ZALDIAR ΠΧΠ — πλήρες κείμενο

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

ZALDIAR 37,5 mg/325 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Ένα επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 37,5 mg υδροχλωρικής τραμαδόλης και 325 mg παρακεταμόλης.

Έκδοχα με γνωστή δράση:

Ένα επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 1,878 mg μονοϋδρικής λακτόζης (= 1,784 mg λακτόζης) .

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο Ωχροκίτρινο επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο, φέρον το λογότυπο του παραγωγού  στη μια όψη και το «T5» στην άλλη.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Τα δισκία ZALDIAR ενδείκνυνται για τη συμπτωματική θεραπεία μέτριου έως έντονου πόνου.

Η χρήση του ZALDIAR πρέπει να περιορίζεται σε ασθενείς στους οποίους εκτιμάται ότι για την αντιμετώπιση του μέτριου έως έντονου πόνου απαιτείται συνδυασμός τραμαδόλης και παρακεταμόλης (βλ.

επίσης παράγραφο 5.1).

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Η χρήση του ZALDIAR πρέπει να περιορίζεται σε ασθενείς στους οποίους εκτιμάται ότι για την αντιμετώπιση του μέτριου έως έντονου πόνου απαιτείται συνδυασμός τραμαδόλης και παρακεταμόλης.

Η δόση πρέπει να προσαρμόζεται ανάλογα με την ένταση του πόνου και την ευαισθησία του κάθε ασθενούς.

Γενικά, πρέπει να επιλέγεται η χαμηλότερη αποτελεσματική δόση για αναλγησία. Δεν πρέπει να υπερβαίνεται η συνολική δόση των 8 δισκίων (ισοδύναμα με 300 mg υδροχλωρικής τραμαδόλης και 2.600 mg παρακεταμόλης) την ημέρα. Το διάστημα μεταξύ των δόσεων δεν πρέπει να είναι μικρότερο των έξι ωρών.

Ενήλικες και έφηβοι (12 ετών και άνω)

Συνιστάται μία αρχική δόση δύο δισκίων ZALDIAR (ισοδύναμα με 75 mg τραμαδόλης και 650 mg παρακεταμόλης). Επιπλέον δόσεις μπορεί να λαμβάνονται ανάλογα με τις ανάγκες, όχι όμως περισσότερα από 8 δισκία (ισοδύναμα με 300 mg τραμαδόλης και 2.600 mg παρακεταμόλης) την ημέρα.

Το διάστημα μεταξύ των δόσεων δεν πρέπει να είναι μικρότερο των έξι ωρών.

Το ZALDIAR δεν πρέπει σε καμία περίπτωση να χορηγείται για μεγαλύτερο διάστημα από το απολύτως αναγκαίο (βλ. επίσης παράγραφο 4.4). Εάν απαιτείται επαναλαμβανόμενη χρήση ή μακρόχρονη θεραπεία με

ZALDIAR ως αποτέλεσμα της φύσης και της βαρύτητας της νόσου, τότε πρέπει να γίνεται προσεκτικός, τακτικός έλεγχος (με διακοπή της θεραπείας, όπου είναι δυνατόν), ώστε να εκτιμηθεί εάν είναι αναγκαία η συνέχιση της θεραπείας.

Παιδιατρικός πληθυσμός Δεν έχει επιβεβαιωθεί η αποτελεσματική και ασφαλής χρήση του ZALDIAR σε παιδιά κάτω των 12 ετών.

Επομένως, δεν συνιστάται η θεραπεία σε αυτόν τον πληθυσμό.

Ηλικιωμένοι ασθενείς Συνήθως δεν είναι αναγκαία η ρύθμιση της δόσης σε ασθενείς μέχρι 75 ετών χωρίς κλινική εκδήλωση ηπατικής ή νεφρικής ανεπάρκειας. Σε ηλικιωμένους ασθενείς άνω των 75 ετών η απομάκρυνση μπορεί να παραταθεί. Συνεπώς, εάν είναι αναγκαίο, το διάστημα μεταξύ των δόσεων πρέπει να επιμηκύνεται ανάλογα με τις απαιτήσεις του ασθενούς.

Νεφρική ανεπάρκεια/αιμοκάθαρση Σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια η απομάκρυνση της τραμαδόλης είναι καθυστερημένη. Σε αυτούς τους ασθενείς η παράταση του διαστήματος μεταξύ των δόσεων πρέπει να εξετάζεται προσεκτικά ανάλογα με τις ανάγκες του ασθενούς.

Ηπατική δυσλειτουργία Σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία η απομάκρυνση της τραμαδόλης είναι καθυστερημένη. Σε αυτούς τους ασθενείς η παράταση του διαστήματος μεταξύ των δόσεων πρέπει να εξετάζεται προσεκτικά ανάλογα με τις ανάγκες του ασθενούς (βλ. παράγραφο 4.4). Λόγω της παρουσίας της παρακεταμόλης, το ZALDIAR δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.3).

Τρόπος χορήγησης Από στόματος χρήση Τα δισκία πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα, με ικανοποιητική ποσότητα υγρού. Δεν πρέπει να τεμαχίζονται ή να μασώνται.

Στόχοι της θεραπείας και διακοπή Πριν από την έναρξη της θεραπείας με το ZALDIAR, η στρατηγική της θεραπείας, συμπεριλαμβανομένων της διάρκειας της θεραπείας και των στόχων της θεραπείας, καθώς και κάποιο πρόγραμμα για το τέλος της θεραπείας, θα πρέπει να συμφωνηθούν με τον ασθενή, σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες διαχείρισης πόνου. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, θα πρέπει να υπάρχει συχνή επικοινωνία μεταξύ του ιατρού και του ασθενούς για την αξιολόγηση της ανάγκης συνέχισης της θεραπείας, την εξέταση του ενδεχομένου διακοπής και την προσαρμογή της δοσολογίας, εάν χρειάζεται. Όταν κάποιος ασθενής δεν χρειάζεται πλέον θεραπεία με τραμαδόλη, μπορεί να είναι σκόπιμη η σταδιακή μείωση της δόσης ώστε να προληφθούν συμπτώματα στέρησης. Εάν δεν ελέγχεται επαρκώς ο πόνος, θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο υπεραλγησίας, ανοχής και εξέλιξης της υποκείμενης νόσου (βλ. παράγραφο 4.4).

4.3 Αντενδείξεις

- Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1,

- οξεία δηλητηρίαση με οινόπνευμα, υπνωτικά φάρμακα, κεντρικώς δρώντα αναλγητικά, οπιοειδή ή ψυχοτρόπα φάρμακα,

- το ZALDIAR δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς που λαμβάνουν αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης (ΜΑΟ) ή εντός δύο εβδομάδων από τη διακοπή τους (βλ. παράγραφο 4.5),

- σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία,

- επιληψία μη ελεγχόμενη με θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.4 - Ειδικές προειδοποιήσεις).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Προειδοποιήσεις:

- Σε ενήλικες και εφήβους 12 ετών και άνω. Δεν πρέπει να υπερβαίνεται η μέγιστη δόση των 8 δισκίων του ZALDIAR. Προκειμένου να αποφευχθεί ακούσια υπερδοσολογία, οι ασθενείς πρέπει να προειδοποιούνται να μην υπερβαίνουν τη συνιστώμενη δόση και να μην χρησιμοποιούν ταυτόχρονα κάποια άλλα προϊόντα που περιέχουν παρακεταμόλη (συμπεριλαμβανομένων και των μη συνταγογραφούμενων) ή υδροχλωρική τραμαδόλη, χωρίς τη συμβουλή του γιατρού.

- Σε σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης < 10 ml/min), το ZALDIAR δεν συνιστάται.

- Σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία το ZALDIAR δεν πρέπει να χρησιμοποιείται (βλ.

