ZATEVEN — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

ZATEVEN 10 mg/ 10 mg δισκία ZATEVEN 10 mg/ 20 mg δισκία ZATEVEN 10 mg/ 40 mg δισκία ZATEVEN 10 mg/ 80 mg δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε δισκίο περιέχει 10 mg εζετιμίμπη και 10, 20, 40 ή 80 mg ατορβαστατίνη (ως τριϋδρική ασβεστιούχο ατορβαστατίνη).

Έκδοχα με γνωστές δράσεις Κάθε 10 mg/ 10 mg δισκίου περιέχουν 145 mg λακτόζη.

Κάθε 10 mg/ 20 mg δισκίου περιέχουν 170 mg λακτόζη.

Κάθε 10 mg/ 40 mg δισκίου περιέχουν 219 mg λακτόζη.

Κάθε 10 mg/ 80 mg δισκίου περιέχουν 317 mg λακτόζη.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Δισκίο 10 mg / 10 mg δισκίο: Λευκά έως υπόλευκα δισκία, σε σχήμα καψακίου (12.7mm x 5.1mm) με τον αριθμό «1» να απεικονίζεται στη μία πλευρά.

10 mg / 20 mg δισκίο: Λευκά έως υπόλευκα δισκία, σε σχήμα καψακίου (14.5mm x 6.8 mm) με τον αριθμό «2» να απεικονίζεται στη μία πλευρά.

10 mg / 40 mg δισκίο: Λευκά έως υπόλευκα δισκία, σε σχήμα καψακίου (16.4mm x 6.3 mm) με τον αριθμό «3» να απεικονίζεται στη μία πλευρά.

10 mg / 80 mg δισκίο: Λευκά έως υπόλευκα δισκία, σε σχήμα καψακίου (17.0mm x 8.0mm) με τον αριθμό «4» να απεικονίζεται στη μία πλευρά.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το ZATEVEN ως συμπληρωματικό στη δίαιτα ενδείκνυται ως θεραπεία υποκατάστασης για ενήλικες ασθενείς με πρωτοπαθή (ετερόζυγη και ομόζυγη οικογενή και μη-οικογενή) υπερχοληστερολαιμία ή μικτή υπερλιπιδαιμία ήδη ελεγχόμενη με ατορβαστατίνη και εζετιμίμπη που χορηγούνται ταυτοχρόνως στο ίδιο επίπεδο δόσης.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Η προτεινόμενη δόση του ZATEVEN είναι 1 δισκίο την ημέρα.

Η μέγιστη προτεινόμενη δόση του ZATEVEN είναι 10 mg / 80 mg την ημέρα.

Ο ασθενής θα πρέπει να είναι σε κατάλληλη διαιτητική αγωγή για τη μείωση λιπιδίων και θα πρέπει να τη συνεχίσει κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το ZATEVEN.

Το ZATEVEN δεν είναι κατάλληλο για αρχική θεραπεία. Εάν κριθεί απαραίτητο, η έναρξη της θεραπείας και η προσαρμογή της δόσης θα πρέπει να γίνουν με τις επιμέρους μονοθεραπείας και αφού έχει ρυθμιστεί η κατάλληλη δοσολογία, είναι δυνατή η μετάβαση στο σταθερό συνδυασμό με την κατάλληλη δόση.

Ηλικιωμένοι Δε χρειάζεται προσαρμογή δόσης για τους ηλικιωμένους ασθενείς (βλέπε παράγραφο 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του ZATEVEN σε παιδιά και εφήβους δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί (βλέπε παράγραφο 5.2). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία Το ZATEVEN δε συνιστάται σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια (Child Pugh >7, βλέπε παράγραφο 4.4 και 5.2). Το ZATEVEN αντενδείκνυται σε ασθενείς με ενεργό ηπατική νόσο (βλέπε παράγραφο 4.3).

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία Δε απαιτείται προσαρμογή της δόσης για τους ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 5.2).

Συγχορήγηση με ουσίες που δεσμεύουν τα χολικά οξέα Η δόση του ZATEVEN θα πρέπει να χορηγείται είτε ≥ 2 ώρες πριν είτε ≥ 4 ώρες μετά τη χορήγηση ουσιών που δεσμεύουν τα χολικά οξέα.

Συγχορήγηση με άλλα φάρμακα Σε ασθενείς που λαμβάνουν αντιιικούς παράγοντες για την ηπατίτιδα C ελμπασβίρη/γραζοπρεβίρη ταυτόχρονα με ατορβαστατίνη, η δόση της ατορβαστατίνης δε θα πρέπει να ξεπερνά τα 20 mg την ημέρα (βλέπε παράγραφο 4.4 και 4.5).

Τρόπος χορήγησης Το ZATEVEN χορηγείται από το στόμα. Το δισκίο θα πρέπει να καταπίνεται με μία επαρκή ποσότητα υγρού (π.χ. ένα ποτήρι νερό).

Το ZATEVEN μπορεί να χορηγηθεί ως μία εφάπαξ δόση σε οποιαδήποτε (αλλά κατά προτίμηση την ίδια) ώρα της ημέρας, με ή χωρίς τροφή.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες ή σε οποιαδήποτε από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Η θεραπεία με το ZATEVEN αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της κύησης και του θηλασμού και σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που δε λαμβάνουν κατάλληλα μέτρα αντισύλληψης (βλέπε παράγραφο 4.6).

Το ZATEVEN αντενδείκνυται σε ασθενείς με ενεργό ηπατική νόσο ή ανεξήγητα εμμένουσες αυξήσεις των τρανσαμινασών που υπερβαίνουν 3 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN) και σε ασθενείς που θεραπεύονται με τα αντιιικά της ηπατίτιδας C glecaprevir/pibrentasvir.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Μυοπάθεια/ραβδομυόλυση Σύμφωνα με την εμπειρία μετά την κυκλοφορία της εζετιμίμπης, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης. Οι περισσότεροι ασθενείς οι οποίοι παρουσίασαν ραβδομυόλυση λάμβαναν στατίνη ταυτόχρονα με εζετιμίμπη. Ωστόσο, η ραβδομυόλυση έχει αναφερθεί πολύ σπάνια με εζετιμίμπη ως μονοθεραπεία και πολύ σπάνια με την προσθήκη της εζετιμίμπης σε άλλους παράγοντες που είναι γνωστό ότι σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο ραβδομυόλυσης.

Η ατορβαστατίνη, όπως άλλοι αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, ενδέχεται να επηρεάσει σε σπάνιες περιπτώσεις τους σκελετικούς μύες και να προκαλέσει μυαλγία, μυοσίτιδα και μυοπάθεια που μπορεί να εξελιχθούν σε ραβδομυόλυση, μία δυνητικά απειλητική για τη ζωή κατάσταση, που χαρακτηρίζεται από σημαντικά αυξημένα επίπεδα κρεατινο-φωσφορικής-κινάσης (CPK) (>10 φορές

το ανώτερο φυσιολογικό όριο ULN), μυοσφαιριναιμία και μυοσφαιρινουρία, που ενδέχεται να οδηγήσουν σε νεφρική ανεπάρκεια. Έχουν υπάρξει πολύ σπάνιες αναφορές περί ανοσολογικά διαμεσολαβούμενης νεκρωτικής μυοπάθειας (IMNM) κατά τη διάρκεια ή μετά τη θεραπεία με στατίνες, συμπεριλαμβανομένης της ατορβαστατίνης. Η IMNM χαρακτηρίζεται κλινικά από αδυναμία των εγγύς μυών και από αυξημένα επίπεδα κινάσης της κρεατινίνης στον ορό, τα οποία διατηρούνται ακόμα και μετά τη διακοπή της αγωγής με στατίνες.

Πριν τη θεραπεία Το ZATEVEN θα πρέπει να συνταγογραφείται με προσοχή σε ασθενείς με παράγοντες προδιάθεσης για ραβδομυόλυση. Θα πρέπει να γίνεται μέτρηση του επιπέδου της κρεατινο-φωσφορικής-κινάσης (CPK) πριν την έναρξη της θεραπείας στις ακόλουθες καταστάσεις:

• νεφρική δυσλειτουργία

• υποθυρεοειδισμό,

• προσωπικό ή οικογενειακό ιστορικό κληρονομικών μυϊκών διαταραχών

• προηγούμενο ιστορικό μυϊκής τοξικότητας με μια στατίνη ή φιβράτη

• προηγούμενο ιστορικό ηπατικής νόσου και/ή όπου καταναλώνονται σημαντικές ποσότητες αλκοόλ

• σε ηλικιωμένους (ηλικία>70 ετών), η αναγκαιότητα αυτής της μέτρησης θα πρέπει να ληφθεί υπόψη, σύμφωνα με την παρουσία άλλων παραγόντων προδιάθεσης για ραβδομυόλυση

• καταστάσεις στις οποίες στις οποίες ενδέχεται να συμβεί μια αύξηση των επιπέδων στο πλάσμα, όπως οι αλληλεπιδράσεις (βλέπε παράγραφο 4.5) και οι ειδικοί πληθυσμοί συμπεριλαμβανομένων των γενετικών υποπληθυσμών (βλέπε παράγραφο 5.2)

Σε αυτές τις καταστάσεις, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ο κίνδυνος της θεραπείας σε σχέση με το πιθανό όφελος, και συνιστάται κλινική παρακολούθηση.

Εάν τα επίπεδα της κρεατινο-φωσφορικής-κινάσης CPK είναι ιδιαίτερα αυξημένα (>5 φορές x ULN)

πριν την έναρξη, η θεραπεία δε θα πρέπει να αρχίσει.

Μέτρηση της κρεατινο-φωσφορικής-κινάσης Η μέτρηση της κρεατινο-φωσφορικής-κινάσης (CPK) δεν θα πρέπει να γίνεται μετά από έντονη άσκηση ή με την παρουσία οποιασδήποτε άλλης αιτίας αύξησης της CPK, καθώς αυτό καθιστά δύσκολη την ερμηνεία της τιμής της. Εάν τα επίπεδα της CPK είναι ιδιαίτερα αυξημένα πριν από την έναρξη (>5 φορές x ULN), θα πρέπει να γίνεται ξανά μέτρηση των επιπέδων μετά από 5 έως 7 ημέρες ώστε να επιβεβαιωθούν τα αποτελέσματα.

