XIPENO — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

XIPENO 400 μικρογραμμάρια επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία XIPENO 600 μικρογραμμάρια επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία XIPENO 800 μικρογραμμάρια επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία XIPENO 1.000 μικρογραμμάρια επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία XIPENO 1.200 μικρογραμμάρια επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία XIPENO 1.400 μικρογραμμάρια επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία XIPENO 1.600 μικρογραμμάρια επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 200 μικρογραμμάρια σελεξιπάγκης.

XIPENO 400 μικρογραμμάρια επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 400 μικρογραμμάρια σελεξιπάγκης.

XIPENO 600 μικρογραμμάρια επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 600 μικρογραμμάρια σελεξιπάγκης.

XIPENO 800 μικρογραμμάρια επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 800 μικρογραμμάρια σελεξιπάγκης.

XIPENO 1.000 μικρογραμμάρια επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 1.000 μικρογραμμάρια σελεξιπάγκης.

XIPENO 1.200 μικρογραμμάρια επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 1.200 μικρογραμμάρια σελεξιπάγκης.

XIPENO 1.400 μικρογραμμάρια επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 1.400 μικρογραμμάρια σελεξιπάγκης.

XIPENO 1.600 μικρογραμμάρια επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 1.600 μικρογραμμάρια σελεξιπάγκης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο (δισκίο).

Στρογγυλά, ελαφρώς κίτρινα, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, με χαραγμένη την ένδειξη «A2» στη μία πλευρά και σκέτα στην άλλη πλευρά. Τα δισκία έχουν κατά προσέγγιση διάμετρο 7 mm.

XIPENO 400 μικρογραμμάρια επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Στρογγυλά, μωβ, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, με χαραγμένη την ένδειξη «A4»

στη μία πλευρά και σκέτα στην άλλη πλευρά. Τα δισκία έχουν κατά προσέγγιση διάμετρο 7 mm.

XIPENO 600 μικρογραμμάρια επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Στρογγυλά, κόκκινα, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, με χαραγμένη την ένδειξη «A6»

στη μία πλευρά και σκέτα στην άλλη πλευρά. Τα δισκία έχουν κατά προσέγγιση διάμετρο 7 mm.

XIPENO 800 μικρογραμμάρια επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Στρογγυλά, καφέ, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, με χαραγμένη την ένδειξη «A8»

στη μία πλευρά και σκέτα στην άλλη πλευρά. Τα δισκία έχουν κατά προσέγγιση διάμετρο 7 mm.

XIPENO 1.000 μικρογραμμάρια επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Στρογγυλά, κόκκινα, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, με χαραγμένη την ένδειξη «A10» στη μία πλευρά και σκέτα στην άλλη πλευρά. Τα δισκία έχουν κατά προσέγγιση διάμετρο 7 mm.

XIPENO 1.200 μικρογραμμάρια επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Στρογγυλά, μωβ, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, με χαραγμένη την ένδειξη «A12»

στη μία πλευρά και σκέτα στην άλλη πλευρά. Τα δισκία έχουν κατά προσέγγιση διάμετρο 7 mm.

XIPENO 1.400 μικρογραμμάρια επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Στρογγυλά, ελαφρώς κίτρινα, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, με χαραγμένη την ένδειξη «A14» στη μία πλευρά και σκέτα στην άλλη πλευρά. Τα δισκία έχουν κατά προσέγγιση διάμετρο 7 mm.

XIPENO 1.600 μικρογραμμάρια επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Στρογγυλά, καφέ, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, με χαραγμένη την ένδειξη «A16»

στη μία πλευρά και σκέτα στην άλλη πλευρά. Τα δισκία έχουν κατά προσέγγιση διάμετρο 7 mm.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το XIPENO ενδείκνυται για τη μακροχρόνια θεραπεία της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης (ΠΑΥ)

σε ενήλικες ασθενείς με λειτουργική κατηγορία ΙΙ έως ΙΙΙ κατά ΠΟΥ, είτε ως συνδυαστική θεραπεία σε ασθενείς ανεπαρκώς ελεγχόμενους με ανταγωνιστή των υποδοχέων ενδοθηλίνης (ERA) και/ή αναστολέα της φωσφοδιεστεράσης τύπου 5 (PDE-5), είτε ως μονοθεραπεία σε ασθενείς που δεν είναι επιλέξιμοι για αυτές τις θεραπείες.

Έχει καταδειχθεί αποτελεσματικότητα σε έναν πληθυσμό ασθενών με ΠΑΥ, συμπεριλαμβανομένων της ιδιοπαθούς και της κληρονομικής ΠΑΥ, της ΠΑΥ που σχετίζεται με διαταραχές του συνδετικού ιστού και της ΠΑΥ που σχετίζεται με διορθωμένη απλή συγγενή καρδιοπάθεια (βλ. παράγραφο 5.1).

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η θεραπεία πρέπει να ξεκινά και να παρακολουθείται αποκλειστικά από γιατρό με πείρα στη θεραπεία της ΠΑΥ.

Δοσολογία Τιτλοποίηση ατομικής δόσης Κάθε ασθενής πρέπει να τιτλοποιείται ανοδικά στην ανώτερη ατομική ανεκτή δόση, η οποία μπορεί να κυμαίνεται από χορήγηση 200 μικρογραμμάρια δύο φορές ημερησίως σε χορήγηση 1.600 μικρογραμμάρια δύο φορές ημερησίως (ατομική δόση συντήρησης).

Η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 200 μικρογραμμάρια με χορήγηση δύο φορές ημερησίως και διάστημα περίπου 12 ωρών μεταξύ των δόσεων. Η δόση αυξάνεται κατά 200 μικρογραμμάρια με χορήγηση δύο φορές ημερησίως, συνήθως ανά διαστήματα μίας εβδομάδας. Κατά την έναρξη της θεραπείας και σε κάθε ανοδική τιτλοποίηση συνιστάται η λήψη της πρώτης δόσης το βράδυ.

Ενδέχεται να εμφανιστούν κάποιες ανεπιθύμητες ενέργειες κατά την τιτλοποίηση δόσεων που αντικατοπτρίζουν τον τρόπο δράσης της σελεξιπάγκης (όπως κεφαλαλγία, διάρροια, ναυτία και έμετος, πόνος στη γνάθο, μυαλγία, πόνος στα άκρα, αρθραλγία και ερυθρίαση). Είναι συνήθως παροδικές ή αντιμετωπίζονται με συμπτωματική θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.8). Ωστόσο, εάν ο ασθενής φτάσει σε μη ανεκτή δόση, η δόση πρέπει να μειωθεί στο προηγούμενο δοσολογικό επίπεδο.

Σε ασθενείς στους οποίους η ανοδική τιτλοποίηση περιορίστηκε για λόγους άλλους από τις ανεπιθύμητες ενέργειες που αντικατοπτρίζουν τον τρόπο δράσης της σελεξιπάγκης, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο μιας δεύτερης προσπάθειας ανοδικής τιτλοποίησης στην ανώτερη ατομική ανεκτή δόση, με μέγιστη δόση τα 1.600 μικρογραμμάρια με χορήγηση δύο φορές ημερησίως.

Ατομική δόση συντήρησης Η ανώτερη ανεκτή δόση που επιτεύχθηκε κατά την τιτλοποίηση δόσης πρέπει να διατηρηθεί. Εάν με την πάροδο του χρόνου, η θεραπεία με μια δεδομένη δόση αποβεί λιγότερο ανεκτή, πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο συμπτωματικής θεραπείας ή/και μείωσης της δόσης στην επόμενη χαμηλότερη δόση.

Διακοπή και οριστική διακοπή Εάν παραλειφθεί μία δόση, θα πρέπει να ληφθεί το συντομότερο δυνατόν. Η παραλειπόμενη δόση δεν πρέπει να ληφθεί εάν η λήψη της επόμενης προγραμματισμένης δόσης είναι εντός περίπου 6 ωρών.

Εάν η θεραπεία παραλειφθεί για 3 ημέρες ή περισσότερο, η χορήγηση του XIPENO πρέπει να ξεκινήσει πάλι από τη χαμηλότερη δόση και να τιτλοποιηθεί ανοδικά.

Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία όσον αφορά την απότομη οριστική διακοπή της σελεξιπάγκης σε ασθενείς με ΠΑΥ. Δεν έχουν παρατηρηθεί ενδείξεις οξείας επανεμφάνισης των συμπτωμάτων.

Ωστόσο, εάν αποφασιστεί η διακοπή της θεραπείας με XIPENO, αυτή πρέπει να γίνει βαθμιαία ενώ γίνεται εισαγωγή σε κάποια εναλλακτική θεραπεία.

Προσαρμογή της δόσης με ταυτόχρονη χορήγηση μέτριων αναστολέων του CYP2C8 Όταν χορηγείται ταυτόχρονα με μέτριους αναστολείς του CYP2C8 (π.χ., κλοπιδογρέλη, δεφερασιρόξη

και τεριφλουνομίδη), η συνολική ημερήσια δόση του XIPENO θα πρέπει να μειώνεται στο μισό, με χορήγηση της μισής από κάθε δόση δύο φορές ημερησίως. Εναλλακτικά, μια συχνότητα χορήγησης της δόσης μία φορά ημερησίως για να επιτευχθεί η μισή ημερήσια δόση του XIPENO μπορεί να συνεχιστεί σε ασθενείς που ήδη ελέγχονται καλά με ένα δοσολογικό σχήμα μία φορά ημερησίως ή μπορεί να εφαρμοστεί σε ασθενείς για τους οποίους η(οι) κατάλληλη(ες) περιεκτικότητα(ες) δόσης που υποστηρίζει(ουν) τη χορήγηση δύο φορές ημερησίως με τη μισή δόση δεν είναι διαθέσιμη(ες). Εάν η θεραπεία δεν γίνεται καλά ανεκτή σε συγκεκριμένη δόση, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο συμπτωματικής θεραπείας ή/και μείωσης της δόσης στην επόμενη χαμηλότερη δόση. Όταν διακόπτεται η ταυτόχρονη χορήγηση ενός μέτριου αναστολέα του CYP2C8, η συνολική ημερήσια δόση του XIPENO θα πρέπει να αυξάνεται, ανάλογα με την περίπτωση. Δεν θα πρέπει να γίνεται υπέρβαση της μέγιστης δόσης των 1.600 μικρογραμμάρια δύο φορές ημερησίως (βλ. παράγραφο 4.5).

Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικιωμένοι (≥ 65 ετών)

Δεν απαιτείται προσαρμογή του δοσολογικού σχήματος για τους ηλικιωμένους (βλ. παράγραφο 5.2).

Υπάρχει περιορισμένη κλινική εμπειρία σε ασθενείς ηλικίας άνω των 75 ετών, επομένως το XIPENO πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτόν τον πληθυσμό (βλ. παράγραφο 4.4).

