1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
XEROSAL 1 mg/mL κόνις και διαλύτης για πόσιμο διάλυμα
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε mL ανασυσταθέντος πόσιμου διαλύματος XEROSAL περιέχει 1 mg υδροχλωρικής πιλοκαρπίνης.
Έκδοχα με γνωστή δράση:
Κάθε mL ανασυσταθέντος πόσιμου διαλύματος XEROSAL περιέχει 2,5 mg παραϋδροξυ- βενζοϊκού μεθυλεστέρα, 0,25 mg παραϋδροξυ-βενζοϊκού προπυλεστέρα, 30 mg προπυλενογλυκόλης και 1 mg βενζοϊκού οξέος.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Κόνις και διαλύτης για πόσιμο διάλυμα.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Το XEROSAL ενδείκνυται για:
• Ανακούφιση από τα συμπτώματα της ξηροστομίας οφειλομένης σε υπολειτουργία των σιελογόνων αδένων που προκλήθηκε από ακτινοθεραπεία για την αντιμετώπιση καρκίνου κεφαλής και τραχήλου.
• Αντιμετώπιση των συμπτωμάτων της ξηροστομίας και της ξηροφθαλμίας σε ασθενείς με σύνδρομο Sjögren.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Δοσολογία
• Ασθενείς με καρκίνο κεφαλής και τραχήλου Η συνιστώμενη δοσολογία για έναρξη της θεραπείας είναι 5 mL διαλύματος τρεις φορές την ημέρα. Το μέγιστο θεραπευτικό αποτέλεσμα συνήθως επιτυγχάνεται μετά από 4 έως 8 εβδομάδες θεραπείας. Σε ασθενείς που δεν ανταποκρίθηκαν ικανοποιητικά στην αγωγή με XEROSAL μετά από 4 εβδομάδες και μπορούν να ανεχθούν καλά τη δοσολογία των 5 mL τρεις φορές την ημέρα, μπορούν να χορηγηθούν δόσεις μέχρι 10 mL τρεις φορές ημερησίως.
Η πιθανότητα των πλέον συνήθων ανεπιθύμητων ενεργειών αυξάνεται με τη δόση.
Χρησιμοποιήστε την κατώτερη δόση που είναι ανεκτή και αποτελεσματική για θεραπεία συντήρησης. Εάν δεν παρατηρηθεί βελτίωση στην ξηροστομία μετά από 2 έως 3 μήνες θεραπείας, η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται.
• Ασθενείς με σύνδρομο Sjögren Η συνιστώμενη δοσολογία για ενήλικες είναι 5 mL διαλύματος τέσσερις φορές την ημέρα. Σε ασθενείς που δεν ανταποκρίθηκαν ικανοποιητικά στην αγωγή με XEROSAL μετά από 4 εβδομάδες και μπορούν να ανεχθούν καλά τη δοσολογία των 5 mL τέσσερις φορές την ημέρα,
μπορούν να χορηγηθούν δόσεις μέχρι 10 mL τρεις φορές ημερησίως. Η αποτελεσματικότητα επιτεύχθηκε κατά τη χρήση 6 εβδομάδων. Εάν δεν παρατηρηθεί βελτίωση στα συμπτώματα της ξηροστομίας και της ξηροφθαλμίας μετά από 2 έως 3 μήνες, η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται.
Ειδικοί πληθυσμοί
• Ηλικιωμένοι Δεν υπάρχουν στοιχεία που να υποδεικνύουν ότι η δοσολογία πρέπει να διαφοροποιηθεί στους ηλικιωμένους.
• Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της χορήγησης του XEROSAL σε παιδιά δεν έχει ακόμα τεκμηριωθεί.
• Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία Ασθενείς με μέτρια και σοβαρή κίρρωση πρέπει να αρχίζουν θεραπεία με σχήμα μειωμένης ημερήσιας δόσης. Ανάλογα με την ασφάλεια και την ανοχή, η δόση μπορεί σταδιακά να αυξηθεί ως το κανονικό σχήμα ημερήσιας δόσης.
• Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία που να προσδιορίζουν τη σημασία της νεφρικής απέκκρισης της πιλοκαρπίνης και των μεταβολιτών της σε περιπτώσεις μεταβολικής αδρανοποίησης, με αποτέλεσμα να μην μπορούν να γίνονται συστάσεις για την αναπροσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).
Τρόπος χορήγησης Από του στόματος χορήγηση.
Για οδηγίες σχετικά με την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.