Έλεγχος κατά τη διάρκεια της θεραπείας

• Θα πρέπει να ζητείται από τους ασθενείς να αναφέρουν άμεσα μυϊκό πόνο, κράμπες, ή αδυναμία, ιδιαίτερα αν συνοδεύονται από αίσθημα κακουχίας ή πυρετό ή εάν τα μυϊκά σημεία και συμπτώματα επιμένουν μετά τη διακοπή του ZATEVEN.

• Εάν τα συμπτώματα αυτά εμφανίζονται κατά το διάστημα που ο ασθενής λαμβάνει θεραπεία με το ZATEVEN, θα πρέπει να γίνεται μέτρηση των επιπέδων της CPK. Εάν τα επίπεδα της CPK είναι σημαντικά αυξημένα (>5 x ULN), η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί.

• Εάν τα μυϊκά συμπτώματα είναι σοβαρά και προκαλούν καθημερινή δυσφορία, ακόμη και αν τα επίπεδα της CPK είναι αυξημένα έως ≤5 x ULN, θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας.

• Εάν τα συμπτώματα υποχωρήσουν και τα επίπεδα της CPK επιστρέψουν στα φυσιολογικά επίπεδα, τότε μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο επανέναρξης της θεραπείας με ZATEVEN ή η έναρξη της αγωγής με ένα σκεύασμα που περιέχει άλλη στατίνη στη χαμηλότερη δόση και υπό στενή παρακολούθηση.

• Το ZATEVEN πρέπει να διακόπτεται εάν εμφανιστεί κλινικά σημαντική αύξηση των επιπέδων CPK (>10 φορές x ULN), ή εάν υπάρχει διάγνωση ή υποψία ραβδομυόλυσης.

Ταυτόχρονη θεραπεία με άλλα προϊόντα Λόγω του συστατικού ατορβαστατίνη του ZATEVEN, αυξάνεται ο κίνδυνος της ραβδομυόλυσης όταν η ατορβαστατίνη χορηγείται ταυτόχρονα με ορισμένα φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία μπορεί να

αυξήσουν τη συγκέντρωση της ατορβαστατίνης στο πλάσμα, όπως οι ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 ή οι πρωτεΐνες μεταφοράς (π.χ. κυκλοσπορίνη, τελιθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, δελαβιρδίνη, στιριπεντόλη, κετοκοναζόλη, βορικοναζόλη, ιτρακοναζόλη, ποζακοναζόλη, και ορισμένοι HIV αναστολείς πρωτεασών, συμπαριλαμβανωμένης της ριτοναβίρης, της λοπιναβίρης, της αταζαναβίρης, της ινδιναβίρης, της δαρουναβίρης, της τιπραναβίρης/ριτοναβίρης κλπ). Ο κίνδυνος μυοπάθειας ενδέχεται επίσης να αυξηθεί με τη ταυτόχρονη χρήση της γεμφιβροζίλης και άλλων παραγώγων ινικού οξέος, αντιιικών για τη θεραπεία της ηπατίτιδας C (HCV) (μποσεπρεβίρη, τελαπρεβίρη, ελμπασβίρη/γραζοπρεβίρη), της ερυθρομυκίνης ή εζετιμίμπης. Εάν είναι δυνατόν, εναλλακτικές (χωρίς αλληλεπίδραση) θεραπείες θα πρέπει να εξετάζονται στη θέση αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων.

Σε περιπτώσεις στις οποίες η συγχορήγηση αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων με το ZATEVEN είναι απαραίτητη, το όφελος και ο κίνδυνος από την ταυτόχρονη θεραπεία θα πρέπει να εξετάζεται με προσοχή. Όταν οι ασθενείς λαμβάνουν φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία αυξάνουν τη συγκέντρωση της ατορβαστατίνης στο πλάσμα, συνιστάται μία χαμηλότερη μέγιστη δόση του ZATEVEN.

Επιπρόσθετα, στην περίπτωση των ισχυρών αναστολέων του CYP3A4, θα πρέπει να εξετάζεται μία μικρότερη δόση έναρξης του ZATEVEN και συνιστάται η κατάλληλη κλινική παρακολούθηση αυτών των ασθενών (βλέπε παράγραφο 4.5).

Το ZATEVEN δεν πρέπει να συγχορηγείται με μορφές φουσιδικού οξέος συστηματικής χρήσης ή μέσα σε 7 ημέρες από τη διακοπή της θεραπείας του φουσιδικού οξέος. Σε ασθενείς στους οποίους η συστηματική χορήγηση φουσιδικού οξέος θεωρείται ουσιώδης, θα πρέπει να διακοπεί η θεραπεία με στατίνη σε όλη τη διάρκεια της θεραπείας με φουσιδικό οξύ. Έχουν υπάρξει αναφορές ραβδομυόλυσης (συμπεριλαμβανομένων κάποιων μοιραίων συμβαμάτων) σε ασθενείς που λαμβάνουν φουσιδικό οξύ σε συνδυασμό με στατίνες (βλέπε παράγραφο 4.5). Ο ασθενής θα πρέπει να ενημερώνεται να αναζητά άμεσα ιατρική συμβουλή εάν εμφανίσει οποιαδήποτε συμπτώματα μυϊκής αδυναμίας, άλγους ή ευαισθησίας.

Η θεραπεία με στατίνη μπορεί να επαναεισαχθεί επτά ημέρες μετά την τελευταία δόση του φουσιδικού οξέος.

Σε εξαιρετικές περιστάσεις, στις οποίες απαιτείται παρατεταμένη συστηματική χορήγηση φουσιδικού οξέος, π.χ. για τη θεραπεία σοβαρής λοίμωξης, η ανάγκη για ταυτόχρονη χορήγηση του ZATEVEN και του φουσιδικού οξέος θα πρέπει να εξετάζεται μόνο για κάθε περίπτωση χωριστά και υπό στενή ιατρική επίβλεψη.

Ηπατικά ένζυμα Σε ελεγχόμενες δοκιμές συγχορήγησης σε ασθενείς που λαμβάνουν εζετιμίμπη και ατορβαστατίνη, έχουν παρατηρηθεί διαδοχικές αυξήσεις των τρανσαμινασών (3 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο [ULN] (βλέπε παράγραφο 4.8).

Ο έλεγχος της ηπατικής λειτουργίας θα πρέπει να γίνεται πριν την έναρξη της θεραπείας και στη συνέχεια περιοδικά. Οι ασθενείς που αναπτύσσουν οποιαδήποτε σημεία ή συμπτώματα που υποδηλώνουν ηπατική βλάβη θα πρέπει να κάνουν έλεγχο της ηπατικής λειτουργίας. Ασθενείς που εμφανίζουν αυξημένα επίπεδα τρανσαμινασών θα πρέπει να ελέγχονται μέχρι να υποχωρήσουν οι μη φυσιολογικές τιμές. Εάν μια αύξηση των τρανσαμινασών μεγαλύτερη των 3 x ULN επιμένει, τότε συνιστάται μείωση της δόσης ή διακοπή του ZATEVEN.

Το ZATEVEN θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που καταναλώνουν σημαντικές ποσότητες αλκοόλ και/ή έχουν ιστορικό ηπατικής νόσου.

Ηπατική Ανεπάρκεια Το ZATEVEN δε συνιστάται σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια, γιατί δεν είναι γνωστή η επίδραση της αυξημένης έκθεσης στην εζετιμίμπη σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παράγραφο 5.2).

Φιβράτες:

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της εζετιμίμπης όταν χορηγείται με φιβράτες δεν έχει τεκμηριωθεί. Επομένως, δε συνιστάται ταυτόχρονη θεραπεία με το ZATEVEN (βλέπε παράγραφο 4.5).

Κυκλοσπορίνη Απαιτείται προσοχή στην έναρξη του ZATEVEN σε ασθενείς που λαμβάνουν κυκλοσπορίνη. Οι συγκεντρώσεις της κυκλοσπορίνης θα πρέπει να ελέγχονται σε ασθενείς που λαμβάνουν ZATEVEN και κυκλοσπορίνη (βλέπε παράγραφο 4.5).

Αντιπηκτικά Εάν προστεθεί ZATEVEN στη θεραπεία με βαρφαρίνη, άλλο κουμαρινικό αντιπηκτικό, ή φλουϊνδιόνη, θα πρέπει να ελέγχεται κατάλληλα η Διεθνής Ομαλοποιημένη Σχέση (INR) (βλέπε παράγραφο 4.5).

Πρόληψη Αγγειακού Εγκεφαλικού Επεισοδίου με Επιθετική Μείωση των Επιπέδων Χοληστερόλης (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels - SPARCL)

Σε μια post-hoc ανάλυση υποκατηγοριών αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, σε ασθενείς χωρίς στεφανιαία νόσο (CHD) που είχαν υποστεί πρόσφατα αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο (TIA), υπήρξε μεγαλύτερη συχνότητα εμφάνισης αιμορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου σε ασθενείς οι οποίοι ξεκίνησαν θεραπεία με ατορβαστατίνη 80 mg συγκριτικά με εικονικό φάρμακο. Ο αυξημένος κίνδυνος ήταν ιδιαίτερα εμφανής σε ασθενείς με προηγούμενο ιστορικό αιμορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή κενοτοπιώδους εμφράκτου κατά την εισαγωγή στην μελέτη. Στους ασθενείς με προηγούμενο ιστορικό αιμορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή κενοτοπιώδους εμφράκτου, η αναλογία μεταξύ κινδύνου και οφέλους της ατορβαστατίνης 80 mg είναι αβέβαιη και ο δυνητικός κίνδυνος αιμορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου πρέπει να ληφθεί προσεκτικά υπόψη πριν την έναρξη της θεραπείας (βλ. παράγραφο 5.1).

Διάμεση πνευμονοπάθεια Εξαιρετικές περιπτώσεις διάμεσης πνευμονοπάθειας έχουν αναφερθεί με ορισμένες στατίνες, ιδιαίτερα με μακροχρόνια θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.8). Τα συμπτώματα που εμφανίζονται μπορεί να συμπεριλαμβάνουν δύσπνοια, μη παραγωγικό βήχα και επιδείνωση της γενικής κατάστασης υγείας (κόπωση, απώλεια βάρους και πυρετό). Εάν υπάρχει υποψία για κάποιο ασθενή ότι παρουσίασε διάμεση πνευμονοπάθεια, η θεραπεία με τη στατίνη θα πρέπει να διακοπεί.

