ZETRATAK-S — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Zetratak-S 10 mg δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε δισκίο περιέχει 10 mg εζετιμίμπης.

Έκδοχα με γνωστή δράση: λακτόζη Κάθε δισκίο περιέχει 54 mg μονοϋδρικής λακτόζης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Δισκίο.

Λευκά έως υπόλευκα δισκία σχήματος καψακίου, με διαστάσεις 8 mm x 4,5 mm και χαραγμένη την ένδειξη «1>1» στη μία πλευρά.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Πρωτοπαθής Υπερχοληστερολαιμία To Zetratak-S συγχορηγούμενο με έναν αναστολέα της ΗΜG-CoA αναγωγάσης (στατίνη) ενδείκνυται ως συμπληρωματική θεραπεία στη δίαιτα για χρήση σε ασθενείς με πρωτοπαθή (ετερόζυγο οικογενή και μη οικογενή) υπερχοληστερολαιμία που δεν ελέγχονται κατάλληλα μόνο με στατίνη.

Η μονοθεραπεία με Zetratak-S ενδείκνυται ως συμπληρωματική θεραπεία στη δίαιτα για χρήση σε ασθενείς με πρωτοπαθή (ετερόζυγο οικογενή και μη οικογενή) υπερχοληστερολαιμία στους οποίους η στατίνη θεωρείται ακατάλληλη ή δεν είναι ανεκτή.

Πρόληψη Καρδιαγγειακών Συμβαμάτων Το Zetratak-S ενδείκνυται για τη μείωση του κινδύνου των καρδιαγγειακών συμβαμάτων (βλ.

παράγραφο 5.1) σε ασθενείς με στεφανιαία καρδιακή νόσο (ΣΚΝ) και ιστορικό οξέος στεφανιαίου συνδρόμου (ΟΣΣ) όταν προστίθεται σε υφιστάμενη θεραπεία με στατίνη ή ξεκινά ταυτόχρονα με στατίνη.

Ομόζυγος Οικογενής Υπερχοληστερολαιμία (ΗοFH)

To Zetratak-S συγχορηγούμενο με στατίνη ενδείκνυται ως συμπληρωματική θεραπεία στη δίαιτα για χρήση σε ασθενείς με HoFH. Oι ασθενείς μπορεί επίσης να λαμβάνουν συμπληρωματικές θεραπείες (π.χ. αφαίρεση της LDL).

Ομόζυγος Σιτοστερολαιμία (φυτοστερολαιμία)

Το Zetratak-S ενδείκνυται ως συμπληρωματική θεραπεία στη δίαιτα σε ασθενείς με ομόζυγο οικογενή σιτοστερολαιμία.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Ο ασθενής πρέπει να ακολουθήσει κατάλληλη δίαιτα μείωσης των λιπιδίων και θα πρέπει συνεχίσει τη δίαιτα αυτή κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Zetratak-S.

Η οδός χορήγησης είναι από του στόματος. H συνιστώμενη δόση είναι ένα δισκίο Zetratak-S 10 mg ημερησίως. Το Zetratak-S μπορεί να χορηγηθεί οποιαδήποτε ώρα της ημέρας, με ή χωρίς τροφή.

Όταν το Zetratak-S προστίθεται σε στατίνη, πρέπει να συνεχίζεται είτε η ενδεικνυόμενη συνήθης αρχική δόση της συγκεκριμένης στατίνης είτε η ήδη καθιερωμένη υψηλότερη δόση της στατίνης. Σε αυτό το πλαίσιο, πρέπει να ακολουθούνται οι οδηγίες δοσολογίας για τη συγκεκριμένη στατίνη.

Χρήση σε Ασθενείς με Στεφανιαία Καρδιακή Νόσο και με Ιστορικό Επεισοδίου Οξέος Στεφανιαίου Συνδρόμου (ΟΣΣ)

Για επιπρόσθετη μείωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε ασθενείς με στεφανιαία καρδιακή νόσο και με ιστορικό επεισοδίου οξέος στεφανιαίου συνδρόμου (ΟΣΣ), το Zetratak-S 10 mg μπορεί να χορηγηθεί μαζί με μία στατίνη με αποδεδειγμένο καρδιαγγειακό όφελος.

Συγχορήγηση με συμπλοκοποιητές των χολικών οξέων Η χορήγηση του Zetratak-S πρέπει να πραγματοποιείται είτε  2 ώρες πριν από ή  4 ώρες μετά τη χορήγηση συμπλοκοποιητή των χολικών οξέων.

Άτομα μεγαλύτερης ηλικίας Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας για ηλικιωμένους ασθενείς (βλ. παράγραφο 5.2).

Η έναρξη της θεραπείας πρέπει να πραγματοποιείται υπό την επίβλεψη ειδικού.

Παιδιά και έφηβοι  6 ετών: Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της εζετιμίμπης σε παιδιά ηλικίας 6 έως 17 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Τα παρόντα διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στις παραγράφους 4.4, 4.8, 5.1 και 5.2, αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία.

Όταν το Zetratak-S χορηγείται με μία στατίνη, πρέπει να ακολουθούνται οι οδηγίες δοσολογίας της στατίνης σε παιδιά.

Παιδιά < 6 ετών: Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της εζετιμίμπης σε παιδιά ηλικίας < 6 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας για ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία κατά Child Pugh 5 έως 6). Δεν συνιστάται θεραπεία με Zetratak-S σε ασθενείς με μέτρια (βαθμολογία κατά Child Pugh 7 έως 9) ή σοβαρή (βαθμολογία κατά Child Pugh > 9) ηπατική δυσλειτουργία (βλ.

παραγράφους 4.4 και 5.2).

Ασθενείς με Νεφρική Δυσλειτουργία Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας για ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Όταν το Zetratak-S συγχορηγείται με μία στατίνη, πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η Περίληψη των Χαρακτηριστικών του συγκεκριμένου φαρμακευτικού προϊόντος.

Η θεραπεία με Zetratak-S συγχορηγούμενη με μία στατίνη αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της κύησης και της γαλουχίας.

Το Zetratak-S συγχορηγούμενο με μία στατίνη αντενδείκνυται σε ασθενείς με ενεργό ηπατική νόσο ή ανεξήγητες επίμονες αυξήσεις των τρανσαμινασών του ορού.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Όταν το Zetratak-S συγχορηγείται με μία στατίνη, πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η Περίληψη των Χαρακτηριστικών του συγκεκριμένου φαρμακευτικού προϊόντος.

Ηπατικά Ένζυμα Σε ελεγχόμενες δοκιμές συγχορήγησης σε ασθενείς που λάμβαναν Zetratak-S με μία στατίνη, παρατηρήθηκαν διαδοχικές αυξήσεις των τρανσαμινασών (> 3 Χ φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο [ULN]). Όταν το Zetratak-S συγχορηγείται με μία στατίνη, οι δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας πρέπει να διενεργούνται κατά την έναρξη της θεραπείας και σύμφωνα με τις συστάσεις για τις στατίνες (βλ.

παράγραφο 4.8).

Στην IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial), 18.144 ασθενείς με στεφανιαία καρδιακή νόσο (ΣΚΝ) και ιστορικό επεισοδίου οξέος στεφανιαίου συνδρόμου (ΟΣΣ) τυχαιοποιήθηκαν να λαμβάνουν εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη 10/40 mg ημερησίως (n=9.067) ή σιμβαστατίνη 40 mg ημερησίως (n=9.077). Κατά τη διάρκεια διάμεσης περιόδου παρακολούθησης 6,0 ετών, η συχνότητα εμφάνισης διαδοχικών αυξήσεων των τρανσαμινασών (> 3 Χ ULN) ήταν 2,5% για την εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη και 2,3% για τη σιμβαστατίνη. (Βλ. παράγραφο 4.8).

Σε μία ελεγχόμενη κλινική μελέτη στην οποία πάνω από 9.000 ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο τυχαιοποιήθηκαν να λαμβάνουν Zetratak-S 10 mg σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη 20 mg ημερησίως (n=4.650) ή εικονικό φάρμακο (n=4.620), (διάμεση περίοδος παρακολούθησης 4,9 έτη), η συχνότητα εμφάνισης διαδοχικών αυξήσεων των τρανσαμινασών (>3 Χ ULN) ήταν 0,7% για το Zetratak-S σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη και 0,6% για το εικονικό φάρμακο (βλ. παράγραφο 4.8).

Σκελετικοί Μύες Κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία της εζετιμίμπης, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης. Οι περισσότεροι ασθενείς που εμφάνισαν ραβδομυόλυση λάμβαναν στατίνη ταυτόχρονα με εζετιμίμπη. Ωστόσο, ραβδομυόλυση έχει αναφερθεί πολύ σπάνια με μονοθεραπεία με εζετιμίμπη και πολύ σπάνια με προσθήκη εζετιμίμπης σε άλλους παράγοντες που είναι γνωστό ότι σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο για ραβδομυόλυση. Εάν υπάρχει υποψία για μυοπάθεια βάσει των μυϊκών συμπτωμάτων ή επιβεβαιώνεται μυοπάθεια από επίπεδο κρεατινοφωσφοκινάσης (CPK) > 10 φορές το ULN, το Zetratak-S, οποιαδήποτε στατίνη, και οποιοσδήποτε άλλος από αυτούς τους παράγοντες που λαμβάνει ο ασθενής ταυτόχρονα, πρέπει να διακοπεί αμέσως. Όλοι οι ασθενείς που αρχίζουν θεραπεία με Zetratak-S πρέπει να ενημερώνονται για τον κίνδυνο μυοπάθειας και να αναφέρουν αμέσως οποιοδήποτε ανεξήγητο μυϊκό άλγος, ευαισθησία ή αδυναμία (βλ. παράγραφο 4.8).