Το διάλυμα που προκύπτει μετά την ανασύσταση μπορεί να χρησιμοποιηθεί είτε ως έχει είτε μετά από αραίωση με μικρή ποσότητα νερού (100 – 150 mL). Συνιστάται στον ασθενή να κρατάει για λίγα δευτερόλεπτα το διάλυμα στο στόμα και στη συνέχεια να το καταπίνει.
- Ασθενείς με καρκίνο κεφαλής και τραχήλου Οι δόσεις πρέπει να λαμβάνονται κατά τη διάρκεια ή αμέσως μετά τα γεύματα. Η τελευταία δόση πρέπει να λαμβάνεται πάντα σε συνδυασμό με το βραδινό γεύμα.
- Ασθενείς με σύνδρομο Sjögren Οι δόσεις πρέπει να λαμβάνονται κατά τη διάρκεια των γευμάτων και πριν τον βραδινό ύπνο.
4.3 Αντενδείξεις
Το ΧΕROSAL αντενδείκνυται:
• σε υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
• σε ασθενείς με κλινικά σημαντική, μη ελεγχόμενη καρδιονεφρική νόσο, μη ελεγχόμενο άσθμα και άλλες χρόνιες νόσους που επηρεάζονται από χολινεργικούς αγωνιστές.
• όταν η μύση είναι ανεπιθύμητη όπως σε περιπτώσεις οξείας ιριδίτιδας ή όταν η βάθυνση του προσθίου θαλάμου είναι ανεπιθύμητη, όπως συμβαίνει στο γλαύκωμα κλειστής γωνίας.
• στα παιδιά.
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Γενικά Πρέπει να δίνεται προσοχή σε ασθενείς που είναι γνωστό ή αναμένεται να ιδρώνουν υπερβολικά και δεν μπορούν να πιούν αρκετά υγρά, καθώς θα μπορούσε να τους παρουσιαστεί αφυδάτωση.
Οφθαλμοί Έχει αναφερθεί ότι τα οφθαλμικά διαλύματα πιλοκαρπίνης προκαλούν αλλοιωμένη οπτική αντίληψη του βάθους και οπτικό θάμβος (θόλωμα). Αυτό μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα τη μείωση της οξύτητας της όρασης, ιδιαίτερα τη νύχτα και σε ασθενείς με αλλοιώσεις του κεντρικού φακού. Πριν την έναρξη της θεραπείας με XEROSAL πρέπει να γίνεται προσεκτική εξέταση του βυθού του οφθαλμού.
Πνευμονικά νοσήματα Έχει αναφερθεί ότι η πιλοκαρπίνη αυξάνει την αντίσταση των αναπνευστικών οδών σε ασθματικούς ασθενείς. Εφόσον εκτιμάται ότι τα οφέλη υπερτερούν των κινδύνων σε ασθενείς με ελεγχόμενο άσθμα, το XEROSAL θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή και υπό στενή ιατρική παρακολούθηση.
Ασθενείς με χρόνια βρογχίτιδα και/ή χρόνια αποφρακτική πνευμονική νόσο έχουν υπερδραστήριους αγωγούς και μπορεί να παρουσιάσουν ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με αύξηση του μυϊκού τόνου του βρογχικού δένδρου και αυξημένες βρογχικές εκκρίσεις.
Για τον λόγο αυτό το XEROSAL θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με κλινικά σημαντική χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια.
Καρδιαγγειακές παθήσεις Ασθενείς με σημαντικές μη ελεγχόμενες καρδιαγγειακές παθήσεις είναι πιθανόν να αδυνατούν να αντισταθμίσουν παροδικές μεταβολές στην αιμοδυναμική ή τον καρδιακό ρυθμό οι οποίες επάγονται από την πιλοκαρπίνη. Εφόσον τα οφέλη εκτιμάται ότι υπερτερούν των κινδύνων σε ασθενείς με ελεγχόμενη καρδιαγγειακή νόσο, το XEROSAL θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή και υπό στενή ιατρική παρακολούθηση.
Χοληφόροι οδοί Το XEROSAL θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με γνωστή ή ενδεχόμενη χολολιθίαση ή νόσο των χοληφόρων οδών. Συστολές της χοληδόχου κύστης ή του λείου μυϊκού τοιχώματος των χοληφόρων μπορεί να προάγουν την εμφάνιση επιπλοκών, συμπεριλαμβανομένων χολοκυστίτιδας, χολαγγειίτιδας και απόφραξης των χοληφόρων.
Γαστρεντερική οδός Λαμβάνοντας υπόψη τον κίνδυνο αυξημένης έκκρισης οξέος, το XEROSAL θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με πεπτικό έλκος.