Σακχαρώδης διαβήτης Ορισμένα στοιχεία υποδεικνύουν ότι οι στατίνες, ως κατηγορία αυξάνουν την γλυκόζη στο αίμα και σε ορισμένους ασθενείς σε υψηλό κίνδυνο για εμφάνιση διαβήτη στο μέλλον, μπορεί να παράγουν ένα επίπεδο υπεργλυκαιμίας όπου η κανονική αγωγή για διαβήτη είναι κατάλληλη. Αυτός ο κίνδυνος αντισταθμίζεται ωστόσο από την μείωση των αγγειακών κινδύνων με στατίνες και επομένως δεν θα πρέπει να αποτελεί την αιτία για την διακοπή θεραπείας με στατίνες. Ασθενείς σε κίνδυνο (γλυκόζη σε κατάσταση νηστείας 5,6 έως 6,9 mmol/L, BMI > 30 kg/m2, αυξημένα τριγλυκερίδια, υπέρταση) θα πρέπει να εξετάζονται τόσο κλινικά όσο και βιοχημικά σύμφωνα με τις εθνικές κατευθυντήριες οδηγίες.

Μυασθένεια gravis Σε λίγες περιπτώσεις έχει αναφερθεί ότι οι στατίνες προκαλούν εκ νέου (de novo) ή επιδεινώνουν προϋπάρχουσα μυασθένεια gravis ή οφθαλμική μυασθένεια (βλ. παράγραφο 4.8). Σε περίπτωση επιδείνωσης των συμπτωμάτων, η χορήγηση του [ονομασία προϊόντος] πρέπει να διακόπτεται. Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις υποτροπής κατά την (επανα-)χορήγηση της ίδιας ή διαφορετικής στατίνης Έκδοχα Το ZATEVEN περιέχει λακτόζη.

Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης, ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δε θα πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο.

Το ZATEVEN περιέχει νάτριο.

Το ZATEVEN περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23mg) ανά δισκίο, δηλαδή στην ουσία είναι «ελεύθερο νατρίου».

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις Πολλαπλοί μηχανισμοί ενδέχεται να συμβάλλουν σε πιθανές αλληλεπιδράσεις με αναστολείς της HMG Co-A αναγωγάσης. Φάρμακα ή φυτικά προϊόντα που αναστέλλουν συγκεκριμένα ένζυμα (π.χ.

CYP3A4) και/ή οδούς μεταφοράς (π.χ. OATP1B), ενδέχεται να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης στο πλάσμα και να οδηγήσουν σε αυξημένο κίνδυνο μυοπάθειας/ραβδομυόλυσης.

Συμβουλευτείτε τις πληροφορίες συνταγογράφησης όλων των συγχορηγούμενων φαρμάκων ώστε να λάβετε περαιτέρω πληροφορίες σχετικά με τις πιθανές αλληλεπιδράσεις τους με την ατορβαστατίνη ή/και το ενδεχόμενο μεταβολών του ενζύμου ή του μεταφορέα καθώς και για πιθανές προσαρμογές στη δόση και τα δοσολογικά σχήματα.

Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις όταν η εζετιμίμπη συγχορηγήθηκε με την ατορβαστατίνη.

Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στο ZATEVEN Αντιόξινα: Ταυτόχρονη χορήγηση με αντιόξινα μείωσε τον ρυθμό απορρόφησης της εζετιμίμπης, αλλά δεν είχε επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα της εζετιμίμπης. Ο μειωμένος αυτός ρυθμός απορρόφησης δεν θεωρείται κλινικά σημαντικός.

Χολεστυραμίνη: Ταυτόχρονη χορήγηση με χολεστυραμίνη μείωσε τη μέση AUC της συνολικής εζετιμίμπης (εζετιμίμπη + γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης) περίπου κατά 55 %. Η επιπρόσθετη μείωση της χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης (LDL-C) λόγω της προσθήκης εζετιμίμπης στη χολεστυραμίνη ενδέχεται να μειωθεί από αυτή την αλληλεπίδραση (βλέπε παράγραφο 4.2).

Κυκλοσπορίνη: Σε μία μελέτη οκτώ ασθενών μετά από μεταμόσχευση νεφρού, με κάθαρση κρεατινίνης > 50 ml/min σε σταθερή δόση κυκλοσπορίνης, μία εφάπαξ δόση εζετιμίμπης 10 mg οδήγησε σε αύξηση κατά 3,4 φορές (εύρος από 2,3 έως 7,9 φορές) της μέσης τιμής AUC για τη συνολική εζετιμίμπη σε σύγκριση με ένα υγιή πληθυσμό ελέγχου, που έλαβε μόνο εζετιμίμπη από μία άλλη μελέτη (n=17). Σε μία διαφορετική μελέτη, ένας ασθενής με μεταμόσχευση νεφρού με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια που λάμβανε κυκλοσπορίνη και πολλαπλά άλλα φαρμακευτικά προϊόντα, παρουσίασε μεγαλύτερη έκθεση κατά 12-φορές στη συνολική εζετιμίμπη σε σύγκριση με τους μάρτυρες που ταυτόχρονα λάμβαναν μόνο εζετιμίμπη. Σε μία διασταυρούμενη μελέτη δύο περιόδων σε δώδεκα υγιή άτομα, η καθημερινή χορήγηση 20 mg εζετιμίμπης για 8 ημέρες με μία εφάπαξ δόση κυκλοσπορίνης 100 mg στην 7η ημέρα είχε ως αποτέλεσμα μία μέση αύξηση 15% στην AUC της κυκλοσπορίνης (εύρος 10% μείωση έως 51% αύξηση) σε σύγκριση με μία εφάπαξ δόση 100 mg κυκλοσπορίνης μόνο. Δεν έχει διεξαχθεί ελεγχόμενη μελέτη σχετικά με την επίδραση της συγχορήγησης εζετιμίμπης στην έκθεση στην κυκλοσπορίνη σε ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού. Απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή στην έναρξη του ZATEVEN σε ασθενείς που λαμβάνουν κυκλοσπορίνη. Θα πρέπει να ελέγχονται οι συγκεντρώσεις κυκλοσπορίνης σε ασθενείς που λαμβάνουν ZATEVEN και κυκλοσπορίνη (βλέπε παράγραφο 4.4).

Φιβράτες: Ταυτόχρονη συγχορήγηση φαινοφιβράτης ή γεμφιβροζίλης αύξησε ελαφρώς τις συνολικές συγκεντρώσεις εζετιμίμπης περίπου κατά 1,5 και 1,7 φορές, αντίστοιχα. Παρόλο που οι αυξήσεις αυτές δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές, δε συνιστάται η συγχορήγηση του ZATEVEN με φιβράτες.

Επίδραση συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων στην ατορβαστατίνη

Η ατορβαστατίνη μεταβολίζεται από το κυτόχρωμα P450 3A4 (CYP3A4) και αποτελεί ένα υπόστρωμα των ηπατικών μεταφορέων, του πολυπεπτιδίου μεταφοράς οργανικών ανιόντων 1B1 (OATP1B1) και του 1B3 (OATP1B3) μεταφορέα. Οι μεταβολίτες της ατορβαστατίνης είναι υποστρώματα του OATP1B1. Η ατορβαστατίνη αναγνωρίζεται επίσης ως ένα υπόστρωμα της σχετιζόμενης με αντίσταση σε πολλαπλά φάρμακα πρωτεΐνης 1 (multi-drug resistance protein 1, MDR1) και της πρωτεΐνης αντίστασης στον καρκίνο του μαστού (BCRP), που ενδέχεται να περιορίσει την εντερική απορρόφηση και τη χολική κάθαρση της ατορβαστατίνης (βλέπε παράγραφο 5.2). Η ταυτόχρονη χορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων που είναι αναστολείς του CYP3A4 ή των πρωτεϊνών μεταφοράς, ενδέχεται να οδηγήσουν σε αυξημένες συγκεντρώσεις πλάσματος της ατορβαστατίνης και σε αυξημένο κίνδυνο μυοπάθειας. Ο κίνδυνος ενδέχεται επίσης να αυξηθεί με την ταυτόχρονη χορήγηση ατορβαστατίνης με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία έχουν τη δυνατότητα να προκαλέσουν μυοπάθεια, όπως τα παράγωγα ινικού οξέος και η εζετιμίμπη (βλέπε παράγραφο 4.3 και 4.4).

Αναστολείς του CYP3A4:

Ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 έχει αποδειχθεί ότι οδηγούν σε σημαντικά αυξημένες συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης (βλέπε πίνακα 1 και τις συγκεκριμένες πληροφορίες παρακάτω). Εάν είναι δυνατόν, θα πρέπει να αποφεύγεται η συγχορήγηση ισχυρών αναστολέων του CYP3A4 (π.χ. κυκλοσπορίνη, τελιθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, δελαβιρδίνη, στιριπεντόλη, κετοκοναζόλη, βορικοναζόλη, ιτρακοναζόλη, ποζακοναζόλη, ορισμένα αντιιικά που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του HCV (π.χ.

ελμπασβίρη/γραζοπρεβίρη) και αναστολείς της HIV πρωτεάσης συμπεριλαμβανομένης της ριτοναβίρης, λοπιναβίρης, αταζαναβίρης, ινδιναβίρης, δαρουναβίρης, κλπ.). Σε περιπτώσεις όπου δεν μπορεί να αποφευχθεί η συγχορήγηση αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων με ατορβαστατίνη, θα πρέπει να εξετάζεται χαμηλότερη αρχική και μέγιστη δόση ατορβαστατίνης και συνιστάται κατάλληλη κλινική παρακολούθηση του ασθενή (βλέπε πίνακα 1).

Οι μέτριοι αναστολείς του CYP3A4 (π.χ. ερυθρομυκίνη, διλτιαζέμη, βεραπαμίλη και φλουκοναζόλη)

ενδέχεται να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης στο πλάσμα (βλέπε πίνακα 1). Έχει παρατηρηθεί αυξημένος κίνδυνος μυοπάθειας με τη χρήση ερυθρομυκίνης σε συνδυασμό με στατίνες.

