ZAOLIN — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

ZAOLIN 20 mg μαλακό καψάκιο ZAOLIN 30 mg μαλακό καψάκιο ZAOLIN 80 mg μαλακό καψάκιο

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ KAI ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε μαλακό καψάκιο περιέχει 20 mg vinorelbine (ως tartrate).

Κάθε μαλακό καψάκιο περιέχει 30 mg vinorelbine (ως tartrate).

Κάθε μαλακό καψάκιο περιέχει 80 mg vinorelbine (ως tartrate).

Έκδοχο με γνωστές δράσεις:

Κάθε μαλακό καψάκιο που περιέχει 20 mg vinorelbine περιέχει 38.439 mg σορβιτόλης.

Κάθε μαλακό καψάκιο που περιέχει 30 mg vinorelbine περιέχει 59.850 mg σορβιτόλης Κάθε μαλακό καψάκιο που περιέχει 80 mg vinorelbine περιέχει 99.905 mg σορβιτόλης Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλέπε παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Μαλακό καψάκιο ZAOLIN 20 mg μαλακό καψάκιο: ωοειδές, ανοιχτού καφέ χρώματος μαλακό καψάκιο, μεγέθους 11x7 mm ZAOLIN 30 mg μαλακό καψάκιο: επίμηκες, ροζ χρώματος μαλακό καψάκιο, μεγέθους 18x6 mm.

ZAOLIN 80 mg μαλακό καψάκιο: επίμηκες, απαλού κίτρινου χρώματος μαλακό καψάκιο, μεγέθους 21x8 mm.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις

- Μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα

- Τοπικά προχωρημένος και μεταστατικός καρκίνος του μαστού

4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Σε ενήλικες ασθενείς Ως μονοθεραπεία, το συνιστώμενο σχήμα είναι:

Οι τρεις πρώτες δόσεις 60mg/m2 σωματικής επιφάνειας, που χορηγείται μία φορά την εβδομάδα Οι επόμενες δόσεις Μετά τη χορήγηση της τρίτης δόσης, συνιστάται η αύξηση της δόσης ZAOLIN σε 80mg/m2 μία φορά εβδομαδιαίως, εκτός των ασθενών εκείνων των οποίων ο αριθμός ουδετερόφιλων κατά τη διάρκεια των τριών πρώτων δόσεων με 60 mg/m2 μειώθηκε μία φορά κάτω από 500/mm3 ή περισσότερες από μία φορές μεταξύ 500 και 1000/mm3.

χ ορήγηση Τροποποίηση δόσης Για οποιαδήποτε προγραμματισμένη δόση που χορηγείται με 80mg/m2, εάν ο αριθμός των ουδετερόφιλων μειωθεί κάτω από 500/mm3 ή περισσότερες από μία φορές μεταξύ 500 και 1000/mm3, η χορήγηση πρέπει να καθυστερήσει έως την επαναφορά και η δόση να μειωθεί από 80 σε 60 mg/m2 εβδομαδιαίως κατά τις 3 ακόλουθες χορηγήσεις.

ε πόμενη χορήγηση Είναι πιθανό να ξαναγίνει κλιμάκωση της δόσης από τα 60 στα 80 mg/m2 εβδομαδιαίως, εάν ο αριθμός των ουδετερόφιλων δε μειωθεί κάτω από 500/mm3 ή περισσότερες από μία φορές μεταξύ 500 και 1000/mm3 κατά τη διάρκεια 3 χορηγήσεων με 60 mg/m2 σύμφωνα με τον τρόπο που προηγούμενα καθορίστηκε για τις 3 πρώτες δόσεις.

Για την αγωγή συνδυασμού, η δόση και το σχήμα θα προσαρμόζονται στο θεραπευτικό πρωτόκολλο.

Με βάση κλινικές μελέτες, απεδείχθη ότι η από του στόματος δόση των 80 mg/m2 αντιστοιχεί σε 30 mg/m2 της ενδοφλέβιας μορφής και των 60 mg/m2 σε 25 mg/m2.

Αυτή η αναλογία υπήρξε και η βάση των συνδυασμών στα θεραπευτικά σχήματα εναλλάσσοντας την ενδοφλέβια με την από του στόματος μορφή βελτιώνοντας έτσι την ευκολία της θεραπείας των ασθενών.

Καψάκια διαφορετικών περιεκτικοτήτων (20, 30, 80 mg) διατίθενται για να επιλεχθεί ο κατάλληλος συνδυασμός για τη σωστή δοσολογία.

Ο παρακάτω πίνακας παρέχει τη δόση που απαιτείται για τα ανάλογα εύρη επιφάνειας σώματος (BSA).

1.65 to 1.74 100 140 1.75 to 1.84 110 140 1.85 to 1.94 110 150 ≥ 1.95 120 160 Ακόμη και σε ασθενείς με Δείκτη Επιφάνειας Σώματος ≥ 2 m2, η συνολική δόση δεν πρέπει ποτέ να ξεπερνά τα 120 mg εβδομαδιαίως στα 60 mg/m2 και τα 160 mg εβδομαδιαίως στα 80 mg/m2 Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικιωμένοι Η κλινική εμπειρία δεν έχει εντοπίσει σημαντικές διαφορές μεταξύ των ηλικιωμένων ασθενών όσον αφορά το ποσοστό ανταπόκρισης, αν και δεν μπορεί να αποκλειστεί μεγαλύτερη ευαισθησία σε ορισμένους από αυτούς τους ασθενείς. Η ηλικία δεν τροποποιεί τη φαρμακοκινητική του vinorelbine (βλ. παράγραφο 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός Δεν έχει καθορισθεί η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα στα παιδιά επομένως, η χορήγηση δε συνιστάται (βλ. παράγραφο 5.1).