Κεντρικό Νευρικό Σύστημα Οι χολινεργικοί αγωνιστές, όπως η πιλοκαρπίνη, μπορεί να έχουν δοσοεξαρτώμενες επιδράσεις στο Κεντρικό Νευρικό Σύστημα. Αυτό θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη όταν υποβάλλονται σε θεραπεία ασθενείς με γνωσιακές ή ψυχιατρικές διαταραχές.
Νεφρικό και ουροποιητικό σύστημα Θα πρέπει να δίδεται προσοχή όταν χορηγείται XEROSAL σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια. Η πιλοκαρπίνη μπορεί να αυξήσει τον τόνο του μυϊκού τοιχώματος των ουρητήρων και θεωρητικά θα μπορούσε να επισπεύσει την εμφάνιση κολικού του νεφρού (ή την παλινδρόμηση των ούρων), ιδιαίτερα σε ασθενείς με νεφρολιθίαση.
Έκδοχα με γνωστή δράση
Το XEROSAL περιέχει παραϋδροξυ-βενζοϊκό μεθυλεστέρα και παραϋδροξυ-βενζοϊκό προπυλεστέρα ως συντηρητικά, που μπορεί να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις (πιθανόν με καθυστέρηση).
Το XEROSAL περιέχει κάλιο, λιγότερο από 1 mmol (39 mg) ανά δόση, δηλ. είναι ουσιαστικά «ελεύθερο καλίου».Το XEROSAL περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά 5 mL, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές
αλληλεπίδρασης Το XEROSAL θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν β- αδρενεργικούς ανταγωνιστές, λόγω της πιθανότητας εμφανίσεως διαταραχών αγωγιμότητας.
Η ταυτόχρονη χορήγηση XEROSAL και φαρμάκων με παρασυμπαθομιμητική δράση αναμένεται να έχει ως αποτέλεσμα αθροιστικές φαρμακολογικές ενέργειες. Η πιλοκαρπίνη μπορεί να ανταγωνιστεί τις αντιχολινεργικές ενέργειες άλλων συγχορηγουμένων φαρμάκων.
Αυτές οι ενέργειες θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη όταν αντιχολινεργικές ιδιότητες μπορεί να συνεισφέρουν στο θεραπευτικό αποτέλεσμα συγχορηγουμένων φαρμακευτικών ουσιών (π.χ. ατροπίνη, εισπνεόμενο ιπρατρόπιο).
Καθώς σε μελέτες in vitro η πιλοκαρπίνη βρέθηκε ότι είναι αναστολέας του CYP2A6, δεν μπορεί να αποκλεισθεί μια in vivo αλληλεπίδραση με υποστρώματα του CYP2A6 (π.χ.
κουμαρίνη).
Παρόλο που δεν έχουν διεξαχθεί τυπικές μελέτες αλληλεπίδρασης φαρμάκων, τα ακόλουθα συγχορηγούμενα φάρμακα χρησιμοποιήθηκαν σε τουλάχιστον 10% των ασθενών στη μία ή και στις δύο μελέτες αποτελεσματικότητας που διεξήχθησαν με δισκία πιλοκαρπίνης για το σύνδρομο Sjögren: ακετυλοσαλικυλικό οξύ, τεχνητά δάκρυα, ασβέστιο, συζευγμένα οιστρογόνα, θειική υδροξυχλωροκίνη, ιβουπροφαίνη, νατριούχος λεβοθυροξίνη, οξική μεδροξυπρογεστερόνη, μεθοτρεξάτη, πολυβιταμίνες, ναπροξένη, ομεπραζόλη, παρακεταμόλη και πρεδνιζόνη. Δεν υπήρξαν αναφορές από τοξικότητα φαρμάκων κατά τη διάρκεια και των δύο μελετών αποτελεσματικότητας.
Παιδιατρικός πληθυσμός Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Κύηση Δεν υπάρχουν γνωστά δεδομένα για τον άνθρωπο σχετικά με την επίδραση της πιλοκαρπίνης στην επιβίωση και την ανάπτυξη του εμβρύου. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3).
Το XEROSAL δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της κύησης και σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας που δεν λαμβάνουν αντισύλληψη.
Το XEROSAL πρέπει να χρησιμοποιείται στην εγκυμοσύνη μόνο αν το αναμενόμενο όφελος από τη θεραπεία υπερβαίνει τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο.