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αλληλεπίδρασης που να αξιολογούν τις επιδράσεις της αμιοδαρόνης ή της βεραπαμίλης στην ατορβαστατίνη. Είναι γνωστό ότι η αμιοδαρόνη και η βεραπαμίλη αναστέλουν τη δραστηριότητα του CYP3A4 και η συγχορήγηση με το ZATEVEN ενδέχεται να έχει ως αποτέλεσμα αυξημένη έκθεση στην ατορβαστατίνη. Επομένως, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο χαμηλότερης μέγιστης δόσης του ZATEVEN και συνιστάται η κατάλληλη κλινική παρακολούθηση του ασθενή όταν συγχορηγείται με μέτριους αναστολείς του CYP3A4. Συνιστάται κατάλληλη κλινική παρακολούθηση μετά την έναρξη ή κατόπιν αναπροσαρμογών στη δοσολογία του αναστολέα.

Αναστολείς της Πρωτεΐνης Αντοχής στον Καρκίνου του Μαστού (BCRP)

Η ταυτόχρονη χορήγηση προϊόντων που είναι αναστολείς της BCRP (π.χ. ελμπασβίρη και γραζοπρεβίρη) ενδέχεται να οδηγήσει σε αυξημένη συγκέντρωση της ατορβαστατίνης στο πλάσμα και σε αυξημένο κίνδυνο μυοπάθειας. Επομένως, θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο προσαρμογής της δόσης της ατορβαστατίνης με βάση τη συνταγογραφούμενη δόση. Η συγχορήγηση της ελμπασβίρης και της γραζοπρεβίρης με ατορβαστατίνη αυξάνει τις συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης στο πλάσμα κατά 1,9 φορές (βλέπε πίνακα 1). Συνεπώς, η δόση του ZATEVEN δε θα πρέπει να υπερβαίνει τα 10/20 mg ημερησίως σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα θεραπείες με προϊόντα που περιέχουν ελμπασβίρη ή γραζοπρεβίρη (βλέπε 4.2 και 4.4).

Επαγωγείς του κυτοχρώματος P450 3A4: Η ταυτόχρονη χορήγηση ατορβαστατίνης με επαγωγείς του κυτοχρώματος P450 3A4 [(π.χ. εφαβιρένζη, ριφαμπικίνη, υπερικό (St. John´s Wort)] ενδέχεται να οδηγήσει σε ποικίλες μειώσεις των συγκεντρώσεων της ατορβαστατίνης στο πλάσμα. Λόγω του διπλού μηχανισμού αλληλεπίδρασης της ριφαμπικίνης (επαγωγή του κυτοχρώματος P450 3A4 και αναστολή του μεταφορέα ηπατικής πρόσληψης OATP1B1), συνιστάται η ταυτόχρονη χορήγηση ατορβαστατίνης με ριφαμπικίνη, καθώς η καθυστέρηση χορήγησης ατορβαστατίνης μετά από τη χορήγηση ριφαμπικίνης έχει συσχετιστεί με σημαντική μείωση των συγκεντρώσεων της ατορβαστατίνης στο πλάσμα. Η επίδραση της ριφαμπικίνης στις συγκεντρώσεις ατορβαστατίνης στα ηπατικά κύτταρα είναι ωστόσο άγνωστη και αν δεν μπορεί να αποφευχθεί η ταυτόχρονη χορήγηση, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για την αποτελεσματικότητα.

Αναστολείς μεταφοράς:

Οι αναστολείς πρωτεϊνών μεταφοράς (π.χ. κυκλοσπορίνη) μποροεί να αυξήσουν τη συστηματική έκθεση στην ατορβαστατίνη (βλέπε Πίνακα 1). Η επίδραση της αναστολής των μεταφορέων ηπατικής πρόσληψης στις συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης στα ηπατικά κύτταρα δεν είναι γνωστή. Εάν δεν μπορεί να αποφευχθεί η ταυτόχρονη χορήγηση, συνιστάται μείωση της δόσης του ZATEVEN και κλινική παρακολούθηση για την αποτελεσματικότητα (βλέπε πίνακα 1).

Γεμφιβροζίλη /παράγωγα ινικού οξέος: Η χρήση φιβρατών ως μονοθεραπεία συνδέεται περιστασιακά με περιστατικά που σχετίζονται με τους μύες, συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης. Ο κίνδυνος εμφάνισης αυτών των περιστατικών ενδέχεται να αυξηθεί με την ταυτόχρονη χρήση παραγώγων ινικού οξέος και ατορβαστατίνης.

Εζετιμίμπη: Η χρήση της εζετιμίμπης ως μονοθεραπεία συνδέεται με περιστατικά που σχετίζονται με τους μύες, συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης. Ο κίνδυνος για την εμφάνιση αυτών των περιστατικών ενδέχεται συνεπώς να αυξηθεί με την ταυτόχρονη χρήση εζετιμίμπης και ατορβαστατίνης.

Συνιστάται κατάλληλη κλινική παρακολούθηση αυτών των ασθενών.

Κολεστιπόλη: Οι συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης και των δραστικών μεταβολιτών της στο πλάσμα ήταν χαμηλότερες (περίπου κατά 25 %), όταν η κολεστιπόλη συγχορηγήθηκε με ατορβαστατίνη.

Ωστόσο, όταν η ατορβαστατίνη και η κολεστιπόλη συγχορηγούνταν, η επίδραση τους στα λιπίδια ήταν μεγαλύτερη από ότι όταν κάθε φαρμακευτικό προϊόν χορηγούνταν ξεχωριστά.

Φουσιδικό οξύ: Ο κίνδυνος μυοπάθειας συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης ενδέχεται να αυξηθεί από την ταυτόχρονη συστηματική χορήγηση φουσιδικού οξέος με στατίνες. Ο μηχανισμός αυτής της αλληλεπίδρασης (είτε είναι φαρμακοδυναμικός είτε φαρμακοκινητικός, ή και τα δύο) είναι ακόμη άγνωστος. Έχουν υπάρξει αναφορές ραβδομυόλυσης (συμπεριλαμβανομένων κάποιων θανάτων) σε ασθενείς που λαμβάνουν αυτό το συνδυασμό. Εάν είναι απαραίτητη η συστηματική θεραπεία με φουσιδικό οξύ, θα πρέπει να διακοπεί η αγωγή με ατορβαστατίνη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με φουσιδικό οξύ (βλέπε παράγραφο 4.4).

Κολχικίνη: Αν και δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αλληλεπίδρασης με ατορβαστατίνη και κολχικίνη, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις μυοπάθειας κατά τη συγχορήγηση ατορβαστατίνης με κολχικίνη και θα πρέπει να δίνεται προσοχή όταν συνταγογραφείται ατορβαστατίνη με κολχικίνη.

Μποσεπρεβίρη: Η έκθεση στην ατορβαστατίνη αυξήθηκε όταν χορηγήθηκε μαζί με μποσεπρεβίρη.

Όταν απαιτείται συγχορήγηση με το ZATEVEN, θα πρέπει να εξετάζεται η χαμηλότερη δυνατή δόση του ZATEVEN για έναρξη, με τιτλοδότηση έως την επιθυμητή κλινική επίδραση ενώ παρακολουθείται η ασφάλεια, χωρίς να υπερβαίνει την ημερήσια δόση των 10/20 mg. Για τους ασθενείς που λαμβάνουν ήδη ZATEVEN, η δόση του ZATEVEN δε θα πρέπει να υπερβαίνει την ημερήσια δόση των 10/20 mg κατά τη διάρκεια της συγχορήγησης με μποσεπρεβίρη.

Επιδράσεις του ZATEVEN στη φαρμακοκινητική άλλων φαρμακευτικών προϊόντων Προκλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι η εζετιμίμπη δεν επάγει τα ένζυμα του κυτοχρώματος P450 που μεταβολίζουν τα φάρμακα. Δεν έχουν παρατηρηθεί κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ της εζετιμίμπης και των φαρμάκων που είναι γνωστό ότι μεταβολίζονται από τα κυτοχρώματα P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, και 3A4, ή την Ν-ακετυλοτρανσφεράση.

Σε κλινικές μελέτες αλληλεπίδρασης, η εζετιμίμπη δεν είχε καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική της δαψόνης, δεξτρομεθορφάνης, διγοξίνης, των από του στόματος αντισυλληπτικών (αιθινυλοιστραδιόλη και λεβονοργεστρέλη), γλιπιζίδης, τολβουταμίδης, ή μιδαζολάμης κατά τη διάρκεια της συγχορήγησης.

Η σιμετιδίνη, συγχορηγούμενη με εζετιμίμπη, δεν είχε καμία επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα της εζετιμίμπης.

Αντιπηκτικά: Η ταυτόχρονη χορήγηση εζετιμίμπης (10 mg μία φορά ημερησίως) δεν είχε σημαντική επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα της βαρφαρίνης και στο χρόνο προθρομβίνης σε μία μελέτη δώδεκα υγιών ενήλικων αντρών. Ωστόσο, έχουν υπάρξει αναφορές μετά την κυκλοφορία για αύξηση της Διεθνούς Ομαλοποιημένης Σχέσης (INR) σε ασθενείς στους οποίους η εζετιμίμπη προστέθηκε σε βαρφαρίνη ή σε φλουϊνδιόνη. Εάν το ZATEVEN προστεθεί σε βαρφαρίνη, άλλο κουμαρινικό αντιπηκτικό, ή φλουϊνδιόνη, τότε θα πρέπει να παρακολουθείται κατάλληλα το INR (βλέπε παράγραφο 4.4).

Διγοξίνη: Όταν συγχορηγήθηκαν πολλαπλές δόσεις διγοξίνης και 10 mg ατορβαστατίνης, οι συγκεντρώσεις διγοξίνης στη σταθεροποιημένη κατάσταση αυξήθηκαν ελαφρώς. Οι ασθενείς που λαμβάνουν διγοξίνη θα πρέπει να παρακολουθούνται κατάλληλα.

Από του στόματος αντισυλληπτικά: Η συγχορήγηση της ατορβαστατίνης με ένα από του στόματος αντισυλληπτικό προκαλεί αύξηση των συγκεντρώσεων της νορεθιστερόνης και της αιθινυλοιστραδιόλης στο πλάσμα.