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία Το ΖAOLIN μπορεί να χορηγηθεί στη συνήθη δόση των 60 mg/m2/εβδομάδα σε ασθενείς με ήπια ηπατική διαταραχή (χολερυθρίνη < 1,5 x UNL και ALT και/ή AST μεταξύ 1,5 και 2,5 x UNL).

Σε ασθενείς με μέτρια ηπατική διαταραχή (χολερυθρίνη μεταξύ 1,5 και 3 x UNL ανεξαρτήτως των ALT και AST), το ΖAOLIN είναι αναγκαίο να χορηγείται σε δόση 50 mg/m2/εβδομάδα.

Η χορήγηση του ΖAOLIN σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική διαταραχή δε συνιστάται, καθώς τα δεδομένα στον πληθυσμό αυτό δεν επαρκούν για τον προσδιορισμό της φαρμακοκινητικής, της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας (βλ. παραγράφους 4.4, 5.2)

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία Δεδομένης της ελάχιστης νεφρικής απέκκρισης, δεν υπάρχει φαρμακοκινητική αιτιολόγηση για μείωση της δόσης του ΖAOLIN σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (βλ.

παραγράφους 4.4, 5.2).

Μέθοδος χορήγησης Το ΖAOLIN πρέπει να χορηγείται αυστηρά από του στόματος.

Το ΖAOLIN πρέπει να καταπίνεται με νερό χωρίς να μασιέται ή να αναρροφάται ή να διαλύεται το καψάκιο.

Συνιστάται να λαμβάνεται το καψάκιο με λίγο φαγητό.

4.3. Αντενδείξεις

- Γνωστή υπερευαισθησία στο vinorelbine ή σε άλλα αλκαλοειδή της vinca ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στη λίστα της παραγράφου 6.1.

- Νόσος που επηρεάζει σημαντικά την απορρόφηση.

- Ιστορικό σημαντικής χειρουργικής εκτομής του στομάχου ή του λεπτού εντέρου.

- Αριθμός oυδετερόφιλων < 1.500/mm3 ή σοβαρή τρέχουσα ή πρόσφατη λοίμωξη (μέσα σε 2 εβδομάδες)

- Αριθμός αιμοπεταλίων < 100.000/mm3

- Κύηση: βλέπε παράγραφο 4.6

- Γαλουχία (βλ. παράγραφο 4.6)

- Ασθενείς που χρειάζονται μακροχρόνια θεραπεία με οξυγόνο

- Σε συνδυασμό με εμβόλιο κίτρινου πυρετού (βλ. παράγραφο 4.5)

4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Ειδικές προειδοποιήσεις Το ΖAOLIN πρέπει να συνταγογραφείται από ιατρό έμπειρο στη χρήση χημειοθεραπευτικών με μέσα παρακολούθησης των κυτταροτοξικών φαρμάκων.

Εάν ο ασθενής μασήσει ή πιπιλίσει κατά λάθος το καψάκιο, το υγρό είναι ερεθιστικό.

Προχωρήστε στην έκπλυση του στόματος με νερό ή κατά προτίμηση με διάλυμα φυσιολογικού ορού.

Στην περίπτωση που το καψάκιο κοπεί ή καταστραφεί, το υγρό περιεχόμενό του είναι ερεθιστικό και μπορεί να προκαλέσει βλάβη εάν έρθει σε επαφή με το δέρμα, τους βλεννογόνους ή τους οφθαλμούς. Τα κατεστραμμένα καψάκια δεν πρέπει να καταπίνονται και πρέπει να επιστρέφονται στο φαρμακείο ή στον ιατρό, ώστε να καταστραφούν καταλλήλως. Εάν κάποια επαφή συμβεί, πρέπει να γίνει αμέσως πολύ καλή έκπλυση με νερό ή διάλυμα φυσιολογικού ορού κατά προτίμηση.

Σε περίπτωση εμέτου εντός ολίγων ωρών μετά τη λήψη του φαρμάκου, δεν επαναλαμβάνεται η χορήγηση δόσης. Υποστηρικτική αγωγή όπως 5ΗΤ3 ανταγωνιστές (π.χ. ονδανσετρόνη, γρανισετρόνη) μπορεί να μειώσει την εμφάνισή του (βλ. παράγραφο 4.5).

Το vinorelbine μαλακό καψάκιο σχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα ναυτίας/εμέτου από την ενδοφλέβια μορφή.

Συνιστάται βασική προφύλαξη με αντιεμετικά και χορήγηση καψακίων με κάποια τροφή, καθώς έχει αποδειχθεί ότι μειώνει επίσης τη συχνότητα ναυτίας και εμέτου (βλ. παράγραφο 4.2).

Για τους ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα μορφίνη ή οπιοειδή αναλγητικά συνιστώνται καθαρτικά και προσεκτική παρακολούθηση της κινητικότητας του εντέρου. Η συνταγογράφηση καθαρτικών μπορεί να είναι κατάλληλη σε ασθενείς με προγενέστερο ιστορικό δυσκοιλιότητας.

Λόγω του περιεχομένου σε σορβιτόλη, ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη φρουκτόζη δεν πρέπει να λαμβάνουν τα καψάκια.

Η θεραπευτική αγωγή πρέπει να πραγματοποιείται κάτω από προσεκτικό αιματολογικό έλεγχο (προσδιορισμός των επιπέδων αιμοσφαιρίνης και του αριθμού λευκοκυττάρων, ουδετερόφιλων και αιμοπεταλίων την ημέρα κάθε νέας χορήγησης).

Η δοσολογία πρέπει να προσδιορίζεται από την αιματολογική κατάσταση:

- Εάν ο αριθμός των ουδετερόφιλων είναι κάτω από 1.500/mm3 και/ή ο αριθμός των αιμοπεταλίων είναι κάτω από 100.000/mm3, τότε η θεραπεία θα καθυστερεί έως την ανάνηψη.