Θηλασμός Μελέτες σε ζώα έδειξαν απέκκριση της πιλοκαρπίνης στο γάλα σε συγκεντρώσεις παρόμοιες με αυτές που παρατηρούνται στο πλάσμα. Δεν είναι γνωστό αν η πιλοκαρπίνη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Πρέπει να ληφθεί απόφαση για αποχή από τον θηλασμό ή για διακοπή της θεραπείας με XEROSAL εκτιμώντας το όφελος του θηλασμού για το παιδί έναντι του οφέλους της θεραπείας για τη γυναίκα.
Γονιμότητα Η επίδραση της πιλοκαρπίνης στη γονιμότητα ανδρών και γυναικών δεν είναι γνωστή.
Μελέτες σε ποντίκια, αρουραίους και σκύλους έδειξαν ανεπιθύμητες ενέργειες στη σπερματογένεση. Μία μελέτη σε αρουραίους υπέδειξε μία πιθανή διαταραχή της γονιμότητας των θηλέων (βλ. παράγραφο 5.3). Το περιθώριο ασφαλείας για τις επιδράσεις στη γονιμότητα είναι άγνωστο. Τα δεδομένα που έχουν αποκτηθεί από μελέτες σε ζώα υποδεικνύουν ότι η πιλοκαρπίνη μπορεί να επηρεάσει τη γονιμότητα σε άνδρες και γυναίκες.
Με βάση τα αποτελέσματα των διαθέσιμων μελετών σε ζώα, ως προληπτικό μέτρο, το XEROSAL θα πρέπει να χορηγείται σε άνδρες που προσπαθούν να τεκνοποιήσουν μόνο αν το αναμενόμενο όφελος από τη θεραπεία δικαιολογεί την πιθανή βλάβη στη γονιμότητα.
Το XEROSAL πρέπει να χορηγείται σε γυναίκες που επιχειρούν να συλλάβουν μόνο αν το αναμενόμενο όφελος από τη θεραπεία υπερβαίνει τον πιθανό κίνδυνο.
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων
Σε ασθενείς στους οποίους παρουσιάζεται ζάλη κατά τη θεραπεία με XEROSAL θα πρέπει να δίδονται οδηγίες να μην οδηγούν και να μη χειρίζονται μηχανήματα (βλ. παράγραφο 4.8).
Τα οφθαλμικά διαλύματα πιλοκαρπίνης έχει αναφερθεί ότι προκαλούν αλλοιωμένη οπτική αντίληψη του βάθους και οπτικό θάμβος (θόλωμα). Αυτό μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα τη μείωση της οξύτητας της όρασης, ιδιαίτερα τη νύχτα και σε ασθενείς με αλλοιώσεις του κεντρικού φακού. Αν παρουσιαστεί κάτι τέτοιο στους ασθενείς, θα πρέπει να δίδονται οδηγίες στους ασθενείς να μην οδηγούν τη νύχτα και να μην εκτελούν επικίνδυνες δραστηριότητες με μειωμένο φωτισμό.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Οι περισσότερες από τις ανεπιθύμητες ενέργειες οι οποίες παρατηρήθηκαν κατά την αγωγή με δισκία πιλοκαρπίνης ήταν συνέπεια υπερβολικής παρασυμπαθομιμητικής διέγερσης. Ήταν δε δοσοεξαρτώμενες και ως επί το πλείστον ήπιες και αναστρέψιμες. Πάντως, σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί περιστασιακά να συμβούν και γι’ αυτό συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση των ασθενών.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ταξινομούνται ως προς τη συχνότητα εμφάνισης σύμφωνα με την ακόλουθη συνθήκη: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα, σύμφωνα με τη βάση δεδομένων MedDRA. Σε κάθε κατηγορία οργανικού συστήματος οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται με σειρά μειούμενης σοβαρότητας.
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος Συχνές: Υπερευαισθησία Διαταραχές του νευρικού συστήματος Πολύ συχνές: Κεφαλαλγία Συχνές: Ζάλη Οφθαλμικές διαταραχές Συχνές: Αυξημένη δακρύρροια, θολή όραση, δυσλειτουργία της όρασης, επιπεφυκίτιδα, οφθαλμικό άλγος Καρδιακές διαταραχές Συχνές: Υπέρταση, αίσθημα παλμών Λοιμώξεις και παρασιτώσεις Συχνές: Ρινίτιδα
Διαταραχές του γαστρεντερικού Συχνές: Δυσπεψία, διάρροια, κοιλιακό άλγος, ναυτία, έμετος, δυσκοιλιότητα, αυξημένη σιελόρροια Όχι συχνές: Μετεωρισμός Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Πολύ συχνές: Υπερίδρωση Συχνές: Κνίδωση, εξάνθημα, κνησμός Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών Πολύ συχνές: Συχνοουρία Όχι συχνές: Επιτακτική ούρηση Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Πολύ συχνές: Γριπώδες σύνδρομο Συχνές: Εξασθένηση, ρίγη Αγγειακές διαταραχές Συχνές: Έξαψη, αγγειοδιαστολή Δεν υπήρξε ένδειξη διαφοράς μεταξύ ηλικιωμένων και νεότερων ασθενών που έλαβαν δισκία πιλοκαρπίνης στις αναφορές των ανεπιθύμητων ενεργειών, με εξαίρεση τη ζάλη, η οποία αναφέρθηκε ότι ήταν σημαντικά συχνότερη σε ασθενείς πάνω από 65 χρόνων.
