ZOFRON — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Zofron 4 mg επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο Zofron 8 mg επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο Zofron Zydis 8 mg δισκίο λυοφιλοποιημένο, από του στόματος

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Zofron 4 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία:

Κάθε δισκίο περιέχει 4 mg ονδανσετρόνης (στη μορφή υδροχλωρική διϋδρική).

Zofron 8 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία:

Κάθε δισκίο περιέχει 8 mg ονδανσετρόνης (στη μορφή υδροχλωρική διϋδρική).

Zofron Zydis 8 mg δισκία λυοφιλοποιημένα, από του στόματος:

Κάθε δισκίο περιέχει 8 mg ονδανσετρόνης.

Έκδοχα με γνωστή δράση:

Κάθε Zofron 4 mg επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 81,88 mg λακτόζης άνυδρης.

Κάθε Zofron 8 mg επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 163,75 mg λακτόζης άνυδρης.

Κάθε Zofron Zydis 8 mg λυοφιλοποιημένο από του στόματος δισκίο περιέχει 1,25 mg ασπαρτάμης (Ε951), 0,11 mg μεθυλεστέρα παραϋδροξυ-βενζοϊκού νατρίου (Ε219), 0,014 mg προπυλεστέρα παραϋδροξυ-βενζοϊκού νατρίου (Ε217), 0,06 mg αιθανόλης και 0,00005 mg βενζυλικής αλκοόλης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Δισκίο επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο.

Τα Zofron 4 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία είναι κίτρινα, ωοειδή και φέρουν ανάγλυφα στη μία τους πλευρά την ένδειξη "GXET3".

Τα Zofron 8 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία είναι κίτρινα, ωοειδή και φέρουν ανάγλυφα στη μία τους πλευρά την ένδειξη "GXET5".

Δισκίο λυοφιλοποιημένο, από του στόματος.

Τα Zofron Zydis 8 mg λυοφιλοποιημένα, από του στόματος δισκία είναι λευκά, στρογγυλά, με μία επίπεδη και μία κυρτή πλευρά, λυοφιλοποιημένα, ταχείας διάλυσης.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Ενήλικες Τα Zofron επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία και Zofron Zydis λυοφιλοποιημένα από του στόματος δισκία ενδείκνυνται για την αντιμετώπιση της ναυτίας και του εμέτου που προκαλούνται από την κυτταροτοξική χημειοθεραπεία και ακτινοθεραπεία.

Τα Zofron επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία και Zofron Zydis λυοφιλοποιημένα, από του στόματος δισκία ενδείκνυνται, επίσης, για την πρόληψη της μετεγχειρητικής ναυτίας και του εμέτου.

Παιδιατρικός πληθυσμός:

Τα Zofron επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία και Zofron Zydis λυοφιλοποιημένα, από του στόματος δισκία ενδείκνυνται για την αντιμετώπιση της ναυτίας και του εμέτου που προκαλούνται από τη χημειοθεραπεία σε παιδιά ηλικίας ≥ 6 μηνών.

.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Ενήλικοι:

Ναυτία και έμετος που προκαλούνται από χημειοθεραπεία (CINV) και ακτινοθεραπεία (RINV)

Το εμετογόνο δυναμικό της θεραπείας του καρκίνου ποικίλλει ανάλογα με τα δοσολογικά σχήματα και τους συνδυασμούς που χρησιμοποιούνται στη χημειοθεραπεία και ακτινοθεραπεία. Η επιλογή του δοσολογικού σχήματος πρέπει να προσδιορίζεται από τη βαρύτητα της εμετογόνου πρόκλησης.

Για ασθενείς που χρησιμοποιούν εμετογόνο χημειοθεραπεία ή ακτινοθεραπεία, η ονδανσετρόνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί είτε από το στόμα (ως δισκία ή σιρόπι) είτε από το ορθό (υπόθετο ονδανσετρόνης)

είτε με ενδοφλέβια ή ενδομυϊκή ένεση (ενέσιμο διάλυμα ονδανσετρόνης).

Το Zofron/Ζofrοn Zydis διατίθεται μόνο για χορήγηση από του στόματος με τη μορφή δισκίων (επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία και λυοφιλοποιημένα από του στόματος δισκία). Ως εκ τούτου, απευθυνθείτε σε άλλα προϊόντα ονδανσετρόνης, τα οποία διατίθενται στις φαρμακοτεχνικές μορφές ενέσιμου διαλύματος, σιροπιού ή υπόθετου.

Η συνιστώμενη δόση από το στόμα είναι 8 mg λαμβανόμενα 1-2 ώρες αμέσως πριν από τη χημειοθεραπεία ή την ακτινοθεραπεία, ακολουθούμενη από 8 mg από το στόμα κάθε 12 ώρες για έως 5 ημέρες το μέγιστο.

Για έντονα εμετογόνο χημειοθεραπεία μπορεί να χρησιμοποιηθεί μία δόση Zofron από το στόμα έως 24 mg λαμβανόμενη μαζί με 12 mg δεξαμεθαζόνης νατριοφωσφορικής από το στόμα, 1 έως 2 ώρες πριν τη χημειοθεραπεία. Μετά τις πρώτες 24 ώρες, η χορήγηση ονδανσετρόνης μπορεί να συνεχιστεί από το στόμα για έως 5 ημέρες το μέγιστο μετά τη θεραπεία. Η συνιστώμενη ημερήσια δόση είναι 8 mg Zofron από το στόμα δύο φορές την ημέρα.