Έκπτωση ηπατικής λειτουργίας Η σελεξιπάγκη δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με σοβαρή έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας (κατηγορία Γ σύμφωνα με την ταξινόμηση κατά Child-Pugh, βλ. παράγραφο 4.4). Για ασθενείς με μέτρια έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας (κατηγορία Β σύμφωνα με την ταξινόμηση κατά Child- Pugh), η δόση έναρξης της θεραπείας πρέπει να είναι 100 μικρογραμμάρια δύο φορές ημερησίως και να αυξάνεται ανά διαστήματα μίας εβδομάδας κατά 100 μικρογραμμάρια δύο φορές ημερησίως, έως ότου παρατηρηθούν ανεπιθύμητες ενέργειες που αντικατοπτρίζουν τον τρόπο δράσης του selexipag και δεν είναι ανεκτές ή δεν μπορούν να αντιμετωπιστούν ιατρικά. Σε αυτούς τους ασθενείς, η μέγιστη δόση είναι 800 μικρογραμμάρια χορηγούμενα δύο φορές ημερησίως. Εναλλακτικά, μια συχνότητα χορήγησης της δόσης μία φορά ημερησίως για να επιτευχθεί η μισή ημερήσια δόση του XIPENO μπορεί να συνεχιστεί σε ασθενείς που ήδη ελέγχονται καλά με ένα δοσολογικό σχήμα μία φορά ημερησίως ή μπορεί να εφαρμοστεί σε ασθενείς για τους οποίους η(οι) κατάλληλη(ες)

περιεκτικότητα(ες) δόσης που υποστηρίζει(ουν) τη χορήγηση δύο φορές ημερησίως με τη μισή δόση δεν είναι διαθέσιμη(ες). Δεν απαιτείται προσαρμογή του δοσολογικού σχήματος για ασθενείς με ήπια έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας (κατηγορία Α σύμφωνα με την ταξινόμηση κατά Child-Pugh). Το XIPENO δεν διατίθεται σε δοσολογία των 100 μικρογραμμαρίων, επομένως, σε περίπτωση που απαιτείται αυτή η περιεκτικότητα, θα πρέπει να χρησιμοποιούνται επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία σελεξιπάγκης 100 μικρογραμμαρίων με άλλες εμπορικές ονομασίες που διατίθενται στην αγορά.

Δεν απαιτείται προσαρμογή του δοσολογικού σχήματος για ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική ανεπάρκεια. Δεν απαιτείται αλλαγή στη δόση έναρξης για ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης [eGFR] < 30 mL/λεπτό/1,73 m2). Η τιτλοποίηση δόσης πρέπει να πραγματοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.4).

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της σελεξιπάγκης σε παιδιά ηλικίας 2 έως κάτω των 18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Τα τρέχοντα διαθέσιμα ενδιάμεσα δεδομένα περιγράφονται στις παραγράφους 5.1 και 5.2, αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση ως προς τη δοσολογία. Δεν συνιστάται η χορήγηση του σελεξιπάγκη στον παιδιατρικό πληθυσμό.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της σελεξιπάγκης σε παιδιά ηλικίας κάτω των 2 ετών δεν έχουν μελετηθεί, καθώς μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αυξημένο κίνδυνο εγκολεασμού. Η κλινική σχετικότητα των ευρημάτων αυτών δεν είναι γνωστή (βλ. παράγραφο 5.3).

Τρόπος χορήγησης Χρήση από του στόματος.

Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία λαμβάνονται από το στόμα το πρωί και το βράδυ. Για τη βελτίωση της ανεκτικότητας, συνιστάται η λήψη του XIPENO με φαγητό και, κατά την έναρξη κάθε φάσης ανοδικής τιτλοποίησης, η πρώτη αυξημένη δόση να λαμβάνεται το βράδυ.

Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία πρέπει να καταπίνονται με νερό. Τα δισκία δεν πρέπει να διαχωρίζονται ή να συνθλίβονται, επειδή η επικάλυψη του δισκίου προστατεύει τη δραστική ουσία από το φως.

Πρέπει να ζητηθεί από ασθενείς με κακή όραση ή ασθενείς που είναι τυφλοί να ζητούν βοήθεια από άλλους για τη λήψη του XIPENO κατά την περίοδο τιτλοποίησης.

4.3 Αντενδείξεις

• Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

• Σοβαρή στεφανιαία νόσος ή ασταθής στηθάγχη.

• Έμφραγμα του μυοκαρδίου εντός των τελευταίων 6 μηνών.

• Μη αντιρροπούμενη καρδιακή ανεπάρκεια, εφόσον δεν βρίσκεται υπό στενή ιατρική παρακολούθηση.

• Σοβαρές αρρυθμίες.

• Αγγειοεγκεφαλικά επεισόδια (π.χ. παροδικό ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, εγκεφαλικό) εντός των τελευταίων 3 μηνών.

• Συγγενείς ή επίκτητες βαλβιδικές παθήσεις με κλινικά σχετικές διαταραχές μυοκαρδιακής λειτουργίας που δεν σχετίζονται με πνευμονική υπέρταση.

• Ταυτόχρονη χρήση ισχυρών αναστολέων του CYP2C8 (π.χ., γεμφιβροζίλη, βλ.

παράγραφο 4.5).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Υπόταση Η σελεξιπάγκη έχει αγγειοδιασταλτικές ιδιότητες οι οποίες ενδεχομένως να οδηγήσουν σε μείωση της αρτηριακής πίεσης. Πριν τη συνταγογράφηση του XIPENO, οι γιατροί θα πρέπει να εξετάζουν προσεκτικά εάν ασθενείς με κάποιες υποκείμενες παθήσεις ενδέχεται να επηρεαστούν αρνητικά από την αγγειοδιασταλτική δράση (π.χ. ασθενείς που ακολουθούν αντιυπερτασική θεραπεία ή ασθενείς με υπόταση στην ανάπαυση, υποογκαιμία, σοβαρή απόφραξη του χώρου εκροής της αριστερής κοιλίας ή δυσλειτουργία αυτόνομου νευρικού συστήματος) (βλ. παράγραφο 4.8).

Υπερθυρεοειδισμός Έχει παρατηρηθεί υπερθυρεοειδισμός με το XIPENO. Εξετάσεις θυρεοειδικής λειτουργίας συνιστώνται ως ενδείκνυται κλινικά σε περίπτωση παρουσίας σημείων ή συμπτωμάτων υπερθυρεοειδισμού (βλ.

παράγραφο 4.8).

Πνευμονική φλεβοαποφρακτική νόσος Περιπτώσεις πνευμονικού οιδήματος έχουν αναφερθεί με αγγειοδιασταλτικά (κυρίως με προστακυκλίνες) όταν αυτά χρησιμοποιούνται σε ασθενείς με πνευμονική φλεβοαποφρακτική νόσο.

Συνεπώς, εάν εμφανιστούν σημεία πνευμονικού οιδήματος όταν το XIPENO χορηγηθεί σε ασθενείς με ΠΑΥ, πρέπει να εξεταστεί η πιθανότητα πνευμονικής φλεβοαποφρακτικής νόσου. Εάν επιβεβαιωθεί, η θεραπεία πρέπει να διακοπεί .

Ηλικιωμένοι (≥ 65 ετών)

Υπάρχει περιορισμένη κλινική εμπειρία με τη σελεξιπάγκη σε ασθενείς άνω των 75 ετών, επομένως,

το XIPENO πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτόν τον πληθυσμό (βλ. παράγραφο 4.2).

Έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας Δεν υπάρχει κλινική εμπειρία με τη σελεξιπάγκη σε ασθενείς με σοβαρή έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας (κατηγορία Γ σύμφωνα με την ταξινόμηση κατά Child-Pugh), επομένως η θεραπεία δεν πρέπει να χορηγείται στους ασθενείς αυτούς. Η έκθεση στη σελεξιπάγκη και τον ενεργό μεταβολίτη του αυξάνεται σε ασθενείς με μέτρια έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας (κατηγορία Β σύμφωνα με την ταξινόμηση κατά Child-Pugh, βλ.παράγραφο 5.2). Σε ασθενείς με μέτρια έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας , η συνολική ημερήσια δόση του XIPENO θα πρέπει να μειώνεται (βλ. παράγραφο 4.2).

Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (eGFR < 30 mL/λεπτό/1,73 m2), απαιτείται προσοχή κατά την τιτλοποίηση της δόσης. Δεν υπάρχει εμπειρία με το XIPENO σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση (βλ. παράγραφο 5.2), επομένως το XIPENO δεν πρέπει να χορηγείται στους ασθενείς αυτούς.

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη ενόσω λαμβάνουν σελεξιπάγκη (βλ. παράγραφο 4.6).

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Επίδραση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη σελεξιπάγκη Η σελεξιπάγκη υδρολύεται στον ενεργό μεταβολίτη του από καρβοξυλεστεράσες (βλ. παράγραφο 5.2).

Η σελεξιπάγκη και ο ενεργός μεταβολίτης του υπόκεινται σε οξειδωτικό μεταβολισμό κυρίως από το CYP2C8 και σε μικρότερη έκταση από το CYP3A4. Η γλυκουρονιδίωση του ενεργού μεταβολίτη καταλύεται από τα UGT1A3 και UGT2B7. Η σελεξιπάγκη και ο ενεργός μεταβολίτης του αποτελούν υποστρώματα των OATP1B1 και OATP1B3. Η σελεξιπάγκη αποτελεί ασθενές υπόστρωμα της αντλίας εκροής του P-gp. Ο ενεργός μεταβολίτης αποτελεί ασθενές υπόστρωμα της πρωτεΐνης αντίστασης του καρκίνου του μαστού (BCRP).

Η φαρμακοκινητική της σελεξιπάγκης και ο ενεργός μεταβολίτης του δεν επηρεάζονται από τη βαρφαρίνη.

Αναστολείς του CYP2C8 Υπό την παρουσία 600 mg γεμφιβροζίλης, χορηγούμενης δύο φορές την ημέρα, ενός ισχυρού αναστολέα του CYP2C8, η έκθεση στη σελεξιπάγκη αυξήθηκε περίπου κατά 2 φορές, ενώ η έκθεση στον ενεργό μεταβολίτη, ο οποίος συνεισφέρει κατά κύριο λόγο στην αποτελεσματικότητα, αυξήθηκε περίπου κατά 11 φορές. Η ταυτόχρονη χορήγηση του XIPENO με ισχυρούς αναστολείς του CYP2C8 (π.χ., γεμφιβροζίλη) αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3).

Η ταυτόχρονη χορήγηση του XIPENO με κλοπιδογρέλη (δόση έναρξης 300 mg ή δόση συντήρησης 75 mg μία φορά ημερησίως), ενός μέτριου αναστολέα του CYP2C8, δεν είχε σημαντική επίδραση στην έκθεση στη σελεξιπάγκη, αλλά αύξησε την έκθεση στον ενεργό μεταβολίτη κατά περίπου 2,2 και 2,7 φορές μετά τη δόση έναρξης και τη δόση συντήρησης, αντιστοίχως. Η συνολική ημερήσια δόση του XIPENO θα πρέπει να μειώνεται με μείωση κάθε δόσης στο μισό όταν αυτό συγχορηγείται με μέτριους αναστολείς του CYP2C8 (π.χ. κλοπιδογρέλη, δεφερασιρόξη και τεριφλουνομίδη).