παράγραφο 4.3). Οι κίνδυνοι υπερδοσολογίας από παρακεταμόλη είναι μεγαλύτεροι σε ασθενείς με μη κιρρωτική αλκοολική ηπατοπάθεια. Σε ηπιότερες περιπτώσεις πρέπει να εξετάζεται προσεκτικά το ενδεχόμενο παράτασης των διαστημάτων μεταξύ των δόσεων.

- Σε σοβαρή αναπνευστική ανεπάρκεια, το ZALDIAR δεν συνιστάται.

- Η τραμαδόλη δεν είναι κατάλληλη ως υποκατάστατο σε ασθενείς εξαρτημένους από οπιοειδή. Αν και είναι αγωνιστής οπιοειδών, η τραμαδόλη δεν μπορεί να καταστείλει τα συμπτώματα στέρησης της μορφίνης.

- Σπασμοί έχουν αναφερθεί σε ασθενείς υπό θεραπεία με τραμαδόλη, επιρρεπείς σε επιληπτικούς σπασμούς ή που χρησιμοποιούν άλλα φάρμακα που μειώνουν τον ουδό των επιληπτικών σπασμών, ιδιαίτερα εκλεκτικούς αναστολείς της επαναπρόσληψης σεροτονίνης, τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, αντιψυχωσικά, κεντρικώς δρώντα αναλγητικά ή τοπική αναισθησία. Οι υπό θεραπεία επιληπτικοί ασθενείς ή ασθενείς επιρρεπείς σε επιληπτικούς σπασμούς πρέπει να λαμβάνουν ZALDIAR μόνο σε απόλυτη ανάγκη. Έχουν αναφερθεί σπασμοί σε ασθενείς που λάμβαναν τραμαδόλη στις συνιστώμενες δόσεις. Ο κίνδυνος μπορεί να αυξηθεί, όταν οι δόσεις της τραμαδόλης υπερβαίνουν το ανώτερο συνιστώμενο δοσολογικό όριο.

- Δεν συνιστάται η ταυτόχρονη χρήση αγωνιστών-ανταγωνιστών των οπιοειδών (ναλβουφίνη, βουπρενορφίνη, πενταζοκίνη) (βλ. παράγραφο 4.5).

Διαταραχές της αναπνοής που σχετίζονται με τον ύπνο Τα οπιοειδή μπορούν να προκαλέσουν διαταραχές της αναπνοής που σχετίζονται με τον ύπνο, συμπεριλαμβανομένης της κεντρικής υπνικής άπνοιας (central sleep apnea, CSA) και της υποξαιμίας που σχετίζεται με τον ύπνο. Η χρήση οπιοειδών αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης CSA με δοσοεξαρτώμενο τρόπο.

Σε ασθενείς που εμφανίζουν CSA, εξετάστε το ενδεχόμενο μείωσης της συνολικής δοσολογίας των οπιοειδών.

Σύνδρομο σεροτονίνης Έχει αναφερθεί σύνδρομο σεροτονίνης, μια δυνητικά απειλητική για τη ζωή πάθηση, σε ασθενείς που λαμβάνουν τραμαδόλη σε συνδυασμό με άλλους σεροτονινεργικούς παράγοντες ή τραμαδόλη ως μονοθεραπεία (βλ. παραγράφους 4.5, 4.8 και 4.9).

Εάν η θεραπεία με συγχορήγηση άλλων σεροτονινενεργικών παραγόντων κρίνεται απαραίτητη κλινικά, συνιστάται η προσεκτική παρακολούθηση του ασθενούς, ιδιαίτερα κατά την έναρξη της θεραπείας και κατά την αύξηση των δόσεων.

Τα συμπτώματα του συνδρόμου σεροτονίνης μπορεί να περιλαμβάνουν μεταβολές στην ψυχική κατάσταση, αστάθεια του αυτόνομου νευρικού συστήματος, νευρομυϊκές ανωμαλίες και/ή συμπτώματα του γαστρεντερικού.

Εάν υπάρχει υποψία για σύνδρομο σεροτονίνης, θα πρέπει να εξεταστεί η μείωση της δόσης ή η διακοπή της θεραπείας, ανάλογα με τη σοβαρότητα των συμπτωμάτων. Η διακοπή των σεροτονινεργικών φαρμάκων επιφέρει συνήθως ταχεία βελτίωση.

Μεταβολισμός από το CYP2D6 Η τραμαδόλη μεταβολίζεται από το ηπατικό ένζυμο CYP2D6. Εάν κάποιος ασθενής έχει ανεπάρκεια ή πλήρη έλλειψη αυτού του ενζύμου ενδέχεται να μην επιτευχθεί επαρκής αναλγητική δράση. Οι εκτιμήσεις υποδεικνύουν ότι έως και το 7% του Καυκάσιου πληθυσμού μπορεί να έχει αυτήν την ανεπάρκεια. Ωστόσο,

εάν ο ασθενής είναι υπερ-ταχύς μεταβολιστής, υπάρχει ο κίνδυνος εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών οπιοειδούς τοξικότητας ακόμη και σε συνήθεις συνταγογραφούμενες δόσεις.

Τα γενικά συμπτώματα οπιοειδούς τοξικότητας περιλαμβάνουν σύγχυση, υπνηλία, ρηχή αναπνοή, μύση, ναυτία, έμετο, δυσκοιλιότητα και ανορεξία. Σε βαριές περιπτώσεις μπορούν να περιλαμβάνουν συμπτώματα κυκλοφορικής και αναπνευστικής καταστολής, τα οποία ενδέχεται να είναι απειλητικά για τη ζωή και πολύ σπάνια θανατηφόρα. Οι εκτιμήσεις του επιπολασμού των υπερ-ταχέων μεταβολιστών σε διαφορετικούς πληθυσμούς συνοψίζονται παρακάτω:

Πληθυσμός	Επιπολασμός %
Αφρικανοί/Αιθίοπες Αφροαμερικανοί Ασιάτες Καυκάσιοι Έλληνες Ούγγροι Βορειοευρωπαίοι	29% 3,4% έως 6,5% 1,2% έως 2% 3,6% έως 6,5% 6,0% 1,9% 1% έως 2%

Μετεγχειρητική χρήση σε παιδιά Έχουν υπάρξει αναφορές στη δημοσιευμένη βιβλιογραφία ότι η χορήγηση τραμαδόλης μετεγχειρητικά σε παιδιά ύστερα από αμυγδαλεκτομή ή/και αδενοτομή για αποφρακτική υπνική άπνοια, οδήγησε σε σπάνια, αλλά απειλητικά για τη ζωή ανεπιθύμητα συμβάντα. Θα πρέπει να δίδεται ιδιαίτερη προσοχή όταν η τραμαδόλη χορηγείται σε παιδιά για τη μετεγχειρητική ανακούφιση του πόνου και θα πρέπει να συνοδεύεται από στενή παρακολούθηση για συμπτώματα οπιοειδούς τοξικότητας, συμπεριλαμβανομένης της αναπνευστικής καταστολής.

Παιδιά με επιβαρυμένη αναπνευστική λειτουργία Η χρήση της τραμαδόλης δεν συνιστάται σε παιδιά με δυνητικά επιβαρυμένη αναπνευστική λειτουργία, όπως παιδιά με νευρομυϊκές διαταραχές, βαριές καρδιακές ή αναπνευστικές παθήσεις, λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού ή των πνευμόνων, πολλαπλά τραύματα ή παιδιά τα οποία έχουν υποβληθεί σε εκτεταμένες χειρουργικές επεμβάσεις. Αυτοί οι παράγοντες μπορούν να επιδεινώσουν τα συμπτώματα της οπιοειδούς τοξικότητας.

Επινεφριδιακή ανεπάρκεια Τα οπιοειδή αναλγητικά μπορεί περιστασιακά να προκαλέσουν αναστρέψιμη επινεφριδιακή ανεπάρκεια που απαιτεί παρακολούθηση και θεραπεία υποκατάστασης με γλυκοκορτικοειδή. Τα συμπτώματα οξείας ή χρόνιας επινεφριδιακής ανεπάρκειας μπορεί να περιλαμβάνουν π.χ. έντονο κοιλιακό άλγος, ναυτία και έμετο, χαμηλή αρτηριακή πίεση, υπερβολική κόπωση, μειωμένη όρεξη και απώλεια βάρους.