Βαρφαρίνη: Σε μία κλινική μελέτη σε ασθενείς που λαμβάνουν χρόνια θεραπεία με βαρφαρίνη, η συγχορήγηση 80 mg ατορβαστατίνης ημερησίως με βαρφαρίνη προκάλεσε μία μικρή μείωση κατά περίπου 1,7 δευτερολέπτων στο χρόνο προθρομβίνης κατά τη διάρκεια των πρώτων 4 ημερών θεραπείας, η οποία επανήλθε σε φυσιολογικά επίπεδα μέσα σε 15 ημέρες θεραπείας με ατορβαστατίνη.

Αν και έχουν αναφερθεί σε πολύ σπάνιες περιπτώσεις, κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις με αντιπηκτικά, ο χρόνος προθρομβίνης θα πρέπει να προσδιορίζεται πριν την έναρξη της ατορβαστατίνης στους ασθενείς που λαμβάνουν κουμαρινικά αντιπηκτικά και αρκετά συχνά κατά τα αρχικά στάδια της θεραπείας για να διασφαλιστεί ότι δε συμβαίνει καμία σημαντική μεταβολή στο χρόνο προθρομβίνης.

Όταν τεκμηριωθεί σταθεροποίηση του χρόνου προθρομβίνης, ο χρόνος προθρομβίνης μπορεί να παρακολουθείται στα συνήθη χρονικά διαστήματα, τα οποία προτείνονται σε ασθενείς που λαμβάνουν κουμαρινικά αντιπηκτικά. Εάν η δόση της ατορβαστατίνης αλλάξει ή διακοπεί, θα πρέπει να επαναληφθεί η ίδια διαδικασία. Η θεραπεία με ατορβαστατίνη δεν έχει συσχετιστεί με αιμορραγία ή με μεταβολές στο χρόνο προθρομβίνης σε ασθενείς οι οποίοι δεν λαμβάνουν αντιπηκτικά.

Πίνακας 1: Επίδραση συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων στη φαρμακοκινητική της ατορβαστατίνης

& Απεικονίζει απλή αναλογία μεταξύ των θεραπειών (συγχορηγούμενα φάρμακα με την ατορβαστατίνη συγκριτικά με την ατορβαστατίνη μόνο).

# Βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.5 για κλινική σημασία.

* Περιέχει ένα ή περισσότερα συστατικά που αναστέλλουν το CYP3A4 και μπορεί να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα των φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται από το CYP3A4.

Λήψη ενός ποτηριού 240 ml χυμού γκρέιπφρουτ είχε επίσης ως αποτέλεσμα τη μείωση της AUC κατά 20.4% του δραστικού ορθοϋδρόξυ-μεταβολίτη. Οι μεγάλες ποσότητες χυμού γκρέιπφρουτ (πάνω από 1,2 l ημερησίως για 5 ημέρες) αύξησαν την AUC της ατορβαστατίνης κατά 2,5 φορές και την AUC των ενεργών (ατορβαστατίνη και μεταβολίτες) αναστολέων HMG-CoA αναγωγάσης κατά 1,3 φορές.

** Λόγος βασισμένος σε ένα μόνο δείγμα που ελήφθη 8-16 ώρες μετά τη δόση.

OD = μία φορά ημερησίως, SD = εφάπαξ δόση, BID = δύο φορές ημερησίως, TID = τρεις φορές ημερησίως, QID = τέσσερις φορές ημερησίως.

Πίνακας 2: Επίδραση της ατορβαστατίνης στη φαρμακοκινητική συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων

& Απεικονίζει απλή αναλογία μεταξύ των θεραπειών (συγχορηγούμενα φάρμακα με την ατορβαστατίνη συγκριτικά με την ατορβαστατίνη μόνο).* Η συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων ατορβαστατίνης και φαιναζόνης έδειξε μικρή ή μη ανιχνεύσιμη επίδραση στην κάθαρση της φαιναζόνης.

OD = μία φορά ημερησίως, SD = εφάπαξ δόση, BID = δύο φορές ημερησίως.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν κατάλληλα μέτρα αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.3).

Κύηση Το ZATEVEN αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της κύησης (βλέπε παράγραφο 4.3). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα στη χρήση του ZATEVEN κατά τη διάρκεια της κύησης.

Δεν έχει τεκμηριωθεί η ασφάλεια σε εγκύους. Δεν έχουν διεξαχθεί ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές με ατορβαστατίνη σε έγκυες γυναίκες. Έχουν υπάρξει σπάνιες αναφορές για συγγενείς ανωμαλίες μετά την ενδομήτρια έκθεση σε αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης. Οι μελέτες σε ζώα έχουν δείξει τοξικότητα κατά την αναπαραγωγή (βλέπε παράγραφο 5.3).

Η θεραπεία με ατορβαστατίνη κατά την κύηση ενδέχεται να μειώσει τα εμβρυϊκά επίπεδα του μεβαλονικού που αποτελεί πρόδρομο της βιοσύνθεσης της χοληστερόλης. Η αθηροσκλήρωση είναι μία χρόνια διαδικασία, και συνήθως η διακοπή των φαρμακευτικών προϊόντων για τη μείωση των λιπιδίων κατά τη διάρκεια της κύησης θα πρέπει να έχει μικρή επίδραση στο μακροχρόνιο κίνδυνο που σχετίζεται με την πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία.

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα για τη χρήση της εζετιμίμπης κατά τη διάρκεια της κύησης.

Η συγχορήγηση της εζετιμίμπης και της ατορβαστατίνης σε αρουραίους κατά τη διάρκεια κύησης υπέδειξε ότι σε έλεγχο σχετικό με τις αρθρώσεις υπήρξε μια αύξηση στις σκελετικές μεταβολές «μειωμένη οστεοποίηση στερνιδίων» στην ομάδα της υψηλής δόσης εζετιμίμπης/ατορβαστατίνης.

Αυτό μπορεί να σχετίζεται με την μείωση που παρατηρήθηκε στο σωματικό βάρος των εμβρύων. Σε κουνέλια σε κατάσταση κύησης παρατηρήθηκε χαμηλή συχνότητα εμφάνισης σκελετικών δυσμορφιών (συνενωμένων στερνιδίων, συνενωμένων ουραίων σπονδύλων και ασύμμετρων μεταβολών στερνιδίων).

Θηλασμός Το ZATEVEN αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του θηλασμού.

Δεν είναι γνωστό εάν η ατορβαστατίνη ή οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα.

Στους αρουραίους, οι συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης και των ενεργών της μεταβολιτών στο πλάσμα είναι ίδιες με αυτές στο γάλα (βλέπε παράγραφο 5.3). Εξαιτίας της πιθανότητας σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών, οι γυναίκες που λαμβάνουν ZATEVEN δε θα πρέπει να θηλάζουν τα νεογνά τους (βλέπε παράγραφο 4.3). Η ατορβαστατίνη αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του θηλασμού (βλέπε παράγραφο 4.3).

Η εζετιμίμπη δε θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της γαλουχίας. Μελέτες σε αρουραίους έχουν δείξει ότι η εζετιμίμπη εκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Δεν είναι γνωστό εάν η εζετιμίμπη εκκρίνεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα.

Γονιμότητα Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες γονιμότητας με το ZATEVEN.

Σε μελέτες που διεξήχθησαν σε ζώα, η ατορβαστατίνη δεν είχε καμία επίδραση στη γονιμότητα αρρένων ή θηλέων.

Η εζετιμίμπη δεν είχε καμία επίδραση στη γονιμότητα αρρένων ή θηλέων αρουραίων.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χρήσης μηχανημάτων

Το ZATEVEN έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Παρ’ όλα αυτά, κατά την οδήγηση οχημάτων ή κατά το χειρισμό μηχανημάτων, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι έχει αναφερθεί ζάλη.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Κατάλογος σε μορφή πίνακα των ανεπιθύμητων ενεργειών Οι συχνότητες ορίζονται ως: πολύ Συχνή (1/10), Συχνή 1/100, < 1/10), Όχι Συχνή(1/1000, < 1/100), Σπάνια (1/10.000, < 1/1000), και πολύ Σπάνια (<1/10.000) και άγνωστες (δεν μπορεί να αξιολογηθεί από τα διαθέσιμα δεδομένα).

* Εμπειρία μετά την κυκλοφορία (με ή χωρίς στατίνη)

Έχουν αναφερθεί οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες με ορισμένες στατίνες:

• σεξουαλική δυσλειτουργία

• κατάθλιψη

• εξαιρετικές περιπτώσεις διάμεσης πνευμονοπάθειας, ιδιαίτερα με μακροχρόνια θεραπεία (βλέπε παράγραφο 4.4)

• σακχαρώδης διαβήτης: η συχνότητα εξαρτάται από την παρουσία ή την απουσία παραγόντων κινδύνου (γλυκόζη αίματος νηστείας  5.6 mmol/L, BMI30 kg/m2, αυξημένα τριγλυκερίδια, ιστορικό υπέρτασης)

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω:

Ελλάδα Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585, Ιστότοπος: http://www.eof.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, θα πρέπει να ληφθούν συμπτωματικά και υποστηρικτικά μέτρα. Θα πρέπει να πραγματοποιούνται εξετάσεις της ηπατικής λειτουργίας και να ελέγχονται τα επίπεδα της CPK στον ορό.

Σε κλινικές μελέτες, η χορήγηση της εζετιμίμπης, 50 mg την ημέρα σε 15 υγιή άτομα μέχρι και 14 ημέρες, ή 40 mg την ημέρα σε 18 ασθενείς με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία μέχρι και 56 ημέρες, ήταν γενικά καλά ανεκτή. Έχουν αναφερθεί λίγες περιπτώσεις υπερδοσολογίας από τις οποίες οι περισσότερες δεν έχουν συσχετιστεί με ανεπιθύμητες ενέργειες. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί δεν είναι σοβαρές. Στα ζώα, δεν παρατηρήθηκε τοξικότητα μετά από εφάπαξ από του στόματος δόση 5.000 mg/kg εζετιμίμπης σε αρουραίους και ποντίκια και 3.000 mg/kg σε σκύλους.