Εναλλακτικά, μια συχνότητα χορήγησης της δόσης μία φορά ημερησίως για να επιτευχθεί η μισή ημερήσια δόση του XIPENO μπορεί να συνεχιστεί σε ασθενείς που ήδη ελέγχονται καλά με ένα δοσολογικό σχήμα μία φορά ημερησίως ή μπορεί να εφαρμοστεί σε ασθενείς για τους οποίους η(οι)

κατάλληλη(ες) περιεκτικότητα(ες) δόσης που υποστηρίζει(ουν) τη χορήγηση δύο φορές ημερησίως με τη μισή δόση δεν είναι διαθέσιμη(ες). Όταν διακόπτεται η ταυτόχρονη χορήγηση ενός μέτριου αναστολέα του CYP2C8, αυξήστε τη συνολική ημερήσια δόση του XIPENO, ανάλογα με την

περίπτωση. Δεν θα πρέπει να γίνεται υπέρβαση της μέγιστης δόσης των 1.600 μικρογραμμάρια δύο φορές ημερησίως (βλ. παράγραφο 4.2).

Επαγωγείς του CYP2C8 Υπό την παρουσία 600 mg ριφαμπικίνης, χορηγούμενης μία φορά την ημέρα, ενός επαγωγέα του CYP2C8 (και των ενζύμων UGT), δεν μεταβλήθηκε η έκθεση στη σελεξιπάγκη, ενώ μειώθηκε κατά το ήμισυ η έκθεση στον ενεργό μεταβολίτη. Μπορεί να απαιτηθεί η προσαρμογή της δόσης της σελεξιπάγκης με ταυτόχρονη χορήγηση επαγωγέων του CYP2C8 (π.χ., ριφαμπικίνη, καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη).

Αναστολείς των UGT1A3 και UGT2B7 Δεν έχει μελετηθεί η δράση ισχυρών αναστολέων των UGT1A3 και UGT2B7 (βαλπροϊκό οξύ, προβενεσίδη και φλουκοναζόλη) στην έκθεση στη σελεξιπάγκη και τον ενεργό μεταβολίτη του.

Απαιτείται προσοχή κατά τη χορήγηση αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων παράλληλα με το XIPENO. Δεν πρέπει να αποκλειστεί πιθανή φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση με δυνατούς αναστολείς των UGT1A3 και UGT2B7.

Αναστολείς ή επαγωγείς του CYP3A4 Κατά την παρουσία 400 mg/100 mg λοπιναβίρης/ριτοναβίρης, ενός δυνατού αναστολέα του CYP3A4, δύο φορές ημερησίως, η έκθεση στη σελεξιπάγκη αυξήθηκε περίπου κατά 2 φορές, ενώ η έκθεση στον ενεργό μεταβολίτη της σελεξιπάγκης δεν άλλαξε. Δεδομένης της κατά 37 φορές υψηλότερης δραστικότητας του ενεργού μεταβολίτη, η επίπτωση αυτή δεν είναι κλινικά σχετική. Καθώς ένας δυνατός αναστολέας του CYP3A4 δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική του ενεργού μεταβολίτη, γεγονός που καταδεικνύει ότι η οδός CYP3A4 δεν είναι σημαντική στην αποβολή του ενεργού μεταβολίτη, δεν αναμένεται επίδραση των επαγωγέων του CYP3A4 στη φαρμακοκινητική του ενεργού μεταβολίτη.

Ειδικές θεραπείες για την ΠΑΥ Κατά την ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη φάσης 3 σε ασθενείς με ΠΑΥ, η χρήση σελεξιπάγκης σε συνδυασμό με ERA και αναστολέα PDE-5 οδήγησε σε 30% χαμηλότερη έκθεση στον ενεργό μεταβολίτη.

Αναστολείς μεταφορέων (λοπιναβίρη/ριτοναβίρη)

Κατά την παρουσία 400 mg/100 mg λοπιναβίρης/ριτοναβίρης, ενός δυνατού αναστολέα των OATP (OATP1B1 και OATP1B3) και P-gp, δύο φορές ημερησίως, η έκθεση στη σελεξιπάγκη αυξήθηκε περίπου κατά 2 φορές, ενώ η έκθεση στον ενεργό μεταβολίτη της σελεξιπάγκης δεν άλλαξε.

Δεδομένου ότι το μεγαλύτερο μέρος της φαρμακολογικής επίδρασης επιτελείται από τον ενεργό μεταβολίτη, η επίπτωση αυτή δεν είναι κλινικά σχετική.

Επίδραση της σελεξιπάγκης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα Το σελεξιπάγκη και ο ενεργός μεταβολίτης του δεν αναστέλλουν ούτε επάγουν τα ένζυμα κυτοχρώματος P450 και τις πρωτεΐνες μεταφοράς σε κλινικά σχετικές περιεκτικότητες.

Αντιπηκτικά ή αναστολείς συγκόλλησης αιμοπεταλίων Το σελεξιπάγκη αποτελεί in vitro αναστολέα συγκόλλησης αιμοπεταλίων. Κατά την ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη φάσης 3 σε ασθενείς με ΠΑΥ, δεν ανιχνεύθηκε αυξημένος κίνδυνος αιμορραγίας με τη σελεξιπάγκη σε σχέση με το εικονικό φάρμακο, ακόμη και όταν η σελεξιπάγκη χορηγούνταν με αντιπηκτικά (όπως ηπαρίνη, αντιπηκτικά τύπου κουµαρίνης) ή με αναστολείς συγκόλλησης αιμοπεταλίων. Σε μελέτη σε υγιή άτομα, τη σελεξιπάγκη (400 μικρογραμμάρια δύο φορές ημερησίως) δεν άλλαξε την έκθεση στην S-βαρφαρίνη (υπόστρωμα CYP2C9) ή την R- βαρφαρίνη (υπόστρωμα CYP3A4) μετά τη χορήγηση μίας δόσης 20 mg βαρφαρίνης. Το σελεξιπάγκη δεν επηρέασε τη φαρμακοδυναμική δράση της βαρφαρίνης στον διεθνή κανονικοποιημένο λόγο.

Μιδαζολάμη Σε σταθερή κατάσταση μετά από ανοδική τιτλοποίηση έως τα 1.600 μικρογραμμάρια σελεξιπάγκη δύο φορές ημερησίως, δεν παρατηρήθηκε κλινικά σχετική μεταβολή στην έκθεση στη μιδαζολάμη, ένα ευαίσθητο εντερικό και ηπατικό υπόστρωμα του CYP3A4, ή στο μεταβολίτη της, την

1-υδροξυμιδαζολάμη. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε περίπτωση ταυτόχρονης χορήγησης της σελεξιπάγκης με υποστρώματα του CYP3A4.

Ορμονικά αντισυλληπτικά Δεν έχουν πραγματοποιηθεί συγκεκριμένες μελέτες φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης με ορμονικά αντισυλληπτικά. Καθώς το σελεξιπάγκη δεν επηρεάζει την έκθεση στα υποστρώματα του CYP3A4 μιδαζολάμη και R-βαρφαρίνη ή την S-βαρφαρίνη του υποστρώματος CYP2C9, δεν αναμένεται μειωμένη αποτελεσματικότητα των ορμονικών αντισυλληπτικών.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με σελεξιπάγκη (βλ. παράγραφο 4.4).

Κύηση Δεν διατίθενται δεδομένα από τη χρήση της σελεξιπάγκης στις έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεσες ή έμμεσες επιβλαβείς επιδράσεις στην αναπαραγωγική τοξικότητα. Η σελεξιπάγκη και ο κύριος μεταβολίτης του κατέδειξαν 20 έως 80 φορές χαμηλότερη δραστικότητα στον υποδοχέα προστακυκλίνης (IP) in vitro για τα είδη ζώων που χρησιμοποιήθηκαν στις δοκιμές αναπαραγωγικής τοξικότητας σε σύγκριση με τους ανθρώπους. Συνεπώς, τα περιθώρια ασφάλειας για πιθανές επιδράσεις μέσω του υποδοχέα IP στην αναπαραγωγή είναι αντιστοίχως χαμηλότερα απ’ ό,τι για τις μη σχετιζόμενες με τον υποδοχέα IP επιδράσεις (βλ. παράγραφο 5.3).

Το XIPENO δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, καθώς και σε γυναίκες της αναπαραγωγικής ηλικίας που δεν χρησιμοποιούν αντισύλληψη.

Θηλασμός Δεν είναι γνωστό εάν η σελεξιπάγκη ή οι μεταβολίτες του απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Σε αρουραίους, η σελεξιπάγκη ή οι μεταβολίτες του απεκκρίνονται στο γάλα (βλ. παράγραφο 5.3). Ο κίνδυνος στο θηλάζον βρέφος δεν μπορεί να αποκλειστεί. Το XIPENO δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά την διάρκεια του θηλασμού.

Γονιμότητα Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα. Σε μελέτες με αρουραίους, η σελεξιπάγκη σε υψηλές δόσεις προκάλεσε παροδικές διαταραχές σε οιστρικούς κύκλους οι οποίες δεν επηρέασαν τη γονιμότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Η σχετικότητα για ανθρώπους δεν είναι γνωστή.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το XIPENO έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Η κλινική κατάσταση του ασθενούς και το προφίλ των ανεπιθύμητων ενεργειών της σελεξιπάγκης (όπως κεφαλαλγία ή υπόταση, βλ. παράγραφο 4.8) θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη όταν αξιολογείται η ικανότητα του ασθενούς στην οδήγηση και τον χειρισμό μηχανημάτων.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι κεφαλαλγία, διάρροια, ναυτία και έμετος, πόνος στη γνάθο, μυαλγία, πόνος στα άκρα, αρθραλγία και εξάψεις. Οι ενέργειες αυτές είναι πιο συχνές κατά τη φάση ανοδικής τιτλοποίησης. Η πλειονότητα των ενεργειών αυτών είναι ήπιας έως μέτριας έντασης.

Η ασφάλεια της σελεξιπάγκης αξιολογήθηκε σε μια μακροχρόνια, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη φάσης 3 στην οποία είχαν ενταχθεί 1.156 ενήλικες ασθενείς με συμπτωματική ΠΑΥ (μελέτη GRIPHON). Η μέση διάρκεια της θεραπείας ήταν 76,4 εβδομάδες (διάμεση τιμή 70,7 εβδομάδες) για τους ασθενείς που λάμβαναν σελεξιπάγκη έναντι 71,2 εβδομάδων (διάμεση τιμή 63,7 εβδομάδες) για τους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Η έκθεση στη σελεξιπάγκη ήταν έως 4,2 έτη.