Θεραπεία από το στόμα συνιστάται για την προστασία έναντι καθυστερημένης ή παρατεταμένης έμεσης μετά τις πρώτες 24 ώρες Για την προφύλαξη από καθυστερημένο ή παρατεταμένο έμετο μετά τις πρώτες 24 ώρες, η χορήγηση του Zofron πρέπει να συνεχίζεται από το στόμα για έως 5 ημέρες το μέγιστο μετά τη θεραπεία.

Παιδιατρικός πληθυσμός:

Ναυτία και έμετος που προκαλούνται από χημειοθεραπεία σε παιδιά ηλικίας ≥ 6 μηνών και σε εφήβους :

Η δόση για ναυτία και έμετο που προκαλούνται από χημειοθεραπεία, μπορεί να υπολογιστεί με βάση το εμβαδόν επιφάνειας σώματος (ΕΕΣ) ή το βάρος σώματος – βλέπε παρακάτω.

Δεν υπάρχουν δεδομένα από ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές για τη χρήση της ονδανσετρόνης στην πρόληψη της καθυστερημένης ή παρατεταμένης ναυτίας και εμέτου που προκαλούνται από χημειοθεραπεία. Δεν υπάρχουν δεδομένα από ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές για τη χρήση της ονδανσετρόνης σε ναυτία και έμετο που προκαλούνται από ραδιοθεραπεία σε παιδιά.

Δοσολογία με βάση το ΕΕΣ Η ονδανσετρόνη πρέπει να χορηγείται αμέσως πριν τη χημειοθεραπεία ως εφάπαξ ενδοφλέβια(3) δόση 5 mg/m2. Η εφάπαξ ενδοφλέβια(3) δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 8 mg. Η από του στόματος χορηγούμενη δόση μπορεί να αρχίσει 12 ώρες αργότερα και μπορεί να συνεχιστεί μέχρι 5 ημέρες (Πίνακας 1).

Η συνολική ημερήσια δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τη δόση ενηλίκων 32 mg.

Πίνακας 1: Δοσολογία για χημειοθεραπεία με βάση το ΕΕΣ – Παιδιά ηλικίας ≥ 6 μηνών και έφηβοι

1 Η ενδοφλέβια δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 8 mg.

2 Η συνολική ημερήσια δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει την δόση ενηλίκων των 32 mg.

3 Το Zofron/Ζofrοn Zydis δεν διατίθεται σε ενέσιμο διάλυμα ούτε σε σιρόπι. Ως εκ τούτου, απευθυνθείτε σε άλλα προϊόντα ονδανσετρόνης τα οποία διατίθενται σε αυτές τις φαρμακοτεχνικές μορφές.

Δοσολογία με βάση το βάρος σώματος:

Η δοσολογία με βάση το βάρος σώματος έχει ως αποτέλεσμα υψηλότερες ημερήσιες δόσεις συγκριτικά με το ΕΕΣ (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1).

Η ονδανσετρόνη πρέπει να χορηγείται αμέσως πριν τη χημειοθεραπεία ως εφάπαξ ενδοφλέβια(3) δόση 0,15 mg/kg. Η εφάπαξ ενδοφλέβια(3) δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 8 mg. Κατά την πρώτη ημέρα, δύο επιπλέον ενδοφλέβιες(3) δόσεις μπορούν να δοθούν σε 4ωρα διαστήματα. Η από του στόματος χορηγούμενη δόση μπορεί να αρχίσει δώδεκα ώρες αργότερα και μπορεί να συνεχιστεί μέχρι 5 ημέρες (Πίνακας 2).

Η συνολική ημερήσια δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τη δόση ενηλίκων 32 mg.

Πίνακας 2: Δοσολογία για χημειοθεραπεία με βάση το βάρος σώματος – Παιδιά ηλικίας ≥ 6 μηνών και έφηβοι

1 Η ενδοφλέβια δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 8 mg.

2 Η συνολική ημερήσια δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει την δόση ενηλίκων των 32 mg.

3 Το Zofron/Ζofrοn Zydis δεν διατίθεται σε ενέσιμο διάλυμα ούτε σε σιρόπι. Ως εκ τούτου, απευθυνθείτε σε άλλα προϊόντα ονδανσετρόνης τα οποία διατίθενται σε αυτές τις φαρμακοτεχνικές μορφές.

Ηλικιωμένοι:

Ναυτία και έμετος που προκαλούνται από χημειοθεραπεία (CINV) και ακτινοθεραπεία (RINV)

Δεν απαιτείται μεταβολή της χορηγούμενης από το στόμα δόσης ή της συχνότητας χορήγησης.

Ενήλικοι:

Μετεγχειρητική ναυτία και έμετος (PONV)

Για την πρόληψη της ναυτίας και του εμέτου μετεγχειρητικά, η ονδανσετρόνη μπορεί να χορηγηθεί είτε από το στόμα (δισκία ή σιρόπι) είτε με ενδοφλέβια ή ενδομυϊκή ένεση (ενέσιμο διάλυμα ονδανσετρόνης).

Το Zofron/Zofron Zydis διατίθεται μόνο για χορήγηση από του στόματος με τη μορφή δισκίων (επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία και λυοφιλοποιημένα από του στόματος δισκία). Ως εκ τούτου, απευθυνθείτε σε άλλα προϊόντα ονδανσετρόνης, τα οποία διατίθενται στις φαρμακοτεχνικές μορφές ενέσιμου διαλύματος, σιροπιού ή υπόθετου.