Στην IMPROVE-IT, 18.144 ασθενείς με στεφανιαία καρδιακή νόσο (ΣΚΝ) και ιστορικό επεισοδίου οξέος στεφανιαίου συνδρόμου (ΟΣΣ) τυχαιοποιήθηκαν να λαμβάνουν εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη 10/40 mg ημερησίως (n=9.067) ή σιμβαστατίνη 40 mg ημερησίως (n=9.077). Κατά τη διάρκεια διάμεσης περιόδου παρακολούθησης 6,0 ετών, η συχνότητα εμφάνισης μυοπάθειας ήταν 0,2% για την εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη και 0,1% για τη σιμβαστατίνη, όπου η μυοπάθεια ορίστηκε ως ανεξήγητη μυϊκή αδυναμία ή άλγος με CK στον ορό ≥10 φορές το ULN ή δύο διαδοχικές μετρήσεις της CK ≥5 και <10 φορές το ULN. Η συχνότητα εμφάνισης ραβδομυόλυσης ήταν 0,1% για την εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη και 0,2% για τη σιμβαστατίνη, όπου η ραβδομυόλυση ορίστηκε ως ανεξήγητη μυϊκή αδυναμία ή άλγος με CK στον ορό ≥10 φορές το ULN με ένδειξη νεφρικής κάκωσης, ≥5 φορές το ULN και <10 φορές το ULN σε δύο διαδοχικές μετρήσεις με ένδειξη νεφρικής κάκωσης ή CK ≥10.000 IU/l χωρίς ένδειξη νεφρικής κάκωσης. (Βλ. παράγραφο 4.8).

Σε μια κλινική δοκιμή στην οποία πάνω από 9.000 ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο τυχαιοποιήθηκαν να λαμβάνουν εζετιμίμπη 10 mg σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη 20 mg ημερησίως (n=4.650) ή εικονικό φάρμακο (n=4.620) (διάμεση περίοδος παρακολούθησης 4,9 έτη), η συχνότητα εμφάνισης μυοπάθειας/ραβδομυόλυσης ήταν 0,2% για την εζετιμίμπη σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη και 0,1% για το εικονικό φάρμακο. (Βλ. παράγραφο 4.8).

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία Το Zetratak-S δεν συνιστάται σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία λόγω των άγνωστων επιδράσεων της αυξημένης έκθεσης στην εζετιμίμπη (βλ. παράγραφο 5.2).

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της εζετιμίμπης σε ασθενείς ηλικίας 6 έως 10 ετών με ετερόζυγο οικογενή ή μη οικογενή υπερχοληστερολαιμία έχουν αξιολογηθεί σε μία 12 εβδομάδων ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική δοκιμή. Οι επιδράσεις της εζετιμίμπης για περιόδους θεραπείας > 12 εβδομάδων δεν έχουν μελετηθεί σε αυτή την ηλικιακή ομάδα (βλ. παραγράφους 4.2, 4.8, 5.1 και 5.2).

Η εζετιμίμπη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς ηλικίας μικρότερης των 6 ετών (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8).

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της εζετιμίμπης όταν συγχορηγείται με σιμβαστατίνη σε ασθενείς ηλικίας 10 έως 17 ετών με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία έχουν αξιολογηθεί σε μία ελεγχόμενη κλινική δοκιμή σε έφηβα αγόρια (στάδιο Tanner ΙΙ ή άνω) και σε κορίτσια που ήταν τουλάχιστον ένα έτος μετά την εμμηναρχή.

Σε αυτή την περιορισμένη ελεγχόμενη μελέτη, δεν υπήρξε γενικά ανιχνεύσιμη επίδραση στην ανάπτυξη ή τη σεξουαλική ωρίμανση σε έφηβα αγόρια ή κορίτσια, ή οποιαδήποτε επίδραση στη διάρκεια του κύκλου της εμμήνου ρύσεως στα κορίτσια. Ωστόσο, δεν έχουν μελετηθεί οι επιδράσεις της εζετιμίμπης στην ανάπτυξη και τη σεξουαλική ωρίμανση για περίοδο θεραπείας  33 εβδομάδων (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8).

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της εζετιμίμπης όταν συγχορηγείται με δόσεις σιμβαστατίνης άνω των 40 mg ημερησίως δεν έχουν μελετηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 10 έως 17 ετών.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της εζετιμίμπης όταν συγχορηγείται με σιμβαστατίνη δεν έχουν μελετηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας < 10 ετών (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8).

Δεν έχει μελετηθεί η μακροχρόνια αποτελεσματικότητα της θεραπείας με εζετιμίμπη σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 17 ετών σχετικά με τη μείωση της νοσηρότητας και θνησιμότητας στην ενήλικη ζωή.

Φιβράτες Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της εζετιμίμπης χορηγούμενης με φιβράτες δεν έχουν τεκμηριωθεί.

Εάν υπάρχει υποψία για χολολιθίαση σε ασθενή που λαμβάνει Zetratak-S και φαινοφιβράτη, ενδείκνυται η διενέργεια ελέγχων της χοληδόχου κύστης και αυτή η θεραπεία πρέπει να διακοπεί (βλ.

παραγράφους 4.5 και 4.8).

Κυκλοσπορίνη Πρέπει να δίνεται προσοχή κατά την έναρξη του Zetratak-S στη ρύθμιση της κυκλοσπορίνης. Οι συγκεντρώσεις της κυκλοσπορίνης πρέπει να παρακολουθούνται σε ασθενείς που λαμβάνουν Zetratak-S και κυκλοσπορίνη (βλ. παράγραφο 4.5).

Αντιπηκτικά Εάν το Zetratak-S προστεθεί σε βαρφαρίνη, σε άλλο κουμαρινικό αντιπηκτικό, ή στη φλουϊνδιόνη, το Διεθνές Κανονικοποιημένο Πηλίκο (INR) πρέπει να παρακολουθείται κατάλληλα (βλ. παράγραφο 4.5).

Περιεκτικότητα σε λακτόζη Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.

Περιεκτικότητα σε νάτριο Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, είναι δηλαδή ουσιαστικά «ελεύθερο νατρίου».

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Σε προκλινικές μελέτες, έχει καταδειχθεί ότι η εζετιμίμπη δεν επάγει τα ένζυμα του κυτοχρώματος Ρ450 που μεταβολίζουν τα φάρμακα. Δεν έχουν παρατηρηθεί κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ της εζετιμίμπης και φαρμάκων που είναι γνωστό ότι μεταβολίζονται από τα κυτοχρώματα P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, και 3Α4, ή την Ν-ακετυλοτρανσφεράση.

Σε κλινικές μελέτες αλληλεπίδρασης, η εζετιμίμπη δεν είχε καμία επίδραση στην φαρμακοκινητική της δαψόνης, της δεξτρομεθορφάνης, της διγοξίνης, των από του στόματος αντισυλληπτικών (της αιθινυλοιστραδιόλης και της λεβονοργεστρέλης), της γλιπιζίδης, της τολβουταμίδης, ή της μιδαζολάμης, κατά τη διάρκεια της συγχορήγησης. Η σιμετιδίνη, συγχορηγούμενη με εζετιμίμπη, δεν είχε καμία επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα της εζετιμίμπης.

Aντιόξινα Η ταυτόχρονη χορήγηση αντιόξινων μείωσε τον ρυθμό απορρόφησης της εζετιμίμπης, αλλά δεν είχε καμία επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα της εζετιμίμπης. Αυτός ο μειωμένος ρυθμός απορρόφησης δεν θεωρείται κλινικά σημαντικός.

Χολεστυραμίνη Η ταυτόχρονη χορήγηση χολεστυραμίνης μείωσε τη μέση περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC) της ολικής εζετιμίμπης (εζετιμίμπη + γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης) περίπου 55%. Η επιπρόσθετη μείωση της χοληστερόλης λιποπρωτεΐνης χαμηλής πυκνότητας (LDL-C) λόγω της προσθήκης του Zetratak-S στη χολεστυραμίνη μπορεί να περιορισθεί από αυτή την αλληλεπίδραση (βλ. παράγραφο 4.2).

Φιβράτες Σε ασθενείς που λαμβάνουν φαινοφιβράτη και Zetratak-S, οι γιατροί πρέπει να είναι ενήμεροι για τον πιθανό κίνδυνο χολολιθίασης και νόσου της χοληδόχου κύστης (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8).

Εάν υπάρχει υποψία για χολολιθίαση σε ασθενή που λαμβάνει Zetratak-S και φαινοφιβράτη, ενδείκνυται η διενέργεια ελέγχων της χοληδόχου κύστης και αυτή η θεραπεία πρέπει να διακοπεί (βλ.

παράγραφο 4.8).

Η ταυτόχρονη χορήγηση φαινοφιβράτης και γεμφιβροζίλης αύξησε μετρίως τις ολικές συγκεντρώσεις εζετιμίμπης (περίπου 1,5 και 1,7 φορές, αντίστοιχα).

Η συγχορήγηση εζετιμίμπης με άλλες φιβράτες δεν έχει μελετηθεί.

Οι φιβράτες μπορεί να αυξήσουν την απέκκριση της χοληστερόλης στη χολή, οδηγώντας σε χολολιθίαση. Σε μελέτες σε ζώα, η εζετιμίμπη μερικές φορές αύξησε τη χοληστερόλη στη χολή της χοληδόχου κύστης, αλλά όχι σε όλα τα είδη ζώων (βλ. παράγραφο 5.3). Ο κίνδυνος λιθογένεσης που σχετίζεται με τη θεραπευτική χρήση του Zetratak-S δεν μπορεί να αποκλειστεί.