- Για την κλιμάκωση της δόσης από 60 σε 80 mg/m2 εβδομαδιαίως, μετά την τρίτη χορήγηση: βλέπε παράγραφο 4.2.

Για τις χορηγήσεις των 80 mg/m2, εάν ο αριθμός των ουδετερόφιλων είναι κάτω από 500/mm3 ή περισσότερες από μία φορές μεταξύ 500 και 1000/mm³ τότε η θεραπεία θα καθυστερεί έως την ανάνηψη. Δε θα καθυστερεί μόνο η χορήγηση αλλά επίσης η δόση θα

μειώνεται σε 60 mg/m2 εβδομαδιαίως. Είναι πιθανή η επανακλιμάκωση της δόσης από 60 σε 80 mg/m2 εβδομαδιαίως (βλ. παράγραφο 4.2).

Κατά τις κλινικές μελέτες που η θεραπεία ξεκίνησε με 80 mg/m2, λίγοι ασθενείς ανέπτυξαν έντονες ουδετεροπενικές επιπλοκές, συμπεριλαμβανομένων αυτών με κακή φυσική κατάσταση. Συνεπώς, συνιστάται η δόση έναρξης να είναι 60 mg/m2 αυξανόμενη σε 80 mg/m2 εάν η δόση γίνει ανεκτή, όπως αυτό περιγράφηκε στην παράγραφο 4.2.

Εάν οι ασθενείς παρουσιάζουν σημεία ή συμπτώματα που να υποδηλώνουν λοίμωξη, επιβάλλεται άμεση διερεύνηση.

Ειδικές προφυλάξεις κατά τη χρήση Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να λαμβάνεται όταν συνταγογραφείται σε ασθενείς με:

- ιστορικό ισχαιμικής καρδιακής νόσου (βλ. παράγραφο 4.8)

- κακή φυσική κατάσταση Το ΖAOLIN δεν πρέπει να χορηγείται ταυτόχρονα με ακτινοθεραπεία, εάν το πεδίο της θεραπείας περιλαμβάνει το ήπαρ.

Το φάρμακο αυτό αντενδείκνυται ειδικά με εμβόλιο κίτρινου πυρετού και δε συνιστάται η ταυτόχρονη χρήση του με άλλα εμβόλια που περιέχουν ζώντες εξασθενημένους ιούς (βλ.

παράγραφο 4.3).

Πρέπει να δίνεται προσοχή όταν το ΖAOLIN συνδυάζεται με ισχυρούς αναστολείς ή επαγωγείς του CYP3A4 (βλ. παράγραφο 4.5) και δε συνιστάται ο συνδυασμός του με φαινυτοΐνη (όπως για όλα τα κυτταροτοξικά) και με ιτρακοναζόλη (όπως για όλα τα αλκαλοειδή της vinca).

Το χορηγούμενο από του στόματος ΖAOLIN έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ηπατική διαταραχή στις ακόλουθες δοσολογίες:

- 60 mg/m2 σε 7 ασθενείς με ήπια ηπατική διαταραχή (χολερυθρίνη < 1,5 x UNL και ALT και/ή AST από 1,5 έως 2,5 x UNL),

- 50 mg/m2 σε 6 ασθενείς με μέτρια ηπατική διαταραχή (χολερυθρίνη μεταξύ 1,5 και 3 x UNL ανεξαρτήτως του επιπέδου ALT και AST).

Η ασφάλεια και η φαρμακοκινητική του vinorelbine δε μετεβλήθησαν σε αυτούς τους ασθενείς στις δοσολογίες που δοκιμάστηκαν.

Το από του στόματος χορηγούμενο vinorelbine δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική διαταραχή επομένως, δε συνιστάται η χρήση σε αυτούς τους ασθενείς (βλ.

παραγράφους 4.2, 5.2).

Λόγω του χαμηλού επιπέδου νεφρικής απέκκρισης, δεν υφίσταται φαρμακοκινητική αιτιολογία για μείωση της δόσης του ΖAOLIN σε ασθενείς με επηρεασμένη νεφρική λειτουργία (βλ. παραγράφους 4.2, 5.2).

4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές

αλληλεπίδρασης Ταυτόχρονη χρήση που αντενδείκνυται Εμβόλιο κίτρινου πυρετού: κίνδυνος θανατηφόρου γενικευμένης νόσου εμβολίου (βλ.

παράγραφο 4.3).

Ταυτόχρονη χρήση που δε συνιστάται

Εμβόλια με ζώντες εξασθενημένους ιούς: (για το εμβόλιου κίτρινου πυρετού, βλέπε ταυτόχρονη χρήση που αντενδείκνυται) όπως με όλα τα κυτταροτοξικά, κίνδυνος γενικευμένης νόσου εμβολίου, πιθανώς θανατηφόρου. Ο κίνδυνος αυτός αυξάνεται σε ασθενείς ήδη ανοσοκατασταλμένους από τις υποκείμενες νόσους τους. Συνιστάται η χρήση απενεργοποιημένου εμβολίου όταν υπάρχει (πολυομυελίτιδα) (βλ. παράγραφο 4.4).

Φαινυτοΐνη: όπως με όλα τα κυτταροτοξικά, κίνδυνος επιδείνωσης των σπασμών που είναι αποτέλεσμα μειωμένης απορρόφησης της φαινυτοΐνης από το πεπτικό, η οποία οφείλεται στο κυτταροτοξικό φάρμακο ή απώλεια της αποτελεσματικότητας του κυτταροτοξικού φαρμάκου λόγω αυξημένου ηπατικού μεταβολισμού που οφείλεται στη φαινυτοΐνη.

Ιτρακοναζόλη: αυξημένη νευροτοξικότητα των αλκαλοειδών της vinca λόγω μείωσης του ηπατικού τους μεταβολισμού.

