόσου του Huntington’s (HD)

τεκμηριώθηκε πρωταρχικά σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο

πολυκεντρική δοκιμή (#103.004) που διεξήχθη σε 84 (54 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν στην tetrabenazine, 30 στο εικονικό φάρμακο) περιπατητικούς ασθενείς με διάγνωση HD. Η διάγνωση της HD βασίστηκε σε οικογενειακό ιστορικό, νευρολογική εξέταση, και γενετικό έλεγχο. Η διάρκεια της θεραπείας ήταν 12 εβδομάδες, συμπεριλαμβανομένων μιας περιόδου τιτλοποίησης δόσης 7 εβδομάδων και μιας περιόδου συντήρησης 5 εβδομάδων ακολουθούμενης από 1 εβδομάδα έκπλυσης. Η δόση της tetrabenazine ξεκίνησε στα 12,5 mg ανά ημέρα και τιτλοποιήθηκε προς τα πάνω σε εβδομαδιαία διαστήματα με επαυξήσεις των 12,5 mg μέχρις ότου επιτευχθεί ικανοποιητικός έλεγχος της χορείας, και μέχρις ότου να εμφανισθούν μη ανεκτές ανεπιθύμητες ενέργειες, ή μέχρις ότου επιτευχθεί η μέγιστη ημερήσια δόση των 100 mg ανά ημέρα.

Το πρωταρχικό καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η Συνολική Βαθμολογία Χορείας (Total Chorea Score), ένα στοιχείο της Ενοποιημένης Κλίμακας Βαθμολόγησης της Νόσου του Huntington (Unified Huntington’s Disease Rating Scale - UHDRS). Σε αυτή την κλίμακα, η χορεία βαθμολογείται από 0 έως 4 (με το 0 να αντιπροσωπεύει απουσία χορείας) για 7 διαφορετικά μέρη του σώματος. Ένα κριτήριο ένταξης ήταν για τον ασθενή να έχει ένα Συνολική Βαθμολογία Χορείας (Total Chorea Score – TCS) ≥ 10 (διάμεση τιμή 14 βαθμοί). Το TCS για τους ασθενείς στην ομάδα φαρμάκου μειώθηκε κατ’ εκτίμηση 5,0 μονάδες κατά τη διάρκεια της θεραπείας συντήρησης (μέσος όρος της βαθμολογίας την Εβδομάδα 9 και την Εβδομάδα 12 έναντι της αρχικής), σε σύγκριση με κατ’ εκτίμηση 1,5 μονάδες στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Η επίδραση της θεραπείας των 3,5 μονάδων ήταν στατιστικά σημαντική. Κατά την παρακολούθηση την Εβδομάδα 13 στη Μελέτη 1 (1 εβδομάδα μετά τη διακοπή της φαρμακευτικής αγωγής της μελέτης), το TCS των ασθενών που λάμβαναν tetrabenazine επέστρεψε στις αρχικές τιμές. Κατά τη διάρκεια της δοκιμής, ένας ασθενής στο σκέλος της tetrabenazine αυτοκτόνησε. Η εμφάνιση ή επιδείνωση της κατάθλιψης καταγράφηκε σε 8 εκ των 54 ασθενών σε θεραπεία με tetrabenazine, και σε κανέναν σε θεραπεία με το εικονικό φάρμακο (βλέπε παράγραφο 4.8).

Μια μελέτη απόσυρσης του φαρμάκου ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο (#103.005) πραγματοποιήθηκε σε 30 ασθενείς σε θεραπεία με tetrabenazine ανοικτής επισήμανσης για τουλάχιστον 2 μήνες. Μετά τη διακοπή της θεραπείας με tetrabenazine, τα συμπτώματα της χορείας επέστρεψαν εντός μιας ή δύο ημερών. Αν και η μελέτη απέτυχε λόγω παραβάσεων του πρωτοκόλλου και η σύγκριση δεν έφθασε σε στατιστική σημαντικότητα (p=0,1), η εκτίμηση της επίδρασης της θεραπείας ήταν παρόμοια με εκείνη που παρατηρήθηκε στη Μελέτη 1 (περίπου 3,5 μονάδες). Δεν καταγράφηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με το φάρμακο ή συμπτώματα σχετιζόμενα με υποτροπή ή σύνδρομο απόσυρσης.