Στατίνες Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις όταν η εζετιμίμπη συγχορηγήθηκε με ατορβαστατίνη, σιμβαστατίνη, πραβαστατίνη, λοβαστατίνη, φλουβαστατίνη ή ροσουβαστατίνη.

Κυκλοσπορίνη Σε μία μελέτη οκτώ ασθενών μετά από μεταμόσχευση νεφρού με κάθαρση κρεατινίνης >50 mL/min σε σταθερή δόση κυκλοσπορίνης, η εφάπαξ δόση 10 mg εζετιμίμπης είχε ως αποτέλεσμα την αύξηση της μέσης AUC της ολικής εζετιμίμπης κατά 3,4 φορές (εύρος 2,3 έως 7,9 φορές) σε σύγκριση με έναν υγιή πληθυσμό ελέγχου, που έλαβε μόνο εζετιμίμπη, από μία άλλη μελέτη (n=17). Σε μία διαφορετική μελέτη, ένας ασθενής μετά από μεταμόσχευση νεφρού με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια, ο οποίος λάμβανε κυκλοσπορίνη και πολλαπλές άλλες φαρμακευτικές αγωγές, παρουσίασε 12 φορές μεγαλύτερη έκθεση στην ολική εζετιμίμπη σε σύγκριση με τους ασθενείς ελέγχου που λάμβαναν ταυτόχρονα μόνο εζετιμίμπη. Σε μία διασταυρούμενη μελέτη δύο περιόδων σε δώδεκα υγιή άτομα, η ημερήσια χορήγηση 20 mg εζετιμίμπης για 8 ημέρες με εφάπαξ δόση 100 mg κυκλοσπορίνης την Ημέρα 7 είχε ως αποτέλεσμα τη μέση αύξηση κατά 15% της τιμής AUC της κυκλοσπορίνης (εύρος 10% μείωση έως 51% αύξηση) σε σύγκριση με την εφάπαξ δόση 100 mg μόνο κυκλοσπορίνης. Δεν έχει διεξαχθεί ελεγχόμενη μελέτη σχετικά με την επίδραση της συγχορηγούμενης εζετιμίμπης κατά την έκθεση σε κυκλοσπορίνη σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση νεφρού. Πρέπει να δίνεται προσοχή κατά την έναρξη του Zetratak-S στη ρύθμιση της κυκλοσπορίνης. Οι συγκεντρώσεις της κυκλοσπορίνης πρέπει να παρακολουθούνται σε ασθενείς που λαμβάνουν Zetratak-S και κυκλοσπορίνη (βλ. παράγραφο 4.4).

Αντιπηκτικά Η ταυτόχρονη χορήγηση εζετιμίμπης (10 mg άπαξ ημερησίως) δεν είχε σημαντική επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα της βαρφαρίνης και στον χρόνο προθρομβίνης σε μια μελέτη δώδεκα υγιών ενηλίκων ανδρών. Ωστόσο, έχουν υπάρξει αναφορές μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου για αυξημένο Διεθνές Κανονικοποιημένο Πηλίκο (INR) σε ασθενείς στους οποίους η εζετιμίμπη προστέθηκε σε βαρφαρίνη ή φλουϊνδιόνη. Εάν το Zetratak-S προστεθεί σε βαρφαρίνη, σε άλλο κουμαρινικό αντιπηκτικό, ή στη φλουϊνδιόνη, το INR πρέπει να παρακολουθείται κατάλληλα (βλ.

παράγραφο 4.4).

Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Η συγχορήγηση του Zetratak-S με μία στατίνη αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της κύησης και της γαλουχίας (βλ. παράγραφο 4.3), πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος της συγκεκριμένης στατίνης.

Κύηση Το Zetratak-S θα πρέπει να χορηγείται σε εγκύους μόνο εάν είναι σαφώς απαραίτητο. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της εζετιμίμπης κατά τη διάρκεια της κύησης.

Μελέτες σε ζώα σχετικά με τη χρήση της εζετιμίμπης ως μονοθεραπεία δεν κατέδειξαν στοιχεία άμεσων ή έμμεσων επιβλαβών επιδράσεων στην κύηση, την εμβρυϊκή/εμβρυονική ανάπτυξη, τον τοκετό και τη μεταγεννητική ανάπτυξη (βλ. παράγραφο 5.3).

Γαλουχία Το Zetratak-S δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της γαλουχίας. Μελέτες σε αρουραίους έχουν δείξει ότι η εζετιμίμπη εκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Δεν είναι γνωστό εάν η εζετιμίμπη εκκρίνεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα.

Γονιμότητα Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα σχετικά με τις επιδράσεις της εζετιμίμπης στην ανθρώπινη γονιμότητα. Η εζετιμίμπη δεν έχει καμία επίδραση στη γονιμότητα αρσενικών ή θηλυκών αρουραίων (βλ. παράγραφο 5.3).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Ωστόσο, κατά την οδήγηση οχημάτων ή το χειρισμό μηχανημάτων, πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ότι έχει αναφερθεί ζάλη.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα (κλινικές μελέτες και εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου)

Σε κλινικές μελέτες διάρκειας έως 112 εβδομάδες, χορηγήθηκαν 10 mg μόνο εζετιμίμπης ημερησίως σε 2.396 ασθενείς, ή με στατίνη σε 11.308 ασθενείς ή με φαινοφιβράτη σε 185 ασθενείς. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν συνήθως ήπιες και παροδικές. H συνολική συχνότητα εμφάνισης των ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν παρόμοια μεταξύ της εζετιμίμπης και του εικονικού φαρμάκου.

Παρομοίως, το ποσοστό διακοπής θεραπείας λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν συγκρίσιμο μεταξύ της εζετιμίμπης και του εικονικού φαρμάκου.

Η εζετιμίμπη χορηγήθηκε μόνη της ή συγχορηγήθηκε με στατίνη:

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εζετιμίμπη (N=2.396) και με μεγαλύτερη συχνότητα εμφάνισης από ό,τι με το εικονικό φάρμακο (N=1.159) ή σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εζετιμίμπη συγχορηγούμενη με στατίνη (N=11.308)

και με μεγαλύτερη συχνότητα εμφάνισης από ό,τι με στατίνη χορηγούμενη μόνη της (N=9.361). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου προήλθαν από αναφορές που περιείχαν την εζετιμίμπη είτε χορηγούμενη μόνη της ή είτε με στατίνη.

Οι συχνότητες ορίζονται ως: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως 1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Συγχορήγηση εζετιμίμπης με φαινοφιβράτη Διαταραχές του γαστρεντερικού: κοιλιακό άλγος (συχνές).

Σε μία πολυκεντρική, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, κλινική μελέτη σε ασθενείς με μικτή υπερλιπιδαιμία, 625 ασθενείς έλαβαν θεραπεία για έως 12 εβδομάδες και 576 ασθενείς για έως 1 έτος. Σε αυτή τη μελέτη, 172 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εζετιμίμπη και φαινοφιβράτη ολοκλήρωσαν 12 εβδομάδες θεραπείας, και 230 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εζετιμίμπη και φαινοφιβράτη (συμπεριλαμβανομένων 109 που έλαβαν μόνο εζετιμίμπη για τις πρώτες 12 εβδομάδες)

ολοκλήρωσαν 1 έτος θεραπείας. Η μελέτη αυτή δεν σχεδιάσθηκε για να συγκρίνει ομάδες θεραπείας για σπάνια συμβάματα. Τα ποσοστά επίπτωσης (95% CΙ) για κλινικά σημαντικές αυξήσεις ( 3 X ULN, διαδοχικά) των τρανσαμινασών του ορού ήταν 4,5% (1,9, 8,8) και 2,7% (1,2, 5,4) για τη φαινοφιβράτη ως μονοθεραπεία και την εζετιμίμπη συγχορηγούμενη με φαινοφιβράτη, αντίστοιχα, προσαρμοσμένα για έκθεση στη θεραπεία. Τα αντίστοιχα ποσοστά επίπτωσης για χολοκυστεκτομή ήταν 0,6% (0,0, 3,1) και 1,7% (0,6, 4,0) για τη φαινοφιβράτη ως μονοθεραπεία και το Zetratak-S συγχορηγούμενο με φαινοφιβράτη, αντίστοιχα (βλ. παραγράφους 4.4.και 4.5).

Παιδιατρικοί Ασθενείς (ηλικίας 6 έως 17 ετών)

Σε μια μελέτη όπου συμμετείχαν παιδιατρικοί ασθενείς (ηλικίας 6 έως 10 ετών) με ετερόζυγο οικογενή ή μη οικογενή υπερχοληστερολαιμία (n=138), παρατηρήθηκαν αυξήσεις στην ALT και/ή στην AST ( 3 X ULN, διαδοχικά) στο 1,1% (1 ασθενής) των ασθενών που έλαβαν εζετιμίμπη σε σύγκριση με το 0% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Δεν υπήρξαν αυξήσεις της CPK ( 10 X ULN). Δεν αναφέρθηκαν περιπτώσεις μυοπάθειας.

Σε μια ξεχωριστή μελέτη όπου συμμετείχαν έφηβοι ασθενείς (ηλικίας 10 έως 17 ετών) με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία (n=248), παρατηρήθηκαν αυξήσεις στην ALT και/ή στην AST ( 3 X ULN, διαδοχικά) στο 3% (4 ασθενείς) των ασθενών που έλαβαν εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη σε σύγκριση με το 2% (2 ασθενείς) στην ομάδα σιμβαστατίνης ως μονοθεραπεία. Αντιστοίχως, αυτά τα ποσοστά ήταν 2% (2 ασθενείς) και 0% για αύξηση της CPK ( 10 X ULN). Δεν αναφέρθηκαν περιπτώσεις μυοπάθειας.