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε πίνακα Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που ελήφθησαν από τη βασική κλινική μελέτη GRIPHON και την παρακολούθηση μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου στην αγορά παρουσιάζονται στον παρακάτω πίνακα. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες κατατάσσονται με βάση τη συχνότητα εντός κάθε κατηγορίας οργανικού συστήματος (SOC) και παρουσιάζονται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας. Οι συχνότητες ορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000).

* Βλ. παράγραφο Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών.

† Περιστατικά αγγειοοιδήματος έχουν αναφερθεί από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου στην αγορά με λανθάνουσα περίοδο που μπορεί να υπερβαίνει τις 30 ημέρες θεραπείας.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Φαρμακολογικές επιδράσεις που σχετίζονται με την τιτλοποίηση και τη θεραπεία συντήρησης

Έχουν παρατηρηθεί συχνά ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τον τρόπο δράσης της σελεξιπάγκης, ιδιαίτερα κατά τη φάση της ατομικής τιτλοποίησης της δόσης, και παρουσιάζονται στον παρακάτω πίνακα:

Οι ενέργειες αυτές είναι συνήθως παροδικές ή αντιμετωπίζονται με συμπτωματική θεραπεία. Το 7,5% των ασθενών που λάμβαναν σελεξιπάγκη διέκοψαν τη θεραπεία λόγω αυτών των ανεπιθύμητων ενεργειών. Το κατά προσέγγιση ποσοστό ανεπιθύμητων ενεργειών που ήταν σοβαρές ήταν 2,3% για την ομάδα της σελεξιπάγκης και 0,5% για την ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Στην κλινική πρακτική, έχει παρατηρηθεί ότι τα γαστρεντερικά περιστατικά ανταποκρίνονται σε αντιδιαρροϊκά, αντιεμετικά, και φαρμακευτικά προϊόντα κατά της ναυτίας ή/και φαρμακευτικά προϊόντα για λειτουργικές γαστρεντερικές διαταραχές. Περιστατικά που σχετίζονται με πόνο συχνά αντιμετωπίζονται με αναλγητικά (όπως παρακεταμόλη).

Μείωση αιμοσφαιρίνης Σε μία ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη φάσης 3 για ασθενείς με ΠΑΥ, οι μέσες απόλυτες αλλαγές σε αιμοσφαιρίνη κατά τις τακτικές επισκέψεις σε σύγκριση με την τιμή αναφοράς κυμαίνονταν από 0,34 έως 0,02 g/dL για την ομάδα σελεξιπάγκης, έναντι 0,05 έως 0,25 g/dL για την ομάδα εικονικού φαρμάκου. Μια μείωση από την τιμή αναφοράς στη συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης έως κάτω του 10 g/dL αναφέρθηκε στο 8,6% των ασθενών που ελάμβαναν σελεξιπάγκη και στο 5,0% των ασθενών που ελάμβαναν εικονικό φάρμακο.

Σε μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη φάσης 3 σε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με ΠΑΥ, οι μέσες απόλυτες αλλαγές στην αιμοσφαιρίνη κατά τις τακτικές επισκέψεις σε σύγκριση με την τιμή αναφοράς κυμαίνονταν από 1,77 έως 1,26 g/dL στην ομάδα τριπλής θεραπείας (σελεξιπάγκη, μασιτεντάνη, ταδαλαφίλη) έναντι 1,61 έως 1,28 g/dL στην ομάδα διπλής θεραπείας (εικονικό φάρμακο, μακιτεντάνη και ταδαλαφίλη). Μια μείωση από την τιμή αναφοράς στη συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης έως κάτω του 10 g/dL αναφέρθηκε στο 19,0% των ασθενών στην ομάδα τριπλής θεραπείας σε σύγκριση με το 14,5% στην ομάδα διπλής θεραπείας. Αναιμία αναφέρθηκε με πολύ συχνή συχνότητα (13,4%) στην ομάδα τριπλής θεραπείας σε σύγκριση με συχνή συχνότητα (8,3%)

στην ομάδα διπλής θεραπείας.

Εξετάσεις θυρεοειδικής λειτουργίας Σε μία ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη φάσης 3 για ασθενείς με ΠΑΥ, αναφέρθηκε υπερθυρεοειδισμός στο 1,6% των ασθενών στην ομάδα σελεξιπάγκης, σε σύγκριση με κανένα περιστατικό στην ομάδα εικονικού φαρμάκου (βλ. παράγραφο 4.4). Μια μείωση (έως 0,3 MU/L από την μέση τιμή αναφοράς του 2,5 MU/L) στη μέση τιμή της ορμόνης διέγερσης του θυρεοειδούς παρατηρήθηκε στις περισσότερες επισκέψεις της ομάδας σελεξιπάγκης. Μικρή αλλαγή στις μέσες τιμές εμφανίστηκε στην ομάδα εικονικού φαρμάκου. Δεν υπήρξαν μέσες αλλαγές στη τριιωδοθυρονίνη και τη θυροξίνη σε καμία από τις ομάδες.

Αύξηση καρδιακού ρυθμού Στην ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη φάσης 3 για ασθενείς με ΠΑΥ, παρατηρήθηκε παροδική αύξηση στον μέσο καρδιακό ρυθμό της τάξης των 3-4 bpm 2-4 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης. Η ηλεκτροκαρδιογραφική εξέταση κατέδειξε φλεβοκομβική ταχυκαρδία στο 11,3% των ασθενών στην ομάδα σελεξιπάγκης έναντι 8,8% στην ομάδα εικονικού φαρμάκου (βλ. παράγραφο 5.1).

Υπόταση Στην ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη φάσης 3 σε ασθενείς με ΠΑΥ, υπόταση αναφέρθηκε στο 5,8% των ασθενών στην ομάδα της σελεξιπάγκης σε σύγκριση με 3,8% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Οι μέσες απόλυτες μεταβολές στη συστολική αρτηριακή πίεση στις τακτικές επισκέψεις σε σύγκριση με την έναρξη της μελέτης κυμαίνονταν από 2,0 έως 1,5 mmHg στην ομάδα της σελεξιπάγκης σε σύγκριση με 1,3 έως 0,0 mmHg στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και στη διαστολική αρτηριακή πίεση κυμαίνονταν από 1,6 έως 0,1 mmHg στην ομάδα της σελεξιπάγκης σε σύγκριση με 1,1 έως 0,3 mmHg στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Μείωση της συστολικής αρτηριακής πίεσης σε τιμή κάτω από 90 mmHg καταγράφηκε για το 9,7% των ασθενών στην ομάδα της σελεξιπάγκης σε σύγκριση με το 6,7% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Δυσπεψία Σε μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη φάσης 3 σε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με ΠΑΥ, δυσπεψία αναφέρθηκε με πολύ συχνή συχνότητα (16,8%) στους ασθενείς που έλαβαν τριπλή θεραπεία (σελεξιπάγκη, μασιτεντάνη, ταδαλαφίλη) σε σύγκριση με συχνή συχνότητα (8,3%) στους

ασθενείς που έλαβαν διπλή θεραπεία (εικονικό φάρμακο, μακιτεντάνη και ταδαλαφίλη).

Μακροχρόνια Ασφάλεια Από τους 1.156 ασθενείς που συμμετείχαν στην βασική μελέτη, οι 709 ασθενείς εισήχθησαν σε μία μακράς διάρκειας ανοικτής επισήμανσης μελέτη επέκτασης (330 ασθενείς που συνέχισαν τη σελεξιπάγκη από την μελέτη GRIPHON και 379 ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο στην GRIPHON και μεταπήδησαν σε σελεξιπάγκη). Η μακροχρόνια παρακολούθηση των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με σελεξιπάγκη για μία διάμεση διάρκεια 30,5 μηνών και για μέγιστη έως και 103 μήνες επέδειξε ένα προφίλ ασφάλειας παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε στη βασική κλινική μελέτη που περιγράφεται παραπάνω.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς:

Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040337 Ιστότοπος: http://www.eof.gr http://www.kitrinikarta.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Αναφέρθηκαν μεμονωμένες περιπτώσεις υπερδοσολογίας έως τα 3.200 μικρογραμμάρια σε ενήλικες.

Η μόνη αναφερόμενη επίπτωση ήταν ήπια, παροδική ναυτία. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, πρέπει να λαμβάνονται υποστηρικτικά μέτρα, ανάλογα με τις ανάγκες. Η αιμοκάθαρση πιθανόν να μην είναι αποτελεσματική, καθώς η σελεξιπάγκη και ο ενεργός μεταβολίτης της δεσμεύονται ιδιαίτερα με πρωτεΐνες.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιθρομβωτικοί παράγοντες, αναστολείς συγκόλλησης αιμοπεταλίων εκτός της ηπαρίνης, κωδικός ATC: B01AC27 Μηχανισμός δράσης Η σελεξιπάγκη είναι ένας επιλεκτικός αγωνιστής του υποδοχέα προστακυκλίνης (IP), διακριτός από την προστακυκλίνη και τα ανάλογά της. Η σελεξιπάγκη υδρολύεται από καρβοξυλεστεράσες ώστε να παραχθεί ο ενεργός μεταβολίτης του, ο οποίος είναι περίπου 37 φορές πιο δραστικός από το σελεξιπάγκη.

Η σελεξιπάγκη και ο ενεργός μεταβολίτης του είναι αγωνιστές του υποδοχέα IP με υψηλή συγγένεια και με υψηλή επιλεκτικότητα όσον αφορά τον υποδοχέα IP έναντι άλλων υποδοχέων προστανοειδών (EP - EP , DP, FP και TP). Η επιλεκτικότητα έναντι των EP , EP , FP και TP είναι σημαντική καθώς πρόκειται 4 1 3 για εξαιρετικά διακριτούς υποδοχείς με συσταλτική δράση επί της γαστρεντερικής οδού και των αιμοφόρων αγγείων. Η επιλεκτικότητα έναντι των EP , EP , και DP είναι σημαντική καθώς οι υποδοχείς 2 4 1 αυτοί επιφέρουν ανοσοκατασταλτικές επιπτώσεις.

Η διέγερση του υποδοχέα ΙΡ από τη σελεξιπάγκη και τον ενεργό μεταβολίτη της οδηγεί σε αγγειοδιασταλτική, καθώς και σε αντιπολλαπλασιαστική και αντι-ινωτική δράση. Η σελεξιπάγκη

εμποδίζει την καρδιακή και πνευμονική αναδιαμόρφωση σε μοντέλο αρουραίου με ΠΑΥ και προκαλεί αναλογικές μειώσεις της πνευμονικής και περιφερικής πίεσης, γεγονός που καταδεικνύει πως η περιφερική αγγειοδιαστολή αντικατοπτρίζει την πνευμονική φαρμακοδυναμική αποτελεσματικότητα. Η σελεξιπάγκη δεν προκαλεί in vitro απευαισθητοποίηση του υποδοχέα IP, ούτε ταχυφυλαξία σε μοντέλα αρουραίων.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία Σε διεξοδική μελέτη QT σε υγιή ενήλικα άτομα, επαναλαμβανόμενες δόσεις 800 και 1.600 μικρογραμμάρια σελεξιπάγκη δύο φορές ημερησίως δεν είχαν επίπτωση στην καρδιακή επαναπόλωση (διάστημα QT ) ή αγωγιμότητα (διαστήματα PR και QRS) και είχαν ήπια επιταχυντική c επίπτωση στον καρδιακό ρυθμό (η διορθωμένη με εικονικό φάρμακο, προσαρμοσμένη στην τιμή αναφοράς αύξηση του καρδιακού ρυθμού έφτασε τα 6-7 bpm 1,5-3 ώρες μετά τη χορήγηση δόσης 800 μικρογραμμάρια σελεξιπάγκης και τα 9-10 bpm κατά το ίδιο χρονικό διάστημα μετά τη χορήγηση 1.600 μικρογραμμάρια σελεξιπάγκης).