Ταυτόχρονη χρήση που πρέπει να εξεταστεί Σισπλατίνη: Δεν υπάρχει αμοιβαία φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση όταν το vinorelbine συνδυάζεται με σισπλατίνη σε μερικούς κύκλους θεραπείας. Ωστόσο, η συχνότητα εμφάνισης κοκκιοκυτταροπενίας σχετιζόμενης με τη χορήγηση του vinorelbine σε συνδυασμό με σισπλατίνη ήταν μεγαλύτερη από τη σχετιζόμενη με τη χορήγηση του vinorelbine ως μονοθεραπεία.

Μitomycin C: αυξάνεται ο κίνδυνος βρογχόσπασμου και δύσπνοιας, σε σπάνιες περιπτώσεις παρατηρήθηκε διάμεση πνευμονία.

Κυκλοσπορίνη, tacrolimus: υπερβολική ανοσοκαταστολή με κίνδυνο λεμφοϋπερπλασίας.

Καθώς τα αλκαλοειδή της vinca είναι γνωστά ως υποστρώματα της Ρ-γλυκοπρωτεΐνης και απουσία ειδικής μελέτης, πρέπει να εφίσταται προσοχή όταν το ΖAOLIN συνδυάζεται με ισχυρούς τροποποιητές αυτού του μεμβρανικού μεταφορέα.

Ο συνδυασμός του ΖAOLIN με άλλα φάρμακα με γνωστή τοξικότητα του μυελού των οστών, είναι δυνατόν να επιφέρει παρόξυνση των μυελοκατασταλτικών ανεπιθύμητων ενεργειών.

Δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση όταν το vinorelbine συνδυάζεται με ορισμένους άλλους χημειοθεραπευτικούς παράγοντες (πακλιταξέλη, δοσεταξέλη, καπεσιταβίνη και από του στόματος κυκλοφωσφαμίδη).

Καθώς το CYP3Α4 κυρίως εμπλέκεται στον μεταβολισμό του vinorelbine, ο συνδυασμός με ισχυρούς αναστολείς αυτού του ισοενζύμου (π.χ. αζολικά αντιμυκητιασικά όπως κετοκοναζόλη και ιτρακοναζόλη) θα μπορούσε να αυξήσει τις συγκεντρώσεις του vinorelbine στο αίμα και ο συνδυασμός με ισχυρούς επαγωγείς αυτού του ισοενζύμου (π.χ. ριφαμπικίνη, φαινυτοΐνη) θα μπορούσε να μειώσει τις συγκεντρώσεις του vinorelbine στο αίμα.

Αντιεμετικά φάρμακα όπως 5ΗΤ3 ανταγωνιστές (π.χ. ονδανσετρόνη, γρανισετρόνη) δεν τροποποιούν τη φαρμακοκινητική του vinorelbine μαλακά καψάκια (βλ. παράγραφο 4.4).

Αυξημένη εμφάνιση ουδετεροπενίας βαθμού 3/4 προκλήθηκε όταν ενδοφλέβια vinorelbine συνδυάστηκε με lapatinib σε κλινική μελέτη φάσης Ι. Στη μελέτη αυτή, η συνιστώμενη δόση vinorelbine ενδοφλέβιας μορφής σε σχήμα 3 εβδομάδων κατά την ημέρα 1 και την ημέρα 8 ήταν 22,5 mg/m2 όταν συνδυάστηκε με 1.000 mg lapatinib ημερησίως. Τέτοιου τύπου συνδυασμός πρέπει να χορηγείται με προσοχή.

Αντιπηκτική θεραπεία: όπως με όλα τα κυτταροτοξικά, η συχνότητα παρακολούθησης του INR (International Normalized Ratio) πρέπει να αυξηθεί λόγω του ενδεχομένου

αλληλεπίδρασης με τα από του στόματος αντιπηκτικά και λόγω της υψηλής ενδο-ατομικής ποικιλότητας της πηκτικότητας στους ασθενείς με καρκίνο.

Η τροφή δεν τροποποιεί τη φαρμακοκινητική του vinorelbine.

4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Εγκυμοσύνη Τα δεδομένα που διατίθενται για τη χρήση vinorelbine στις έγκυες γυναίκες είναι ανεπαρκή.

Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν εμβρυοτοξικότητα και τερατογένεση (βλ. παράγραφο 5.3). Βάσει των αποτελεσμάτων μελετών σε ζώα και της φαρμακολογικής δράσης του φαρμακευτικού προϊόντος, υπάρχει ενδεχομένως κίνδυνος για διαταραχές στο έμβρυο.

Επομένως, το ΖAOLIN δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, εκτός εάν το ατομικό αναμενόμενο όφελος υπερτερεί σαφώς των ενδεχόμενων κινδύνων.

Εάν προκύψει εγκυμοσύνη κατά τη διάρκεια της θεραπείας, η ασθενής πρέπει να ενημερώνεται για τους κινδύνους που διατρέχει το αγέννητο παιδί και να παρακολουθείται προσεκτικά. Θα πρέπει να εξετάζεται η πιθανότητα γενετικής συμβουλευτικής.

Γυναίκες με δυνατότητα αναπαραγωγής Γυναίκες με δυνατότητα αναπαραγωγής πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και έως 3 μήνες μετά τη θεραπεία.

Θηλασμός Δεν είναι γνωστό εάν το vinorelbine απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Η απέκκριση του vinorelbine στο γάλα δεν έχει μελετηθεί σε μελέτες σε ζώα. Ο κίνδυνος στο παιδί που θηλάζει δεν μπορεί να αποκλειστεί επομένως, ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται πριν την έναρξη της θεραπείας με ΖAOLIN (βλ. παράγραφο 4.3).