Αυτές οι δοκιμές δεν ήταν κατάλληλες για σύγκριση των σπάνιων ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου.

Ασθενείς με Στεφανιαία Καρδιακή Νόσο και με Ιστορικό Επεισοδίου Οξέος Στεφανιαίου Συνδρόμου (ΟΣΣ)

Στη μελέτη IMPROVE-IT (βλ. παράγραφο 5.1), όπου συμμετείχαν 18.144 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία είτε με εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη 10/40 mg (n=9.067, από τους οποίους στο 6% έγινε τιτλοποίηση προς τα πάνω σε εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη 10/80 mg) ή με σιμβαστατίνη 40 mg (n=9.077, από τους οποίους στο 27% έγινε τιτλοποίηση προς τα πάνω σε σιμβαστατίνη 80 mg), τα προφίλ ασφάλειας ήταν παρόμοια κατά τη διάμεση περίοδο παρακολούθησης των 6,0 ετών. Τα ποσοστά διακοπής θεραπείας λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν 10,6% για ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη και 10,1% για ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σιμβαστατίνη. Η συχνότητα εμφάνισης μυοπάθειας ήταν 0,2% για την εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη και 0,1% για τη σιμβαστατίνη, όπου η μυοπάθεια ορίστηκε ως ανεξήγητη μυϊκή αδυναμία ή άλγος με CK στον ορό ≥10 φορές το ULN ή δύο διαδοχικές μετρήσεις της CK ≥5 και <10 φορές το ULN. Η συχνότητα εμφάνισης ραβδομυόλυσης ήταν 0,1% για την εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη και 0,2% για τη σιμβαστατίνη, όπου η ραβδομυόλυση ορίστηκε ως ανεξήγητη μυϊκή αδυναμία ή άλγος με CK στον ορό ≥10 φορές το ULN με ένδειξη νεφρικής κάκωσης, ≥5 φορές το ULN και <10 φορές το ULN σε δύο διαδοχικές μετρήσεις με ένδειξη νεφρικής κάκωσης ή CK ≥10.000 IU/l χωρίς ένδειξη νεφρικής κάκωσης. Η συχνότητα εμφάνισης διαδοχικών αυξήσεων των τρανσαμινασών (≥3 Χ ULN) ήταν 2,5% για την εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη και 2,3% για τη σιμβαστατίνη (βλ. παράγραφο 4.4). Ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με τη χοληδόχο κύστη αναφέρθηκαν στο 3,1% έναντι του 3,5% των ασθενών που κατανεμήθηκαν σε εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη και σε σιμβαστατίνη, αντίστοιχα. Η συχνότητα νοσηλειών λόγω χολοκυστεκτομής ήταν 1,5% και στις δύο ομάδες θεραπείας. Καρκίνος (ορίστηκε ως οποιαδήποτε νέα κακοήθεια) διαγνώστηκε κατά τη διάρκεια της δοκιμής στο 9,4% έναντι του 9,5%, αντίστοιχα.

Ασθενείς με Χρόνια Νεφρική Νόσο Στη Μελέτη της Καρδιακής και Νεφρικής Προστασίας (Study of Heart and Renal Protection, SHARP)

(βλ. παράγραφο 5.1), όπου συμμετείχαν πάνω από 9.000 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σταθερή δόση συνδυασμού 10 mg εζετιμίμπης με 20 mg σιμβαστατίνης ημερησίως (n=4.650) ή εικονικό φάρμακο (n=4.620), τα προφίλ ασφάλειας ήταν συγκρίσιμα κατά τη διάμεση περίοδο παρακολούθησης των 4,9 ετών. Σε αυτή τη δοκιμή, καταγράφηκαν μόνο σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάματα και διακοπή θεραπείας λόγω οποιουδήποτε ανεπιθύμητου συμβάματος. Τα ποσοστά διακοπής θεραπείας λόγω ανεπιθύμητων συμβαμάτων ήταν συγκρίσιμα (10,4% στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εζετιμίμπη σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη, 9,8% στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο). Η συχνότητα εμφάνισης μυοπάθειας/ραβδομυόλυσης ήταν 0,2% σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εζετιμίμπη σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη και 0,1% στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Διαδοχικές αυξήσεις των τρανσαμινασών (> 3 Χ ULN)

εμφανίστηκαν στο 0,7% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εζετιμίμπη σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη σε σύγκριση με το 0,6% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Σε αυτή τη δοκιμή, δεν υπήρξαν στατιστικά σημαντικές αυξήσεις στη συχνότητα εμφάνισης των προκαθορισμένων ανεπιθύμητων συμβαμάτων, συμπεριλαμβανομένων του καρκίνου (9,4% για την εζετιμίμπη σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη, 9,5% για το εικονικό φάρμακο), της ηπατίτιδας, της χολοκυστεκτομής ή των επιπλοκών από χολόλιθους ή της παγκρεατίτιδας.

Εργαστηριακές τιμές Σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές μονοθεραπείας, η συχνότητα εμφάνισης κλινικά σημαντικών αυξήσεων των τρανσαμινασών του ορού (ALT και/ή AST 3 X ULN, διαδοχικά) ήταν παρόμοια μεταξύ της εζετιμίμπης (0,5%) και του εικονικού φαρμάκου (0,3%). Σε δοκιμές συγχορήγησης, η συχνότητα εμφάνισης ήταν 1,3% για ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εζετιμίμπη συγχορηγούμενη με στατίνη και 0,4% για ασθενείς που έλαβαν θεραπεία μόνο με στατίνη. Αυτές οι αυξήσεις ήταν γενικά ασυμπτωματικές, δεν συσχετίστηκαν με χολόσταση, και επανήλθαν στα αρχικά επίπεδα μετά τη διακοπή της θεραπείας ή με τη συνέχιση της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4).

Σε κλινικές δοκιμές, CPK  10 X ULN αναφέρθηκε για 4 από τους 1.674 ασθενείς (0,2%) στους οποίους χορηγήθηκε μόνο εζετιμίμπη έναντι 1 από τους 786 ασθενείς (0,1%) στους οποίους χορηγήθηκε εικονικό φάρμακο, και για 1 από τους 917 ασθενείς (0,1%) στους οποίους συγχορηγήθηκε εζετιμίμπη και στατίνη έναντι 4 από τους 929 ασθενείς (0,4%) στους οποίους χορηγήθηκε μόνο στατίνη. Δεν παρουσιάσθηκε επιπλέον μυοπάθεια ή ραβδομυόλυση που να σχετίζεται με την εζετιμίμπη σε σύγκριση με το σχετικό σκέλος ελέγχου (εικονικού φαρμάκου ή μόνο στατίνης) (βλ. παράγραφο 4.4).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040380/337, Ιστότοπος:

http://www.eof.gr.

4.9 Υπερδοσολογία

Σε κλινικές μελέτες, η χορήγηση εζετιμίμπης 50 mg/ημέρα σε 15 υγιή άτομα για έως 14 ημέρες, ή 40 mg/ημέρα σε 18 ασθενείς με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία για έως 56 ημέρες, ήταν γενικά καλά ανεκτή. Στα ζώα, δεν παρατηρήθηκε τοξικότητα μετά από εφάπαξ από του στόματος δόσεις 5.000 mg/kg εζετιμίμπης σε αρουραίους και ποντικούς και 3.000 mg/kg σε σκύλους.

Έχουν αναφερθεί λίγες περιπτώσεις υπερδοσολογίας με Zetratak-S. Οι περισσότερες δεν έχουν συσχετισθεί με ανεπιθύμητες ενέργειες. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν δεν ήταν σοβαρές. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, πρέπει να ληφθούν συμπτωματικά και υποστηρικτικά μέτρα.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλοι παράγοντες τροποποίησης λιπιδίων, κωδικός ATC:

C10AX09 Μηχανισμός δράσης To Zetratak-S ανήκει σε μία νέα κατηγορία ενώσεων μείωσης των λιπιδίων που αναστέλλουν επιλεκτικά την εντερική απορρόφηση της χοληστερόλης και των συναφών φυτικών στερολών. Το Zetratak-S είναι δραστικό από του στόματος, και έχει μηχανισμό δράσης που διαφέρει από άλλες κατηγορίες ουσιών που μειώνουν τη χοληστερόλη (π.χ. στατίνες, συμπλοκοποιητές χολικών οξέων [ρητίνες], παράγωγα ινικού οξέος, και φυτικές στανόλες). Ο μοριακός στόχος της εζετιμίμπης είναι ο μεταφορέας στερολών, Niemann-Pick Cl-Like 1 (NPCILI), ο οποίος είναι υπεύθυνος για την εντερική πρόσληψη της χοληστερόλης και των φυτοστερολών.

Η εζετιμίμπη εντοπίζεται στις ψηκτροειδείς παρυφές του λεπτού εντέρου και αναστέλλει την απορρόφηση της χοληστερόλης, οδηγώντας σε μείωση της προσαγόμενης εντερικής χοληστερόλης στο ήπαρ. Οι στατίνες μειώνουν τη σύνθεση της χοληστερόλης στο ήπαρ και από κοινού, οι δύο αυτοί

ξεχωριστοί μηχανισμοί παρέχουν συμπληρωματική μείωση της χοληστερόλης. Σε μία κλινική μελέτη 2 εβδομάδων σε 18 υπερχοληστερολαιμικούς ασθενείς, η εζετιμίμπη ανέστειλε την εντερική απορρόφηση της χοληστερόλης κατά 54%, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Πραγματοποιήθηκε μια σειρά προκλινικών μελετών για τον προσδιορισμό της εκλεκτικότητας της εζετιμίμπης στην αναστολή της απορρόφησης της χοληστερόλης. Η εζετιμίμπη ανέστειλε την απορρόφηση της [14C] χοληστερόλης χωρίς καμία επίδραση στην απορρόφηση των τριγλυκεριδίων, των λιπαρών οξέων, των χολικών οξέων, της προγεστερόνης, της αιθινυλοιστραδιόλης, ή των λιποδιαλυτών βιταμινών Α και D.