Η συνιστώμενη δόση από το στόμα είναι 16 mg, τα οποία χορηγούνται μία ώρα πριν την αναισθησία.

Ηλικιωμένοι:

Μετεγχειρητική ναυτία και έμετος (PONV)

Η εμπειρία είναι περιορισμένη στη χρήση του Zofron για την πρόληψη και τη θεραπεία της μετεγχειρητικής ναυτίας και του εμέτου στους ηλικιωμένους, εντούτοις το Zofron είναι καλά ανεκτό σε ασθενείς άνω των 65 ετών που λαμβάνουν χημειοθεραπεία.

Ειδικοί Πληθυσμοί Aσθενείς με νεφρική ανεπάρκεια Δεν χρειάζεται να μεταβληθεί η ημερήσια δοσολογία, η συχνότητα της δοσολογίας είτε η οδός χορήγησης.

Ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια Σε άτομα με μέση ή σοβαρή ανεπάρκεια της ηπατικής λειτουργίας, η κάθαρση της ονδανσετρόνης μειώνεται σημαντικά και ο χρόνος υποδιπλασιασμού στον ορό του αίματος παρατείνεται σημαντικά. Σε αυτούς τους ασθενείς η συνολική ημερήσια δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 8 mg από το στόμα.

Ασθενείς με μειωμένη ικανότητα μεταβολισμού σπαρτεΐνης/δεβρισοκίνης Σε άτομα που θεωρούνται ότι έχουν πτωχό μεταβολισμό σπαρτεΐνης και δεβρισοκίνης, ο χρόνος υποδιπλασιασμού του Zofron δεν μεταβάλλεται. Συνεπώς, σε αυτούς τους ασθενείς, επαναλαμβανόμενες δόσεις επιτυγχάνουν στον ορό του αίματος ίδιες συγκεντρώσεις με τις αντίστοιχες του γενικού πληθυσμού. Δεν χρειάζεται αλλαγή της ημερήσιας δοσολογίας και της συχνότητας της δοσολογίας.

Τρόπος χορήγησης Το Zofron/Zofron Zydis είναι διαθέσιμο για από του στόματος χρήση (επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία και λυοφιλοποιημένα, από του στόματος δισκία).

Δισκία επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο:

Τα δισκία πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα με ένα ποτήρι νερό.

Δισκία λυοφιλοποιημένα, από του στόματος:

Το λυοφιλοποιημένο από του στόματος δισκίο, τοποθετείται στην κορυφή της γλώσσας, όπου θα διασκορπιστεί μέσα σε λίγα δευτερόλεπτα και, στη συνέχεια, θα καταποθεί.

4.3 Αντενδείξεις

Με βάση τις αναφορές έντονης υπότασης και απώλειας συνείδησης, όταν η ονδανσετρόνη χορηγήθηκε μαζί με υδροχλωρική απομορφίνη, η συγχορήγηση με απομορφίνη αντενδείκνυται.

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1 .

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που έχουν παρουσιάσει υπερευαισθησία σε άλλους ανταγωνιστές των 5ΗΤ υποδοχέων.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες από το αναπνευστικό πρέπει να αντιμετωπίζονται συμπτωματικά και οι γιατροί θα πρέπει να είναι ιδιαίτερα προσεκτικοί σε αυτές, επειδή μπορεί να είναι προπομποί αντιδράσεων υπερευαισθησίας.

Το Zofron επιμηκύνει το διάστημα QT με δοσοεξαρτώμενο τρόπο (βλ. παράγραφο 5.1). Επιπρόσθετα, μετεγκριτικά περιστατικά Torsade de Pointes έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που χρησιμοποιούν το Zofron. Να αποφεύγεται το Zofron σε ασθενείς με συγγενές σύνδρομο παρατεταμένου QT. Το Zofron πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς οι οποίοι έχουν ή μπορεί να αναπτύξουν επιμήκυνση του QTc, περιλαμβανομένων των ασθενών με ηλεκτρολυτικές ανωμαλίες, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, βραδυαρρυθμία ή σε ασθενείς που λαμβάνουν άλλα φάρμακα που οδηγούν σε επιμήκυνση του QT ή σε ηλεκτρολυτικές ανωμαλίες.

Η υποκαλιαιμία και η υπομαγνησαιμία πρέπει να διορθώνονται πριν τη χορήγηση του Zofron.

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις ισχαιμίας του μυοκαρδίου σε ασθενείς που έλαβαν ονδανσετρόνη. Σε ορισμένους ασθενείς, ιδιαίτερα στην περίπτωση ενδοφλέβιας χορήγησης, εμφανίστηκαν συμπτώματα αμέσως μετά τη χορήγηση της ονδανσετρόνης. Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται για τα σημεία και τα συμπτώματα της ισχαιμίας του μυοκαρδίου.

Έχει αναφερθεί σύνδρομο σεροτονίνης μετά από τη συγχορήγηση Zofron και άλλων σεροτονινεργικών φαρμάκων (βλ. παράγραφο 4.5). Εάν η συγχορήγηση Zofron και άλλων σεροτονινεργικών φαρμάκων δικαιολογείται κλινικά, συνιστάται κατάλληλη παρακολούθηση του ασθενή.