Γονιμότητα Σε άνδρες που ακολουθούν θεραπεία με ΖAOLIN, συνιστάται να μην τεκνοποιούν κατά τη διάρκεια της θεραπείας και έως 3 μήνες τουλάχιστον μετά τη θεραπεία. Πριν από τη θεραπεία, πρέπει να αναζητείται συμβουλή για τη διατήρηση του σπέρματος εξαιτίας της πιθανότητας μη αναστρέψιμης στειρότητας ως συνέπεια της θεραπείας με vinorelbine.

4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών αλλά, βάσει του φαρμακοδυναμικού προφίλ, το vinorelbine δεν επηρεάζει την ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών.

Ωστόσο, απαιτείται προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν vinorelbine, δεδομένων ορισμένων ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου: βλέπε παράγραφο 4.8.

4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Η συνολικά αναφερόμενη συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών καθορίστηκε από τις κλινικές μελέτες σε 316 ασθενείς (132 ασθενείς με μη μικροκυτταρικό καρκίνο πνεύμονα και 184 ασθενείς με καρκίνο μαστού) οι οποίοι έλαβαν τη συνιστώμενη αγωγή vinorelbine (πρώτες τρεις χορηγήσεις με 60 mg/m²/εβδομάδα ακολουθούμενες από 80 mg/m²/εβδομάδα).

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν παρατίθενται παρακάτω ανά κατηγορία οργάνου συστήματος και ανά συχνότητα.

Επιπλέον ανεπιθύμητες ενέργειες από τη μετεγκριτική εμπειρία έχουν προστεθεί σύμφωνα με την ταξινόμηση MedDRA με συχνότητα Μη γνωστές.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες περιγράφηκαν χρησιμοποιώντας τα κοινά κριτήρια τοξικότητας NCI Πολύ συχνές ≥1/10 Συχνές ≥1/100, <1/10 Όχι συχνές ≥1/1.000, <1/100 Σπάνιες ≥1/10.000, <1/1.000 Πολύ σπάνιες<1/10.000 Μη γνωστές Μετεγκριτικές αναφορές Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν με το vinorelbine μαλακό καψάκιο:

Προεγκριτική εμπειρία:

Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου είναι καταστολή του μυελού των οστών με ουδετεροπενία, αναιμία και θρομβοπενία, τοξικότητα του γαστρεντερικού με ναυτία, έμετο, διάρροια, στοματίτιδα και δυσκοιλιότητα. Πολύ συχνά αναφέρθηκαν επίσης κόπωση και πυρετός.

Μετεγκριτική εμπειρία:

Το vinorelbine μαλακό καψάκιο χρησιμοποιείται ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με άλλους χημειοθεραπευτικούς παράγοντες όπως σισπλατίνη ή καπεσιταβίνη.

Οι πιο συχνές κατηγορίες οργάνου συστήματος που εμπλέκονται κατά τη μετεγκριτική εμπειρία είναι: «Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος», «Διαταραχές του γαστρεντερικού» και «Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης». Οι πληροφορίες αυτές είναι σύμφωνες με την προεγκριτική εμπειρία.

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις Πολύ συχνές: Λοιμώξεις βακτηριακές, ιογενείς ή μυκητιασικές χωρίς ουδετεροπενία σε διαφορετικά σημεία G1-4: 12,7%, G3-4: 4,4%.

Συχνές: Λοιμώξεις βακτηριακές, ιογενείς ή μυκητιασικές ως αποτέλεσμα της καταστολής του μυελού των οστών και/ή της καταστολής του ανοσοποιητικού συστήματος (ουδετεροπενικές λοιμώξεις) είναι συνήθως αναστρέψιμες με κατάλληλη θεραπεία.

Ουδετεροπενική λοίμωξη G3-4: 3,5%.

Μη γνωστές: Ουδετεροπενική σηψαιμία, Σηψαιμία με επιπλοκές και μερικές φορές θανατηφόρος.

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος Πολύ συχνές: H καταστολή του μυελού των οστών με αποτέλεσμα κυρίως την ουδετεροπενία G1-4: 71,5%, G3: 21,8%, G4: 25,9% είναι αναστρέψιμη και αποτελεί την τοξικότητα που περιορίζει τη δόση.

Λευκοπενία G1-4: 70,6%, G3: 24,7%, G4: 6% Αναιμία G1-4: 67,4 %, G3-4: 3,8 % Θρομβοπενία G1-2: 10,8 % Συχνές: Ουδετεροπενία G4 που σχετίζεται με πυρετό πάνω από 38°C συμπεριλαμβανομένης εμπύρετης ουδετεροπενίας: 2,8% Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης Μη γνωστές: Σοβαρή υπονατριαιμία Ψυχιατρικές διαταραχές Συχνές: Αϋπνία G1-2: 2,8% Διαταραχές του νευρικού συστήματος Πολύ συχνές: Οι νευροαισθητικές διαταραχές G1-2: 11,1% περιορίστηκαν γενικά σε απώλεια των αντανακλαστικών των εν τω βάθει τενόντων και σπάνια ήταν σοβαρές.

Συχνές: Νευροκινητικές διαταραχές G1-4: 9,2%, G3-4: 1,3% Κεφαλαλγία: G1-4: 4,1%, G3-4: 0,6% Ζάλη: G1-4: 6%, G3-4: 0,6% Διαταραχές της γεύσης: G1-2: 3,8% Όχι συχνές: Αταξία βαθμού 3: 0,3% Οφθαλμικές διαταραχές Συχνές: Οπτικές διαταραχές G1-2: 1,3% Καρδιακές διαταραχές Όχι συχνές: Καρδιακή ανεπάρκεια και καρδιακή δυσρυθμία Μη γνωστές: Έμφραγμα του μυοκαρδίου σε ασθενείς με ιατρικό ιστορικό καρδιοπάθειας ή παράγοντες κινδύνου για την καρδιά.