Επιδημιολογικές μελέτες έχουν τεκμηριώσει ότι η καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνησιμότητα διαφέρουν ανάλογα με το επίπεδο της ολικής χοληστερόλης (total-C) και της χοληστερόλης λιποπρωτεΐνης χαμηλής πυκνότητας (LDL-C) και αντιστρόφως ανάλογα με το επίπεδο της χοληστερόλης λιποπρωτεΐνης υψηλής πυκνότητας (HDL-C).

Η χορήγηση του Zetratak-S με στατίνη είναι αποτελεσματική στη μείωση του κινδύνου καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε ασθενείς με στεφανιαία καρδιακή νόσο και ιστορικό επεισοδίου Οξέος Στεφανιαίου Συνδρόμου (ΟΣΣ).

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες, η εζετιμίμπη είτε ως μονοθεραπεία είτε συγχορηγούμενη με στατίνη μείωσε σημαντικά την ολική χοληστερόλη (total-C), τη χοληστερόλη λιποπρωτεΐνης χαμηλής πυκνότητας (LDL-C), την απολιποπρωτεΐνη Β (Αpo B), και τα τριγλυκερίδια (TG) και αύξησε τη χοληστερόλη λιποπρωτεΐνης υψηλής πυκνότητας (HDL-C) σε ασθενείς με υπερχοληστερολαιμία.

Πρωτοπαθής υπερχοληστερολαιμία Σε μία διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, διάρκειας 8 εβδομάδων, 769 ασθενείς με υπερχοληστερολαιμία που ήδη λάμβαναν μονοθεραπεία με στατίνη και δεν είχαν επιτύχει το στόχο για την LDL-C (2,6 εως 4,1 mmol/L 100 ως 160 mg/dL, ανάλογα με τα αρχικά χαρακτηριστικά), σύμφωνα με το Εθνικό Πρόγραμμα Εκπαίδευσης για τη Χοληστερόλη [Νational Cholesterol Education Program (NCEP)], τυχαιοποιήθηκαν να λαμβάνουν είτε εζετιμίμπη 10 mg είτε εικονικό φάρμακο επιπροσθέτως της υφιστάμενης θεραπείας με στατίνη.

Μεταξύ των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με στατίνη και δεν είχαν επιτύχει το στόχο για την LDL-C στην έναρξη της μελέτης (~82%), σημαντικά περισσότεροι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε εζετιμίμπη πέτυχαν το στόχο τους για την LDL-C στο καταληκτικό σημείο της μελέτης σε σύγκριση με τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε εικονικό φάρμακο, 72% και 19%, αντίστοιχα. Οι αντίστοιχες μειώσεις της LDL-C ήταν σημαντικά διαφορετικές (25% και 4% για την εζετιμίμπη έναντι του εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα). Επιπλέον, η εζετιμίμπη προστιθέμενη στην υφιστάμενη θεραπεία με στατίνη μείωσε σημαντικά την ολική-C, την Apo Β, τα ΤG και αύξησε την HDL-C, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. H εζετιμίμπη ή το εικονικό φάρμακο που προστέθηκαν στη θεραπεία με στατίνες, μείωσαν τη διάμεση C-αντιδρώσα πρωτεΐνη κατά 10% ή 0% από την αρχική τιμή, αντίστοιχα.

Σε δύο, διπλά-τυφλές, τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, διάρκειας 12 εβδομάδων σε 1.719 ασθενείς με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία, η εζετιμίμπη 10 mg μείωσε σημαντικά την ολική-C (13%), την LDL-C (19%), την Apo B (14%), και τα TG (8%) και αύξησε την HDL-C (3%) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Επιπλέον, η εζετιμίμπη δεν είχε καμία επίδραση στις συγκεντρώσεις των λιποδιαλυτών βιταμινών Α, D και E στο πλάσμα, καμία επίδραση στο χρόνο προθρομβίνης, και, όπως και άλλοι παράγοντες μείωσης των λιπιδίων, δεν επηρέασε την παραγωγή των στεροειδών ορμονών του φλοιού των επινεφριδίων.

Σε μία πολυκεντρική, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη κλινική μελέτη (ENHANCE), 720 ασθενείς με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία τυχαιοποιήθηκαν να λαμβάνουν εζετιμίμπη 10 mg σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη 80 mg (n=357) ή σιμβαστατίνη 80 mg (n=363) για 2 έτη. Ο πρωταρχικός στόχος της μελέτης ήταν να διερευνήσει την επίδραση της θεραπείας συνδυασμού

εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης στο πάχος του έσω-μέσου χιτώνα καρωτίδας (IMT) σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με σιμβαστατίνη. Η επίδραση αυτού του υποκατάστατου δείκτη στην καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνησιμότητα δεν έχει ακόμα αποδειχθεί.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο, η αλλαγή στο μέσο ΙΜΤ και των έξι τμημάτων της καρωτίδας, δεν διέφερε σημαντικά (p=0,29) μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας, όπως μετρήθηκε με υπερηχογράφημα B-mode. Με εζετιμίμπη 10 mg σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη 80 mg ή μόνο με σιμβαστατίνη 80 mg, το πάχος του έσω-μέσου χιτώνα καρωτίδας αυξήθηκε κατά 0,0111 mm και κατά 0,0058 mm, αντίστοιχα, καθ' όλη τη 2ετή διάρκεια της μελέτης (αρχική μέση τιμή καρωτίδας ΙΜΤ 0,68 mm και 0,69 mm, αντίστοιχα.

Η εζετιμίμπη 10 mg σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη 80 mg μείωσε την LDL-C, την ολική-C, την Apo B, και τα TG σημαντικά περισσότερο από ό,τι η σιμβαστατίνη 80 mg. Η επί τοις εκατό αύξηση της HDL-C ήταν παρόμοια και στις δύο ομάδες θεραπείας. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν για την εζετιμίμπη 10 mg σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη 80 mg ήταν σύμφωνες με το γνωστό προφίλ ασφάλειάς της.

Παιδιατρικός Πληθυσμός Σε μια πολυκεντρική, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη μελέτη, 138 ασθενείς (59 αγόρια και 79 κορίτσια) ηλικίας 6 έως 10 ετών (μέση ηλικία 8,3 έτη) με ετερόζυγο οικογενή ή μη οικογενή υπερχοληστερολαιμία (HeFH)

με αρχικά επίπεδα LDL-C μεταξύ 3,74 και 9,92 mmol/L τυχαιοποιήθηκαν είτε σε εζετιμίμπη 10 mg είτε σε εικονικό φάρμακο για 12 εβδομάδες.

Την Εβδομάδα 12, η εζετιμίμπη μείωσε σημαντικά την ολική-C (-21% έναντι 0%), την LDL-C (-28% έναντι -1%), την Apo B (-22% έναντι -1%), και τη μη HDL-C (-26% έναντι 0%) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Τα αποτελέσματα για τις δύο ομάδες θεραπείας ήταν παρόμοια για τα TG και την HDL-C (-6% έναντι +8%, και +2% έναντι +1%, αντίστοιχα).

Σε μια πολυκεντρική, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη μελέτη, 142 αγόρια (στάδιο Tanner ΙΙ και άνω) και 106 κορίτσια μετά την εμμηναρχή, ηλικίας 10 έως 17 ετών (μέση ηλικία 14,2 έτη) με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία (ΗeFH) με αρχικά επίπεδα LDL-C μεταξύ 4,1 και 10,4 mmol/L τυχαιοποιήθηκαν είτε σε εζετιμίμπη 10 mg συγχορηγούμενη με σιμβαστατίνη (10, 20 ή 40 mg) ή μόνο σιμβαστατίνη (10, 20 ή 40 mg) για 6 εβδομάδες, σε εζετιμίμπη συγχορηγούμενη με 40 mg σιμβαστατίνης ή 40 mg μόνο σιμβαστατίνης για τις επόμενες 27 εβδομάδες, και στη συνέχεια, σε ανοικτής επισήμανσης συγχορηγούμενη εζετιμίμπη και σιμβαστατίνη (10, 20 ή 40 mg) για 20 εβδομάδες.

Την Εβδομάδα 6, η εζετιμίμπη συγχορηγούμενη με σιμβαστατίνη (σε όλες τις δόσεις) μείωσε σημαντικά την ολική-C (38% έναντι 26%), την LDL-C (49% έναντι 34%), την Apo B (39% έναντι 27%), και τη μη HDL-C (47% έναντι 33%) σε σύγκριση με τη σιμβαστατίνη μόνο (σε όλες τις δόσεις). Τα αποτελέσματα για τις δύο ομάδες θεραπείας ήταν παρόμοια για τα TG και την HDL-C (-17% έναντι -12% και +7% έναντι +6%, αντίστοιχα). Την Εβδομάδα 33, τα αποτελέσματα ήταν σύμφωνα με εκείνα της Εβδομάδας 6 και σημαντικά περισσότεροι ασθενείς που λάμβαναν εζετιμίμπη και 40 mg σιμβαστατίνης (62%)

πέτυχαν τον ιδανικό στόχο σύμφωνα με το Εθνικό Πρόγραμμα Εκπαίδευσης για τη Χοληστερόλη (NCEP) AAP ( 2,8 mmol/L 110 mg/dL) για την LDL-C σε σύγκριση με εκείνους που λάμβαναν 40 mg σιμβαστατίνης (25%). Την Εβδομάδα 53, στο τέλος της παράτασης ανοικτής επισήμανσης, οι επιδράσεις στις παραμέτρους λιπιδίων διατηρήθηκαν.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της εζετιμίμπης συγχορηγούμενης με δόσεις σιμβαστατίνης άνω των 40 mg ημερησίως δεν έχουν μελετηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 10 έως 17 ετών. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της εζετιμίμπης συγχορηγούμενης με σιμβαστατίνη δεν έχουν μελετηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας < 10 ετών. Η μακροχρόνια αποτελεσματικότητα της θεραπείας με εζετιμίμπη σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 17 ετών για τη μείωση της νοσηρότητας και της θνησιμότητας κατά την ενηλικίωση δεν έχει μελετηθεί.