Παράγοντες πήξης Στις μελέτες φάσης 1 και 2, παρατηρήθηκε μια μικρή αύξηση στα επίπεδα του παράγοντα von Willebrand (vWF) στο πλάσμα με τη σελεξιπάγκη. Οι τιμές vWF παρέμειναν πάνω από το χαμηλότερο όριο του φυσιολογικού εύρους.

Πνευμονική αιμοδυναμική Μια διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική μελέτη φάσης 2 αξιολόγησε τις αιμοδυναμικές μεταβλητές έπειτα από 17 εβδομάδες θεραπείας σε ενήλικες ασθενείς με ΠΑΥ λειτουργικής κατηγορίας ΙΙ έως ΙΙΙ κατά ΠΟΥ, που λάμβαναν ταυτόχρονα ERA ή/και αναστολείς PDE- 5. Οι ασθενείς στους οποίους έγινε τιτλοποίηση της σελεξιπάγκης σε ατομική ανεκτή δόση (αύξηση κατά 200 μικρογραμμάρια δύο φορές ημερησίως έως τα 800 μικρογραμμάρια δύο φορές ημερησίως, Ν=33) πέτυχαν στατιστικά σημαντική μέση μείωση της πνευμονικής αγγειακής αντίστασης της τάξης του 30,3% (95% διάστημα εμπιστοσύνης [CI]: 44,7%, 12,2%, p = 0,0045) και αύξηση του καρδιακού δείκτη (μέσο θεραπευτικό αποτέλεσμα) της τάξης του 0,48 L/λεπτό/m2 (95% CI: 0,13, 0,83)

έναντι του εικονικού φαρμάκου (N = 10).

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Αποτελεσματικότητα σε ενήλικες ασθενείς με ΠΑΥ (GRIPHON)

Την επίδραση της σελεξιπάγκης στην εξέλιξη της ΠΑΥ κατέδειξε μια πολυκεντρική, μακροχρόνια (μέγιστη διάρκεια έκθεσης περίπου 4,2 έτη), διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη παράλληλων-ομάδων φάσης 3 (GRIPHON) που βασιζόταν στην εκδήλωση συμβάντων, σε 1 156 ασθενείς με συμπτωματική ΠΑΥ (λειτουργική κατηγορία I έως IV κατά ΠΟΥ). Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν είτε σε εικονικό φάρμακο (Ν = 582) είτε σε σελεξιπάγκη (Ν = 574) δύο φορές ημερησίως. Η δόση αυξανόταν ανά διαστήματα μίας εβδομάδας κατά 200 μικρογραμμάρια με χορήγηση δύο φορές ημερησίως, ώστε να καθοριστεί η ατομική δόση συντήρησης (200- 1.600 μικρογραμμάρια δύο φορές ημερησίως).

Το κύριο τελικό σημείο ήταν ο χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση ενός συμβάντος νοσηρότητας ή θνησιμότητας μέχρι το τέλος της θεραπείας, που ορίστηκε ως σύνθετο σημείο θανάτου (από οποιαδήποτε αιτία), ή νοσηλεία λόγω ΠΑΥ, ή εξέλιξη ΠΑΥ που οδήγησε σε ανάγκη για μεταμόσχευση πνευμόνων ή κολπική διαφραγματοστομία με μπαλόνι, ή έναρξη παρεντερικής θεραπείας με προστανοειδή ή χρόνια οξυγονοθεραπεία, ή άλλα περιστατικά εξέλιξης της νόσου (ασθενείς με λειτουργική κατηγορία ΙΙ ή ΙΙΙ κατά ΠΟΥ κατά την περίοδο αναφοράς) που επιβεβαιώθηκαν από τη μείωση της βάδισης 6 λεπτών (6MWD) από την τιμή αναφοράς (≥ 15%) και την επιδείνωση της λειτουργικής κατηγορίας κατά ΠΟΥ ή (ασθενείς με λειτουργική κατηγορία ΙΙΙ ή IV κατά ΠΟΥ κατά την περίοδο αναφοράς) που επιβεβαιώθηκαν από τη μείωση της 6MWD από την τιμή αναφοράς (≥ 15%) και την ανάγκη συμπληρωματικής θεραπείας ειδικής για την ΠΑΥ.

Όλα τα συμβάντα επιβεβαιώθηκαν από ανεξάρτητη επιστημονική επιτροπή αξιολόγησης, η οποία δεν γνώριζε την κατανομή της θεραπείας στους ασθενείς.

Η μέση ηλικία ήταν 48,1 έτη (εύρος 18-80 έτη), με την πλειονότητα των ασθενών να είναι καυκάσιοι (65,0%) και γυναίκες (79,8%). Το 17,9% των ασθενών ήταν ≥ 65 ετών και το 1,1% ήταν ≥ 75 ετών.

Περίπου το 1%, 46%, 53% και 1% των ασθενών ανήκαν σε λειτουργική κατηγορία Ι, II, III και IV κατά ΠΟΥ, αντίστοιχα, κατά την περίοδο αναφοράς.

Η ιδιοπαθής ή η κληρονομική ΠΑΥ ήταν η πιο συχνή αιτιολογία στον πληθυσμό της μελέτης (58%), κατόπιν η ΠΑΥ λόγω διαταραχών του συνδετικού ιστού (29%), η ΠΑΥ που σχετίζεται με διορθωμένη απλή συγγενή καρδιοπάθεια (10%) και η ΠΑΥ που σχετίζεται με άλλες αιτίες (ναρκωτικά και τοξίνες [2%] και HIV [1%]).

Κατά την περίοδο αναφοράς, η πλειονότητα των εγγεγραμμένων ασθενών (80%) λάμβανε μια σταθερή δόση ειδικής θεραπείας για την ΠΑΥ, είτε με ERA (15%), είτε με αναστολέα PDE-5 (32%), είτε με ERA και αναστολέα PDE-5 (33%).

Η συνολική διάμεση διάρκεια της διπλά τυφλής θεραπείας ήταν 63,7 εβδομάδες για την ομάδα εικονικού φαρμάκου και 70,7 εβδομάδες για την ομάδα σελεξιπάγκης. Το 23% των ασθενών που λάμβανε σελεξιπάγκη πέτυχε δόσεις συντήρησης της τάξης των 200-400 μικρογραμμάρια, το 31% πέτυχε δόσεις συντήρησης της τάξης των 600-1.000 μικρογραμμάρια και το 43% πέτυχε δόσεις συντήρησης της τάξης των 1.200-1.600 μικρογραμμάρια.

Η θεραπεία με 200-1.600 μικρογραμμάρια σελεξιπάγκη δύο φορές ημερησίως οδήγησε σε 40% μείωση (λόγος κινδύνου [HR] 0,60, 99% CI: 0,46, 0,78, τιμή p της μονόπλευρης λογαριθμικής σειράς < 0,0001) της εμφάνισης συμβάντων νοσηρότητας ή θνησιμότητας έως 7 ημέρες μετά την τελευταία δόση σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (Σχήμα 1). Η ευεργετική επίδραση της σελεξιπάγκης κυρίως αποδόθηκε σε μείωση της νοσηλείας λόγω ΠΑΥ και μείωση των άλλων συμβάντων εξέλιξης της νόσου (Πίνακας 1).

Σχήμα 1 Εκτιμήσεις Kaplan-Meier του πρώτου συμβάντος νοσηρότητας-θνησιμότητας Πίνακας 1 Περίληψη συμβάντων έκβασης

CI = διάστημα εμπιστοσύνης, EOT = λήξη της θεραπείας, HR = λόγος κινδύνου, i.v. = ενδοφλέβια, ΠΑΥ = πνευμονική αρτηριακή υπέρταση, s.c. = υποδόρια.

α % των ασθενών με συμβάν στους 36 μήνες = 100 × (1 – εκτίμηση Kaplan-Meier). Ο λόγος κινδύνου υπολογίστηκε με το μοντέλο αναλογικού κινδύνου Cox. Μη διαστρωματωμένη τιμή p της μονόπλευρης λογαριθμικής σειράς β % των ασθενών με συμβάν που αποτελούσε μέρος του κύριου τελικού σημείου έως την ΕΟΤ + 7 ημέρες. Ο λόγος κινδύνου υπολογίστηκε με τη μέθοδο Aalen Johansen. Αμφίπλευρη τιμή p βάσει του τεστ Gray γ Περιλαμβάνει την «Ανάγκη για μεταμόσχευση πνευμόνων ή κολπική διαφραγματοστομία» (1 ασθενής που λάμβανε σελεξιπάγκη και 2 που λάμβαναν εικονικό φάρμακο)

δ % των ασθενών με συμβάν έως την ΕΟΤ + 7 ημέρες ή έως και τον τερματισμό της μελέτης. Ο λόγος κινδύνου υπολογίστηκε με το μοντέλο αναλογικού κινδύνου Cox. Μη διαστρωματωμένη τιμή p της μονόπλευρης λογαριθμικής σειράς Η αριθμητική αύξηση των θανάτων έως το τέλος της θεραπείας + 7 ημέρες αλλά όχι έως τον τερματισμό της μελέτης διερευνήθηκε περαιτέρω με χρήση μαθηματικού μοντέλου, το οποίο κατέδειξε ότι η ανισορροπία στους θανάτους είναι σύμφωνη με την υπόθεση της ουδέτερης επίδρασης στη θνησιμότητα λόγω ΠΑΥ και της μείωσης των μη θανατηφόρων συμβάντων.

Η παρατηρηθείσα επίδραση της σελεξιπάγκης έναντι του εικονικού φαρμάκου στο κύριο τελικό σημείο ήταν ίδια για όλες τις ατομικές δόσεις συντήρησης, όπως αποδείχτηκε από τον λόγο κινδύνου για τις τρεις προκαθορισμένες κατηγορίες (0,60 για 200-400 μικρογραμμάρια δύο φορές ημερησίως, 0,53 για 600-1.000 μικρογραμμάρια δύο φορές ημερησίως και 0,64 για 1.200-1.600 μικρογραμμάρια δύο φορές ημερησίως), ο οποίος συμφωνούσε με τη συνολική θεραπευτική επίδραση (0,60).