Άλλες πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες της πιλοκαρπίνης βάσει των φαρμακολογικών ιδιοτήτων της είναι αναπνευστική δυσφορία, γαστρεντερικό άλγος, κολποκοιλιακός αποκλεισμός, ταχυκαρδία, βραδυκαρδία, καρδιακή αρρυθμία, υπόταση, καταπληξία, τρόμος και μεταβολές της νοητικής κατάστασης που περιλαμβάνουν αμνησία, παραισθήσεις, συναισθηματική αστάθεια, σύγχυση και διέγερση.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του Εθνικού Οργανισμού Φαρμάκων.
Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040337 Ιστότοπος: http://www.eof.gr http://www.kitrinikarta.gr
4.9 Υπερδοσολογία
Αντιδράσεις από το κεντρικό νευρικό σύστημα, π.χ. διέγερση, σπασμοί και καρδιαγγειακές επιδράσεις, π.χ. βραδυκαρδία, υπόταση και καταπληξία, μπορεί να παρατηρηθούν σε δόσεις μεγαλύτερες της θεραπευτικής.
Δεν υπάρχουν πληροφορίες για την ασφάλεια για δόσεις μεγαλύτερες από 10 mg τρεις φορές την ημέρα.
Η θεραπεία συνίσταται σε παρεντερική χορήγηση ατροπίνης και λήψη επαρκών μέτρων για την υποστήριξη της αναπνοής και της κυκλοφορίας και της αποτροπής του πνευμονικού οιδήματος.
Δεν είναι γνωστό αν η πιλοκαρπίνη μπορεί να απομακρυνθεί με διύλιση.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλα παρασυμπαθομιμητικά, κωδικός ATC: N07AX01 Μηχανισμός δράσης Η πιλοκαρπίνη είναι ένας χολινεργικός παρασυμπαθητικομιμητικός παράγοντας με ένα ευρύ φάσμα φαρμακολογικών ιδιοτήτων, με κυρίως μουσκαρινική δράση. Η πιλοκαρπίνη, στην κατάλληλη δοσολογία, είναι δυνατόν να αυξήσει την έκκριση των εξωκρινών αδένων όπως ιδρωτοποιών, σιελογόνων, δακρυϊκών, γαστρικών, παγκρεατικών και εντερικών, καθώς επίσης και από τα βλεννώδη κύτταρα της αναπνευστικής οδού. Επίσης είναι δυνατόν να προκαλέσει σμηγματόρροια.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Η δοσοεξαρτώμενη διέγερση των λείων μυών του εντερικού σωλήνα μπορεί να προκαλέσει αυξημένο τόνο, αυξημένη κινητικότητα, σπασμό και τεινεσμό. Ο τόνος των λείων μυών των βρόγχων μπορεί να αυξηθεί. Ο τόνος και η κινητικότητα των λείων μυών των ουροφόρων οδών, της χοληδόχου κύστης και του χοληφόρου πόρου μπορεί να ενισχυθεί.
Η πιλοκαρπίνη μπορεί να έχει παράδοξες επιδράσεις στο καρδιαγγειακό σύστημα. Η αναμενόμενη επίδραση ενός μουσκαρινικού αγωνιστή είναι αγγειοχάλαση, αλλά η χορήγηση πιλοκαρπίνης μπορεί να προκαλέσει υπέρταση μετά από ένα σύντομο επεισόδιο υπότασης. Με τη χρήση της πιλοκαρπίνης έχει αναφερθεί τόσο βραδυκαρδία όσο και ταχυκαρδία.