Αγγειακές διαταραχές Συχνές: Υπέρταση G1-4: 2,5%, G3-4: 0,3% Υπόταση G1-4: 2,2%, G3-4: 0,6% Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου Συχνές: Δύσπνοια G1-4: 2,8%, G3-4: 0,3% Βήχας: G1-2: 2,8% Διαταραχές του γαστρεντερικού Πολύ συχνές: Ναυτία G1-4: 74,7%, G3-4: 7,3% Έμετος G1-4: 54,7%, G3-4: 6,3%. Υποστηρικτική αγωγή (ονδασετρόνη)

μπορεί να μειώσει την εμφάνιση ναυτίας και εμέτου (βλ. παράγραφο 4.4).

Διάρροια G1-4: 49,7 %, G3-4: 5,7% Ανορεξία G1-4: 38,6%, G 3-4: 4,1% Στοματίτιδα G1-4: 10,4 %, G3-4: 0,9% Κοιλιακό άλγος: G1-4: 14,2% Δυσκοιλιότητα G1-4: 19%, G3-4: 0,9%. Η συνταγογράφηση καθαρτικών ενδεχομένως είναι κατάλληλη σε ασθενείς με προηγούμενο ιστορικό δυσκοιλιότητας και/ή ασθενείς που έλαβαν ταυτόχρονα θεραπεία με οπιοειδή αναλγητικά (βλ. παράγραφο 4.4).

Στομαχικές διαταραχές: G1-4: 11,7% Συχνές: Οισοφαγίτιδα G1-3: 3,8%, G3: 0,3% Δυσφαγία G1-2: 2,3% Όχι συχνές: Παραλυτικός ειλεός G3-4: 0,9% [κατ’ εξαίρεση θανατηφόρος]. Η θεραπεία μπορεί να ξεκινήσει ξανά μετά την επαναφορά της φυσιολογικής κινητικότητας του εντέρου.

Μη γνωστές: Αιμορραγία του γαστρεντερικού σωλήνα Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων Συχνές: Ηπατικές διαταραχές G1-2: 1,3% Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Πολύ συχνές: Μπορεί να εμφανιστεί αλωπεκία συνήθως ήπιας μορφής G1-2:29,4% Συχνές: Δερματικές αντιδράσεις G1-2: 5,7% Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού Συχνές: Αρθραλγία συμπεριλαμβανομένου άλγους στη γνάθο Μυαλγία: G1-4: 7%, G3-4: 0,3% Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών Συχνές: Δυσουρία G1-2: 1,6%

Άλλες διαταραχές του ουροποιογεννητικού συστήματος G1-2: 1,9% Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Πολύ συχνές: Κόπωση/αίσθημα κακουχίας G1-4: 36,7 %, G3-4: 8,5% Πυρετός G1-4: 13,0%, G3-4: 12,1% Συχνές: Άλγος συμπεριλαμβανομένου άλγους στη θέση του όγκου G1-4: 3,8%, G3-4: 0,6% Ρίγη: G1-2: 3,8% Έρευνες Πολύ συχνές: Απώλεια σωματικού βάρους G1-4: 25%, G3-4: 0,3%.

Συχνές: Αύξηση σωματικού βάρους G1-2: 1,3%.

Ανεπιθύμητες ενέργειες με το vinorelbine, συμπύκνωμα προς έγχυση:

Ορισμένες ανεπιθύμητες ενέργειες παρατηρήθηκαν με το vinorelbine, συμπύκνωμα προς έγχυση κατά την προ- και μετεγκριτική εμπειρία, οι οποίες δεν αναφέρθηκαν με το vinorelbine μαλακό καψάκιο.

Προκειμένου να παρέχουμε ολοκληρωμένη πληροφόρηση και να προάγουμε την ασφάλεια της χρήσης του ZAOLIN μαλακό καψάκιο, αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται παρακάτω:

Ανεπιθύμητες ενέργειες με το vinorelbine, συμπύκνωμα προς έγχυση:

Ορισμένες ανεπιθύμητες ενέργειες παρατηρήθηκαν με το vinorelbine προς έγχυση κατά την προ- και μετεγκριτική εμπειρία, οι οποίες δεν αναφέρθηκαν με το vinorelbine μαλακό καψάκιο.

Προκειμένου να παρέχουμε ολοκληρωμένη πληροφόρηση και να προάγουμε την ασφάλεια της χρήσης του ZAOLIN μαλακό καψάκιο, αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται παρακάτω:

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις Όχι συχνές: Σηψαιμία (πολύ σπάνια θανατηφόρος)

Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος Μη γνωστές: Συστηματικές αλλεργικές αντιδράσεις όπως αναφυλαξία, αναφυλακτική καταπληξία ή αντιδράσεις αναφυλακτικού τύπου.

Διαταραχές του ενδοκρινικού συστήματος Μη γνωστές: Απρόσφορη έκκριση αντιδιουρητικής ορμόνης (SIADH)

Αγγειακές διαταραχές Όχι συχνές: Έξαψη και περιφερική ψυχρότητα Σπάνιες: Σοβαρή υπόταση, κατέρρειψη Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου Όχι συχνές: Βρογχόσπασμος μπορεί να συμβεί όπως και με τα υπόλοιπα αλκαλοειδή της vinca Σπάνιες: Διάμεση πνευμονοπάθεια έχει αναφερθεί ιδιαίτερα σε ασθενείς οι οποίοι ακολουθούν θεραπεία με vinorelbine σε συνδυασμό με mitomycin.

Διαταραχές του γαστρεντερικού Σπάνιες: Παγκρεατίτιδα

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τηχορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναισημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος.

Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες για την Ελλάδα μέσω του Εθνικού Οργανισμού Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585, Ιστότοπος: http://www.eof.gr και για την Κύπρο μέσω των Φαρμακευτικών Υπηρεσιών του Υπουργείου Υγείας, CY-1475 Λευκωσία, Φαξ: + 357 22608649, Ιστότοπος: www.moh.gov.cy/phs.