Ο PDCO/EMA έχει δώσει απαλλαγή για τα φαρμακευτικά προϊόντα που προορίζονται για τη θεραπεία της νόσου του Huntington σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού, με την αιτιολογία ότι η πάθηση αυτή δεν εμφανίζεται συνήθως στους παιδιατρικούς πληθυσμούς. Συνεπώς, μελέτες σε παιδιά δεν είναι σχετικές.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Μετά από του στόματος χορήγηση tetrabenazine, η έκταση της απορρόφησης είναι τουλάχιστον 75%. Μετά από εφάπαξ από του στόματος δόσεις που κυμαίνονται από 12,5 έως 50 mg, οι συγκεντρώσεις tetrabenazine είναι γενικά κάτω από το όριο ανίχνευσης λόγω του ταχέως και εκτεταμένου ηπατικού μεταβολισμού πρώτης διόδου της tetrabenazine από την καρβονυλική αναγωγάση στον ενεργό μεταβολίτη α- dihydrotetrabenazine (α-HTBZ) και τον ανενεργό μεταβολίτη β-dihydrotetrabenazine (β-HTBZ). Οι μέγιστες συγκεντρώσεις πλάσματος (Cmax) των α-HTBZ και β-HTBZ επιτυγχάνονται εντός 1 έως 1½ ώρας μετά τη χορήγηση.

Οι επιδράσεις της τροφής στη βιοδιαθεσιμότητα της tetrabenazine μελετήθηκε σε ανθρώπους στους οποίους χορηγήθηκε εφάπαξ δόση με ή χωρίς τροφή. Η τροφή δεν είχε καμία επίδραση στις μέσες συγκεντρώσεις πλάσματος, τη Cmax, ή την περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης χρόνου (AUC) του α-HTBZ ή του β-HTBZ. Συνεπώς, η tetrabenazine μπορεί να χορηγείται ανεξαρτήτως των γευμάτων.

Κατανομή Μετά την χορήγηση εφάπαξ δόσεων από 12,5 έως 50 mg tetrabenazine, οι μέγιστες συγκεντρώσεις

πλάσματος και η περιοχή κάτω από την καμπύλη των μεταβολιτών HTBZ αυξήθηκαν αναλογικά με τη δόση, υποδεικνύοντας γραμμική κινητική. Οι συγκεντρώσεις tetrabenazine είναι συνήθως μη ανιχνεύσιμες.

Τα αποτελέσματα των μελετών τομογραφίας σε ανθρώπους δείχνουν ότι η ραδιενέργεια κατανέμεται γρήγορα στον εγκέφαλο μετά από ενδοφλέβια ένεση tetrabenazine επισημασμένης με 11C ή α-HTBZ, με την υψηλότερη δέσμευση στο ραβδωτό σώμα και την χαμηλότερη στο φλοιό.

Μελέτες σε ζώα υποδηλώνουν εκτεταμένη κατανομή στους ιστούς. Η in vitro δέσμευση σε πρωτεΐνες της tetrabenazine, του α-HTBZ, και του β-HTBZ εξετάσθηκαν στο ανθρώπινο πλάσμα σε συγκεντρώσεις που κυμαίνονται από 50 έως 200 ng/mL. Η δέσμευση της tetrabenazine κυμάνθηκε από 82% έως 85%, του α-HTBZ από 60% έως 68%, και του β-HTBZ από 59% έως 63%. Οι μεταβολίτες α-HTBZ και β-HTBZ δεσμεύονται κυρίως στην λευκωματίνη. Η μοντελοποίηση της PK του κλινικού πληθυσμού δείχνει ότι ο α- HTBZ, και ο β-HTBZ κατανέμονται ευρέως στους ασθενείς.