Σε μία μελέτη σε υγιείς άντρες εθελοντές, μια αύξηση στη ροή σιέλου παρατηρήθηκε 20 λεπτά μετά τη χορήγηση δισκίων πιλοκαρπίνης 5 mg και 10 mg και διήρκεσε 3 έως 5 ώρες, με μέγιστο μετά τη μία ώρα.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
• Για τους ασθενείς με καρκίνο κεφαλής και τραχήλου Σε δύο τυχαιοποιημένες διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες διάρκειας 12 εβδομάδων σε ασθενείς με ξηροστομία, που προκλήθηκε από ακτινοθεραπεία κεφαλής και τραχήλου, η θεραπεία με δισκία πιλοκαρπίνης μείωσε την ξηρότητα του στόματος.
Σε μία από αυτές τις μελέτες η βελτίωση δεν παρουσιάστηκε παρά μόνο μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας. Επίσης, η θεραπεία με τα δισκία πιλοκαρπίνης βελτίωσε τη ροή του σιέλου. Η μεγαλύτερη βελτίωση στην ξηρότητα παρατηρήθηκε σε ασθενείς χωρίς μετρήσιμη αρχική ροή σιέλου. Επιπροσθέτως, υπήρξε ένδειξη βελτίωσης της συνολικής κατάστασης της ξηροστομίας, βελτίωση της ομιλίας χωρίς τη βοήθεια πόσιμων υγρών και ανακούφιση του στόματος, με ταυτόχρονη μείωση της χρήσης συνοδευτικής θεραπείας (π.χ. τεχνητός σίελος)
για την ξηρότητα του στόματος.
• Για τους ασθενείς με σύνδρομο Sjögren Δύο ξεχωριστές τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες διάρκειας 12 εβδομάδων διεξήχθησαν με δισκία πιλοκαρπίνης σε ασθενείς που είχαν διαγνωσθεί με πρωτοπαθές ή δευτεροπαθές σύνδρομο Sjögren. Και στις δύο μελέτες, η πλειονότητα των ασθενών πληρούσε καλύτερα τα ευρωπαϊκά κριτήρια του πρωτοπαθούς συνδρόμου Sjögren. Εκτιμήθηκε η ικανότητα των δισκίων να διεγείρουν την παραγωγή σιέλου.
Σε σχέση με το εικονικό φάρμακο, παρατηρήθηκε μια αύξηση στην ποσότητα του σιέλου που παραγόταν ως επακόλουθο της πρώτης δόσης και που διαρκούσε καθ΄ όλη τη διάρκεια των μελετών, σε ένα σχήμα δόσης-ανταπόκρισης.
Σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, παρατηρήθηκε μια σημαντικά συνολική βελτίωση και για την ξηροστομία και για την ξηροφθαλμία. Η αποτελεσματικότητα των δισκίων πιλοκαρπίνης δεν εδραιώθηκε σε ασθενείς με σύνδρομο Sjögren κατά τη μακροχρόνια θεραπεία (> 12 εβδομάδες).
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Απορρόφηση Σε μία φαρμακοκινητική μελέτη πολλαπλών δόσεων σε υγιή άτομα, στα οποία χορηγήθηκε πιλοκαρπίνη 5 mg ή 10 mg τρις ημερησίως για δύο ημέρες, η Τ μετά την τελευταία δόση max ήταν περίπου 1 ώρα, ο χρόνος ημισείας ζωής t περίπου 1 ώρα και η μέση συγκέντρωση C 1/2 max 15 ng/mL και 41 ng/mL για τις δόσεις των 5 mg και 10 mg, αντίστοιχα.
Τα δισκία πιλοκαρπίνης επέδειξαν αναλογικότητα για τη C και την AUC της πιλοκαρπίνης max σε δόσεις μεταξύ 2,5 mg και 20 mg. Όταν η χορήγηση συνοδευόταν με ένα γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λίπη, παρατηρήθηκε μία μείωση του ρυθμού απορρόφησης της πιλοκαρπίνης. Η μέση τιμή του Τ ήταν 1,47 και 0,87 ώρες και η μέση τιμή C ήταν 51,8 max max ng/mL και 59,2 ng/mL σε κατάσταση σίτισης και νηστείας υγιών ατόμων αντιστοίχως.
Παρόμοια με τη C , η AUC δεν διέφερε σημαντικά μεταξύ κατάστασης σίτισης και νηστείας, max όπου η μέση AUC ήταν 174 και 183 ng×h/mL για την κατάσταση σίτισης και νηστείας σε υγιή άτομα, αντιστοίχως. Η συνολική έκθεση στην πιλοκαρπίνη δεν επηρεάζεται από την τροφή.