Η αποτελεσματικότητα της σελεξιπάγκης στο κύριο τελικό σημείο ήταν σταθερή σε όλες τις υποομάδες βάσει ηλικίας, φύλου, φυλής, αιτιολογίας, γεωγραφικής περιοχής, λειτουργικής κατηγορίας κατά ΠΟΥ και ως μονοθεραπεία, ή σε συνδυασμό με ERA ή με αναστολέα PDE-5, ή σε τριπλό συνδυασμό με ERA και με αναστολέα PDE-5.

Ο χρόνος έως τον θάνατο που σχετίζεται με ΠΑΥ ή τη νοσηλεία λόγω ΠΑΥ αξιολογήθηκε ως δευτερεύον τελικό σημείο. Ο κίνδυνος συμβάντος για αυτό το τελικό σημείο μειώθηκε κατά 30% στους ασθενείς που λάμβαναν σελεξιπάγκη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (HR 0,70, 99% CI: 0,50, 0,98, τιμή p της μονόπλευρης λογαριθμικής σειράς = 0,0031). Τα ποσοστά ασθενών με συμβάν κατά τον Μήνα 36 ήταν 28,9% και 41,3% για τις ομάδες σελεξιπάγκης και εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα, με απόλυτη μείωση κινδύνου 12,4%.

Ο αριθμός των ασθενών που αντιμετώπισαν, ως πρώτο συμβάν, θάνατο λόγω ΠΑΥ ή νοσηλεία λόγω ΠΑΥ έως το τέλος της θεραπείας ήταν 102 (17,8%) στην ομάδα σελεξιπάγκης και 137 (23,5%) στην ομάδα εικονικού φαρμάκου. Θάνατος λόγω ΠΑΥ ως παράγοντας του τελικού σημείου παρατηρήθηκε σε 16 (2,8%) ασθενείς που λάμβαναν σελεξιπάγκη και 14 (2,4%) ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Νοσηλεία λόγω ΠΑΥ παρατηρήθηκε σε 86 (15,0%) ασθενείς που λάμβαναν σελεξιπάγκη και 123 (21,1%) ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Το σελεξιπάγκη μείωσε τον κίνδυνο νοσηλείας

λόγω ΠΑΥ ως πρώτη έκβαση σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (HR 0,67, 99% CI: 0,46, 0,98, τιμή p της μονόπλευρης λογαριθμικής σειράς = 0,04).

Ο συνολικός αριθμός θανάτων από οποιαδήποτε αιτία έως τον τερματισμό της μελέτης ήταν 100 (17,4%) για την ομάδα σελεξιπάγκης και 105 (18,0%) για την ομάδα εικονικού φαρμάκου (HR 0,97, 99% CI: 0,68, 1,39). Ο αριθμός θανάτων λόγω ΠΑΥ έως τον τερματισμό της μελέτης ήταν 70 (12,2%)

για την ομάδα σελεξιπάγκης και 83 (14,3%) για την ομάδα εικονικού φαρμάκου.

Συμπτωματικά τελικά σημεία Η δυνατότητα άσκησης εκτιμήθηκε ως δευτερεύον τελικό σημείο. Η διάμεση 6MWD κατά την περίοδο αναφοράς ήταν 376 m (εύρος: 90-482 m) και 369 m (εύρος: 50-515 m) για τους ασθενείς που λάμβαναν σελεξιπάγκη και τους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Η θεραπεία με σελεξιπάγκη οδήγησε σε διορθωμένη με εικονικό φάρμακο διάμεση επίδραση στην 6MWD που μετρήθηκε στη χαμηλότερη συγκέντρωση (δηλ. περίπου 12 ώρες μετά τη λήψη της δόσης) των 12 m κατά την Εβδομάδα 26 (99% CI: 1, 24 m, μονόπλευρη τιμή p = 0,0027). Σε ασθενείς χωρίς ταυτόχρονη θεραπεία ειδική για την ΠΑΥ, η διορθωμένη με εικονικό φάρμακο θεραπευτική επίδραση που μετρήθηκε στη χαμηλότερη συγκέντρωση ήταν 34 m (99% CI: 10, 63 m).

Η ποιότητα ζωής αξιολογήθηκε για ένα υποσύνολο ασθενών στη μελέτη GRIPHON με τη χρήση του ερωτηματολογίου Cambridge Pulmonary Hypertension Outcome Review (CAMPHOR). Δεν παρατηρήθηκε σημαντική θεραπευτική επίδραση από την περίοδο αναφοράς έως την Εβδομάδα 26.

Μακροχρόνια δεδομένα στην ΠΑΥ Οι ασθενείς που εντάχθηκαν στη βασική μελέτη (GRIPHON) πληρούσαν τις προϋποθέσεις για να ενταχθούν σε μία μακράς διάρκειας ανοικτής επισήμανσης μελέτη επέκτασης. Συνολικά 574 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με σελεξιπάγκη στη μελέτη GRIPHON. Από αυτούς, 330 ασθενείς συνέχισαν την θεραπεία με σελεξιπάγκη στην ανοικτής επισήμανσης μελέτη επέκτασης. Η διάμεση διάρκεια παρακολούθησης ήταν 4,5 χρόνια και η διάμεση έκθεση στη σελεξιπάγκη ήταν 3 χρόνια. Κατά την διάρκεια της παρακολούθησης, τουλάχιστον ένα ακόμα φαρμακευτικό προϊόν για την ΠΑΥ προστέθηκε στη σελεξιπάγκη στο 28,4% των ασθενών. Ωστόσο, το μεγαλύτερο μέρος της έκθεσης στην θεραπεία (86,3%) και στους 574 ασθενείς, συσσωρεύθηκε χωρίς την προσθήκη κάποιου νέου φαρμακευτικού προϊόντος για την ΠΑΥ. Οι εκτιμήσεις Kaplan-Meier για την επιβίωση αυτών των 574 ασθενών στην GRIPHON και στην μακράς διάρκειας μελέτη επέκτασης στα 1, 2, 5 και 7 χρόνια ήταν 92%, 85%, 71% και 63%, αντίστοιχα. Η επιβίωση στα 1, 2, 5, και 7 χρόνια για 273 ασθενείς με λειτουργική κατηγορία ΙΙ κατά ΠΟΥ κατά την περίοδο αναφοράς της βασικής μελέτης ήταν 97%, 91%, 80% και 70% αντίστοιχα, και για 294 ασθενείς με λειτουργική κατηγορία ΙΙΙ κατά ΠΟΥ κατά την περίοδο αναφοράς ήταν 88%, 80%, 62% και 56% αντίστοιχα. Δεδομένου ότι επιπρόσθετες θεραπείες για την ΠΑΥ ξεκίνησαν σε ένα μικρό ποσοστό ασθενών και ότι δεν υπήρχε ομάδα ελέγχου στην μελέτη επέκτασης, το όφελος της σελεξιπάγκης στην επιβίωση δεν μπορεί να επιβεβαιωθεί από αυτά τα δεδομένα.

Αρχική θεραπεία τριπλού συνδυασμού με σελεξιπάγκη, μακιτεντάνη και ταδαλαφίλη σε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με ΠΑΥ Σε μια διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, συνολικά 247 νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με ΠΑΥ τυχαιοποιήθηκαν προκειμένου να αξιολογηθεί η θεραπευτική επίδραση της αρχικής τριπλής (σελεξιπάγκη, μακιτεντάνη και ταδαλαφίλη) (N = 123) θεραπείας έναντι της αρχικής διπλής (εικονικό φάρμακο, μακιτεντάνη και ταδαλαφίλη) (N = 124) θεραπείας.

Το κύριο τελικό σημείο, η μεταβολή από την τιμή αναφοράς στην πνευμονική αγγειακή αντίσταση (PVR) κατά την Εβδομάδα 26, δεν παρουσίασε στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των ομάδων, ενώ παρουσίασε βελτίωση από την τιμή αναφοράς και στις δύο ομάδες θεραπείες (σχετική μείωση κατά 54% στην ομάδα αρχικής τριπλής θεραπείας έναντι 52% στην ομάδα αρχικής διπλής θεραπείας). Σε μια διάμεση περίοδο παρακολούθησης 2 ετών, 4 (3,4%) ασθενείς στην ομάδα τριπλής θεραπείας και 12 (9,4%) ασθενείς στην ομάδα διπλής θεραπείας κατέληξαν.

Ενδιάμεση αποτελεσματικότητα και ασφάλεια σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΠΑΥ (SALTO)

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας ≥ 2 έως < 18 ετών με ΠΑΥ αξιολογήθηκαν με περιγραφικό τρόπο σε μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, παράλληλων-ομάδων μελέτη φάσης 3 (SALTO). Συνολικά 138 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν 1:1 ώστε να λάβουν είτε σελεξιπάγκη (N = 69) είτε εικονικό φάρμακο (N = 69) δύο φορές ημερησίως. Οι δόσεις της σελεξιπάγκης των 100, 150 ή 200 μικρογραμμάρια τιτλοποιήθηκαν ανοδικά στα 800, 1.200 ή 1.600 μικρογραμμάρια δύο φορές ημερησίως, ανάλογα με την κατηγορία βάρους και την ανεκτικότητα (βλ. παράγραφο 5.2). Η ενδιάμεση ανάλυση πραγματοποιήθηκε όταν 92 ασθενείς έφτασαν τις 24 εβδομάδες θεραπείας.

Το κύριο τελικό σημείο της μελέτης ήταν ο χρόνος έως την πρώτη επιβεβαιωμένη από Επιτροπή Κλινικών Συμβάντων (CEC) εξέλιξη της νόσου έως και 7 ημέρες μετά την τελευταία δόση της μελέτης θεραπείας. Tα δευτερεύοντα και τα διερευνητικά τελικά σημεία περιελάμβαναν ασφάλεια και ανεκτικότητα, μεταβολή στην 6MWD, στη λειτουργική κατηγορία κατά ΠΟΥ και στα δεδομένα για το αμινοτελικό άκρο της προορμόνης του εγκεφαλικού νατριουρητικού πεπτιδίου (NT-proBNP), ηχοκαρδιογραφία, σωματική δραστηριότητα και μετρήσεις ποιότητας ζωής.

Συνολικά, η διάμεση διάρκεια θεραπείας ήταν 50 εβδομάδες και περίπου το 50% των ασθενών έφτασαν τους 12 μήνες θεραπείας. Η πλειονότητα των ασθενών είχαν ιδιοπαθή ΠΑΥ (55,8%), ήταν υπό αγωγή με συνδυαστική θεραπεία υποβάθρου (74,6%) και ήταν λειτουργικής κατηγορίας II κατά ΠΟΥ (76,8%). Η μέση ηλικία ήταν 11,8 έτη (εύρος 3–18 έτη).