Επειδή η ονδανσετρόνη αυξάνει το χρόνο διάβασης στο παχύ έντερο, οι ασθενείς με συμπτώματα υποξείας εντερικής απόφραξης θα πρέπει να παρακολουθούνται μετά τη χορήγηση της.

Σε ασθενείς που υπόκεινται σε επέμβαση των αμυγδαλών και των αδενοειδών εκβλαστήσεων η πρόληψη της ναυτίας και του εμέτου με το Zofron μπορεί να αποκρύψει λανθάνουσα αιμορραγία.

Παιδιατρικός πληθυσμός Οι παιδιατρικοί ασθενείς που λαμβάνουν ονδανσετρόνη με ηπατοτοξικούς χημειοθεραπευτικούς παράγοντες, θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για διαταραχή της ηπατικής λειτουργίας.

Έκδοχα Zofron 4 mg και 8 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία:

Τα Zofron 4 mg και 8 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία περιέχουν λακτόζη.

Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης, δεν πρέπει να πάρουν τα δισκία Zofron.

Zofron Zydis 8 mg δισκία λυοφιλοποιημένα, από του στόματος:

Τα Zofron Zydis λυοφιλοποιημένα, από του στόματος δισκία περιέχουν ασπαρτάμη (Ε951), μεθυλεστέρα παραϋδροξυβενζοϊκού νατρίου (Ε219), προπυλεστέρα παραϋδροξυβενζοϊκού νατρίου (Ε217), αιθανόλη και βενζυλική αλκοόλη.

Η ασπαρτάμη (Ε951) υδρολύεται στον γαστρεντερικό σωλήνα όταν λαμβάνεται από το στόμα. Ένα από τα σημαντικότερα προϊόντα της υδρόλυσης είναι η φαινυλαλανίνη. Μπορεί να είναι επιβλαβής εάν κάποιος έχει φαινυλκετονουρία (PKU) μία σπάνια γενετική διαταραχή στην οποία η φαινυλαλανίνη συσσωρεύεται επειδή το σώμα δεν μπορεί να την αποβάλλει φυσιολογικά. Δεν είναι διαθέσιμα ούτε μη κλινικά αλλά ούτε και κλινικά δεδομένα για την αξιολόγηση της χρήσης ασπαρτάμης σε βρέφη ηλικίας κάτω των 12 εβδομάδων.

Ο μεθυλεστέρας παραϋδροξυβενζοϊκού νατρίου (Ε219) και ο προπυλεστέρας παραϋδροξυβενζοϊκού νατρίου (Ε217) μπορεί να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις (πιθανόν με καθυστέρηση).

Αυτό το φάρμακο περιέχει λιγότερο από 0,06 mg αιθανόλης σε κάθε δισκίο, η οποία είναι ισοδύναμη με 0,23% w/w. Η ποσότητα ανά δισκίο αυτού του φαρμάκου είναι ισοδύναμη με λιγότερο από 0,002 mL μπύρας ή 0,0006 mL κρασιού. Η μικρή ποσότητα της αλκοόλης σε αυτό το φάρμακο δεν θα έχει αξιοσημείωτες επιδράσεις.

Αυτό το φάρμακο περιέχει 0,00005 mg βενζυλικής αλκοόλης σε κάθε δισκίο.

Η βενζυλική αλκοόλη μπορεί να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις.

Η βενζυλική αλκοόλη έχει συνδεθεί με κίνδυνο σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών συμπεριλαμβανομένων αναπνευστικών προβλημάτων (ονομαζόμενο «σύνδρομο βαριάς αναπνοής») σε νεαρά παιδιά.

Μην το χορηγείτε στο νεογνό σας (ηλικίας μέχρι 4 εβδομάδων), εκτός εάν το συστήνει ο γιατρός σας.

Δεν πρέπει να χρησιμοποιείται για περισσότερο από μία εβδομάδα σε μικρά παιδιά (ηλικίας κάτω των 3 ετών), εκτός εάν έτσι σας συμβουλέψει ο γιατρός ή ο φαρμακοποιός σας.

Συμβουλευτείτε το γιατρό ή το φαρμακοποιό σας εάν είστε έγκυος ή θηλάζετε. Αυτό επιβάλλεται διότι μεγάλες ποσότητες βενζυλικής αλκοόλης μπορούν να συσσωρευτούν στο σώμα σας και μπορεί να προκαλέσουν ανεπιθύμητες ενέργειες (γνωστές ως «μεταβολική οξέωση»).

Συμβουλευτείτε τον γιατρό ή τον φαρμακοποιό σας εάν έχετε ηπατική ή νεφρική νόσο. Αυτό διότι μεγάλες ποσότητες βενζυλικής αλκοόλης μπορούν να σχηματιστούν στο σώμα σας και να προκαλέσουν ανεπιθύμητες ενέργειες (γνωστές ως «μεταβολική οξέωση»).

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Δεν υπάρχουν στοιχεία που να αποδεικνύουν ότι το Zofron επάγει ή αναστέλλει το μεταβολισμό άλλων φαρμάκων που συνήθως χορηγούνται μαζί του. Ειδικές μελέτες έχουν δείξει ότι δεν υπάρχουν αλληλεπιδράσεις, όταν το Zofron χορηγείται με αλκοόλη, τεμαζεπάμη, φουροσεμίδη, αλφεντανίλη, τραμαδόλη, μορφίνη, λιδοκαΐνη, θειοπεντάλη ή προποφόλη.