Προφυλάξεις κατά τη χρήση:

Κίνδυνος από την ταυτόχρονη χρήση κατασταλτικών φαρμάκων, όπως οι βενζοδιαζεπίνες ή συναφή φάρμακα:

Η ταυτόχρονη χρήση του ZALDIAR με κατασταλτικά φάρμακα, όπως οι βενζοδιαζεπίνες ή συναφή φάρμακα, μπορεί να οδηγήσει σε καταστολή, αναπνευστική καταστολή, κώμα και θάνατο. Λόγω αυτών των κινδύνων, η ταυτόχρονη συνταγογράφηση με αυτά τα κατασταλτικά φάρμακα πρέπει να γίνεται μόνο σε ασθενείς για τους οποίους δεν είναι δυνατές εναλλακτικές θεραπευτικές επιλογές. Εάν ληφθεί η απόφαση για συνταγογράφηση του ZALDIAR ταυτόχρονα με κατασταλτικά φάρμακα, πρέπει να χρησιμοποιείται η χαμηλότερη αποτελεσματική δόση και η διάρκεια της ταυτόχρονης θεραπείας πρέπει να είναι όσο το δυνατόν βραχύτερη.

Έχουν αναφερθεί περιστατικά μεταβολικής οξέωσης υψηλού χάσματος ανιόντων (HAGMA) λόγω πυρογλουταμικής οξέωσης σε ασθενείς με σοβαρή ασθένεια όπως σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία και σήψη, ή υποσιτισμό και άλλες πηγές έλλειψης γλουταθειόνης (π.χ. χρόνιος αλκοολισμός) που έλαβαν θεραπεία με παρακεταμόλη σε θεραπευτική δόση για παρατεταμένο χρονικό διάστημα ή συνδυασμό παρακεταμόλης και φλουκλοξακιλλίνης. Εάν υπάρχει υποψία HAGMA λόγω πυρογλουταμικής οξέωσης, συνιστάται άμεση διακοπή της παρακεταμόλης και στενή παρακολούθηση. Η μέτρηση της ουροποιητικής 5-οξοπρολίνης

μπορεί να είναι χρήσιμη για τον εντοπισμό της πυρογλουταμικής οξέωσης ως υποκείμενης αιτίας της HAGMA σε ασθενείς με πολλαπλούς παράγοντες κινδύνου.

Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία και συμπτώματα αναπνευστικής καταστολής και καταστολής. Από την άποψη αυτή, συνιστάται ανεπιφύλακτα η ενημέρωση των ασθενών και των φροντιστών τους για αυτά τα συμπτώματα (βλ. παράγραφο 4.5).

Ανοχή και διαταραχή χρήσης οπιοειδών (κατάχρηση και εξάρτηση)

Με την επανειλημμένη χορήγηση οπιοειδών, όπως του ZALDIAR, μπορεί να αναπτυχθούν ανοχή, σωματική και ψυχολογική εξάρτηση και διαταραχή της χρήσης οπιοειδών (opioid use disorder, OUD). Η επανειλημμένη χρήση του ZALDIAR μπορεί να οδηγήσει σε διαταραχή της χρήσης οπιοειδών (OUD).

Υψηλότερη δόση και μεγαλύτερη διάρκεια θεραπείας με οπιοειδή μπορούν να αυξήσουν τον κίνδυνο εμφάνισης OUD. Η κατάχρηση ή η σκόπιμη κακή χρήση του ZALDIAR μπορεί να επιφέρει υπερδοσολογία ή/και θάνατο. Ο κίνδυνος εκδήλωσης OUD είναι αυξημένος σε ασθενείς με προσωπικό ή οικογενειακό ιστορικό (γονείς ή αδέλφια) διαταραχών χρήσης ουσιών (συμπεριλαμβανομένης της διαταραχής από τη χρήση αλκοόλ), σε ενεργούς χρήστες προϊόντων καπνού ή σε ασθενείς με προσωπικό ιστορικό άλλων διαταραχών ψυχικής υγείας (π.χ. μείζονα κατάθλιψη, άγχος και διαταραχές προσωπικότητας).

Πριν από την έναρξη της θεραπείας με το ZALDIAR και κατά τη διάρκεια της θεραπείας, θα πρέπει να συμφωνηθούν με τον ασθενή οι στόχοι της θεραπείας και ένα πρόγραμμα διακοπής (βλ. παράγραφο 4.2).

Πριν από τη θεραπεία και κατά τη διάρκειά της, ο ασθενής θα πρέπει, επίσης, να ενημερώνεται για τους κινδύνους και τα σημεία της OUD. Εάν παρουσιαστούν αυτά τα σημεία, θα πρέπει να συνιστάται στους ασθενείς να επικοινωνήσουν με τον ιατρό τους.

Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημάδια συμπεριφοράς αναζήτησης φαρμάκων (π.χ.

πρόωρες αιτήσεις για καινούργια συνταγογράφηση). Αυτό περιλαμβάνει την επανεξέταση συγχορηγούμενων οπιοειδών και ψυχοδραστικών φαρμάκων (όπως οι βενζοδιαζεπίνες). Για ασθενείς με σημεία και συμπτώματα OUD, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο συμβουλευτικής προσέγγισης μέσω ειδικού σε θέματα εθισμού.

Το ZALDIAR πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με κρανιακή κάκωση, σε ασθενείς επιρρεπείς σε σπασμούς, με διαταραχές των χοληφόρων οδών, σε κατάσταση καταπληξίας, με διαταραχές της συνείδησης άγνωστης αιτιολογίας, με προβλήματα που επηρεάζουν το κέντρο αναπνοής ή την αναπνευστική λειτουργία ή με αυξημένη ενδοκρανιακή πίεση.

Σε ορισμένους ασθενείς η παρακεταμόλη σε αυξημένες δόσεις μπορεί να προκαλέσει ηπατοτοξικότητα.

Συμπτώματα αντίδρασης στέρησης, παρόμοια με εκείνα της στέρησης οπιοειδών, μπορούν να εμφανιστούν ακόμα και σε θεραπευτικές δόσεις και σε βραχυχρόνια θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.8). Όταν για έναν ασθενή δεν απαιτείται πλέον θεραπεία με το ZALDIAR, συστήνεται μείωση της δόσης σταδιακά για την αποφυγή συμπτωμάτων στέρησης, ειδικότερα μετά από μεγάλες περιόδους θεραπείας. Σπάνια, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις εξάρτησης και κατάχρησης (βλ. παράγραφο 4.8).

Σε μία μελέτη αναφέρθηκε ότι η χρήση της τραμαδόλης κατά τη διάρκεια γενικής αναισθησίας με ενφλουράνιο και υποξείδιο του αζώτου εντείνει την ενδοεγχειρητική ανάκληση της συνείδησης. Μέχρι να είναι διαθέσιμα περαιτέρω στοιχεία, πρέπει να αποφεύγεται η χρήση της τραμαδόλης στη διάρκεια ελαφρών επιπέδων αναισθησίας.

Τα δισκία ZALDIAR περιέχουν λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.

To φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Αντενδείκνυται η ταυτόχρονη χρήση με:

• Μη εκλεκτικούς αναστολείς ΜΑΟ Κίνδυνος σεροτονινεργικού συνδρόμου: διάρροια, ταχυκαρδία, υπεριδρωσία, τρόμος, συγχυτική κατάσταση, ακόμα και κώμα.

• Εκλεκτικούς αναστολείς ΜΑΟ-Α Επέκταση από μη εκλεκτικούς αναστολείς ΜΑΟ Κίνδυνος σεροτονινεργικού συνδρόμου: διάρροια, ταχυκαρδία, υπεριδρωσία, τρόμος, συγχυτική κατάσταση, ακόμα και κώμα.