Πρόληψη Καρδιαγγειακών Συμβαμάτων Η IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) ήταν μία πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με ενεργό παράγοντα μελέτη σε 18.144 ασθενείς που εντάχθηκαν εντός 10 ημερών από τη νοσηλεία τους για οξύ στεφανιαίο σύνδρομο (ΟΣΣ,

είτε οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου [ΟΕΜ] είτε ασταθής στηθάγχη [ΑΣ]). Οι ασθενείς είχαν LDL-C ≤125 mg/dL (≤3,2 mmol/L) κατά τη χρονική στιγμή εκδήλωσης του Οξέος Στεφανιαίου Συνδρόμου (ΟΣΣ) εάν δεν είχαν λάβει θεραπεία μείωσης των λιπιδίων, ή ≤100 mg/dL (≤2,6 mmol/L) εάν είχαν λάβει θεραπεία μείωσης των λιπιδίων. Όλοι οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε μια αναλογία 1:1 να λαμβάνουν είτε εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη 10/40 mg (n=9.067) είτε σιμβαστατίνη 40 mg (n=9.077) και παρακολουθήθηκαν για διάμεση περίοδο 6,0 ετών.

Οι ασθενείς είχαν μέση ηλικία 63,6 έτη, το 76% ήταν άνδρες, το 84% ήταν Καυκάσιοι, και το 27% ήταν διαβητικοί. Η μέση τιμή της LDL-C κατά τη χρονική στιγμή του συμβάματος ένταξης στη μελέτη ήταν 80 mg/dL (2,1 mmol/L) για εκείνους που λάμβαναν θεραπεία μείωσης των λιπιδίων (n=6.390) και 101 mg/dL (2,6 mmol/L) για εκείνους που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία μείωσης των λιπιδίων (n=11.594). Πριν από τη νοσηλεία λόγω επεισοδίου οξέος στεφανιαίου συνδρόμου (ΟΣΣ), το 34% των ασθενών λάμβαναν θεραπεία με στατίνη. Σε ένα έτος, η μέση LDL-C για ασθενείς που συνέχισαν τη θεραπεία ήταν 53,2 mg/dL (1,4 mmol/L) για την ομάδα της εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης και 69,9 mg/dL (1,8 mmol/L) για την ομάδα μονοθεραπείας με σιμβαστατίνη. Τιμές λιπιδίων ελήφθησαν γενικά για ασθενείς που παρέμειναν στη θεραπεία της μελέτης.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν ένα σύνθετο καταληκτικό σημείο καρδιαγγειακού θανάτου, μειζόνων στεφανιαίων συμβαμάτων (ΜΣΣ, που ορίζονται ως μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου, τεκμηριωμένη ασταθής στηθάγχη που νοσηλείας, ή ως οποιαδήποτε επέμβαση στεφανιαίας επαναγγείωσης που πραγματοποιήθηκε τουλάχιστον 30 ημέρες μετά την τυχαιοποιημένη ανάθεση θεραπείας) και μη θανατηφόρου αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου. Η μελέτη κατέδειξε ότι η θεραπεία με εζετιμίμπη όταν προστέθηκε σε σιμβαστατίνη παρείχε επιπρόσθετο όφελος στη μείωση του πρωτεύοντος σύνθετου καταληκτικού σημείου του καρδιαγγειακού θανάτου, των μειζόνων στεφανιαίων συμβαμάτων (ΜΣΣ), και του μη θανατηφόρου αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου σε σύγκριση με τη σιμβαστατίνη μόνο (μείωση σχετικού κινδύνου κατά 6,4%, p=0,016). To πρωτεύον καταληκτικό σημείο συνέβη στους 2.572 από τους 9.067 ασθενείς (ποσοστό κατά Kaplan-Meier [KM] στα 7 έτη 32,72%) στην ομάδα της εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης και στους 2.742 από τους 9.077 ασθενείς (ποσοστό κατά ΚΜ στα 7 έτη 34,67%) στην ομάδα μόνο σιμβαστατίνης. (Βλ. Σχήμα 1 και Πίνακα 1.) Αυτό το επιπρόσθετο όφελος αναμένεται να είναι παρόμοιο με αυτό της συγχορήγησης άλλων στατινών που έχουν αποδειχθεί αποτελεσματικές στη μείωση του κινδύνου καρδιαγγειακών συμβαμάτων. Η συνολική θνησιμότητα ήταν αμετάβλητη σε αυτή την ομάδα υψηλού κινδύνου (βλ.

Πίνακα 1).

Υπήρξε ένα συνολικό όφελος σε όλα τα αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια. Ωστόσο, υπήρξε μια μικρή μη σημαντική αύξηση στο αιμορραγικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο στην ομάδα της εζετιμίμπης- σιμβαστατίνης σε σύγκριση με τη σιμβαστατίνη μόνο (βλ. Πίνακα 1). Ο κίνδυνος αιμορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου για την εζετιμίμπη που συγχορηγείται με ισχυρότερες στατίνες σε μελέτες μακροχρόνιας έκβασης δεν έχει αξιολογηθεί.

Η επίδραση της εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης στη θεραπεία ήταν γενικά σύμφωνη με τα συνολικά αποτελέσματα της μελέτης σε πολλές υποομάδες ασθενών, συμπεριλαμβανομένων φύλου, ηλικίας, φυλής, ιατρικού ιστορικού σακχαρώδους διαβήτη, αρχικών επιπέδων λιπιδίων, προηγούμενης θεραπείας με στατίνη, προηγούμενου αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, και υπέρτασης.

Σχήμα 1: Επίδραση της Εζετιμίμπης/Σιμβαστατίνης στο Πρωτεύον Σύνθετο Καταληκτικό Σημείο Καρδιαγγειακού Θανάτου, Μείζονος Στεφανιαίου Συμβάματος, ή Μη θανατηφόρου Αγγειακού Εγκεφαλικού Επεισοδίου

Πίνακας 1: Μείζονα Καρδιαγγειακά Συμβάματα ανά Ομάδα Θεραπείας σε Όλους τους Ασθενείς που Τυχαιοποιήθηκαν στην IMPROVE-IT

α Στο 6% έγινε τιτλοποίηση προς τα πάνω σε εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη 10/80 mg.

β Στο 27% έγινε τιτλοποίηση προς τα πάνω σε σιμβαστατίνη 80 mg.

γ Εκτίμηση κατά Kaplan-Meier στα 7 έτη.

δ περιλαμβάνει ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο απροσδιόριστου τύπου.

Πρόληψη Μειζόνων Αγγειακών Συμβαμάτων στη Χρόνια Νεφρική Νόσο (ΧΝΝ)

Η μελέτη Καρδιακής και Νεφρικής Προστασίας (SHARP) ήταν μία πολυεθνική, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, διπλά-τυφλή μελέτη που διεξήχθη σε 9.438 ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο, το ένα τρίτο των οποίων υποβάλλονταν σε αιμοκάθαρση κατά την έναρξη. Συνολικά 4.650 ασθενείς κατανεμήθηκαν σε σταθερή δόση συνδυασμού 10 mg εζετιμίμπης με 20 mg σιμβαστατίνης και 4.620 ασθενείς σε εικονικό φάρμακο, με διάμεση περίοδο παρακολούθησης 4,9 ετών. Οι ασθενείς είχαν μέση ηλικία 62 έτη και το 63% ήταν άνδρες, το 72% Καυκάσιοι, το 23% διαβητικοί και, για όσους δεν υποβάλλονταν σε αιμοκάθαρση, ο μέσος εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης (eGFR) ήταν 26,5 ml/min/1,73 m2. Δεν υπήρξαν κριτήρια ένταξης στη μελέτη όσον αφορά τα λιπίδια. Η μέση LDL-C κατά την έναρξη ήταν 108 mg/dL. Μετά από ένα έτος, η LDL-C μειώθηκε κατά 26% σε σχέση με το εικονικό φάρμακο με σιμβαστατίνη 20 mg μόνη της και κατά 38% με εζετιμίμπη 10 mg σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη 20 mg, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών που δεν λάμβαναν πλέον τη φαρμακευτική αγωγή της μελέτης.

Η καθορισμένη από το πρωτόκολλο της μελέτης SHARP κύρια σύγκριση ήταν μια ανάλυση πρόθεσης για θεραπεία των «μειζόνων αγγειακών συμβαμάτων» (ΜΑΣ, ορίζεται ως μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου ή καρδιακός θάνατος, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, ή οποιαδήποτε επέμβαση επαναγγείωσης) μόνον σε εκείνους τους ασθενείς που αρχικά τυχαιοποιήθηκαν στις ομάδες εζετιμίμπης σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη (n=4.193) ή εικονικού φαρμάκου (n=4.191).