Λόγω της εκτεταμένης δέσμευσης του φαρμάκου με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, η αιμοκάθαρση δεν αναμένεται να βελτιώσει σημαντικά την κάθαρση της ατορβαστατίνης.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Υπολιπιδαιμικοί παράγοντες, αναστολείς της αναγωγάσης του 3- υδροξυ-3-μεθυλογλουταρικού συνενζύμου Α (HMG CoA) σε συνδυασμό με άλλους υπολιπιδαιμικούς παράγοντες, κωδικός ATC: C10BA05 Μηχανισμός δράσης Τα υψηλά επίπεδα χοληστερόλης στο αίμα προέρχονται από εντερική απορρόφηση και ενδογενή βιοσύνθεση χοληστερόλης. Το ZATEVEN περιέχει εζετιμίμπη και ατορβαστατίνη, δύο παράγοντες που ελαττώνουν τα λιπίδια με αλληλοσυμπληρούμενους μηχανισμούς δράσης μείωσης λιπιδίων με επιπλέον μηχανισμούς δράσης.

Ο μοριακός στόχος της Εζετιμίμπης είναι ο μεταφορέας στερόλης, Niemann-Pick C1 Like 1(NPC1L1), ο οποίος είναι υπεύθυνος για την εντερική απορρόφηση της χοληστερόλης και των φυτοστερολών. Η εζετιμίμπη αναστέλλει την εντερική απορρόφηση της χοληστερόλης στις ψηκτροειδείς παρυφές του λεπτού εντέρου και μειώνει τη μεταφορά της εντερικής χοληστερόλης στο ήπαρ.

Έχει αποδειχτεί ότι η εζετιμίμπη αναστέλλει >50-55% της απορρόφησης της χοληστερόλης στους ασθενείς με ήπια έως μέτρια υπερχολιστερολαιμία.

Διεξήχθη μία σειρά προκλινικών μελετών για να καθοριστεί η επιλεκτικότητα της εζετιμίμπης στην αναστολή της απορρόφησης της χοληστερόλης. Η εζετιμίμπη ανέστειλε την απορρόφηση της [14C]- χοληστερόλης χωρίς καμία επίδραση στην απορρόφηση των τριγλυκεριδίων, των λιπαρών οξέων, των χολικών οξέων, της προγεστερόνης, της αιθινυλοιστραδιόλης, ή των λιποδιαλυτών βιταμινών Α και D.

Η ατορβαστατίνη, σε αντίθεση, είναι ένας εκλεκτικός, ανταγωνιστικός αναστολέας της βιοσύνθεσης της χοληστερόλης στο ήπαρ. Αναστέλλει την HMG-CoA αναγωγάση, το ένζυμο που είναι υπεύθυνο για τη μετατροπή του 3-υδροξυ-3-μεθυλο-γλουταρυλο-συνενζύμου Α σε μεβαλονικό, πρόδρομη ουσία των στερολών, συμπεριλαμβανόμενης και της χοληστερόλης. Τα τριγλυκερίδια και η χοληστερόλη στο ήπαρ ενσωματώνονται στις πολύ χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνες (VLDL), τις λεγόμενες μεταφορικές πρωτεΐνες. Αυτές οι μεταφορικές πρωτεΐνες απελευθερώνονται στο πλάσμα, ώστε να μεταφερθεί η χοληστερόλη στους περιφερικούς ιστούς. Οι χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνες (LDL)

σχηματίζονται από τις VLDL και καταβολίζονται κυρίως μέσω των υποδοχέων υψηλής χημικής συγγένειας προς τις LDL.

Η ατορβαστατίνη μειώνει τη χοληστερόλη στο πλάσμα και τις συγκεντρώσεις των λιποπρωτεΐνών στον ορό, αναστέλλοντας την HMG-CoA αναγωγάση και ακολούθως τη βιοσύνθεση της χοληστερόλης στο ήπαρ και αυξάνει τον αριθμό των LDL υποδοχέων στην επιφάνεια των ηπατικών κυττάρων, τα οποία προσλαμβάνουν και καταβολίζουν περισσότερο την LDL.

Η ατορβαστατίνη ελαττώνει την παραγωγή LDL και τον αριθμό των σωματιδίων LDL. Η ατορβαστατίνη προκαλεί έκδηλη και παρατεταμένη αύξηση της δραστικότητας των LDL υποδοχέων, σε συνδυασμό με μια ωφέλιμη μεταβολή της ποιότητας των κυκλοφορούντων σωματιδίων της LDL. Η ατορβαστατίνη είναι αποτελεσματική στη μείωση της LDL-C σε ασθενείς με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία, έναν πληθυσμό που συνήθως δεν ανταπκρίνεται στα φαρμακευτικά προϊόντα που μειώνουν τα λιπίδια.

Η ατορβαστατίνη έχει αποδειχτεί ότι μειώνει τις συγκεντρώσεις της ολικής χοληστερόλης (30% - 46%), της LDL-C (41%-61%), της απολιποπρωτεΐνης Β (34%-50%) και τριγλυκεριδίων (14%-33%), ενώ παράλληλα προκαλεί ποικίλες αυξήσεις στην HDL-C και την απολιποπρωτεΐνη Α1 σε μία μελέτη

δόσης-αποτελέσματος. Τα αποτελέσματα είναι το ίδιο σταθερά σε ασθενείς με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία, μη οικογενείς τύπους υπερχοληστερολαιμίας, και σε μεικτή υπερλιπιδαιμία, συμπεριλαμβανόμενων και των ασθενών με μη ινσουλινοεξαρτώμενο σακχαρώδη διαβήτη.

Το προϊόν συνδυασμού μειώνει για το λόγο αυτό την αυξημένη συνολική χοληστερόλη (total-C), την LDL-C, την απολιποπρωτεΐνη Β (Apo B), τα τριγλυκερίδια (TG), και αυξάνει τη λιποπρωτεϊνική χοληστερόλη υψηλής πυκνότητας (HDL-C) μέσα από τη διπλή αναστολή της απορρόφησης και της σύνθεσης της χοληστερόλης.

Σε μία μελέτη ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο (placebo), τυχαιοποιήθηκαν 628 ασθενείς με υπερλιπιδαιμία να λάβουν εικονικό φάρμακο, εζετιμίμπη (10 mg), ατορβαστατίνη (10 mg, 20 mg, 40 mg, ή 80 mg), ή συγχορηγημούμενη εζετιμίμπη και ατορβαστατίνη ισοδύναμη με Ατορβαστατίνη/Εζετιμίμπη (10/10, 10/20, 10/40 και 10/80) έως και 12 εβδομάδες.

Οι ασθενείς που λάμβαναν όλες τις δοσολογίες Ατορβαστατίνης/Εζετιμίμπης συγκρίθηκαν με αυτούς που λάμβαναν όλες τις δοσολογίες ατορβαστατίνης. Η Ατορβαστατίνη/Εζετιμίμπη μείωσε σημαντικά την ολική-C, την LDL-C, την Apo B, τα TG, και τη μη-HDL-C, και αύξησε την HDL-C σημαντικά περισσότερο από ότι η ατορβαστατίνη μόνη της.

Σε μία πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη, 621 ενήλικοι ασθενείς με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία (HeFH), στεφανιαία καρδιακή νόσο, ή πολλαπλούς (≥2) παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου και LDL-C ≥130 mg/dL, μετά από ένα ανοικτό πρόγραμμα σταθεροποίησης για εισαγωγή στη μελέτη διάρκειας 6 έως 8 εβδομάδων με δίαιτα και λήψη ατορβαστατίνης (10 mg την ημέρα), έλαβαν ατορβαστατίνη 10 mg + εζετιμίμπη 10 mg ή ατορβαστατίνη 20 mg. Η δόση της ατορβαστατίνης διπλασιάστηκε και στις δύο ομάδες μετά από 4 εβδομάδες, 9 εβδομάδες, ή και τα δύο όταν τα επίπεδα της LDL-C δεν ήταν στο στόχο ≤100 mg/dL μέχρι το μέγιστο των 40 mg στην ομάδα που λάμβανε το συνδυασμό και τα 80 mg στην ομάδα της μονοθεραπείας. Η αναλογία των ατόμων που έφτασαν το στόχο τους, την LDL-C≤ 100 mg/dL, ήταν σημαντικά υψηλότερη στην ομάδα του συνδυασμού απ’ ότι στην ομάδα της μονοθεραπείας με ατορβαστατίνη (22% vs 7%, P<0.01). Στις 4 εβδομάδες, τα επίπεδα της LDL-C, των τριγλυκεριδίων, και της non-HDL χοληστερόλης μειώθηκαν σημαντικά περισσότερο με τη θεραπεία συνδυασμού παρά με το διπλασιασμό της δόσης της ατορβαστατίνης (LDL-C -22.8% versus -8.6%; P<0.01).

Σε μία άλλη τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο (placebo) μελέτη, 450 ασθενείς με υπερχοληστερολαιμία με στεφανιαία νόσο που δεν είχαν πετύχει τον στόχο της LDL-C ≤2.60 mmol/L, ενώ λάμβαναν μία σταθερή δόση ατορβαστατίνης 10 ή 20 mg την ημέρα για ≥6 εβδομάδες, έλαβαν είτε ατορβαστατίνη + εζετιμίμπη ή ατορβαστατίνη + εικονικό φάρμακο. Σημαντικά περισσότεροι ασθενείς πέτυχαν τον στόχο για LDL-C ≤2,6 mmol/L με την εζετιμίμπη από ότι με το placebo (81,3 vs. 21,8%, p < or = 0,001). Σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, η συγχορήγηση της εζετιμίμπης με ατορβαστατίνη οδήγησε σε σημαντικά (P≥0,001) μεγαλύτερες μειώσεις στην LDL-C, ολική χοληστερόλη, TG, non-HDL-C και την απολιποπρωτεΐνη Β. Η HDL-C αυξήθηκε σημαντικά (P≤0,05).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Το προϊόν συνδυασμού έχει αποδειχθεί ότι είναι βιοϊσοδύναμο με τη συγχορήγηση αντίστοιχων δόσεων δισκίων εζετιμίμπης και ατορβαστατίνης.