• Εκλεκτικούς αναστολείς ΜΑΟ-Β Συμπτώματα κεντρικής διέγερσης εκλυτικά σεροτονινεργικού συνδρόμου: διάρροια, ταχυκαρδία, υπεριδρωσία, τρόμος, συγχυτική κατάσταση, ακόμα και κώμα.

Σε περίπτωση πρόσφατης θεραπείας με αναστολείς ΜΑΟ, πρέπει να περάσουν δύο εβδομάδες πριν τη θεραπεία με τραμαδόλη.

Δεν συνιστάται η ταυτόχρονη χρήση με:

• Οινόπνευμα Το οινόπνευμα αυξάνει την ηρεμιστική δράση των οπιοειδών αναλγητικών.

Η επίδραση στην εγρήγορση μπορεί να καταστήσει επικίνδυνη την οδήγηση οχημάτων και τον χειρισμό μηχανημάτων.

Αποφύγετε τη λήψη οινοπνευματωδών ποτών και φαρμακευτικών προϊόντων που περιέχουν οινόπνευμα.

• Καρβαμαζεπίνη και άλλους επαγωγείς ενζύμων Κίνδυνος μειωμένης και βραχύτερης διάρκειας αποτελεσματικότητας, λόγω μειωμένων συγκεντρώσεων τραμαδόλης στο πλάσμα.

• Αγωνιστές-ανταγωνιστές οπιοειδών (βουπρενορφίνη, ναλβουφίνη, πενταζοκίνη)

Μείωση της αναλγητικής δράσης με ανταγωνιστική ανασταλτική δράση στους υποδοχείς, με κίνδυνο εμφάνισης συνδρόμου στέρησης.

Ταυτόχρονη χρήση που πρέπει να εξετάζεται:

• Η τραμαδόλη μπορεί να προκαλέσει σπασμούς και να αυξήσει το ενδεχόμενο πρόκλησης σπασμών από εκλεκτικούς αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRIs), αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης-νορεπινεφρίνης (SNRIs), τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, αντιψυχωσικά και φάρμακα που μειώνουν τον ουδό των επιληπτικών σπασμών (όπως βουπροπιόνη, μιρταζαπίνη, τετραϋδροκανναβινόλη).

• Η ταυτόχρονη θεραπευτική χρήση της τραμαδόλης και σεροτονινεργικών φαρμάκων, όπως οι εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRIs), οι αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης-νορεπινεφρίνης (SNRIs), οι αναστολείς ΜΑΟ (βλ. παράγραφο 4.3), τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά και η μιρταζαπίνη, μπορεί να προκαλέσουν σύνδρομο σεροτονίνης, μια δυνητικά απειλητική για τη ζωή πάθηση (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8).

• Άλλα παράγωγα οπιοειδών (συμπεριλαμβανομένων των αντιβηχικών φαρμάκων και των θεραπειών υποκατάστασης).

• Αυξημένος κίνδυνος αναπνευστικής καταστολής που μπορεί να οδηγήσει σε θάνατο σε περιπτώσεις υπερδοσολογίας.

• Κεντρικώς δρώντα φαρμακευτικά προϊόντα/κατασταλτικά του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ), συμπεριλαμβανομένων των οινοπνευματωδών και των ναρκωτικών φαρμάκων που καταστέλλουν το ΚΝΣ Άλλα κατασταλτικά του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ), όπως είναι άλλα παράγωγα οπιοειδών (συμπεριλαμβανομένων των αντιβηχικών φαρμάκων και των θεραπειών υποκατάστασης), άλλα αγχολυτικά, υπνωτικά, ηρεμιστικά αντικαταθλιπτικά, ηρεμιστικά αντιισταμινικά, νευροληπτικά, κεντρικώς δρώντα αντιυπερτασικά φάρμακα, θαλιδομίδη και βακλοφαίνη.

Τα φάρμακα α υτά είναι δυνατόν να προκαλέσουν αυξημένη καταστολή του ΚΝΣ. Η επίδραση στην εγρήγορση μπορεί να καταστήσει επικίνδυνη την οδήγηση οχημάτων και τον χειρισμό μηχανημάτων.

Η ταυτόχρονη χρήση του ZALDIAR με κατασταλτικά φάρμακα, όπως οι βενζοδιαζεπίνες ή άλλα κατασταλτικά του αναπνευστικού συστήματος ή του ΚΝΣ (π.χ. άλλα οπιοειδή, αντιβηχικά ή θεραπείες υποκατάστασης, βαρβιτουρικά, αντιψυχωσικά, Η1-αντιισταμινικά, οινοπνευματώδη)

αυξάνει τον κίνδυνο καταστολής, αναπνευστικής καταστολής, κώματος και θανάτου, εξαιτίας της αθροιστικής κατασταλτικής δράσης στο ΚΝΣ (βλ. παράγραφο 4.8).

Συνεπώς, εάν ληφθεί η απόφαση συνταγογράφησης του ZALDIAR ταυτόχρονα με κατασταλτικούς παράγοντες του αναπνευστικού συστήματος ή του ΚΝΣ, θα πρέπει να χρησιμοποιείται η χαμηλότερη αποτελεσματική δόση του ZALDIAR και η διάρκεια της ταυτόχρονης θεραπείας θα πρέπει να είναι όσον το δυνατόν συντομότερη.

• Η ταυτόχρονη χρήση του ZALDIAR με γκαμπαπεντινοειδή (γκαμπαπεντίνη και πρεγκαμπαλίνη)

ενδέχεται να οδηγήσει σε αναπνευστική καταστολή, υπόταση, βαθιά καταστολή, κώμα ή θάνατο.

• Όπως είναι ιατρικά ενδεδειγμένο, πρέπει να διενεργείται περιοδική εκτίμηση του χρόνου προθρομβίνης όταν το ZALDIAR χορηγείται ταυτόχρονα με ουσίες τύπου βαρφαρίνης, επειδή υπάρχουν αναφορές αυξημένου INR.

• Σε περιορισμένο αριθμό μελετών η προ- ή μετεγχειρητική χρήση του αντιεμετικού ανταγωνιστή της 5-ΗΤ3 ονδανσετρόνης αύξησε την ανάγκη σε τραμαδόλη σε ασθενείς με μετεγχειρητικό πόνο.

• Θα πρέπει να δίδεται προσοχή όταν η παρακεταμόλη χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με τη φλουκλοξακιλλίνη, καθώς η ταυτόχρονη πρόσληψη έχει συσχετιστεί με μεταβολική οξέωση υψηλού χάσματος ανιόντων λόγω πυρογλουταμικής οξέωσης, ειδικά σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου (βλ.

παράγραφο 4.4).

• Αντιχολινεργικά Η ταυτόχρονη χορήγηση του ZALDIAR με αντιχολινεργικά ή φάρμακα με αντιχολινεργική δράση (π.χ. τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, αντιισταμινικά, αντιψυχωσικά, μυοχαλαρωτικά, αντιπαρκινσονικά φάρμακα) μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες αντιχολινεργικές ανεπιθύμητες ενέργειες.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Επειδή το ZALDIAR είναι ένας σταθερός συνδυασμός δραστικών συστατικών που περιλαμβάνει τραμαδόλη, δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά την εγκυμοσύνη.

• Δεδομένα σχετικά με την παρακεταμόλη:

Οι μελέτες σε ζώα δεν επαρκούν για να καταλήξουν στο συμπέρασμα για την τοξικότητα στην αναπαραγωγή. Μεγάλος αριθμός δεδομένων σε έγκυες γυναίκες δεν υποδηλώνει ούτε δυσμορφία ούτε εμβρυϊκή/νεογνική τοξικότητα. Επιδημιολογικές μελέτες για τη νευροανάπτυξη σε παιδιά που εκτίθενται σε παρακεταμόλη στη μήτρα δείχνουν ασαφή αποτελέσματα.