Δευτερεύουσες αναλύσεις συμπεριέλαβαν το ίδιο σύνθετο σημείο που αναλύθηκε για την πλήρη κοόρτη που τυχαιοποιήθηκε (κατά την έναρξη της μελέτης ή κατά το έτος 1) σε εζετιμίμπη σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη (n=4.650) ή σε εικονικό φάρμακο (n=4.620), καθώς και τα στοιχεία αυτού του σύνθετου σημείου.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της ανάλυσης έδειξε ότι η εζετιμίμπη σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο μειζόνων αγγειακών συμβαμάτων (749 ασθενείς με συμβάματα στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου έναντι 639 στην ομάδα της εζετιμίμπης σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη) με μείωση του σχετικού κινδύνου κατά 16% (p=0,001).

Παρ' όλα αυτά, ο σχεδιασμός αυτής της μελέτης δεν επέτρεψε τη χωριστή συμβολή της εζετιμίμπης ως μεμονωμένη δραστική ουσία στην αποτελεσματικότητα για τη σημαντική μείωση του κινδύνου των μειζόνων αγγειακών συμβαμάτων σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο (ΧΝΝ).

Τα επιμέρους στοιχεία των Μειζόνων Αγγειακών Συμβαμάτων (ΜΑΣ) σε όλους τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν παρουσιάζονται στον Πίνακα 2. Η εζετιμίμπη σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και οποιασδήποτε επαναγγείωσης, με μη σημαντικές αριθμητικές διαφορές υπέρ της εζετιμίμπης σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη όσον αφορά το μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου και τον καρδιακό θάνατο.

Πίνακας 2: Μείζονα Αγγειακά Συμβάματα ανά Ομάδα Θεραπείας στους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στη SHARPα

αΑνάλυση πρόθεσης για θεραπεία σε όλους τους ασθενείς της μελέτης SHARP που τυχαιοποιήθηκαν σε εζετιμίμπη σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη ή εικονικό φάρμακο είτε κατά την έναρξη είτε κατά το έτος 1 β MAΣ, ορίζεται ως το σύνθετο σημείο μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου, στεφανιαίου θανάτου, μη αιμορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, ή οποιασδήποτε επαναγγείωσης Η απόλυτη μείωση της LDL χοληστερόλης που επιτεύχθηκε με εζετιμίμπη σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη ήταν χαμηλότερη μεταξύ ασθενών με χαμηλότερη αρχική LDL-C (<2,5 mmol/L) και ασθενών που υποβάλλονταν σε αιμοκάθαρση κατά την έναρξη από ό,τι σε άλλους ασθενείς, και οι αντίστοιχες μειώσεις κινδύνου σε αυτές τις δύο ομάδες ήταν ασθενείς.

Ομόζυγος Οικογενής Υπερχοληστερολαιμία (ΗoFH)

Σε μια διπλά-τυφλή, τυχαιοποιημένη μελέτη, διάρκειας 12 εβδομάδων, εντάχθηκαν 50 ασθενείς με κλινική και/ή γονοτυπική διάγνωση ΗoFH, οι οποίοι λάμβαναν ατορβαστατίνη ή σιμβαστατίνη (40 mg) με ή χωρίς ταυτόχρονη LDL αφαίρεση. Η εζετιμίμπη συγχορηγούμενη με ατορβαστατίνη (40 ή 80 mg) ή σιμβαστατίνη (40 ή 80 mg) μείωσε σημαντικά την LDL-C κατά 15% σε σύγκριση με την αύξηση της δόσης της μονοθεραπείας με σιμβαστατίνη ή ατορβαστατίνη από 40 σε 80 mg.

Ομόζυγος Σιτοστερολαιμία (Φυτοστερολαιμία)

Σε μία διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή, διάρκειας 8 εβδομάδων, 37 ασθενείς με ομόζυγο σιτοστερολαιμία τυχαιοποιήθηκαν να λαμβάνουν εζετιμίμπη 10 mg (n=30) ή εικονικό φάρμακο (n=7). Ορισμένοι ασθενείς λάμβαναν άλλες θεραπείες (π.χ. στατίνες, ρητίνες). Η εζετιμίμπη μείωσε σημαντικά τις δύο κύριες φυτικές στερόλες, σιτοστερόλη και καμπεστερόλη, κατά 21% και 24% σε σχέση με τις αρχικές τιμές, αντιστοίχως. Οι επιδράσεις της μείωσης της σιτοστερόλης στη νοσηρότητα και τη θνησιμότητα σε αυτόν τον πληθυσμό δεν είναι γνωστές.

Αορτική Στένωση

Η μελέτη Σιμβαστατίνης και Εζετιμίμπης για τη Θεραπεία της Αορτικής Στένωσης (SEAS) ήταν μία πολυκεντρική, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, με διάμεση διάρκεια 4,4 έτη, η οποία διεξήχθη σε 1.873 ασθενείς με ασυμπτωματική αορτική στένωση (ΑS), τεκμηριωμένη με Doppler μέτρησης μέγιστης ταχύτητας ροής στην αορτική βαλβίδα εντός του εύρους 2,5 έως 4,0 m/s.

Εντάχθηκαν μόνο οι ασθενείς για τους οποίους θεωρήθηκε ότι δεν χρειάζονταν θεραπεία με στατίνη για τη μείωση του κινδύνου αθηροσκληρωτικής καρδιαγγειακής νόσου. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 για να λαμβάνουν εικονικό φάρμακο ή συγχορηγούμενη εζετιμίμπη 10 mg και σιμβαστατίνη 40 mg ημερησίως.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν το σύνθετο σημείο μειζόνων καρδιαγγειακών συμβαμάτων (MCE), όπως καρδιαγγειακού θανάτου, χειρουργικής επέμβασης για αντικατάσταση της αορτικής βαλβίδας (AVR), συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας (CHF) ως αποτέλεσμα της εξέλιξης της αορτικής στένωσης (ΑS), μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου, παράκαμψης με μόσχευμα της στεφανιαίας αρτηρίας (CABG), διαδερμικής στεφανιαίας παρέμβασης (PCI), νοσηλείας λόγω ασταθούς στηθάγχης, και μη αιμορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου. Τα σημαντικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν σύνθετα σημεία των υποσυνόλων των κατηγοριών συμβαμάτων των πρωτευόντων καταληκτικών σημείων.

Σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, η εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη 10/40 mg δεν μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο για MCE. Η πρωταρχική έκβαση παρουσιάσθηκε σε 333 ασθενείς (35,3%) στην ομάδα της εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης και σε 355 ασθενείς (38,2%) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (λόγος κινδύνου στην ομάδα της εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης 0,96, 95% διάστημα εμπιστοσύνης, 0,83 έως 1,12, p=0,59). Αντικατάσταση της αορτικής βαλβίδας πραγματοποιήθηκε σε 267 ασθενείς (28,3%)

στην ομάδα της εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης και σε 278 ασθενείς (29,9%) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (λόγος κινδύνου 1,00, 95% CI, 0,84 έως 1,18, p=0,97). Λιγότεροι ασθενείς είχαν ισχαιμικά καρδιαγγειακά συμβάματα στην ομάδα της εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης (n=148) από ό,τι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (n=187) (λόγος κινδύνου 0,78, 95% CI, 0,63 έως 0,97, p=0,02), κυρίως λόγω του μικρότερου αριθμού ασθενών που είχαν υποβληθεί σε παράκαμψη με μόσχευμα της στεφανιαίας αρτηρίας.

Καρκίνος εμφανίστηκε περισσότερο συχνά στην ομάδα της εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης (105 έναντι 70, p=0,01). Η κλινική συνάφεια αυτής της παρατήρησης είναι αβέβαιη, καθώς στη μεγαλύτερη δοκιμή SHARP, ο συνολικός αριθμός ασθενών με οποιοδήποτε περιστατικό καρκίνου (438 στην ομάδα εζετιμίμπης/συμβαστατίνης έναντι 439 στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου) δεν διέφερε.

Επιπλέον, στη δοκιμή IMPROVE-IT, ο συνολικός αριθμός ασθενών με οποιαδήποτε νέα κακοήθεια (853 στην ομάδα της εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης έναντι 863 στην ομάδα της σιμβαστατίνης) δεν διέφερε σημαντικά και επομένως το εύρημα της δοκιμής SEAS δεν μπορούσε να επιβεβαιωθεί από τη SHARP ή την IMPROVE-IT.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Μετά την από του στόματος χορήγηση, η εζετιμίμπη απορροφάται ταχέως και συζεύγνυται εκτενώς σε ένα φαρμακολογικά δραστικό φαινολικό γλυκουρονίδιο (γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης). Οι μέσες μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (C ) εμφανίζονται εντός 1 έως 2 ωρών για το γλυκουρονίδιο max της εζετιμίμπης και 4 έως 12 ώρες για την εζετιμίμπη. H απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της εζετιμίμπης δεν μπορεί να προσδιορισθεί, καθώς η ουσία είναι ουσιαστικά αδιάλυτη σε υδατικά διαλύματα κατάλληλα για ένεση.

Η ταυτόχρονη χορήγηση τροφής (γεύματα πλούσια σε λιπαρά ή χωρίς λιπαρά) δεν είχε επίδραση στην από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα της εζετιμίμπης, όταν χορηγήθηκε ως Zetratak-S δισκία των 10 mg. Το Zetratak-S μπορεί να χορηγηθεί με ή χωρίς τροφή.

Κατανομή Η εζετιμίμπη και το γλυκορουνίδιο της εζετιμίμπης δεσμεύονται κατά 99,7% και 88 έως 92% στις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος, αντίστοιχα.