4.9. Υπερδοσολογία

Συμπτώματα Υπερδοσολογία με το ZAOLIN μαλακό καψάκιο θα μπορούσε να προκαλέσει υποπλασία του μυελού των οστών η οποία μερικές φορές σχετίζεται με λοίμωξη, πυρετό, παραλυτικό ειλεό και ηπατικές διαταραχές.

Επείγουσα αντιμετώπιση Πρέπει να εφαρμοστούν γενικά υποστηρικτικά μέτρα μαζί με μετάγγιση αίματος, αυξητικούς παράγοντες και αντιβιοτική αγωγή ευρέως φάσματος, όπως κρίνεται απαραίτητο από τον ιατρό. Συνιστάται στενή παρακολούθηση της ηπατικής λειτουργίας.

Αντίδοτο Δεν υπάρχει κανένα γνωστό αντίδοτο για την υπερδοσολογία του ZAOLIN.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική ομάδα: Αλκαλοειδή της vinca και ανάλογα, Κωδικός ATC: L01C A04 Μηχανισμός δράσης Το ZAOLIN είναι αντινεοπλασματικό φάρμακο που ανήκει στην οικογένεια των αλκαλοειδών της vinca, αλλά, σε αντίθεση με όλα τα άλλα αλκαλοειδή της vinca, το μόριο της καθαρανθίνης της vinorelbine έχει δομικά τροποποιηθεί. Σε μοριακό επίπεδο, δρα στη δυναμική ισορροπία της τουμπουλίνης μέσα στο σύστημα των μικροσωληνίσκων του κυττάρου. Αναστέλλει τον πολυμερισμό της τουμπουλίνης και συνδέεται κατά προτίμηση στους μιτωτικούς μικροσωληνίσκους επηρεάζοντας τους αξονικούς μικροσωληνίσκους μόνο σε υψηλές συγκεντρώσεις. Η ικανότητα για αναστολή της ελικοποίησης της τουμπουλίνης είναι μικρότερη από αυτή της vincristine.

Το ZAOLIN παρεμποδίζει τη μίτωση στη φάση G2-M, προκαλώντας τον θάνατο του κυττάρου στη μετάφαση ή κατά τη διάρκεια της επόμενης μίτωσης.

Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του vinorelbine σε παιδιατρικούς ασθενείς δεν έχουν επιβεβαιωθεί. Κλινικά δεδομένα από δύο μελέτες Φάσης ΙΙ, στις οποίες χρησιμοποιήθηκε ενδοφλέβιο vinorelbine σε 33 και 46 παιδιατρικούς ασθενείς με υποτροπιάζοντες συμπαγείς όγκους, συμπεριλαμβανομένου ραβδομυοσαρκώματος, άλλων σαρκωμάτων μαλακών μορίων, σαρκώματος Ewing, λιποσαρκώματος, σαρκώματος αρθρικού υμένα, ινοσαρκώματος, καρκίνου κεντρικού νευρικού συστήματος, οστεοσαρκώματος, νευροβλαστώματος σε δόσεις 30 έως 33,75 mg/m² κατά την Ημέρα 1 και Ημέρα 8 κάθε 3 εβδομάδες ή μία φορά εβδομαδιαίως για 6 εβδομάδες κάθε 8 εβδομάδες, δεν έδειξαν

σημαντική κλινική δραστικότητα. Το προφίλ τοξικότητας ήταν παρόμοιο με αυτό που αναφέρθηκε σε ενήλικες ασθενείς (παράγραφος 4.2).

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι του vinorelbine αξιολογήθηκαν στο αίμα.

Aπορρόφηση Μετά την από του στόματος χορήγηση, το vinorelbine απορροφάται ταχέως και η Tmax επιτυγχάνεται μεταξύ 1,5 και 3 ωρών, με μέγιστη συγκέντρωση στο αίμα (Cmax) 130 ng/ml περίπου μετά από δόση 80 mg/m². Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι περίπου 40% και η ταυτόχρονη λήψη τροφής δε μεταβάλλει την έκθεση στο vinorelbine.

Το από του στόματος vinorelbine 60 και 80 mg/m² καταλήγει σε συγκρίσιμα επίπεδα αίματος με αυτά που προκύπτουν από τα 25 και 30 mg/m² της ενδοφλέβιας μορφής αντίστοιχα.

Τα επίπεδα του vinorelbine στο αίμα αυξάνονται αναλογικά με τη δόση έως τα 100 mg/m².

Η ενδοατομική ποικιλότητα των επιπέδων είναι παρόμοια μετά την ενδοφλέβια και την από του στόματος χορήγηση.

Κατανομή Ο όγκος κατανομής σε σταθεροποιημένη κατάσταση είναι μεγάλος, κατά μέσο όρο 21,2 l/kg-1 (εύρος: 7,5-39,7 l/kg-1) υποδεικνύοντας εκτενή κατανομή στους ιστούς.

Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες πλάσματος είναι ασθενής (13,5%), όμως το vinorelbine συνδέεται ισχυρά με τα έμμορφα συστατικά και ιδιαίτερα τα αιμοπετάλια (78%).

Υπάρχει σημαντική πρόσληψη του vinorelbine στους πνεύμονες, όπως εκτιμήθηκε με χειρουργικές πνευμονικές βιοψίες οι οποίες έδειξαν συγκέντρωση έως 300 φορές μεγαλύτερη από ότι στον ορό αίματος. Το vinorelbine δεν έχει εντοπισθεί στο κεντρικό νευρικό σύστημα.

Βιομετατροπή Όλοι οι μεταβολίτες του vinorelbine σχηματίζονται από την CYP3Α4 ισομορφή του κυτοχρώματος Ρ450, εκτός από το 4-O-deacetylvinorelbine το οποίο φαίνεται να σχηματίζεται από τις καρβοξυλεστεράσες. Το 4-O-deacetylvinorelbine είναι ο μόνος ενεργός μεταβολίτης και ο κύριος μεταβολίτης που παρατηρείται στο αίμα.