Επιβεβαιωμένα από CEC συμβάντα εξέλιξης της νόσου αναφέρθηκαν σε 16 (23,2%) ασθενείς στην ομάδα της σελεξιπάγκης και 11 (15,9%) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Η φύση των ανεπιθύμητων συμβάντων που αναφέρθηκαν ήταν σύμφωνη με το γνωστό προφίλ ασφάλειας της σελεξιπάγκης (χαρακτηριζόμενο κυρίως από ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με την προστακυκλίνη, βλ. παράγραφο 4.8) και με τα αναμενόμενα συμβάντα σε έναν πληθυσμό ασθενών με ΠΑΥ, περιλαμβανομένων ανεπιθύμητων συμβάντων που σχετίζονται με την εξέλιξη της νόσου της ΠΑΥ. Κατά τη διάρκεια της περιόδου τιτλοποίησης, η ανεπιθύμητη ενέργεια του εμέτου αναφέρθηκε με υψηλότερη συχνότητα (19 [27,5%] στην ομάδα της σελεξιπάγκης και 5 [7,2%] στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου) σε σύγκριση με τους ενήλικες (βλ. παράγραφο 4.8). Η εξέλιξη της νόσου της ΠΑΥ ήταν το πιο συχνά αναφερόμενο σοβαρό ανεπιθύμητο συμβάν σε 8 (11,6%) ασθενείς στην ομάδα της σελεξιπάγκης σε σύγκριση με 4 (5,8%) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Ο συνολικός αριθμός θανάτων από οποιαδήποτε αιτία ήταν 7 (10,1%) στην ομάδα της σελεξιπάγκης και 5 (7,2%) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, εκ των οποίων 5 (7,2%) και 3 (4,3%) σημειώθηκαν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με τη σελεξιπάγκη και το εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Όλοι οι θάνατοι πλην ενός σχετίζονταν με την ΠΑΥ.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Η φαρμακοκινητική της σελεξιπάγκης και του ενεργού μεταβολίτη του έχει μελετηθεί κυρίως σε υγιή άτομα. Η φαρμακοκινητική της σελεξιπάγκης και του ενεργού μεταβολίτη του, μετά τη χορήγηση μίας ή πολλαπλών δόσεων, ήταν ανάλογη της δόσης έως τη μία δόση των 800 μικρογραμμάρια και τις πολλαπλές δόσεις μέχρι τα 1.800 μικρογραμμάρια δύο φορές ημερησίως. Μετά από χορήγηση πολλαπλών δόσεων, συνθήκες σταθερής κατάστασης της σελεξιπάγκης και του ενεργού μεταβολίτη του επετεύχθησαν σε διάστημα 3 ημερών. Δεν σημειώθηκε συσσώρευση πλάσματος, είτε της μητρικής ένωσης είτε του ενεργού μεταβολίτη, έπειτα από χορήγηση πολλαπλής δόσης.

Σε υγιή άτομα, η μεταβλητότητα μεταξύ των ασθενών στην έκθεση (περιοχή κάτω από την καμπύλη σε διάστημα μεταξύ δοσολογιών) σε σταθερή κατάσταση ήταν 43% και 39% για τη σελεξιπάγκη και τον ενεργό μεταβολίτη, αντίστοιχα. Η ενδοατομική μεταβλητότητα έκθεσης ήταν 24% και 19% για τη σελεξιπάγκη και τον ενεργό μεταβολίτη, αντίστοιχα.

Η έκθεση στο σελεξιπάγκη και τον ενεργό μεταβολίτη σε σταθερή κατάσταση ήταν παρόμοια για ασθενείς με ΠΑΥ και υγιή άτομα. Η φαρμακοκινητική της σελεξιπάγκης και του ενεργού μεταβολίτη σε

ασθενείς με ΠΑΥ δεν επηρεάστηκε από τη βαρύτητα της νόσου και δεν άλλαξε με την πάροδο του χρόνου.

Απορρόφηση Η σελεξιπάγκη απορροφάται γρήγορα και υδρολύεται στο ήπαρ από καρβοξυλεστεράσες στον ενεργό μεταβολίτη του.

Οι μέγιστες παρατηρηθείσες συγκεντρώσεις της σελεξιπάγκης και του ενεργού μεταβολίτη του στο πλάσμα έπειτα από χορήγηση από το στόμα επετεύχθησαν μέσα σε 1-3 ώρες και 3-4 ώρες, αντίστοιχα.

Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της σελεξιπάγκης σε ανθρώπους είναι περίπου 49%. Αυτό οφείλεται κατά πάσα πιθανότητα στην επίδραση κατά την πρώτη δίοδο της σελεξιπάγκης, καθώς οι συγκεντρώσεις του ενεργού μεταβολίτη στο πλάσμα είναι παρόμοιες μετά από την ίδια ενδοφλέβια και από του στόματος χορήγηση δόσης.

Παρουσία φαγητού, η έκθεση στη σελεξιπάγκη έπειτα από μία δόση 400 μικρογραμμάρια αυξήθηκε κατά 10% σε καυκάσιους ασθενείς και μειώθηκε κατά 15% σε Ιάπωνες ασθενείς, ενώ η έκθεση στον ενεργό μεταβολίτη μειώθηκε κατά 27% (Καυκάσιοι ασθενείς) και 12% (Ιάπωνες ασθενείς).

Περισσότεροι ασθενείς ανέφεραν ανεπιθύμητες ενέργειες μετά τη χορήγηση σε κατάσταση νηστείας παρά σε κατάσταση λήψης τροφής.

Κατανομή Η σελεξιπάγκη και ο ενεργός μεταβολίτης του δεσμεύονται ιδιαίτερα με πρωτεΐνες του πλάσματος (περίπου 99% συνολικά, και στον ίδιο βαθμό με τη λευκωματίνη και την άλφα 1 όξινη γλυκοπρωτεΐνη). Ο όγκος κατανομής της σελεξιπάγκης σε σταθερή κατάσταση είναι 11,7 L.

Βιομετασχηματισμός Η σελεξιπάγκη υδρολύεται στον ενεργό μεταβολίτη του στο ήπαρ και το έντερο από καρβοξυλεστεράσες. Ο οξειδωτικός μεταβολισμός που καταλύεται κυρίως από το CYP2C8 και σε μικρότερη έκταση από το CYP3A4 οδηγεί σε δημιουργία υδροξυλιωμένων και από-αλκυλιωμένων προϊόντων. Τα UGT1A3 και UGT2B7 εμπλέκονται στη γλυκουρονιδίωση του ενεργού μεταβολίτη.

Εκτός από τον ενεργό μεταβολίτη, κανένας από τους μεταβολίτες που κυκλοφορούν στο ανθρώπινο πλάσμα δεν υπερβαίνει το 3% του συνολικού υλικού που σχετίζεται με το φάρμακο. Τόσο σε υγιή άτομα όσο και σε ασθενείς με ΠΑΥ, κατόπιν χορήγησης από στόματος, η έκθεση σε σταθερή κατάσταση στον ενεργό μεταβολίτη είναι περίπου 3 με 4 φορές υψηλότερη από ό,τι στη μητρική ένωση.

Αποβολή Η αποβολή της σελεξιπάγκης πραγματοποιείται μέσω μεταβολισμού, με μέση τελική διάρκεια ημιζωής 0,8-2,5 ώρες. Ο ενεργός μεταβολίτης έχει ημιζωή 6,2-13,5 ώρες. Η συνολική κάθαρση της σελεξιπάγκης είναι 17.9 L ανά ώρα. Η απέκκριση σε υγιή άτομα ολοκληρώθηκε σε 5 ημέρες μετά τη χορήγηση και πραγματοποιήθηκε κυρίως μέσω των κοπράνων (αντιστοιχούσε στο 93% της χορηγούμενης δόσης) σε σύγκριση με 12% μέσω των ούρων.

Ειδικοί πληθυσμοί Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σχετικές επιδράσεις λόγω φύλου, φυλής, ηλικίας ή σωματικού βάρους στην φαρμακοκινητική της σελεξιπάγκης και του ενεργού μεταβολίτη του σε υγιή άτομα ή ασθενείς με ΠΑΥ.

Η φαρμακοκινητική της σελεξιπάγκης σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας ≥ 2 έως < 18 ετών με ΠΑΥ μελετήθηκε στην ανοικτής επισήμανσης, μονού σκέλους, μελέτη φάσης 2 (AC-065A203 [N = 62]) και στη μελέτη SALTO [N = 36] [βλ. παράγραφο 5.1]).

Στους παιδιατρικούς ασθενείς χορηγήθηκε σελεξιπάγκη στη δόση έναρξης των 100 μικρογραμμάρια δύο φορές ημερησίως (σωματικό βάρος ≥ 9 kg και < 25 kg), των 150 μικρογραμμάρια δύο φορές ημερησίως (σωματικό βάρος ≥ 25 kg και < 50 kg) και των 200 μικρογραμμάρια δύο φορές ημερησίως (σωματικό βάρος ≥ 50 kg). Η δόση τιτλοποιήθηκε ανοδικά στην ανώτερη ατομικά ανεκτή δόση έως το μέγιστο των 800 μικρογραμμάρια δύο φορές ημερησίως (σωματικό βάρος ≥ 9 kg και < 25 kg), των 1.200 μικρογραμμάρια δύο φορές ημερησίως (σωματικό βάρος ≥ 25 kg και < 50 kg) και των 1.600 μικρογραμμάρια δύο φορές ημερησίως (σωματικό βάρος ≥ 50 kg). Το εφαρμοζόμενο, προσαρμοσμένο βάσει σωματικού βάρους, δοσολογικό σχήμα οδήγησε σε συνδυασμένη έκθεση στη σελεξιπάγκη και στον δραστικό μεταβολίτη του συγκρίσιμη με εκείνη που παρατηρήθηκε σε ενήλικες ασθενείς.

Παρατηρήθηκε αύξηση κατά 1,4 με 1,7 φορές στην έκθεση (μέγιστη συγκέντρωση πλάσματος και περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης πλάσματος-χρόνου) στη σελεξιπάγκη και τον ενεργό μεταβολίτη του σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (eGFR < 30 mL/λεπτό/1,73 m2).

Ηπατική ανεπάρκεια Σε ασθενείς με ήπια (κατηγορία Α σύμφωνα με την ταξινόμηση κατά Child-Pugh) έως μέτρια (κατηγορία Β σύμφωνα με την ταξινόμηση κατά Child-Pugh) ηπατική ανεπάρκεια , η έκθεση στη σελεξιπάγκη ήταν 2 με 4 φορές υψηλότερη αντίστοιχα, σε σύγκριση με υγιή άτομα. Η έκθεση στον ενεργό μεταβολίτη παρέμεινε σχεδόν αμετάβλητη σε ασθενείς με ήπια ηπατική ανεπάρκεια και διπλασιάστηκε σε ασθενείς με μέτρια ηπατικής ανεπάρκεια. Μόνο δύο ασθενείς με σοβαρή (κατηγορία Γ σύμφωνα με την ταξινόμηση κατά Child-Pugh) έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας έλαβαν δόσεις σελεξιπάγκης. Η έκθεση στη σελεξιπάγκη και τον ενεργό μεταβολίτη του στους δύο αυτούς ασθενείς ήταν παρόμοια με εκείνη των ασθενών με μέτρια (κατηγορία Β σύμφωνα με την ταξινόμηση κατά Child-Pugh) ηπατική ανεπάρκεια.