Η ονδανσετρόνη μεταβολίζεται από διάφορα ηπατικά ένζυμα του κυτοχρώματος P-450: CYP3A4, CYP2D6 και CYP1A2. Λόγω της ποικιλότητας των μεταβολικών ενζύμων που είναι ικανά να μεταβολίσουν την ονδανσετρόνη, η αναστολή ενός ενζύμου ή η μειωμένη δραστηριότητα ενός ενζύμου (π.χ. γενετική έλλειψη CYP2D6) συνήθως αντισταθμίζεται από άλλα ένζυμα και πρέπει να οδηγεί σε μικρή ή ασήμαντη μεταβολή της συνολικής κάθαρσης της ονδανσετρόνης ή της απαιτούμενης δόσης.

Χρειάζεται προσοχή όταν η ονδανσετρόνη συγχορηγείται με φάρμακα που επιμηκύνουν το διάστημα QT ή/και προκαλούν ηλεκτρολυτικές ανωμαλίες (βλ. παράγραφο 4.4). Η χρήση της ονδανσετρόνης με φάρμακα που επιμηκύνουν το QT μπορεί να οδηγήσει σε επιπλέον επιμήκυνση του QT. Η συγχορήγηση του Zofron με καρδιοτοξικά φάρμακα (π.χ ανθρακυκλίνες) μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αρρυθμίας.

Απομορφίνη Με βάση τις αναφορές έντονης υπότασης και απώλειας συνείδησης, όταν η ονδανσετρόνη χορηγήθηκε μαζί με υδροχλωρική απομορφίνη, η συγχορήγηση με απομορφίνη αντενδείκνυται.

Φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη και ριφαμπικίνη Σε ασθενείς που χορηγούνται ισχυροί επαγωγείς του CYP3A4 (δηλ. φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη και ριφαμπικίνη), η από του στόματος κάθαρση της ονδανσετρόνης αυξήθηκε και οι συγκεντρώσεις της ονδανσετρόνης στο αίμα μειώθηκαν.

Σεροτονινεργικά φάρμακα (π.χ. SSRIs και SNRIs)

Έχει αναφερθεί σύνδρομο σεροτονίνης (περιλαμβανομένης της μεταβολής της νοητικής κατάστασης, αστάθεια του αυτόνομου νευρικού και νευρομυϊκές ανωμαλίες) μετά από συγχορήγηση ονδανσετρόνης και άλλων σεροτονινεργικών φαρμάκων, περιλαμβανομένων των εκλεκτικών αναστολέων επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRIs) και αναστολέων επαναπρόσληψης σεροτονίνης νοραδρεναλίνης (SNRIs) (βλ. παράγραφο 4.4).

Tραμαδόλη Στοιχεία από μικρές μελέτες δείχνουν ότι η ονδανσετρόνη μπορεί να μειώσει την αναλγητική δράση της τραμαδόλης.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία Για τις γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να εξετάζεται η χρήση μεθόδου αντισύλληψης.

Κύηση Με βάση την εμπειρία από επιδημιολογικές μελέτες σε ανθρώπους, υπάρχουν υποψίες ότι η ονδανσετρόνη, χορηγούμενη κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της κύησης, μπορεί να προκαλέσει στοματοπροσωπικές δυσπλασίες.

Σε μία μελέτη κοόρτης, στην οποία εξετάστηκαν 1,8 εκατομμύρια κυήσεις, η χρήση της ονδανσετρόνης κατά το πρώτο τρίμηνο συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο σχιστιών στόματος (3 πρόσθετα περιστατικά ανά 10 000 γυναίκες που υποβλήθηκαν σε θεραπεία, προσαρμοσμένος σχετικός κίνδυνος 1,24 (ΔΕ 95%:

1,03-1,48)).

Οι διαθέσιμες επιδημιολογικές μελέτες σχετικά με τις καρδιακές δυσπλασίες παρήγαγαν αντικρουόμενα συμπεράσματα.

Μελέτες σε ζώα δεν έδειξαν άμεσες ή έμμεσες επιβλαβείς επιδράσεις σε ό,τι αφορά την τοξικότητα στην αναπαραγωγή.

Η ονδανσετρόνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της κύησης.

Τα δεδομένα ασφάλειας χρήσης του Zofron κατά την εγκυμοσύνη είναι περιορισμένα και τα ευρήματα από τις διαθέσιμες φαρμακοεπιδημιολογικές μελέτες δεν συνάδουν μεταξύ τους.

Οι αναφορές μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου περιγράφουν περιπτώσεις συγγενών δυσμορφιών με τη χρήση του Zofron κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Ωστόσο, οι αναφορές δεν επαρκούν για να αποδείξουν την αιτιώδη συνάφεια.

Δεδομένα σε ζώα Σε εμβρυϊκές μελέτες ανάπτυξης σε επίμυες και κονίκλους, τα έγκυα ζώα έλαβαν από του στόματος δόσεις Zofron μέχρι 15 mg/kg/ημέρα και 30 mg/kg/ημέρα, αντίστοιχα, κατά τη διάρκεια της περιόδου οργανογένεσης. Με την εξαίρεση της ελαφράς μείωσης του ρυθμού αύξησης βάρους σώματος της μητέρας στους κόνικλους, δεν υπήρξαν σημαντικές επιδράσεις του Zofron στα μητρικά ζώα ή στην ανάπτυξη των απογόνων. Με δόσεις 15 mg/kg/ημέρα σε επίμυες και 30 mg/kg/ημέρα σε κονίκλους, η δόση της μητέρας ήταν περίπου 6 και 24 φορές μεγαλύτερη από τη μέγιστη συνιστώμενη στον άνθρωπο από του στόματος δόση των 24 mg/ημέρα, αντίστοιχα, με βάση την επιφάνεια του σώματος. Σε μελέτη προγεννητικής και μεταγεννητικής αναπτυξιακής τοξικότητας, οι έγκυες αρουραίοι έλαβαν από του στόματος δόσεις Zofron μέχρι 15 mg/kg/ημέρα από την 17η ημέρα της εγκυμοσύνης μέχρι την ημέρα 21.