• Δεδομένα σχετικά με την τραμαδόλη:

Δεν υπάρχουν επαρκή διαθέσιμα δεδομένα για να αξιολογηθεί η ασφάλεια της τραμαδόλης στις έγκυες γυναίκες. Η χορήγηση της τραμαδόλης πριν ή κατά τη διάρκεια του τοκετού δεν επηρεάζει τη

συσταλτικότητα της μήτρας. Στα νεογνά μπορεί να προκαλέσει μεταβολές στον αναπνευστικό ρυθμό, οι οποίες συνήθως δεν είναι κλινικά σχετικές. Μακρόχρονη θεραπεία κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης μπορεί να οδηγήσει σε συμπτώματα στέρησης στο νεογνό μετά τον τοκετό, ως συνέπεια εθισμού.

Θηλασμός Επειδή το ZALDIAR είναι ένας σταθερός συνδυασμός δραστικών συστατικών που περιλαμβάνει τραμαδόλη, δεν πρέπει να λαμβάνεται κατά τη διάρκεια του θηλασμού ή εναλλακτικά, ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ZALDIAR. Η διακοπή του θηλασμού δεν είναι γενικά απαραίτητη μετά από μία μόνο δόση ZALDIAR.

• Δεδομένα σχετικά με την παρακεταμόλη:

Η παρακεταμόλη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα, αλλά όχι σε κλινικά σημαντική ποσότητα.

• Δεδομένα σχετικά με την τραμαδόλη:

Περίπου 0,1% της μητρικής δόσης τραμαδόλης απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Κατά την άμεση περίοδο μετά τον τοκετό, για μητρικές ημερήσιες δόσεις από το στόμα έως και 400 mg, αυτό αντιστοιχεί προς μέση ποσότητα τραμαδόλης που λαμβάνεται από νεογνά κατά τον θηλασμό ίση με 3% της μητρικής δόσης προσαρμοσμένης κατά βάρος. Για τον λόγο αυτό, η τραμαδόλη δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη γαλουχία ή εναλλακτικά, ο θηλασμός θα πρέπει να διακόπτεται κατά τη θεραπεία με τραμαδόλη. Η διακοπή του θηλασμού δεν είναι γενικά απαραίτητη μετά από μία μόνο δόση τραμαδόλης.

Γονιμότητα Η εμπειρία μετά την κυκλοφορία δεν υποδηλώνει επίδραση της τραμαδόλης στη γονιμότητα.

Μελέτες σε πειραματόζωα δεν έδειξαν επίδραση της τραμαδόλης στη γονιμότητα. Δεν πραγματοποιήθηκε μελέτη επί της γονιμότητας με τον συνδυασμό τραμαδόλης και παρακεταμόλης.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Η τραμαδόλη μπορεί να προκαλέσει υπνηλία ή ζάλη, που μπορούν να ενταθούν από το οινόπνευμα ή άλλα κατασταλτικά του ΚΝΣ. Εάν εμφανίσει τα συμπτώματα αυτά, ο ασθενής δεν θα πρέπει να οδηγήσει ή να χειριστεί μηχανήματα.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν σε ποσοστό μεγαλύτερο του 10% των ασθενών στη διάρκεια κλινικών δοκιμών που πραγματοποιήθηκαν με τον συνδυασμό παρακεταμόλης/ υδροχλωρικής τραμαδόλης ήταν ναυτία, ζάλη και υπνηλία.

Οι συχνότητες ορίζονται ως ακολούθως:

Πολύ συχνές: ≥ 1/10 Συχνές: ≥ 1/100 έως < 1/10 Όχι συχνές: ≥ 1/1.000 έως < 1/100 Σπάνιες: ≥ 1/10.000 έως < 1/1.000 Πολύ σπάνιες: <1/10.000 Μη γνωστές: H συχνότητα δεν μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα.

Σε κάθε ομάδα/συχνότητα, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται με σειρά μειούμενης βαρύτητας.

Καρδιακές διαταραχές:

• Όχι συχνές: αίσθημα παλμών, ταχυκαρδία, αρρυθμία.

Οφθαλμικές διαταραχές:

• Σπάνιες: θάμβος όρασης, μύση, μυδρίαση.

Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου:

• Όχι συχνές: εμβοές.

Διαταραχές του γαστρεντερικού:

• Πολύ συχνές: ναυτία

• Συχνές: έμετος, δυσκοιλιότητα, ξηροστομία, διάρροια, κοιλιακός πόνος, δυσπεψία, μετεωρισμός

• Όχι συχνές: δυσφαγία, μέλαινα κένωση.

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης:

• Όχι συχνές: ρίγη, θωρακικός πόνος.

Παρακλινικές εξετάσεις:

• Όχι συχνές: αύξηση των τρανσαμινασών.

Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης:

• Μη γνωστές: υπογλυκαιμία.

Διαταραχές του νευρικού συστήματος:

• Πολύ συχνές: ζάλη, υπνηλία

• Συχνές: κεφαλαλγία, τρόμος

• Όχι συχνές: ακούσιες μυϊκές συσπάσεις, παραισθησία, αμνησία

• Σπάνιες: αταξία, σπασμοί, συγκοπή, διαταραχές του λόγου.

Ψυχιατρικές διαταραχές:

• Συχνές: συγχυτική κατάσταση, μεταβολή διάθεσης, άγχος, νευρικότητα, ευφορική συναισθηματική διάθεση, διαταραχές του ύπνου

• Όχι συχνές: κατάθλιψη, ψευδαισθήσεις, εφιάλτες

• Σπάνιες: παραλήρημα, εξάρτηση από το φάρμακο.

Παρακολούθηση μετά την κυκλοφορία

• Πολύ σπάνιες: κατάχρηση.

Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών:

• Όχι συχνές: λευκωματουρία, διαταραχές της ούρησης (δυσουρία και επίσχεση ούρων).

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου:

• Όχι συχνές: δύσπνοια.

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού:

• Συχνές: υπεριδρωσία, κνησμός

• Όχι συχνές: δερματικές αντιδράσεις (π.χ. εξάνθημα, κνίδωση).

Αγγειακές διαταραχές:

• Όχι συχνές: υπέρταση, εξάψεις.

Εξάρτηση από ναρκωτικές ουσίες Η επανειλημμένη χρήση του ZALDIAR μπορεί να οδηγήσει σε εξάρτηση από ναρκωτικές ουσίες, ακόμα και σε θεραπευτικές δόσεις. Ο κίνδυνος εξάρτησης από ναρκωτικές ουσίες μπορεί να ποικίλλει ανάλογα με τους μεμονωμένους παράγοντες κινδύνου, τη δοσολογία και τη διάρκεια της θεραπείας με οπιοειδή για τον ασθενή (βλ. παράγραφο 4.4).

Παρόλο που δεν έχουν παρατηρηθεί κατά τη διάρκεια κλινικών δοκιμών, δεν μπορεί να αποκλεισθεί η εμφάνιση των ακόλουθων ανεπιθύμητων ενεργειών που είναι γνωστό ότι σχετίζονται με τη χορήγηση της τραμαδόλης ή παρακεταμόλης:

Τραμαδόλη

• Ορθοστατική υπόταση, βραδυκαρδία, κατέρρειψη (τραμαδόλη).

• Η μετά την κυκλοφορία παρακολούθηση της τραμαδόλης έχει αποκαλύψει σπάνιες μεταβολές της δράσης της βαρφαρίνης, συμπεριλαμβανομένης της αύξησης των χρόνων προθρομβίνης.

• Σπάνιες περιπτώσεις (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000): αλλεργικές αντιδράσεις με συμπτώματα από το αναπνευστικό (π.χ. δύσπνοια, βρογχόσπασμος, συριγμός, αγγειονευρωτικό οίδημα) και αναφυλαξία.

• Σπάνιες περιπτώσεις (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000): μεταβολές στην όρεξη, κινητική αδυναμία και αναπνευστική καταστολή.