Κατανομή Η πιλοκαρπίνη κατανέμεται ευρέως με φαινόμενο όγκο κατανομής 2,1 L/kg. Δεδομένα από μελέτες σε ζώα υποδεικνύουν ότι η πιλοκαρπίνη κατανέμεται στο μητρικό γάλα σε συγκεντρώσεις παρόμοιες με αυτές στο πλάσμα. Τα προκλινικά δεδομένα επίσης δείχνουν ότι η πιλοκαρπίνη μπορεί να περάσει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό σε υψηλές δόσεις. Η πιλοκαρπίνη δεν συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος.
Βιομετασχηματισμός Η πιλοκαρπίνη μεταβολίζεται κυρίως από το CYP2A6. Οι εστεράσες του ορού επίσης εμπλέκονται στον βιομετασχηματισμό της πιλοκαρπίνης σε πιλοκαρπικό οξύ.
Αποβολή Περίπου 35% της δόσης αποβάλλεται ως 3-υδροξυπιλοκαρπίνη στα ούρα και 20% της δόσης αποβάλλεται αναλλοίωτη στα ούρα. Οι μέσοι χρόνοι ημίσειας ζωής για την πιλοκαρπίνη είναι 0,76 και 1,35 ώρες μετά από επαναλαμβανόμενες από του στόματος δόσεις 5 mg και 10 mg υδροχλωρικής πιλοκαρπίνης, αντίστοιχα.
Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικιωμένοι ασθενείς Οι τιμές της AUC της πιλοκαρπίνης σε ηλικιωμένους άρρενες εθελοντές ήταν συγκρίσιμες με αυτές των νεότερων σε ηλικία ανδρών. Σε έναν μικρό αριθμό υγιών ηλικιωμένων θηλέων εθελοντών, η μέση περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC) ήταν περίπου διπλάσια από αυτή των ηλικιωμένων και νέων αρρένων εθελοντών, λόγω του μικρότερου όγκου κατανομής.
Ωστόσο, η διαφορά που παρατηρήθηκε στη φαρμακοκινητική δεν απεικονιζόταν στη συχνότητα εμφάνισης των ανεπιθύμητων ενεργειών μεταξύ νέων και ηλικιωμένων θηλέων ασθενών. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας σε ηλικιωμένα άτομα.
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία
Μία φαρμακοκινητική μελέτη της πιλοκαρπίνης σε ασθενείς με ήπια και μέτρια βλάβη της νεφρικής λειτουργίας έδειξε ότι δεν υπήρχε σημαντική διαφορά στην κάθαρση και την έκθεση σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Καρκινογένεση και γονοτοξικότητα Η πιλοκαρπίνη δεν επέδειξε γονοτοξικό δυναμικό σε μία σειρά από in vivo και in vitro μελέτες γονοτοξικότητας. Σε ισόβιες μελέτες καρκινογένεσης σε τρωκτικά με από του στόματος χορήγηση, η πιλοκαρπίνη δεν προκάλεσε αύξηση της συχνότητας εμφάνισης όγκων σε ποντικούς, αλλά συσχετίστηκε με αυξημένη συχνότητα εμφάνισης καλοηθών φαιοχρωμοκυττωμάτων σε αρουραίους σε έκθεση κατά 15 φορές μεγαλύτερη από αυτή που προκύπτει από τη μέγιστη συνιστώμενη δόση σε ανθρώπους και για τον λόγο αυτό δεν θεωρείται σχετική με την κλινική χρήση. Προκλινικά δεδομένα δεν αποκάλυψαν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση συμβατικές μελέτες γονοτοξικότητας και καρκινογόνου δυναμικού.
Γονιμότητα Μελέτες σε ζώα έδειξαν ανεπιθύμητες ενέργειες στην αναπαραγωγική οδό του άρρενος μετά από χρόνιες εκθέσεις στην πιλοκαρπίνη. Δυσλειτουργία στη σπερματογένεση παρατηρήθηκε σε αρουραίους και σκύλους μετά από έκθεση 28 ημερών και 6 μηνών, αντίστοιχα.
Ιστοπαθολογικές μεταβολές παρατηρήθηκαν επίσης στους όρχεις και τους βολβουρηθραίους αδένες ποντικών στους οποίους χορηγήθηκε πιλοκαρπίνη για 2 έτη.
Το περιθώριο ασφαλείας για την επίδραση σε ανθρώπους είναι άγνωστο. Ωστόσο, συγκρίσεις της επιφάνειας σώματος [mg/m2] καταδεικνύουν ότι η κατώτατη δόση που σχετίζεται με μειωμένη γονιμότητα (3 mg/kg/ημέρα στον σκύλο) είναι περίπου 3 φορές η μέγιστη συνιστώμενη δόση σε ανθρώπους και για τον λόγο αυτό δεν μπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος για τον άνθρωπο. Μία μελέτη σε αρουραίους έχει επίσης δείξει μια πιθανή βλάβη στη γονιμότητα των θηλέων (βλ. παράγραφο 4.6).