Βιομετασχηματισμός Μετά την από του στόματος χορήγηση σε ανθρώπους, ταυτοποιήθηκαν τουλάχιστον 19 μεταβολίτες της tetrabenazine. Ο α-HTBZ, ο β-HTBZ και ο 9-desmethyl-β-HTBZ, είναι οι κυριότεροι μεταβολίτες που κυκλοφορούν, και οι οποίοι, στη συνέχεια, μεταβολίζονται σε συζυγιακές θειικές ή γλυκουρονικές ενώσεις.

Ο α-HTBZ και ο β-HTBZ σχηματίζονται από την καρβονυλική αναγωγάση κυρίως στο ήπαρ. Ο α-HTBZ υφίσταται O-απαλκυλίωση από τα ένζυμα του CYP450, κυρίως από το CYP2D6, με κάποια συνεισφορά και του CYP1A2 για να σχηματισθεί ο 9-desmethyl-α-HTBZ. In vitro, ο α-HTBZ επίσης μεταβολίζεται από το CYP3A4 προς υδροξυ μεταβολίτη(ες), ωστόσο, δεν είναι βέβαιο αν η διαδρομή αυτή είναι κλινικά σημαντική in vivo. Ο β-HTBZ υφίσταται O-απαλκυλίωση, κυρίως από το CYP2D6, για να σχηματισθεί ο 9- desmethyl-β-HTBZ.

Τα αποτελέσματα μελετών in vitro δεν υποδηλώνουν ότι η tetrabenazine, ο α-HTBZ, ή ο β-HTBZ είναι πιθανόν να προκαλούν κλινικά σημαντική αναστολή των CYP2D6, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, ή CYP3A. In vitro μελέτες υποδηλώνουν ότι ούτε η tetrabenazine ούτε οι μεταβολίτες της α- ή β-HTBZ είναι πιθανόν να προκαλούν κλινικά σημαντική επαγωγή των CYP1A2, CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, ή CYP2C19.

Ούτε η tetrabenazine ούτε οι μεταβολίτες της α- ή β-HTBZ είναι πιθανόν να αποτελούν υπόστρωμα ή αναστολείς της P-γλυκοπρωτεΐνης σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις in vivo. Πιθανές αλληλεπιδράσεις με άλλους μεταφορείς δεν έχουν αξιολογηθεί.

Στους ανθρώπους, ο β-HTBZ μεταβολίζεται περαιτέρω προς τον 9-desmethyl-β-HTBZ και είναι ένας κύριος μεταβολίτης που κυκλοφορεί στους ανθρώπους. Μελέτες δέσμευσης σε υποδοχείς υποδεικνύουν ότι δεν αλληλεπιδρά με υποδοχείς VMAT, αλλά μπορεί να έχει την δυνατότητα αλληλεπίδρασης με επιλεγμένους υποδοχείς ντοπαμίνης, σ- και α-αδρενεργικούς. Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες in vitro μεταβολισμού για να αξιολογηθεί η δυνατότητα του μεταβολίτη 9-desmethyl-β-HTBZ να αλληλεπιδρά με άλλα φάρμακα.