• Ψυχικές ανεπιθύμητες ενέργειες μπορούν να εμφανισθούν μετά τη χορήγηση της τραμαδόλης, οι οποίες ποικίλλουν από άτομο σε άτομο σε ένταση και φύση (ανάλογα με την προσωπικότητα και τη διάρκεια της αγωγής). Αυτές περιλαμβάνουν μεταβολές της διάθεσης (συνήθως ευφορική συναισθηματική διάθεση, περιστασιακά δυσφορία), μεταβολές της δραστηριότητας (συνήθως καταστολή, περιστασιακά αύξηση) και μεταβολές της ικανότητας αντίληψης και αίσθησης (π.χ.

διαταραχές στη λήψη αποφάσεων και αντίληψης).

• Έχει αναφερθεί επιδείνωση του άσθματος, αν και δεν έχει αποδειχθεί αιτιολογική συσχέτιση.

• Διαταραχές του νευρικού συστήματος: Μη γνωστές: Σύνδρομο σεροτονίνης.

• Μπορούν να εμφανισθούν συμπτώματα φαρμακευτικού συνδρόμου στέρησης όμοια με εκείνα που εμφανίζονται μετά τη διακοπή οπιούχων, όπως διέγερση, άγχος, νευρικότητα, αϋπνία, υπερκινησία, τρόμος και συμπτώματα από το γαστρεντερικό. Άλλα συμπτώματα που έχουν παρατηρηθεί πολύ σπάνια, όταν διακόπηκε αιφνίδια η υδροχλωρική τραμαδόλη, περιλαμβάνουν επεισόδια πανικού, έντονο άγχος, ψευδαισθήσεις, παραισθησία, εμβοές και ασυνήθιστα συμπτώματα από το ΚΝΣ.

• Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος,του θώρακα και του μεσοθωράκιου: Mη γνωστές:

λόξυγκας.

Παρακεταμόλη

• Οι ανεπιθύμητες ενέργειες της παρακεταμόλης είναι σπάνιες, αλλά μπορεί να εμφανισθεί υπερευαισθησία, συμπεριλαμβανομένου του δερματικού εξανθήματος. Έχουν υπάρξει αναφορές δυσκρασίας του αίματος, συμπεριλαμβανομένης της θρομβοπενίας και ακοκκιοκυτταραιμίας, αλλά αυτές δεν ήταν απαραίτητα αιτιολογικά σχετιζόμενες με την παρακεταμόλη.

• Έχουν υπάρξει αρκετές αναφορές που υποδηλώνουν ότι η παρακεταμόλη μπορεί να προκαλέσει υποπροθρομβιναιμία όταν χορηγείται με ουσίες τύπου βαρφαρίνης. Σε άλλες μελέτες, δεν άλλαξε ο χρόνος προθρομβίνης.

• Έχουν αναφερθεί πολύ σπάνιες περιπτώσεις σοβαρών δερματικών αντιδράσεων.

• Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές: μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα): μεταβολική οξέωση υψηλού χάσματος ανιόντων. Έχουν διαπιστωθεί περιστατικά μεταβολικής οξέωσης υψηλού χάσματος ανιόντων λόγω πυρογλουταμικής οξέωσης σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου που χρησιμοποιούν παρακεταμόλη (βλ. παράγραφο 4.4). Η πυρογλουταμική οξέωση ενδέχεται να εμφανιστεί ως συνέπεια των χαμηλών επιπέδων γλουταθειόνης στους εν λόγω ασθενείς.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους- κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον:

Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-155 62, Χολαργός, Αθήνα Τηλ.: + 30 21 32040337 Ιστότοπος: http://www.eof.gr http://www.kitrinikarta.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Το ZALDIAR είναι ένας σταθερός συνδυασμός δραστικών συστατικών. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, τα συμπτώματα μπορεί να περιλαμβάνουν σημεία και συμπτώματα τοξικότητας από την τραμαδόλη ή την παρακεταμόλη ή και από τα δύο αυτά δραστικά συστατικά.

Συμπτώματα υπερδοσολογίας από την τραμαδόλη:

Γενικά, σε δηλητηρίαση με τραμαδόλη αναμένονται συμπτώματα όμοια με εκείνα από άλλα κεντρικώς δρώντα αναλγητικά (οπιοειδή). Συγκεκριμένα, αυτά περιλαμβάνουν μύση, έμετο, καρδιοαγγειακή κατέρρρειψη, διαταραχές της συνείδησης μέχρι και κώμα, σπασμούς και αναπνευστική καταστολή μέχρι και αναπνευστική ανακοπή και θάνατο.

Έχει αναφερθεί, επίσης, σύνδρομο σεροτονίνης.

Συμπτώματα υπερδοσολογίας από την παρακεταμόλη:

Η υπερδοσολογία έχει ιδιαίτερο ενδιαφέρον σε μικρά παιδιά. Τα συμπτώματα υπερδοσολογίας από την παρακεταμόλη τις πρώτες 24 ώρες είναι ωχρότητα, ναυτία, έμετος, ανορεξία και κοιλιακός πόνος. Βλάβη του ήπατος μπορεί να εμφανισθεί σε 12 με 48 ώρες μετά τη λήψη. Μπορεί να εμφανισθούν ανωμαλίες στον μεταβολισμό της γλυκόζης και μεταβολική οξέωση. Σε σοβαρή δηλητηρίαση, η ηπατική ανεπάρκεια μπορεί να εξελιχθεί σε εγκεφαλοπάθεια, κώμα και θάνατο. Οξεία νεφρική ανεπάρκεια με οξεία σωληναριακή νέκρωση μπορεί να αναπτυχθεί ακόμα και απουσία σοβαρής ηπατικής βλάβης. Έχουν αναφερθεί καρδιακές αρρυθμίες και παγκρεατίτιδα.

Η ηπατική βλάβη είναι δυνατόν να προκληθεί σε ενήλικες που έλαβαν 7,5-10 g παρακεταμόλης ή περισσότερα. Πιστεύεται ότι μεγάλες ποσότητες ενός τοξικού μεταβολίτη (που συνήθως μετατρέπεται επαρκώς σε μη τοξικό από τη γλουταθειόνη, όταν λαμβάνονται κανονικές δόσεις παρακεταμόλης), συνδέονται μη αναστρέψιμα με τον ηπατικό ιστό.

Επείγουσα αγωγή:

- Άμεση μεταφορά σε εξειδικευμένη μονάδα.

- Διατήρηση της αναπνευστικής λειτουργίας και της κυκλοφορίας του αίματος.

- Πριν ξεκινήσει η αγωγή, πρέπει να λαμβάνεται δείγμα αίματος το συντομότερο δυνατό μετά την υπερδοσολογία, με σκοπό να υπολογισθεί η συγκέντρωση παρακεταμόλης και τραμαδόλης στο πλάσμα και για να διεξαχθούν ηπατικές δοκιμασίες.

- Πραγματοποιήστε τις ηπατικές δοκιμασίες στην αρχή (της υπερδοσολογίας) και επαναλάβετε κάθε 24 ώρες. Συνήθως, παρατηρείται αύξηση στις τιμές των ηπατικών ενζύμων (ASAT, ALAT), που σταθεροποιείται μετά από μία ή δύο εβδομάδες.

- Κένωση του στομάχου, προκαλώντας έμετο στον ασθενή (όταν ο ασθενής έχει τις αισθήσεις του) με ερεθισμό ή πλύση στομάχου.

- Πρέπει να εφαρμοσθούν υποστηρικτικά μέτρα, όπως διατήρηση ανοικτών αεροφόρων οδών και διατήρηση της καρδιαγγειακής λειτουργίας. Για την υποστροφή της αναπνευστικής καταστολής λόγω της τραμαδόλης πρέπει να χρησιμοποιείται η ναλοξόνη. Οι σπασμοί μπορεί να ελεγχθούν με τη διαζεπάμη.

- Η τραμαδόλη ελάχιστα απομακρύνεται από τον ορό με αιμοκάθαρση ή αιμοδιήθηση. Επομένως η θεραπεία της οξείας δηλητηρίασης με ZALDIAR μόνο με αιμοκάθαρση ή αιμοδιήθηση δεν είναι κατάλληλη για την αντιμετώπιση της δηλητηρίασης.