Δεν έχουν βρεθεί θειϊκά ή γλυκουρονικά σύμπολοκα.

Απομάκρυνση Ο μέσος τερματικός χρόνος ημιζωής της vinorelbine είναι 40 ώρες περίπου. Η κάθαρση του αίματος είναι υψηλή, προσεγγίζοντας την ηπατική ροή αίματος και είναι 0,72 l/h-1/kg-1 (εύρος: 0,32-1,26 l/h-1/kg-1).

Η νεφρική αποβολή είναι χαμηλή <5 % της δόσης που χορηγείται) και σχετίζεται κυρίως με την μητρική ουσία. Η απέκκριση μέσω των χοληφόρων είναι η κύρια οδός αποβολής του αναλλοίωτου vinorelbine, το οποία είναι η κύρια ουσία που ανακτάται και των μεταβολιτών της.

Ειδικές ομάδες ασθενών Νεφρική και ηπατική ανεπάρκεια:

Δεν έχουν μελετηθεί οι επιδράσεις της νεφρικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική του vinorelbine. Όμως, η μείωση της δόσης σε περίπτωση μειωμένης νεφρικής λειτουργίας δεν ενδείκνυται με το vinorelbine λόγω της χαμηλής νεφρικής αποβολής.

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του από του στόματος χορηγούμενου vinorelbine δεν τροποποιήθηκαν μετά τη χορήγηση 60 mg/m2 σε 7 ασθενείς με ήπια ηπατική διαταραχή

(χολερυθρίνη < 1,5 x UNL και ALT και/ή AST από 1,5 έως 2,5 x UNL) και 50 mg/m2 σε 6 ασθενείς με μέτρια ηπατική ανεπάρκεια (χολερυθρίνη από 1,5 έως 3 x UNL ανεξαρτήτως των επιπέδων ALT και AST).

Η ασφάλεια και η φαρμακοκινητική του vinorelbine δεν μεταβλήθηκαν σε αυτούς τους ασθενείς στις ελεγχόμενες δόσεις.

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για ασθενείς με σοβαρή ηπατική διαταραχή επομένως, η χρήση του ZAOLIN δε συνιστάται (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4)

Ηλικιωμένοι ασθενείς Μια μελέτη με από του στόματος χορηγούμενο vinorelbine σε ηλικιωμένους ασθενείς ( ≥ 70 ετών) με NSCLC έδειξε ότι η φαρμακοκινητική του vinorelbine δεν επηρεάστηκε από την ηλικία. Ωστόσο, επειδή οι ηλικιωμένοι ασθενείς είναι ευπαθείς, πρέπει να δίνεται προσοχή όταν αυξάνεται η δόση του ZAOLIN μαλακό καψάκιο (βλ. παράγραφο 4.2).

Συσχέτιση φαρμακοκινητικής/φαρμακοδυναμικής Αποδείχθηκε μια ισχυρή συσχέτιση μεταξύ της έκθεσης στο αίμα και της έλλειψης λευκοκυττάρων ή πολυμορφοπύρηνων.

5.3. Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Το vinorelbine προκάλεσε βλάβες των χρωμοσωμάτων αλλά δεν ήταν μεταλλαξιογόνος στη δοκιμασία Ames.

Υποτίθεται ότι το vinorelbine μπορεί να έχει μεταλλαξιογόνο δράση (επαγωγή ανευπλοειδίας και πολυπλοειδίας) στον άνθρωπο.

Σε μελέτες αναπαραγωγής σε ζώα, το vinorelbine ήταν θανατηφόρο για το έμβρυο και τερατογόνο.

Δεν παρατηρήθηκε καμία αιμοδυναμική επίδραση σε σκύλους μετά τη χορήγηση της μέγιστης ανεκτής δόσης vinorelbine. Παρουσιάσθηκαν μόνο μερικές μη σημαντικές διαταραχές της επαναπόλωσης όπως και με άλλα αλκαλοειδή της vinca που εξετάσθηκαν.

Δεν παρουσιάσθηκε καμία δράση στο καρδιαγγειακό σύστημα μετά από χορήγηση επανειλημμένων δόσεων vinorelbine στα πρωτεύοντα για 39 εβδομάδες.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1. Κατάλογος εκδόχων

Περιεχόμενο καψακίου:

Πολυαιθυλενογλυκόλη 400 Πολυσορβικό 80 (Ε433)

Ύδωρ κεκαθαρμένο Περίβλημα καψακίου:

Ζελατίνη 160 Υγρή μερικώς αφυδατωμένη σορβιτόλη (Ε420)

Διοξείδιο του τιτανίου (Ε171)

Ύδωρ κεκαθαρμένο, ZAOLIN 20 mg και 80 mg μαλακά καψάκια: κίτρινο οξείδιο σιδήρου (E172)

ZAOLIN 30 mg μαλακά καψάκια: οξείδιο του σιδήρου κόκκινο (E172)

6.2. Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3. Διάρκεια ζωής

3 χρόνια

6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε ψυγείο (2°C-8°C).

6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κουτί που περιέχει blister από PVC/PVDC-Al με στρώμα χαρτιού ασφαλείας για παιδιά.

Κουτί που περιέχει blister από Al/Al Μέγεθος συσκευασίας: 1 ή των 4 blister του 1 μαλακού καψακίου. Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε προϊόν που δεν έχει χρησιμοποιηθεί ή υπόλειμμα πρέπει να απορριφθεί σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

ΦΑΡΜΑΖΑΚ AΝΩΝΥΜΗ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ EΜΠΟΡΙΚΗ ΒΙΟΜΗΧΑΝΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ δ.τ. PHARMAZAC AE Ναούσης 31, 104 47 Αθήνα Τηλ.: 210 3418889-97

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης:

Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης:

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