Με την εξαίρεση της ελαφράς μείωσης του ρυθμού αύξησης σωματικού βάρους της μητέρας, δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις στις έγκυες αρουραίους και την προ- και μεταγεννητική ανάπτυξη των απογόνων τους, συμπεριλαμβανομένων των αναπαραγωγικών επιδόσεων της γενετικής σύνθεσης F1. Σε δόση 15 mg/kg/ημέρα σε αρουραίους, η δόση που χορηγήθηκε στη μητέρα ήταν περίπου 6 φορές μεγαλύτερη από τη μέγιστη συνιστώμενη από του στόματος δόση των 24 mg ημερησίως με βάση το εμβαδόν επιφάνειας σώματος (ΕΕΣ).

Θηλασμός Δεν είναι γνωστό εάν η ονδανσετρόνη απεκκρίνετται στο ανθρώπινο γάλα. Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τις επιδράσεις της ονδανσετρόνης στο παιδί που θηλάζει ή τις επιδράσεις της ονδανσετρόνης στην παραγωγή γάλακτος. Εντούτοις, δοκιμασίες έχουν δείξει ότι η ονδανσετρόνη απεκκρίνεται στο γάλα των ζώων. Γι' αυτό συνιστάται οι μητέρες που λαμβάνουν ονδανσετρόνη να μην θηλάζουν τα βρέφη τους.

Γυναίκες με αναπαραγωγική δυνατότητα Η ύπαρξη ή μη εγκυμοσύνης σε γυναίκες με αναπαραγωγική ικανότητα πρέπει να επιβεβαιώνεται πριν την έναρξη θεραπείας με Zofron.

Γυναίκες με αναπαραγωγική δυνατότητα θα πρέπει να ενημερώνονται ότι το Zofron είναι πιθανό να προκαλέσει βλάβη στο αναπτυσσόμενο έμβρυο. Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη (μεθόδους που οδηγούν σε πιθανότητα εγκυμοσύνης λιγότερο από 1%) κατά τη διάρκεια της θεραπείας και έως 2 ημέρες μετά την διακοπή της θεραπείας με Zofron.

Γονιμότητα Το Zofron δεν έχει επίδραση στην γονιμότητα.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το Zofron δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

4.8 Aνεπιθύμητες ενέργειες Οι ανεπιθύμητες ενέργειες περιγράφονται παρακάτω ανά κατηγορία οργανικού συστήματος και συχνότητα. Οι συχνότητες ορίζονται ως πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1000), πολύ σπάνιες (<1/10.000) και μη γνωστής

συχνότητας (η συχνότητα δεν μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα), περιλαμβανομένων των μεμονωμένων αναφορών. Οι πολύ συχνές, οι συχνές και οι όχι συχνές καταστάσεις γενικά υπολογίστηκαν από στοιχεία κλινικών μελετών. Η συχνότητα εμφάνισης στο εικονικό φάρμακο έχει ληφθεί υπόψη. Οι σπάνιες και οι πολύ σπάνιες καταστάσεις γενικά υπολογίστηκαν από στοιχεία αυθόρμητων αναφορών μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου.

Οι ακόλουθες συχνότητες υπολογίστηκαν στις κανονικές συνιστώμενες δόσεις του Zofron σύμφωνα με την ένδειξη (Πίνακας 3).

Πίνακας 3: Aνεπιθύμητες ενέργειες

Παιδιατρικός πληθυσμός Το προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών σε παιδιά και εφήβους ήταν παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε σε ενήλικες.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους- κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων (Μεσογείων 284, GR-15562, Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585, Ιστότοπος: http://www.eof.gr).

4.9 Υπερδοσολογία

Συμπτώματα και σημεία Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία με την υπερβολική λήψη Zofron. Στις περισσότερες περιπτώσεις τα συμπτώματα ήταν παρόμοια με αυτά που έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν συνιστώμενες δόσεις (βλ. παράγραφο 4.8). Εκδηλώσεις που έχουν αναφερθεί περιλαμβάνουν οπτικές διαταραχές, σοβαρή δυσκοιλιότητα, υπόταση και αγγειοπνευμονογαστρικό επεισόδιο με παροδικό κολποκοιλιακό αποκλεισμό δευτέρου βαθμού.

Το Zofron επιμηκύνει το διάστημα QT με δοσοεξαρτώμενο τρόπο. Σε περιπτώσεις υπερδοσολογίας.

συνιστάται παρακολούθηση μέσω ηλεκτροκαρδιογραφημάτων.

Αντιμετώπιση Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για το Zofron, επομένως, σε περιπτώσεις υποψίας υπερβολικής λήψης, πρέπει να γίνεται συμπτωματική και υποστηρικτική θεραπεία.