Βάσει δεδομένων μοντέλου και προσομοίωσης από μελέτη σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια, η έκθεση στη σελεξιπάγκη σε σταθερή κατάσταση για ασθενείς με μέτρια ηπατική ανεπάρκεια (κατηγορία Β σύμφωνα με την ταξινόμηση κατά Child-Pugh) έπειτα από σχήμα μίας δόσης ημερησίως προβλέπεται να είναι περίπου 2 φορές υψηλότερη σε σύγκριση με εκείνη για υγιή άτομα που ακολουθούν σχήμα δύο δόσεων ημερησίως. Η έκθεση στον ενεργό μεταβολίτη σε σταθερή κατάσταση για αυτούς τους ασθενείς κατά τη χορήγηση σχήματος μίας δόσης ημερησίως προβλέπεται να είναι παρόμοια με εκείνη για υγιή άτομα που ακολουθούν σχήμα δύο δόσεων ημερησίως. Ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια (κατηγορία Γ σύμφωνα με την ταξινόμηση κατά Child-Pugh) επέδειξαν παρόμοια προβλεπόμενη έκθεση σε σταθερή κατάσταση με ασθενείς με μέτρια ηπατική ανεπάρκεια κατά τη χορήγηση σχήματος μίας δόσης ημερησίως.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Σε μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων σε τρωκτικά, η έντονη μείωση της αρτηριακής πίεσης ως αποτέλεσμα υπερβολικής φαρμακολογίας προκάλεσε παροδικά κλινικά σημεία, καθώς και μειωμένη κατανάλωση τροφής και αύξηση σωματικού βάρους. Σε ενήλικες και νεαρούς σκύλους, τα έντερα και οστά/μυελός των οστών αναγνωρίστηκαν ως τα κύρια όργανα-στόχοι έπειτα από θεραπεία με σελεξιπάγκη. Παρατηρήθηκε καθυστέρηση στο κλείσιμο της μηριαίας ή/και κνημιαίας επιφυσιακής αυξητικής πλάκας σε νεαρούς σκύλους. Δεν τεκμηριώθηκε επίπεδο μη παρατηρηθέντων ανεπιθύμητων ενεργειών. Παρατηρήθηκε σποραδικά εγκολεασμός λόγω επιδράσεων που σχετίζονται με την προστακυκλίνη στην εντερική κινητικότητα, σε νεαρούς σκύλους. Τα όρια ασφαλείας που

προσαρμόστηκαν για τη δραστικότητα υποδοχέων ΙΡ για ενεργό μεταβολίτη ήταν 2 φορές υψηλότερα (βάσει συνολικής έκθεσης) σε σχέση με την ανθρώπινη θεραπευτική έκθεση. Το εύρημα δεν παρατηρήθηκε σε μελέτες τοξικότητας σε ποντίκια και αρουραίους. Λόγω της ειδικής ως προς το είδος ευαισθησίας των σκύλων να εμφανίζουν εγκολεασμό, αυτό το εύρημα δεν θεωρείται σχετικό για τους ενήλικες ανθρώπους.

Αυξημένη οστεοποίηση και σχετικές αλλαγές στον μυελό των οστών σε μελέτες με σκύλους θεωρείται ότι οφείλονται σε ενεργοποίηση των υποδοχέων EP σε σκύλους. Καθώς οι ανθρώπινοι υποδοχείς EP δεν ενεργοποιούνται με τη σελεξιπάγκη ή τον ενεργό μεταβολίτη της, αυτή η επίδραση είναι ειδική ως προς το είδος και συνεπώς δεν είναι σχετική για τους ανθρώπους.

Η σελεξιπάγκη και ο ενεργός μεταβολίτης του δεν είναι γονοτοξικοί βάσει των συνολικών ευρημάτων από πραγματοποιηθείσες γονοτοξικές μελέτες.

Σε διετείς μελέτες καρκινογένεσης, η σελεξιπάγκη προκάλεσε αυξημένη εμφάνιση αδενωμάτων θυρεοειδούς σε ποντίκια και κυτταρικών αδενωμάτων Leydig σε αρουραίους. Οι μηχανισμοί είναι ειδικοί για τρωκτικά. Στρεβλότητα των αμφιβληστροειδικών αρτηριολίων παρατηρήθηκε έπειτα από 2 έτη θεραπείας μόνο σε αρουραίους. Από μηχανική άποψη, η επίπτωση θεωρείται ότι προκαλείται από μακροχρόνια αγγειοδιαστολή και επακόλουθες αλλαγές στην οπτική αιμοδυναμική. Επιπλέον ιστοπαθολογικά ευρήματα για η σελεξιπάγκη παρατηρήθηκαν μόνο σε έκθεση στο φάρμακο που υπερέβαινε επαρκώς το μέγιστο όριο έκθεσης του ανθρώπου, παρουσιάζοντας μικρή σχέση με τους ανθρώπους.

Σε μελέτη γονιμότητας που διεξήχθη σε αρουραίους, παρατηρήθηκε παράταση των οιστρικών κύκλων που οδήγησε σε αύξηση των ημερών έως το ζευγάρωμα σε εκθέσεις 173 φορές πάνω από τη θεραπευτική έκθεση (βάσει συνολικής έκθεσης), με το επίπεδο μη παρατηρηθέντων ανεπιθύμητων ενεργειών να είναι 30 φορές πάνω από τη θεραπευτική έκθεση. Κατά τα άλλα, οι παράγοντες γονιμότητας δεν επηρεάστηκαν.

Η σελεξιπάγκη δεν απεδείχθη τερατογόνο σε αρουραίους και κουνέλια (όρια έκθεσης 13 φορές και 43 φορές πάνω από τη θεραπευτική έκθεση για η σελεξιπάγκη και τον ενεργό μεταβολίτη, αντίστοιχα, βάσει συνολικής έκθεσης). Τα περιθώρια ασφάλειας για πιθανές επιδράσεις που σχετίζονται με τον υποδοχέα IP στην αναπαραγωγή ήταν 20 για τη γονιμότητα και 5 και 1 (βάσει ελεύθερης έκθεσης) για την εμβρυϊκή ανάπτυξη σε αρουραίους και κουνέλια, αντίστοιχα, κατά την προσαρμογή για διαφορές σε δραστικότητα υποδοχέων. Σε μελέτη προγεννητικής/μεταγεννητικής ανάπτυξης για αρουραίους, η σελεξιπάγκη δεν προκάλεσε επιπτώσεις στην αναπαραγωγική λειτουργία της μητέρας και του νεογνού.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας δισκίου Μαννιτόλη (Ε421)

Άμυλο αραβοσίτου Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη Συμπολυμερές μεθακρυλικού οξέος-μεθακρυλικού μεθυλίου (1:1)

Στεατικό μαγνήσιο Υμένιο επικάλυψης XIPENO 200 μικρογραμμάρια επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο Υπρομελλόζη (E464)

Διοξείδιο τιτανίου (E171)

Προπυλενογλυκόλη (E1520)

Καρναουβικός κηρός

XIPENO 400 μικρογραμμάρια επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο Υπρομελλόζη (E464)

Διοξείδιο τιτανίου (E171)

Προπυλενογλυκόλη (E1520)

Καρναουβικός κηρός Οξείδιο σιδήρου, μαύρο (Ε172)

Οξείδιο σιδήρου, κόκκινο (Ε172)

XIPENO 600 μικρογραμμάρια επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο Υπρομελλόζη (E464)

Διοξείδιο τιτανίου (E171)

Προπυλενογλυκόλη (E1520)

Καρναουβικός κηρός Οξείδιο σιδήρου, κόκκινο (E172)

XIPENO 800 μικρογραμμάρια επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο Υπρομελλόζη (E464)

Διοξείδιο τιτανίου (E171)

Προπυλενογλυκόλη (E1520)

Καρναουβικός κηρός Οξείδιο σιδήρου, μαύρο (E172)

Οξείδιο σιδήρου, κόκκινο (E172)

XIPENO 1.000 μικρογραμμάρια επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο Υπρομελλόζη (E464)

Διοξείδιο τιτανίου (E171)

Προπυλενογλυκόλη (E1520)

Καρναουβικός κηρός Οξείδιο σιδήρου, κόκκινο (E172)

XIPENO 1.200 μικρογραμμάρια επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο Υπρομελλόζη (E464)

Διοξείδιο τιτανίου (E171)

Προπυλενογλυκόλη (E1520)

Καρναουβικός κηρός Οξείδιο σιδήρου, μαύρο (E172)

Οξείδιο σιδήρου, κόκκινο (E172)

XIPENO 1.400 μικρογραμμάρια επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο Υπρομελλόζη (E464)

Διοξείδιο τιτανίου (E171)

Προπυλενογλυκόλη (E1520)

Καρναουβικός κηρός XIPENO 1.600 μικρογραμμάρια επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο Υπρομελλόζη (E464)

Διοξείδιο τιτανίου (E171)

Προπυλενογλυκόλη (E1520)

Καρναουβικός κηρός

Οξείδιο σιδήρου, μαύρο (E172)

Οξείδιο σιδήρου, κόκκινο (E172)

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

2 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

XIPENO 200 μικρογραμμάρια και 400 μικρογραμμάρια επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη από 30℃.

XIPENO 600 μικρογραμμάρια, 800 μικρογραμμάρια, 1.000 μικρογραμμάρια, 1.200 μικρογραμμάρια, 1.400 μικρογραμμάρια και 1.600 μικρογραμμάρια επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κυψέλες από oPA/Alu/PE με ενσωματωμένο αφυγραντικό, σφραγισμένες με φύλλο αλουμινίου.

Κουτιά με κυψέλες που περιέχουν 10 ή 60 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

Κουτιά με κυψέλες που περιέχουν 60 ή 140 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία (συσκευασίες τιτλοποίησης).

Κουτιά με κυψέλες μονάδων δόσης που περιέχουν 10x1 ή 60x1 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

Κουτιά με κυψέλες μονάδων δόσης που περιέχουν 60x1 ή 140x1 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία (συσκευασίες τιτλοποίησης).

XIPENO 400 μικρογραμμάρια, 600 μικρογραμμάρια, 800 μικρογραμμάρια,1.000 μικρογραμμάρια, 1.200 μικρογραμμάρια, 1.400 μικρογραμμάρια και 1.600 μικρογραμμάρια επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Κουτιά με κυψέλες που περιέχουν 60 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

Κουτιά με κυψέλες μονάδων δόσης που περιέχουν 60x1 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

ELPEN A.E. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΒΙΟΜΗΧΑΝΙΑ Λεωφόρος Μαραθώνος 95, 19009, Πικέρμι Αττικής, Ελλάδα Τηλ.: 210 6039326-9

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης:

Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης:

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