Αναπαραγωγική τοξικότητα Μελέτες σε κυοφορούντες αρουραίους έδειξαν μειώσεις στο μέσο σωματικό βάρος του εμβρύου οι οποίες συνδέονται με τη θεραπεία και αυξήσεις στη συχνότητα εμφάνισης σκελετικών μεταβολών σε δόση περίπου 26 φορές τη μέγιστη συνιστώμενη δόση για έναν άνθρωπο 50 kg (με βάση συγκρίσεις της επιφάνειας σώματος [mg/m2]). Οι επιδράσεις αυτές προέκυψαν σε δόσεις τοξικές για τη μητέρα. Δεν υπήρχε στοιχείο τερατογόνου δράσης στις μελέτες σε ζώα.
Σχετιζόμενες με τη θεραπεία αυξήσεις παρατηρήθηκαν στη συχνότητα εμφάνισης τοκετών νεκρών εμβρύων. Μειωμένη νεογνική επιβίωση και μειωμένο μέσο βάρος των απογόνων παρατηρήθηκαν σε μελέτες περι- και μεταγεννητικής ανάπτυξης.
Δεν μπορεί να υπολογιστεί περιθώριο ασφαλείας για αυτές τις επιδράσεις. Ωστόσο, συγκρίσεις της επιφάνειας σώματος [mg/m2] καταδεικνύουν ότι η επίδραση προέκυψε σε δόση περίπου 5πλάσια της μέγιστης συνιστώμενης για έναν άνθρωπο περίπου 50 kg. Η κλινική σχετικότητα αυτών των ευρημάτων είναι άγνωστη (βλ. παράγραφο 4.6).
6 ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Έκδοχα κόνεως Πολυαιθυλενογλυκόλη 4000
Έκδοχα διαλύτη Παραϋδροξυ-βενζοϊκός μεθυλεστέρας Παραϋδροξυ-βενζοϊκός προπυλεστέρας Βενζοϊκό οξύ Προπυλενογλυκόλη Νατριούχος καρβοξυ-μεθυλοκυτταρίνη Δισόξινο φωσφορικό κάλιο Εξένυδρο χλωριούχο μαγνήσιο Ανθρακικό ασβέστιο Χλωριούχο κάλιο Χλωριούχο νάτριο Ξυλιτόλη Υγρό άρωμα λεμόνι Υδροχλωρικό οξύ/υδροξείδιο του νατρίου (για ρύθμιση του pH)
Κεκαθαρμένο ύδωρ.
6.2 Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται.
6.3 Διάρκεια ζωής
Ο χρόνος ζωής του προϊόντος είναι 36 μήνες.
Μετά την ανασύσταση φυλάσσετε το διάλυμα 2 μήνες σε ψυγείο (2 °C – 8 °C).
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος
Φυλάσσετε σε θερμοκρασία μικρότερη των 25 °C.
Μετά την ανασύσταση φυλάσσετε το διάλυμα στο ψυγείο (2 °C – 8 °C).
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Κάθε κουτί XEROSAL περιέχει τα ακόλουθα:
• Ένα πλαστικό φιαλίδιο που περιέχει τη σκόνη της υδροχλωρικής πιλοκαρπίνης (1,5 g ή 2 g ή 2,5 g).
• Ένα γυάλινο μπουκάλι που περιέχει τον διαλύτη (150 mL ή 200 mL ή 250 mL).
• Ένα δοσομετρικό καπάκι των 15 mL.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός
Καμία ειδική υποχρέωση.
Ανασύσταση του πόσιμου διαλύματος υδροχλωρικής πιλοκαρπίνης 1 mg/mL Προσθέστε ποσοτικά το περιεχόμενο του πλαστικού φιαλιδίου στο γυάλινο μπουκάλι με τον διαλύτη. Κλείστε καλά το μπουκάλι με το καπάκι και ανακινήστε καλά για 30 με 40 δευτερόλεπτα. Μετά την ανασύσταση το διάλυμα δεν θα πρέπει να έχει στερεά υπολείμματα.
Το διάλυμα πρέπει να φυλάσσεται σε ψυγείο (2 °C – 8 °C) για 2 μήνες.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Nassington Limited Ιπποκράτους 3Α Ακρόπολη, 2006 Λευκωσία, Κύπρος Τηλ: 2107475196