Βιομετασχηματισμός Η εζετιμίμπη μεταβολίζεται κυρίως στο λεπτό έντερο και στο ήπαρ μέσω σύζευξης σε γλυκουρονίδιο (αντίδραση φάσης ΙΙ) με επακόλουθη χολική απέκκριση. Έχει παρατηρηθεί ελάχιστος οξειδωτικός μεταβολισμός (αντίδραση φάσης Ι) σε όλα τα είδη που αξιολογήθηκαν. Η εζετιμίμπη και το γλυκορουνίδιο της εζετιμίμπης είναι τα κύρια παράγωγα του φαρμάκου που ανιχνεύονται στο πλάσμα, αποτελώντας περίπου 10 έως 20% και 80 έως 90% του συνολικού φαρμάκου στο πλάσμα, αντίστοιχα.

Τόσο η εζετιμίμπη όσο και το γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης αποβάλλονται αργά από το πλάσμα με ένδειξη σημαντικής εντεροηπατικής ανακύκλωσης. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της εζετιμίμπης και του γλυκορουνιδίου της εζετιμίμπης είναι περίπου 22 ώρες.

Αποβολή Μετά την από του στόματος χορήγηση 14C-εζετιμίμπης (20 mg) σε ανθρώπους, η ολική εζετιμίμπη αντιπροσώπευε περίπου το 93% της συνολικής ραδιενέργειας στο πλάσμα. Περίπου 78% και 11% της χορηγούμενης ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα κόπρανα και στα ούρα, αντίστοιχα, κατά τη διάρκεια περιόδου συλλογής 10 ημερών. Μετά από 48 ώρες, δεν υπήρχαν ανιχνεύσιμα επίπεδα ραδιενέργειας στο πλάσμα.

Ειδικοί πληθυσμοί Η φαρμακοκινητική της εζετιμίμπης είναι παρόμοια μεταξύ παιδιών ηλικίας ≥ 6 ετών και ενηλίκων.

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα στον παιδιατρικό πληθυσμό ηλικίας < 6 ετών. Η κλινική εμπειρία σε παιδιατρικούς και έφηβους ασθενείς περιλαμβάνει ασθενείς με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία (ΗοFH), ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία (HeFH) ή σιτοστερολαιμία.

Άτομα μεγαλύτερης ηλικίας Οι συγκεντρώσεις της ολικής εζετιμίμπης στο πλάσμα είναι περίπου 2 φορές υψηλότερες στους ηλικιωμένους (>65 ετών) από ό,τι στους νέους (18 έως 45 ετών). Η μείωση της LDL-C και το προφίλ ασφάλειας είναι συγκρίσιμα μεταξύ ηλικιωμένων και νεαρών ατόμων που έλαβαν θεραπεία με Zetratak-S. Επομένως, δεν είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δοσολογίας στους ηλικιωμένους.

Ηπατική δυσλειτουργία Μετά από εφάπαξ δόση 10 mg εζετιμίμπης, η μέση τιμή AUC για την ολική εζετιμίμπη αυξήθηκε περίπου κατά 1,7 φορές σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία κατά Child Pugh 5 ή 6), σε σύγκριση με υγιή άτομα. Σε μία πολλαπλών δόσεων μελέτη (10 mg ημερησίως), διάρκειας 14 ημερών, σε ασθενείς με μετρίου βαθμού ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία κατά Child Pugh 7 έως 9), η μέση τιμή ΑUC για την ολική εζετιμίμπη αυξήθηκε περίπου κατά 4 φορές την Ημέρα 1 και την Ημέρα 14 σε σύγκριση με υγιή άτομα. Δεν είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δοσολογίας για ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία. Λόγω των άγνωστων επιδράσεων της αυξημένης έκθεσης στην εζετιμίμπη σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή (βαθμολογία κατά Child Pugh ˃ 9) ηπατική δυσλειτουργία, το Zetratak-S δεν συνιστάται σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.4).

Νεφρική δυσλειτουργία Μετά από εφάπαξ δόση 10 mg εζετιμίμπης σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική νόσο (n=8, μέση CrCl < 30 ml/min/1,73 m2), η μέση τιμή AUC για την ολική εζετιμίμπη αυξήθηκε περίπου κατά 1,5 φορές, σε σύγκριση με υγιή άτομα (n=9). Αυτό το αποτέλεσμα δεν θεωρείται κλινικά σημαντικό. Δεν είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δοσολογίας για ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.

Ένας επιπλέον ασθενής σε αυτή τη μελέτη (μετά από μεταμόσχευση νεφρού και ο οποίος λάμβανε πολλαπλές δόσεις φαρμάκων, συμπεριλαμβανομένης της κυκλοσπορίνης) είχε 12 φορές μεγαλύτερη έκθεση στην ολική εζετιμίμπη.

Φύλο Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα για την ολική εζετιμίμπη είναι ελαφρά υψηλότερες (περίπου 20%) στις γυναίκες από ό,τι στους άνδρες. Η μείωση της LDL-C και το προφίλ ασφάλειας είναι συγκρίσιμα μεταξύ των ανδρών και των γυναικών που λαμβάνουν θεραπεία με Zetratak-S. Επομένως, δεν είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δοσολογίας βάσει του φύλου.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Μελέτες σε ζώα για τη χρόνια τοξικότητα της εζετιμίμπης δεν προσδιόρισαν κάποια όργανα-στόχους για τοξικές επιδράσεις. Σε σκύλους που έλαβαν για τέσσερεις εβδομάδες εζετιμίμπη (0,03 mg/kg/ημέρα), η συγκέντρωση χοληστερόλης στη χοληδόχο κύστη αυξήθηκε κατά 2,5 έως 3,5 φορές.

Ωστόσο, σε μία μελέτη διάρκειας ενός έτους σε σκύλους που έλαβαν δόσεις έως 300 mg/kg/ημέρα, δεν παρατηρήθηκε αυξημένη συχνότητα εμφάνισης χολολιθίασης ή άλλων ηπατοχολικών επιδράσεων. Η σημασία αυτών των δεδομένων για τους ανθρώπους δεν είναι γνωστή. Δεν μπορεί να αποκλεισθεί ο κίνδυνος λιθογένεσης που σχετίζεται με τη θεραπευτική χορήγηση του Zetratak-S.

Σε μελέτες συγχορήγησης με εζετιμίμπη και στατίνες, οι τοξικές επιδράσεις που παρατηρήθηκαν ήταν ουσιαστικά εκείνες που τυπικά σχετίζονται με τις στατίνες. Μερικές από τις τοξικές επιδράσεις ήταν περισσότερο έντονες από αυτές που είχαν παρατηρηθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας μόνο με στατίνες. Αυτό αποδίδεται σε φαρμακοκινητικές και φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις της θεραπείας συγχορήγησης. Τέτοιες αλληλεπιδράσεις δεν εμφανίσθηκαν στις κλινικές μελέτες.

Μυοπάθειες εμφανίσθηκαν σε αρουραίους μόνο μετά από έκθεση σε δόσεις που ήταν αρκετές φορές υψηλότερες από τη θεραπευτική δόση στον άνθρωπο (περίπου 20 φορές το επίπεδο AUC για τις στατίνες και 500 ως 2000 φορές το επίπεδο AUC για τους δραστικούς μεταβολίτες).

Σε μια σειρά in vivo και in vitro δοκιμασιών, η εζετιμίμπη, χορηγούμενη μόνη της ή συγχορηγούμενη με στατίνες, δεν παρουσίασε γονοτοξική δράση. Οι μακροχρόνιες δοκιμασίες καρκινογένεσης στην εζετιμίμπη ήταν αρνητικές. Η εζετιμίμπη δεν είχε επίδραση στη γονιμότητα των αρσενικών ή των θηλυκών αρουραίων, ούτε βρέθηκε να είναι τερατογόνος σε αρουραίους ή κουνέλια, ούτε είχε επίδραση στην προγεννητική ή μεταγεννητική ανάπτυξη. Η εζετιμίμπη διαπέρασε τον πλακούντιο φραγμό σε αρουραίους και κουνέλια σε κατάσταση κύησης όταν χορηγήθηκαν πολλαπλές δόσεις των 1.000 mg/kg/ημέρα. Η συγχορήγηση εζετιμίμπης και στατινών δεν ήταν τερατογόνος σε αρουραίους.

Σε κουνέλια σε κατάσταση κύησης, παρατηρήθηκε ένας μικρός αριθμός σκελετικών δυσμορφιών (συνένωση θωρακικών και ουραίων σπονδύλων, μειωμένος αριθμός ουραίων σπονδύλων). Η συγχορήγηση της εζετιμίμπης με λοβαστατίνη είχε ως αποτέλεσμα θανατηφόρες επιδράσεις στα έμβρυα.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Λακτόζη μονοϋδρική Κυτταρίνη μικροκρυσταλλική, τύπου 101, Ε 460(i)

Νάτριο λαουρυλοθειικό Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη, E 468 Ποβιδόνη Κ-30, E 1201 Άμυλο αραβοσίτου, προζελατινοποιημένο Πυριτίου οξείδιο κολλοειδές άνυδρο, Ε 551 Κυτταρίνη μικροκρυσταλλική, τύπου 102, Ε 460(i)

Στεατικό οξύ, E 570

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

30 μήνες

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από την υγρασία. Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες θερμοκρασίας για την φύλαξή του.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κυψέλες με φύλλο PA/Αλουμινίου/PVC//Αλουμινίου σε χάρτινο κουτί.

Συσκευασίες: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90 ή 100 δισκία.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Καμία ειδική υποχρέωση.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Medicair Bioscience Laboratories CY LTD Ελευθερίας 75, Τ.Κ.: 3042 Λεμεσός, Κύπρος Τηλ: +357 25 350 356 Τοπικός αντιπρόσωπος για την Ελλάδα:

S.J.A PHARM LTD, Αρκολέων 11, 10445 Αθήνα Τηλ:+30 210 8327447

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

57959/18/18-7-19

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 30.08.2017

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