Αποβολή Μετά την από του στόματος χορήγηση, η tetrabenazine μεταβολίζεται εκτενώς στο ήπαρ, και οι μεταβολίτες αποβάλλονται κυρίως από τους νεφρούς. Ο α-HTBZ, ο β-HTBZ και ο 9-desmethyl-β-HTBZ έχουν χρόνους ημιζωής 7 ώρες, 5 ώρες και 12 ώρες, αντιστοίχως. Σε μια μελέτη ισορροπίας μάζας σε 6 υγιείς εθελοντές, περίπου 75% της δόσης απεκκρίθηκε στα ούρα και η ανάκτηση στα κόπρανα αντιπροσώπευε περίπου 7-16% της δόσης. Δεν ανιχνεύθηκε αναλλοίωτη tetrabenazine στα ανθρώπινα ούρα. Απέκκριση μέσω των ουροφόρων οδών του α-HTBZ ή του β-HTBZ αντιπροσώπευε λιγότερο από το 10% της χορηγηθείσας δόσης. Μεταβολίτες σε κυκλοφορία, συμπεριλαμβανομένων των συζυγιακών θειικών ή γλυκουρονικών ενώσεων των μεταβολιτών του HTBZ, καθώς και προϊόντα οξειδωτικού μεταβολισμού, αντιπροσωπεύουν την πλειονότητα των μεταβολιτών στα ούρα.

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία Η επίδραση της ηπατικής δυσλειτουργίας στα χαρακτηριστικά της PK της tetrabenazine και των κύριων μεταβολιτών της αξιολογήθηκε με εφάπαξ δόση 25 mg tetrabenazine σε 6 υγιείς ανθρώπους ίδιας ηλικίας με 6 ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία βαθμού 5 έως 9 κατά Child-Pugh. Η tetrabenazine ανιχνεύεται ελάχιστα στο πλάσμα των ασθενών με φυσιολογική ηπατική λειτουργία ενώ σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία είναι ανιχνεύσιμη με μέσο t½ τις 17,5 ώρες. Οι Cmax των κύριων μεταβολιτών της

tetrabenazine, α- και β-HTBZ, μειώθηκαν κατά μέσο όρο κατά < 10% στους ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία, φτάνουν σε διάμεσο Tmax των 1,75 ωρών ενώ οι AUCs για τον α- και τον β-HTBZ αυξήθηκαν περίπου κατά 35%. Ο μέσος χρόνος αποβολής t½για τον α- και τον β-HTBZ σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία παρατάθηκε κατά 10 ώρες και 8,5 ώρες, αντιστοίχως. Σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία, ο φαινομενικός ρυθμός μετατροπής της tetrabenazine σε α- και β-HTBZ μειώθηκε, και η συνολική συστηματική έκθεση και χρόνος ημιζωής της αποβολής προς α- και β-HTBZ αυξήθηκε (σημαντικά με βαθμολογία 9 κατά Child-Pugh) πιθανόν λόγω μειωμένης πρώτης διόδου και συστηματικού μεταβολισμού της tetrabenazine σε συνδυασμό με μειωμένη κάθαρση των πρωταρχικών μεταβολιτών. Δεν υπάρχουν δεδομένα για επαναλαμβανόμενες δόσεις tetrabenazine σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία A έως C κατά Child-Pugh, βαθμός ≥5) (βλέπε παραγράφους 4.2, 4.3 και 4.4). Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της αυξημένης έκθεσης στην tetrabenazine και τους μεταβολίτες της είναι άγνωστες και η ασφαλής χρήση σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία δεν μπορεί να διασφαλισθεί. Η tetrabenazine αντενδείκνυται σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Σε τοξικολογικές μελέτες επαναλαμβανόμενων δόσεων, οι επιδράσεις που παρατηρήθηκαν με την από του στόματος χορηγούμενη tetrabenazine σχετίζονταν με την εξάντληση των κεντρικών αποθεμάτων μονοαμινών, όπως η σερετονίνη και η νοραδρεναλίνη. Η δράση περιορίζεται κυρίως στον εγκέφαλο.

Θεωρείται ότι η επίδραση της tetrabenazine στις αμίνες του εγκεφάλου εξηγεί τις κλινικές επιδράσεις της στον άνθρωπο. Τα συνήθη συμπτώματα ήταν μειωμένη δραστηριότητα, λήθαργος, στραβισμός, ή κλειστά μάτια. Πρωταρχικές φαρμακολογικές επιδράσεις, όπως καταστολή παρατηρήθηκαν και θεωρούνται ως περιοριστικές της δόσης.