Απορρόφηση Μετά την από του στόματος χορήγηση, η εζετιμίμπη απορροφάται ταχέως και συζεύγνυται σε μεγάλο βαθμό με ένα φαρμακολογικά ενεργό φαινολικό γλυκουρονίδιο (γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης). Οι μέσες μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (Cmax) εμφανίζονται μέσα σε 1 με 2 ώρες για το γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης και σε 4 με 12 ώρες για την εζετιμίμπη. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της εζετιμίμπης δεν μπορεί να προσδιορισθεί επειδή το συστατικό είναι ουσιαστικά αδιάλυτο σε υδατικά διαλύματα, που είναι κατάλληλα για ενέσιμα.

Η ταυτόχρονη χορήγηση τροφής (γεύματα πλούσια σε λιπαρά ή μη-λιπαρά γεύματα) δεν είχε επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα της από του στόματος χορηγούμενης εζετιμίμπης, όταν αυτή χορηγήθηκε ως δισκία των 10 mg.

Η ατορβαστατίνη απορροφάται ταχέως μετά από την από του στόματος χορήγηση. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις της στο πλάσμα (Cmax) συμβαίνουν εντός 1-2 ωρών. Ο βαθμός της απορρόφησης αυξάνεται αναλογικά με τη δόση ατορβαστατίνης. Μετά από την από του στόματος χορήγηση, τα δισκία ατορβαστατίνης έχουν βιοδιαθεσιμότητα ίση με το 95% έως 99%των πόσιμων διαλυμάτων της. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της ατορβαστατίνης είναι περίπου 12% και στη συστηματική κυκλοφορία η διαθεσιμότητα της ανασταλτικής δράσης της στην HMG-CoA αναγωγάση είναι περίπου 30 %. Η χαμηλή διαθεσιμότητά της στην κυκλοφορία αποδίδεται στην κάθαρσή της στο γαστρεντερικό βλεννογόνο πριν εισέλθει σε αυτήν και/ή στον ηπατικό μεταβολισμό πρώτης διόδου.

Κατανομή Η εζετιμίμπη καιτο γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης δεσμεύονται κατά 99,7 % και 88 έως 92 % με τις πρωτεΐνες του πλάσματος στον άνθρωπο, αντίστοιχα.

Ο μέσος όγκος της κατανομής της ατορβαστατίνης είναι περίπου 381 l. Η ατορβαστατίνη συνδέεται σε ποσοστό ≥98 % με τις πρωτεΐνες του πλάσματος.

Βιομετασχηματισμός Η εζετιμίμπη μεταβολίζεται κυρίως στο λεπτό έντερο και το ήπαρ μέσα από τη γλυκουρονική σύζευξη (μία αντίδραση φάσης ΙΙ) με επακόλουθη χολική απέκκριση. Έχει παρατηρηθεί ελάχιστος οξειδωτικός μεταβολισμός (μία αντίδραση φάσης Ι) σε όλα τα είδη που αξιολογήθηκαν. Η εζετιμίμπη και το γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης είναι τα κύρια παράγωγα του φαρμάκου που ανιχνεύθηκαν στο πλάσμα συνιστώντας περίπου το 10 έως 20 % και το 80 έως 90 % του συνολικού φαρμάκου στο πλάσμα, αντιστοίχως. Τόσο η εζετιμίμπη όσο και το γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης απεκκρίνονται βραδέως από το πλάσμα με αποδεδειγμένη σημαντική εντεροηπατική ανακύκλωση. Ο χρόνος ημιζωής για την εζετιμίμπη και το γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης είναι περίπου 22 ώρες.

Η ατορβαστατίνη μεταβολίζεται από το κυτόχρωμα P450 3A4 σε όρθο-και παραϋδροξυλιωμένα παράγωγα και διάφορα προϊόντα β-οξείδωσης. Εκτός των άλλων μεταβολικών οδών τα προϊόντα αυτά μεταβολίζονται επιπλέον μέσω της γλυκουρονιδίωσης. In vitro, η αναστολή της HMG-CoA αναγωγάσης από τους όρθο-και παραϋδροξυλιωμένους μεταβολίτες είναι ισοδύναμη με αυτή της ατορβαστατίνης. Περίπου το 70% της ανασταλτικής επίδρασης επί της κυκλοφορούσας HMG-CoA αναγωγάσης αποδίδεται στους ενεργούς μεταβολίτες της ατορβαστατίνης.

Αποβολή Μετά την από του στόματος χορήγηση 14C-εζετιμίμπης (20 mg) σε ανθρώπους, η συνολική εζετιμίμπη αντιπροσώπευε περίπου το 93% της συνολικής ραδιενέργειας στο πλάσμα. Περίπου το 78% και το 11% της χορηγηθείσας ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα κόπρανα και τα ούρα, αντίστοιχα, σε μία περίοδο συλλογής 10 ημερών. Μετά από 48 ώρες, δεν υπήρχαν ανιχνεύσιμα επίπεδα ραδιενέργειας στο πλάσμα.

Η ατορβαστατίνη είναι υπόστρωμα των μεταφορέων του ήπατος, του πολυπεπτιδίου μεταφοράς οργανικών ανιόντων 1B1 (OATP1B1) και του 1B3 (OATP1B3) μεταφορέα. Οι μεταβολίτες της ατορβαστατίνης είναι υποστρώματα του OATP1B1. Η ατορβαστατίνη ταυτοποιήθηκε επίσης ως υπόστρωμα της σχετιζόμενης με αντίσταση σε πολλαπλά φάρμακα πρωτεΐνης 1 (MDR1) και της πρωτεΐνης αντίστασης στον καρκίνο του μαστού (BCRP), οι οποίες ενδέχεται να περιορίσουν την εντερική απορρόφηση και τη χολική κάθαρση της ατορβαστατίνης. Η ατορβαστατίνη αποβάλλεται

κυρίως στη χολή μετά από ηπατικό και/ή εξωηπατικό μεταβολισμό. Ωστόσο, το φαρμακευτικό προϊόν δε φαίνεται να υφίσταται σημαντική εντεροηπατική επανακυκλοφορία. Ο μέσος χρόνος ημιζωής αποβολής πλάσματος της ατορβαστατίνης στους ανθρώπους είναι περίπου 14 ώρες. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της ανασταλτικής της δράσης στην αναγωγάση HMG-CoA είναι περίπου 20-30 ώρες εξαιτίας των ενεργών μεταβολιτών της.

Παιδιατρικός πληθυσμός Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει εξαιρέσει την υποχρέωση υποβολής αποτελεσμάτων μελετών με το ZATEVEN σε όλα τα υποσύνολα του παιδιατρικού πληθυσμού.

Η απορρόφηση και ο μεταβολισμός της εζετιμίμπης είναι παρόμοιοι μεταξύ παιδιών και εφήβων (10 έως 18 ετών) και ενηλίκων. Με βάση τη συνολική εζετιμίμπη, δεν υπάρχουν φαρμακοκινητικές διαφορές μεταξύ εφήβων και ενηλίκων. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία φαρμακοκινητικής στον παιδιατρικό πληθυσμό ηλικίας < 10 ετών. Η κλινική εμπειρία σε παιδιατρικούς και εφήβους ασθενείς (ετών 9 έως 17) περιορίζεται σε ασθενείς με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία (HoFH) ή σιτοστερολαιμία.

Σε μία ανοικτή μελέτη, διάρκειας 8-εβδομάδων, παιδιατρικοί ασθενείς (ηλικίας 6-17 ετών) Σταδίου 1 Tanner (N=15) και Σταδίου 2 Tanner (N=24) με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία και με αρχική τιμή της LDL-C ≥ 4 mmol/L ακολούθησαν θεραπεία με μασώμενα δισκία ατορβαστατίνης των 5 ή 10 mg ή με επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία ατορβαστατίνης των 10 ή 20 mg μία φορά ημερησίως, αντίστοιχα. Το σωματικό βάρος ήταν η μοναδική σημαντική μεταβλητή στο μοντέλο φαρμακοκινητικής της πληθυσμιακής ομάδας της ατορβαστατίνης. Η φαινομενική κάθαρση της από του στόματος ατορβαστατίνης σε παιδιατρικούς ασθενείς φάνηκε να είναι παρόμοια με αυτή των ενηλίκων, κατά την αλλομετρική αναγωγή ανά σωματικό βάρος. Οι μειώσεις που παρατηρήθηκαν στα επίπεδα της LDL-C και των τριγλυκεριδίων (TG) ήταν σε συμφωνία σε όλο το εύρος εκθέσεων στην ατορβαστατίνη και στην ορθο-υδροξυατορβαστατίνη.

Ηλικιωμένοι Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα για τη συνολική εζετιμίμπη είναι περίπου 2 φορές υψηλότερες στους ηλικιωμένους (65 ετών) από ότι στους νέους (18 έως 45 ετών). Η μείωση της LDL-C και το προφίλ ασφαλείας είναι συγκρίσιμα μεταξύ των ηλικιωμένων και των νέων ατόμων που θεραπεύονται με εζετιμίμπη.

Οι συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης και των ενεργών μεταβολιτών της στο πλάσμα είναι υψηλότερες σε υγιείς ηλικιωμένους από ό,τι σε νεαρούς ενήλικες ενώ οι επιδράσεις της στα λιπίδια ήταν συγκρίσιμες με αυτές που παρατηρήθηκαν σε πληθυσμούς νεότερων ασθενών.

Ηπατική δυσλειτουργία Μετά από μία εφάπαξ δόση 10 mg εζετιμίμπης, η μέση AUC για τη συνολική εζετιμίμπη αυξήθηκε περίπου κατά 1,7 φορές σε ασθενείς με ήπια ηπατική ανεπάρκεια (Child-Pugh score 5 ή 6) σε σύγκριση με τα υγιή άτομα. Σε μία μελέτη πολλαπλών δόσεων διάρκειας 14 ημερών (10 mg ημερησίως) σε ασθενείς με μέτρια ηπατική ανεπάρκεια (Child-Pugh score 7 έως 9), η μέση AUC για την ολική εζετιμίμπη αυξήθηκε περίπου 4 φορές κατά την Ημέρα 1 και την Ημέρα 14 σε σύγκριση με υγιή άτομα.

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με ήπια ηπατική ανεπάρκεια. Λόγω των μη γνωστών επιδράσεων της αυξημένης έκθεσης στην εζετιμίμπη σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια (Child-Pugh score > 9), δε συνιστάται η εζετιμίμπη σε αυτούς τους ασθενείς (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.4).