Για την αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας από παρακεταμόλη είναι σημαντική η άμεση αγωγή. Παρά την έλλειψη αξιόλογων πρώιμων συμπτωμάτων, οι ασθενείς πρέπει να παραπέμπονται επειγόντως στο νοσοκομείο για άμεση ιατρική φροντίδα και σε κάθε ενήλικα ή έφηβο που έλαβε 7,5 g ή περισσότερο παρακεταμόλης τις προηγούμενες 4 ώρες ή σε κάθε παιδί που έλαβε ≥ 150 mg/kg παρακεταμόλης τις προηγούμενες 4 ώρες πρέπει να γίνεται πλύση στομάχου. Οι συγκεντρώσεις της παρακεταμόλης στο αίμα πρέπει να μετρώνται 4 ώρες μετά την υπερδοσολογία, ώστε να είναι δυνατό να εκτιμηθεί ο κίνδυνος εμφάνισης ηπατικής βλάβης (μέσω του νομογράμματος υπερδοσολογίας της παρακεταμόλης). Ίσως απαιτείται η χορήγηση από του στόματος μεθειονίνης ή Ν-ακετυλοκυστεΐνης (NAC) ενδοφλεβίως, που μπορεί να έχουν ευεργετική επίδραση μέχρι τουλάχιστον 48 ώρες μετά την υπερδοσολογία. Η ενδοφλέβια χορήγηση Ν-ακετυλοκυστεΐνης (NAC) είναι περισσότερο ευεργετική όταν αρχίζει μέσα σε 8 ώρες από τη λήψη υπερβολικής δόσης. Ωστόσο, η NAC πρέπει να δίνεται ακόμα και αν ο χρόνος μέχρι την προσέλευση για περίθαλψη είναι μεγαλύτερος από 8 ώρες μετά την υπερδοσολογία και να συνεχίζεται για ένα πλήρες

σχήμα θεραπείας. Η αγωγή με NAC πρέπει να αρχίσει αμέσως μόλις υπάρξει υποψία βαριάς υπερδοσολογίας. Πρέπει να υπάρχουν διαθέσιμα γενικά υποστηρικτικά μέτρα.

Άσχετα με την αναφερόμενη ποσότητα παρακεταμόλης που έχει ληφθεί, το αντίδοτο της παρακεταμόλης, η NAC, πρέπει να χορηγείται, εάν είναι δυνατόν, όσο πιο γρήγορα γίνεται από του στόματος ή ενδοφλέβια, μέσα σε 8 ώρες από την υπερδοσολογία.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Οπιοειδή σε συνδυασμό με μη-οπιοειδή αναλγητικά, τραμαδόλη και παρακεταμόλη.

Κωδικός ATC: N02A J 13 ΑΝΑΛΓΗΤΙΚΑ Η τραμαδόλη είναι ένα οπιοειδές αναλγητικό που δρα στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Η τραμαδόλη είναι ένας αμιγής μη εκλεκτικός αγωνιστής των μ, δ και κ υποδοχέων των οπιοειδών με μεγαλύτερη τάση σύνδεσης στους μ υποδοχείς. Άλλοι μηχανισμοί που συντελούν στην αναλγητική της δράση είναι η αναστολή της νευρωνικής επαναπρόσληψης της νοραδρεναλίνης και η ενίσχυση της απελευθέρωσης σεροτονίνης. Η τραμαδόλη έχει αντιβηχική δράση. Σε αντίθεση με τη μορφίνη, μια ευρεία κλίμακα αναλγητικών δόσεων της τραμαδόλης δεν έχει κατασταλτική δράση επί της αναπνοής. Όμοια, δεν τροποποιείται η γαστρεντερική κινητικότητα. Οι επιδράσεις στο καρδιαγγειακό είναι γενικά ήπιες. Η ισχύς της τραμαδόλης θεωρείται ότι είναι το ένα δέκατο με ένα έκτο της ισχύος της μορφίνης.

Ο ακριβής μηχανισμός των αναλγητικών ιδιοτήτων της παρακεταμόλης είναι άγνωστος και πιθανώς περιλαμβάνει κεντρικές και περιφερικές επιδράσεις.

Το ZALDIAR κατατάσσεται ως αναλγητικό βαθμίδας ΙΙ στην κλίμακα πόνου του Π.Ο.Υ. και πρέπει να χρησιμοποιείται ανάλογα από τον γιατρό.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Η τραμαδόλη χορηγείται στη ρακεμική μορφή και οι [-] και [+] μορφές της τραμαδόλης και του μεταβολίτη της Μ1 ανιχνεύονται στο αίμα. Παρόλο που η τραμαδόλη απορροφάται γρήγορα μετά τη χορήγηση, η απορρόφησή της είναι βραδύτερη (και ο χρόνος ημιζωής της μεγαλύτερος) από εκείνη της παρακεταμόλης.

Μετά τη χορήγηση από το στόμα ενός δισκίου τραμαδόλης/παρακεταμόλης (37,5 mg/325 mg), οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα 64,3/55,5 ng/ml [(+)-τραμαδόλη/(-)-τραμαδόλη] και 4,2 μg/ml (παρακεταμόλη)

επιτυγχάνονται μετά από 1,8 ώρες [(+)-τραμαδόλη/(-)-τραμαδόλη] και 0,9 ώρες (παρακεταμόλη), αντίστοιχα. Ο μέσος χρόνος ημιζωής της απομάκρυνσης είναι 5,1/4,7 ώρες [(+)-τραμαδόλη/(-)-τραμαδόλη] και 2,5 ώρες (παρακεταμόλη).

Κατά τη διάρκεια φαρμακοκινητικών μελετών σε υγιείς εθελοντές μετά τη χορήγηση εφάπαξ και επαναλαμβανόμενων δόσεων ZALDIAR, δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική μεταβολή στις κινητικές παραμέτρους κάθε δραστικού συστατικού σε σύγκριση με τις παραμέτρους των δραστικών συστατικών όταν χρησιμοποιούνται μόνα τους.

Απορρόφηση:

Η ρακεμική τραμαδόλη απορροφάται ταχέως και σχεδόν πλήρως μετά τη χορήγηση από το στόμα. Η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα μιας εφάπαξ δόσης 100 mg είναι περίπου 75%. Μετά τη χορήγηση επαναλαμβανόμενων δόσεων, η βιοδιαθεσιμότητα αυξάνεται και φτάνει περίπου το 90%.

Μετά τη χορήγηση του ZALDIAR, η από του στόματος απορρόφηση της παρακεταμόλης είναι ταχεία και σχεδόν πλήρης και κυρίως λαμβάνει χώρα στο λεπτό έντερο. Μέγιστες συγκεντρώσεις της παρακεταμόλης

στο πλάσμα επιτυγχάνονται σε μία ώρα και δεν μεταβάλλονται με την ταυτόχρονη χορήγηση της τραμαδόλης.

Η από του στόματος χορήγηση του ZALDIAR με τροφή δεν έχει σημαντική επίδραση στη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα ή στην έκταση της απορρόφησης είτε της τραμαδόλης είτε της παρακεταμόλης, έτσι ώστε το ZALDIAR να μπορεί να λαμβάνεται ανεξάρτητα από τις ώρες γευμάτων.

Κατανομή:

Η τραμαδόλη έχει μεγάλη τάση διάχυσης στους ιστούς (V = 203 ± 40 l). Συνδέεται με τις πρωτεΐνες του d,β πλάσματος σε ποσοστό περίπου 20%.

Η παρακεταμόλη φαίνεται να κατανέμεται ευρέως στους περισσότερους ιστούς του σώματος εκτός του λίπους. Ο φαινομενικός όγκος κατανομής της είναι περίπου 0,9 l/kg. Ένα σχετικά μικρό ποσοστό (~20%)

της παρακεταμόλης συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος.