Η χρήση ιπεκακουάνας για τη θεραπεία υπερβολικής λήψης του Zofron δεν ενδείκνυται, καθώς οι ασθενείς μάλλον δεν πρόκειται να ανταποκριθούν λόγω της αντιεμετικής δράσης του ίδιου του Zofron.

Παιδιατρικός πληθυσμός Παιδιατρικά περιστατικά που συνάδουν με σύνδρομο σεροτονίνης έχουν αναφερθεί μετά από ακούσιες από στόματος υπερδοσολογήσεις ονδανσετρόνης (υπέρβαση της αναμενόμενης κατάποσης των 4 mg/kg)

σε νήπια και παιδιά ηλικίας 12 μηνών έως 2 ετών).

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανταγωνιστές σεροτονίνης (5ΗΤ ), κωδικός ATC: A04AA01.

Μηχανισμός δράσης Η ονδανσετρόνη είναι ένας ισχυρός και εξαιρετικά εκλεκτικός ανταγωνιστής των 5HT -υποδοχέων. Ο ακριβής τρόπος δράσης της στον έλεγχο της ναυτίας και του εμέτου δεν είναι γνωστός.

Οι χημειοθεραπευτικοί παράγοντες και η ακτινοθεραπεία μπορεί να προκαλέσουν απελευθέρωση της ουσίας 5-υδροξυτρυπταμίνης (5ΗΤ) στο λεπτό έντερο δι' ενεργοποιήσεως των απαγωγών ινών του παρασυμπαθητικού δια μέσου των 5ΗΤ -υποδοχέων. Το Zofron δεσμεύει την έναρξη αυτού του αντανακλαστικού.

Ενεργοποίηση των απαγωγών παρασυμπαθητικών ινών μπορεί, επίσης, να προκαλέσει απελευθέρωση της 5-υδροξυτρυπταμίνης στην οπίσθια περιοχή η οποία βρίσκεται στη βάση της τέταρτης κοιλίας του εγκεφάλου, με αποτέλεσμα να προάγει την έμεση μέσω ενός κεντρικού μηχανισμού. Έτσι, η δράση του Zofron στην αντιμετώπιση της ναυτίας και του εμέτου, που προκαλούνται από κυτταροτοξική χημειοθεραπεία και ακτινοθεραπεία οφείλεται στον ανταγωνισμό των 5HT υποδοχέων στους νευρώνες που βρίσκονται τόσο στο περιφερικό όσο και στο κεντρικό νευρικό σύστημα.

Οι μηχανισμοί δράσης στη μετεγχειρητική ναυτία και στον έμετο δεν είναι γνωστοί, αλλά είναι πιθανό ο τρόπος δράσης να είναι κοινός με τη ναυτία και τον έμετο που προκαλούνται από την κυτταροτοξική θεραπεία.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Το Zofron δεν μεταβάλλει τις συγκεντρώσεις της προλακτίνης στο πλάσμα.

Επιμήκυνση του QT Η επίδραση του Zofron στο διάστημα QTc αξιολογήθηκε σε μία διπλή τυφλή τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο και με δραστική ουσία (μοξιφλοξασίνη), διασταυρούμενη μελέτη σε 58 υγιείς ενήλικες, άνδρες και γυναίκες. Οι δόσεις του ενέσιμου διαλύματος ονδανσετρόνης περιελάμβαναν 8 mg και 32 mg χορηγούμενες με έγχυση ενδοφλεβίως σε διάστημα 15 λεπτών. Στην υψηλότερη δόση των 32 mg που ελέγχθηκε, η μέγιστη μέση (άνω όριο 90% CI) διαφορά στο QTcF από το εικονικό φάρμακο μετά από διόρθωση από τη αρχική τιμή ήταν 19,6 (21,5) msec. Στη χαμηλότερη δόση των 8 mg που ελέγχθηκε, η μέγιστη μέση (άνω όριο 90% CI) διαφορά στο QTcF από το εικονικό φάρμακο μετά από διόρθωση από τη αρχική τιμή ήταν 5,8 (7,8) msec. Σε αυτή τη μελέτη δεν υπήρχαν μετρήσεις QTcF μεγαλύτερες από 480 msec και δεν υπήρχε επιμήκυνση του QTcF μεγαλύτερη από 60 msec. Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές μεταβολές στα ηλεκτροκαρδιογραφικά μετρηθέντα διαστήματα PR ή QRS.

Παιδιατρικός πληθυσμός και έφηβοι Ναυτία και έμετος που προκαλούνται από χημειοθεραπεία Η αποτελεσματικότητα της ονδανσετρόνης στον έλεγχο του εμέτου και της ναυτίας που προκαλούνται από αντικαρκινική χημειοθεραπεία αξιολογήθηκε σε μία διπλή τυφλή, τυχαιοποιημένη μελέτη σε 415 ασθενείς ηλικίας 1 έως 18 ετών (S3AB3006). Κατά τις ημέρες της χημειοθεραπείας, οι ασθενείς έλαβαν είτε 5 mg/m2 ενδοφλέβια ονδανσετρόνη + 4 mg ονδανσετρόνη από το στόμα μετά από 8-12 ώρες ή 0,45 mg/kg ενδοφλέβια ονδανσετρόνη + εικονικό φάρμακο από το στόμα μετά από 8-12 ώρες. Μετά τη χημειοθεραπεία και οι δύο ομάδες έλαβαν 4 mg σιρόπι ονδανσετρόνης δύο φορές την ημέρα για 3 ημέρες. Ο πλήρης έλεγχος του εμέτου κατά τη χειρότερη ημέρα της χημειοθεραπείας ήταν 49% (5 mg/m2 ενδοφλέβια + 4 mg ονδανσετρόνη από το στόμα) και 41% (0,45 mg/kg ενδοφλέβια + εικονικό φάρμακο από το στόμα). Μετά τη χημειοθεραπεία και οι δύο ομάδες έλαβαν 4 mg σιρόπι ονδανσετρόνης δύο φορές την ημέρα για 3 ημέρες. Δεν υπήρξε διαφορά στην συνολική συχνότητα εμφάνισης ή στη φύση των ανεπιθύμητων ενεργειών μεταξύ των δύο θεραπευτικών ομάδων.