Οι συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης και των ενεργών μεταβολιτών της στο πλάσμα είναι σημαντικά αυξημένες (περίπου 16 φορές η C και περίπου 11 φορές η AUC) σε ασθενείς με χρόνια αλκοολική max ηπατοπάθεια (Childs-Pugh B).

Νεφρική δυσλειτουργία Μετά από μία εφάπαξ δόση 10 mg εζετιμίμπης σε ασθενείς με σοβαρή νεφροπάθεια (n=8; μέση κάθαρση κρεατινίνης CrCl 30 ml/min/L,73 m2), η μέση AUC για την ολική εζετιμίμπη αυξήθηκε περίπου κατά 1,5 φορές, σε σύγκριση με τα υγιή άτομα (n=9).

Ένας επιπλέον ασθενής σε αυτή τη μελέτη (με μεταμόσχευση νεφρού και οποίος λάμβανε πολλαπλά φαρμακευτικά προϊόντα, συμπεριλαμβανομένης της κυκλοσπορίνης) είχε 12 φορές μεγαλύτερη έκθεση στην ολική εζετιμίμπη.

Η ύπαρξη νεφροπάθειας δεν επηρεάζει τις συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης και των ενεργών μεταβολιτών της στο πλάσμα ή τις επιδράσεις τους στα λιπίδια του.

Φύλο Οι συγκεντρώσεις της ολικής εζετιμίμπης στο πλάσμα είναι ελαφρώς υψηλότερες (περίπου 20%) στις γυναίκες από ότι στους άντρες. Η μείωση της LDL-C και το προφίλ ασφαλείας είναι ανάλογα μεταξύ των αντρών και των γυναικών που έλαβαν θεραπεία με εζετιμίμπη.

Οι συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης και των ενεργών μεταβολιτών της στις γυναίκες διαφέρουν από αυτές στους άντρες (γυναίκες: περίπου 20% υψηλότερη η C και περίπου 10% χαμηλότερη η AUC).

max Οι διαφορές αυτές δεν είχαν κλινική σημασία, και κατά συνέπεια δεν είναι κλινικά σημαντική η διαφορά στις επιδράσεις στα λιπίδια μεταξύ αντρών και γυναικών.

SLCO1B1 πολυμορφισμός Η ηπατική πρόσληψη όλων των αναστολέων της HMG-CoA αναγωγάσης, συμπεριλαμβανομένης της ατορβαστατίνης, εμπεριέχει τον OATP1B1 μεταφορέα. Σε ασθενείς με SLCO1B1 πολυμορφισμό, υπάρχει ο κίνδυνος αυξημένης έκθεσης στην ατορβαστατίνη, κάτι που ενδέχεται να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο ραβδομυόλυσης (βλέπε παράγραφο 4.4). Πολυμορφισμός στο γονίδιο το οποίο κωδικοποιεί τον μεταφορέα OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) συνδέεται με 2,4-φορές υψηλότερη έκθεση στην ατορβαστατίνη (AUC) από ό,τι σε ανθρώπους χωρίς αυτή την παραλλαγή γονότυπου (c.521TT). Μία γενετικά διαταραγμένη ηπατική πρόσληψη της ατορβαστατίνης σε αυτούς τους ασθενείς είναι επίσης πιθανή. Οι πιθανές συνέπειες για την αποτελεσματικότητα είναι άγνωστες.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφαλεία

Μελέτες σε ζώα για χρόνια τοξικότητα της εζετιμίμπης δεν προσδιόρισαν κάποιο όργανο στόχο για τοξικές επιδράσεις. Σε σκύλους που έλαβαν για 4 εβδομάδες εζετιμίμπη (≥0,03 mg/kg/ημερησίως), η συγκέντρωση χοληστερόλης στη χοληδόχο κύστη αυξήθηκε κατά 2,5 έως 3,5 φορές. Ωστόσο, σε μία μελέτη ενός έτους σε σκύλους που έλαβαν δόσεις έως 300 mg/kg/ημερησίως, δεν παρατηρήθηκε αυξημένη συχνότητα χολολιθίασης ή άλλες ηπατοχολικές επιδράσεις. Η σημασία αυτών των στοιχείων για τους ανθρώπους δεν είναι γνωστή. Δεν μπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος λιθογένεσης που σχετίζεται με τη θεραπευτική χρήση της εζετιμίμπης.

Έλεγχοι καρκινογένεσης μακράς διάρκειας με την εζετιμίμπη ήταν αρνητικοί.

Η εζετιμίμπη δεν είχε επίδραση στην γονιμότητα αρσενικών ή θηλυκών αρουραίων, ούτε βρέθηκε ότι είναι τερατογόνος σε αρουραίους ή σε κουνέλια, ούτε ότι είχε επίδραση στην εμβρυϊκή ή μετεμβρυϊκή ανάπτυξη. Η εζετιμίμπη διαπερνά το φραγμό του πλακούντα σε αρουραίους και κουνέλια σε κατάσταση κύησης που έλαβαν πολλαπλές δόσεις των 1.000 mg/kg ημερησίως.

Η ατορβαστατίνη δεν παρουσίασε μεταλλαξιογόνο και κλαστογόνο δυναμικό σε μια συστοιχία 4 in vitro δοκιμασιών και σε 1 in vivo δοκιμή. Η ατορβαστατίνη δεν βρέθηκε να είναι καρκινογόνος σε αρουραίους, αλλά σε υψηλές δόσεις σε ποντίκια (έχοντας ως αποτέλεσμα την αύξηση 6-11 φορές την AUC0-24h που επιτυγχάνεται στους ανθρώπους στις υψηλότερες συνιστώμενες δόσεις)

παρουσιάστηκαν ηπατοκυτταρικά αδενώματα στα αρσενικά και ηπατοκυτταρικά καρκινώματα στα θηλυκά. Υπάρχουν στοιχεία από πειραματικές μελέτες σε ζώα που καταδεικνύουν ότι οι αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης μπορεί να επηρεάσουν την ανάπτυξη των εμβρύων. Η ατορβαστατίνη δεν ήταν τερατογόνος και δεν είχε καμία επίδραση στη γονιμότητα αρουραίων, κουνελιών και σκύλων, ωστόσο παρατηρήθηκε εμβρυϊκή τοξικότητα σε αρουραίους και κουνέλια όταν η δόση που χορηγήθηκε στη μητέρα ήταν τοξική. Σε αρουραίους παρατηρήθηκε καθυστέρηση της ανάπτυξης των νεογνών, ενώ μετά από έκθεση των μητέρων των ζώων σε υψηλές δόσεις ατορβαστατίνης η επιβίωση μετά τον τοκετό ελαττώθηκε. Στους αρουραίους υπάρχουν στοιχεία που καταδεικνύουν ότι υπάρχει μεταφορά μέσω του πλακούντα. Στους αρουραίους, οι συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης στο πλάσμα είναι παρόμοιες με αυτές στο μητρικό γάλα. Δεν είναι γνωστό εάν η ατορβαστατίνη ή οι μεταβολίτες της εκκρίνονται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα.

Συγχορήγηση εζετιμίμπης με στατίνες Σε μελέτες συγχορήγησης της εζετιμίμπης με στατίνες (συμπεριλαμβανομένης της ατορβαστατίνης) οι τοξικές επιδράσεις που παρατηρήθηκαν ήταν ουσιαστικά οι τυπικές αντιδράσεις που σχετίζονται με τις στατίνες. Μερικές από τις τοξικές επιδράσεις ήταν περισσότερο έντονες από ό,τι είχαν παρατηρηθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας μόνον με στατίνες. Αυτό αποδίδεται σε φαρμακοκινητικές και φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις της θεραπείας συγχορήγησης. Τέτοιες αλληλεπιδράσεις δεν εμφανίσθηκαν στις κλινικές μελέτες. Μυοπάθειες εμφανίσθηκαν σε αρουραίους μόνον μετά από έκθεση σε δόσεις, οι οποίες ήταν αρκετές φορές υψηλότερες από ό,τι η θεραπευτική δόση στον άνθρωπο (περίπου 20 φορές της τιμής AUC για στατίνες και 500 ως 2000 φορές της τιμής AUC για τους ενεργούς μεταβολίτες).

Σε μία σειρά δοκιμών in vivo και in vitro με εζετιμίμπη, που συγχορηγήθηκε με στατίνες, δεν παρατηρήθηκε γονοτοξικό δυναμικό.

Η συγχορήγηση της εζετιμίμπης και των στατινών δεν ήταν τερατογόνος σε αρουραίους. Σε κουνέλια σε κατάσταση κύησης παρατηρήθηκε ένας μικρός αριθμός σκελετικών δυσμορφιών (συγκόλληση θωρακικών και ουραίων σπονδύλων, μειωμένος αριθμός ουραίων σπονδύλων). Η συγχορήγηση της εζετιμίμπης σε συνδυασμό με λοβαστατίνη είχε ως αποτέλεσμα εμβρυικό θάνατο.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Λακτόζη μονοϋδρική Ανθρακικό ασβέστιο Κυτταρίνη, μικροκρυσταλλική Λαουρυλοθειϊκό Νάτριο [E487] Καρμελλόζη νατριούχος Ποβιδόνη K30 Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη Μαγνήσιο στεατικό Πολυσορβικό 80

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζονται.

6.3 Διάρκεια ζωής

2 χρόνια.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από το φως.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Τα δισκία ZATEVEN 10 mg/10, 20, 40 & 80 mg είναι διαθέσιμα σε συσκευασίες 14, 28, 30, 90 δισκίων σε κυψέλες από OPA/Αλουμίνιο/PVC σε χάρτινο κουτί.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Καμία ειδική απαίτηση.

Κάθε αχρησιμοποίητο προϊόν ή άχρηστο υλικό πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

WΙΝ MEDICA Α.Ε.

Οιδίποδος 1-3 & Παράδρομος Αττικής Οδού 33-35 15238 Χαλάνδρι Ελλάδα T: +30 210 7488821 W: www.winmedica.gr

8. ΑΡΙΘΜΟΣ/ΟΙ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

(10+10) mg: 5161/17-01-2020 (10+20) mg: 5162/17-01-2020 (10+40) mg: 5163/17-01-2020 (10+80) mg: 5164/17-01-2020

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία έγκρισης: 17/01/2020 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης:

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