Μεταβολισμός:

Η τραμαδόλη μεταβολίζεται σε μεγάλο βαθμό μετά τη χορήγηση από το στόμα. Περίπου 30% της δόσης αποβάλλεται στα ούρα αναλλοίωτη, ενώ 60% της δόσης αποβάλλεται με τη μορφή μεταβολιτών.

Η τραμαδόλη μεταβολίζεται μέσω της Ο-απομεθυλίωσης (που καταλύεται από το ένζυμο CYP2D6) στον μεταβολίτη Μ1 και μέσω της Ν-απομεθυλίωσης (που καταλύεται από το ένζυμο CYP3Α) στον μεταβολίτη Μ2. Ο Μ1 μεταβολίζεται περαιτέρω μέσω της Ν-απομεθυλίωσης και της σύζευξης με το γλυκουρονικό οξύ.

Ο χρόνος ημιζωής της απομάκρυνσης από το πλάσμα του Μ1 είναι 7 ώρες. Ο μεταβολίτης Μ1 έχει αναλγητικές ιδιότητες και είναι περισσότερος δραστικός από το μητρικό φάρμακο. Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα του Μ1 είναι αρκετά χαμηλότερες από εκείνες της τραμαδόλης και η συμβολή στο κλινικό αποτέλεσμα είναι απίθανο να μεταβληθεί με τη χορήγηση πολλαπλών δόσεων.

Η παρακεταμόλη μεταβολίζεται κυρίως στο ήπαρ διαμέσω δύο κύριων ηπατικών οδών: της γλυκουρονιδίωσης και της θείωσης. Η τελευταία οδός μπορεί γρήγορα να κορεσθεί σε δόσεις μεγαλύτερες από τις θεραπευτικές. Ένα μικρό ποσοστό (λιγότερο από 4%) μεταβολίζεται από το κυτόχρωμα Ρ450 σε ένα δραστικό ενδιάμεσο προϊόν (τη Ν-ακετυλο-βενζοκινονεϊμίνη), η οποία, σε κανονικές συνθήκες χρήσης, γρήγορα μετατρέπεται σε μη τοξική από ανηγμένη γλουταθειόνη και αποβάλλεται στα ούρα μετά από σύζευξη με κυστεΐνη και μερκαπτουρικό οξύ. Ωστόσο, όταν χορηγούνται υψηλές δόσεις, η ποσότητα αυτού του μεταβολίτη αυξάνεται.

Αποβολή:

Η τραμαδόλη και οι μεταβολίτες της αποβάλλονται κυρίως από τους νεφρούς. Ο χρόνος ημιζωής της παρακεταμόλης είναι περίπου 2 με 3 ώρες στους ενήλικες. Είναι μικρότερος στα παιδιά και ελαφρά μεγαλύτερος στα νεογνά και στους κιρρωτικούς ασθενείς. Η παρακεταμόλη αποβάλλεται κυρίως με δοσοεξαρτώμενο σχηματισμό γλυκουρο- και θειο-συνεζευγμένων παραγώγων. Λιγότερο από 9% της παρακεταμόλης αποβάλλεται στα ούρα αναλλοίωτη. Επί νεφρικής ανεπάρκειας, ο χρόνος ημιζωής και των δύο συστατικών παρατείνεται.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Δεν διατίθενται συμβατικές μελέτες που να χρησιμοποιούν τα ισχύοντα αποδεκτά πρότυπα για την αξιολόγηση της τοξικότητας στην αναπαραγωγή και ανάπτυξη.

Δεν έχουν διεξαχθεί προκλινικές μελέτες με τον σταθερό συνδυασμό (τραμαδόλη και παρακεταμόλη) για να αξιολογηθεί η καρκινόγονος ή μεταλλαξιογόνος δράση του ή οι επιδράσεις του στη γονιμότητα.

Δεν έχει παρατηρηθεί τερατογόνος δράση που μπορεί να αποδοθεί στο φάρμακο στους απογόνους αρουραίων που τους δόθηκε από το στόμα ο συνδυασμός τραμαδόλης/παρακεταμόλης.

Ο συνδυασμός τραμαδόλης/παρακεταμόλης έχει αποδειχθεί εμβρυοτοξικός σε αρουραίο σε δόση τοξική για τη μητέρα (50/434 mg/kg τραμαδόλης/παρακεταμόλης), δηλαδή 8,3 φορές τη μέγιστη θεραπευτική δόση στον άνθρωπο. Στη δόση αυτή δεν έχει παρατηρηθεί τερατογόνος δράση. Η τοξικότητα στο έμβρυο έχει ως αποτέλεσμα μείωση του βάρους του εμβρύου και αύξηση του αριθμού των πλευρών. Μικρότερες δόσεις, που προκαλούν λιγότερο σοβαρές τοξικές ενέργειες στη μητέρα (10/87 και 25/217 mg/kg τραμαδόλης/ παρακεταμόλης), δεν είχαν τοξικές ενέργειες στο έμβρυο.

Αποτελέσματα πρότυπων ελέγχων της μεταλλαξιογόνου ικανότητας δεν αποκάλυψαν ενδεχόμενο κίνδυνο γονοτοξικότητας από τη χρήση της τραμαδόλης στον άνθρωπο.

Αποτελέσματα των ελέγχων καρκινογένεσης δεν υποδηλώνουν ενδεχόμενο κίνδυνο από τη χρήση της τραμαδόλης στον άνθρωπο.

Μελέτες με τραμαδόλη σε πειραματόζωα αποκάλυψαν, σε πολύ υψηλές δόσεις, επίδραση στην ανάπτυξη των οργάνων, στην οστεοποίηση και στη νεογνική θνησιμότητα, που σχετίζονται με τη μητρική τοξικότητα.

Δεν επηρεάσθηκε η γονιμότητα, η αναπαραγωγική λειτουργία και η ανάπτυξη των απογόνων. Η τραμαδόλη διέρχεται τον πλακούντα. Η αρσενική και θηλυκή γονιμότητα δεν επηρεάσθηκαν.

Εκτεταμένες έρευνες δεν έδειξαν σχετικό κίνδυνο γονοτοξικότητας από τη χρήση παρακεταμόλης σε θεραπευτικές (δηλαδή μη τοξικές) δόσεις.

Από μακροχρόνιες μελέτες σε αρουραίους και ποντικούς δεν προέκυψαν στοιχεία σχετικής ογκογόνου δράσης σε μη ηπατοτοξικές δόσεις παρακεταμόλης.

Από μελέτες σε πειραματόζωα και από την πολύ μεγάλη εμπειρία από τη χρήση σε ανθρώπους δεν προέκυψαν στοιχεία τοξικότητας στην αναπαραγωγική λειτουργία.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας δισκίου:

κυτταρίνη σε σκόνη προζελατινοποιημένο άμυλο νατριούχο γλυκολικό άμυλο (Tύπος Α)

άμυλο αραβοσίτου στεατικό μαγνήσιο Επικάλυψη:

υδροξυπροπυλομεθυλοκυτταρίνη (υπρομελλόζη)

μονοϋδρική λακτόζη διοξείδιο του τιτανίου (Ε 171)

πολυαιθυλενογλυκόλη 6000 κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (E 172)

προπυλενογλυκόλη τάλκης

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια σε συσκευασίες κυψέλης από χαρτί/PET/αλουμίνιο-PVC.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Δεν υπάρχουν ειδικές οδηγίες φύλαξης για το προϊόν αυτό.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Τα δισκία ZALDIAR συσκευάζονται σε κυψέλες από χαρτί/PET/αλουμίνιο-PVC.

Κουτί των 2, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 και 100 δισκίων.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

Τα δισκία ZALDIAR συσκευάζονται σε διάτρητες κυψέλες μοναδιαίας δόσης από χαρτί/PET/αλουμίνιο- PVC των 2x1, 10x1, 20x1, 30x1, 40x1, 50x1, 60x1, 70x1, 80x1, 90x1 και 100x1 δισκίων.