Η γονοτοξικότητα της tetrabenazine έχει μελετηθεί με δοκιμασία ανάστροφης γονιδιακής βακτηριδιακής μετάλλαξης και σε κύτταρα θηλαστικών in vitro και in vivo. In vitro, η tetrabenazine σε κυτταροτοξικές συγκεντρώσεις δεν προκάλεσε σημειακές μεταλλάξεις στο DNA, αλλά προκάλεσε χρωμοσωμικές εκτροπές στα ελεγχθέντα κύτταρα θηλαστικών (Κύτταρα ωοθηκών και πνευμόνων κινεζικών χάμστερ). In vivo, η tetrabenazine δεν ήταν γονοτοξική κατά τη δοκιμασία μικροπυρήνων μυελού των οστών όταν αναλύθηκε σε άρρενες αρουραίους και ποντικούς.

Σύμφωνα με μελέτες in vivo σε αρουραίους και ποντικούς, η tetrabenazine δεν ήταν καρκινογόνος ή ογκογόνος.

Η tetrabenazine δεν επηρέασε την γονιμότητα σε μελέτες in vivo που διεξήχθησαν σε αρουραίους. Σε μια μελέτη γονιμότητας και πρώιμης ανάπτυξης του εμβρύου σε συστηματικές εκθέσεις κάτω από αυτές που παρατηρούνται κλινικά, δεν υπήρχε ένδειξη επίδρασης στην κύηση ή την επιβίωση στη μήτρα σε αρουραίους. Η διάρκεια του κύκλου του οίστρου αυξήθηκε και παρατηρήθηκε καθυστέρηση της γονιμότητας στους θηλυκούς αρουραίους. Η tetrabenazine δεν επηρέασε την γονιμότητα των αρρένων αρουραίων. Η tetrabenazine δεν ήταν εμβρυοτοξική ή τερατογόνος σε αρουραίους και κονίκλους. Σε περι/μεταγεννητική μελέτη σε αρουραίους, παρατηρήθηκε αυξημένη θνησιμότητα νεογέννητων. Αυτές οι επιδράσεις από την περι/μεταγεννητική μελέτη αναμένεται να είναι έμμεσες επιδράσεις λόγω ανεπαρκούς μητρικής φροντίδας, αλλά άμεση επίδραση της tetrabenazine στα νεογνά δεν μπορεί να αποκλειστεί.

Η tetrabenazine ή οι μεταβολίτες της δεσμεύονται στους ιστούς που περιέχουν μελανίνη (π.χ., οφθαλμός, δέρμα, γούνα) σε χρωματισμένους αρουραίους. Μετά από μια εφάπαξ από του στόματος δόση ραδιο- επισημασμένης tetrabenazine, η ραδιενέργεια εξακολουθούσε να ανιχνεύεται στον οφθαλμό και τη γούνα 21 ημέρες μετά τη χορήγηση.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Μονοϋδρική λακτόζη Άμυλο αραβοσίτου

Τάλκης Στεατικό μαγνήσιο Οξείδιο του σιδήρου κίτρινο (E172)

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

5 χρόνια Χρόνος ζωής μετά το πρώτο άνοιγμα: 3 μήνες

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Το φαρμακευτικό προϊόν αυτό δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες θερμοκρασίας για την φύλαξή του.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Δισκία σε λευκή φιάλη HDPE με ένα πώμα ασφαλείας πολυπροπυλενίου για παιδιά, συσκευασμένα σε χάρτινο κουτί.

Μέγεθος συσκευασίας: 112 δισκία

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Καμία ειδική υποχρέωση.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Bausch Health Ireland Limited 3013 Lake Drive Citywest Business Campus Dublin 24, D24PPT3 Ιρλανδία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

3037901

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 13 Ιουνίου 2014

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