Μία διπλή τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη (S3AB4003) σε 438 ασθενείς ηλικίας 1 έως 17 ετών έδειξε πλήρη έλεγχο του εμέτου κατά τη χειρότερη ημέρα της χημειοθεραπείας στο:

• 73% των ασθενών, όταν η ονδανσετρόνη χορηγήθηκε ενδοφλέβια σε δόση 5 mg/m2 μαζί με 2-4 mg δεξαμεθαζόνης από το στόμα

• 71% των ασθενών, όταν η ονδανσετρόνη χορηγήθηκε ως σιρόπι σε δόση 8 mg + 2-4 mg δεξαμεθαζόνης από το στόμα κατά τις ημέρες της χημειοθεραπείας.

Μετά τη χημειοθεραπεία και οι δύο ομάδες έλαβαν 4 mg σιρόπι ονδανσετρόνης δύο φορές την ημέρα για 2 ημέρες. Δεν υπήρξε διαφορά στην συνολική συχνότητα εμφάνισης ή στη φύση των ανεπιθύμητων ενεργειών μεταξύ των δύο θεραπευτικών ομάδων.

Η αποτελεσματικότητα της ονδανσετρόνης σε 75 παιδιά ηλικίας 6 έως 48 μηνών διερευνήθηκε σε μία ανοιχτή, μη συγκριτική, ενός σκέλους μελέτη (S3A40320). Όλα τα παιδιά έλαβαν τρεις ενδοφλέβιες δόσεις ονδανσετρόνης 0,15 mg/kg, χορηγούμενες 30 λεπτά πριν την έναρξη της χημειοθεραπείας και στη συνέχεια σε τέσσερις και οκτώ ώρες μετά την πρώτη δόση. Πλήρης έλεγχος του εμέτου επιτεύχθηκε στο 56% των ασθενών.

Μία άλλη ανοιχτή, μη συγκριτική, ενός σκέλους μελέτη (S3A239) διερεύνησε την αποτελεσματικότητα της εφάπαξ ενδοφλέβιας δόσης ονδανσετρόνης 0,15 mg/kg, ακολουθούμενης από δύο από του στόματος δόσεις ονδανσετρόνης 4 mg σε παιδιά ηλικίας < 12 ετών και 8 mg σε παιδιά ηλικίας ≥ 12 ετών (συνολικός αριθμός παιδιών n= 28). Πλήρης έλεγχος του εμέτου επιτεύχθηκε στο 42% των ασθενών.

Μετεγχειρητική ναυτία και έμετος Η αποτελεσματικότητα της εφάπαξ δόσης ονδανσετρόνης στην πρόληψη της μετεγχειρητικής ναυτίας και του εμέτου διερευνήθηκε σε μία τυχαιοποιημένη διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σε 670 παιδιά ηλικίας 1 έως 24 μηνών (μετά τη σύλληψη ηλικία ≥ 44 εβδομάδες, βάρος ≥ 3 kg). Τα άτομα που έλαβαν μέρος προγραμματίστηκαν να υποβληθούν σε επιλεκτική χειρουργική επέμβαση κάτω από γενική αναισθησία και είχαν κατάσταση ASA ≤ III. Εφάπαξ δόση ονδανσετρόνης 0,1 mg/kg χορηγήθηκε εντός πέντε λεπτών από την εισαγωγή αναισθησίας. Η αναλογία ατόμων που παρουσίασαν τουλάχιστον ένα εμετογόνο επεισόδιο κατά τη διάρκεια της 24ωρης περιόδου αξιολόγησης (ITT) ήταν μεγαλύτερη για τους ασθενείς σε εικονικό φάρμακο από ότι για αυτούς που έλαβαν ονδανσετρόνη ((28% vs. 11%, p <0,0001).

Τέσσερις διπλές τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες έχουν διεξαχθεί σε 1.469 άρρενες και θήλεις ασθενείς (2 έως 12 ετών) υπό γενική αναισθησία. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν είτε σε μονές ενδοφλέβιες δόσεις ονδανσετρόνης (0,1 mg/kg για παιδιά βάρους 40 kg ή λιγότερο, 4 mg για παιδιά βάρους μεγαλύτερου των 40 kg, αριθμός ασθενών = 735) ή σε εικονικό φάρμακο (αριθμός ασθενών = 734). Το φάρμακο της μελέτης χορηγήθηκε τουλάχιστον 30 δευτερόλεπτα αμέσως πριν ή μετά την εισαγωγή αναισθησίας. Η ονδανσετρόνη ήταν σημαντικά αποτελεσματικότερη από το εικονικό φάρμακο στην πρόληψη της ναυτίας και του εμέτου. Τα αποτελέσματα αυτών των μελετών συνοψίζονται στον Πίνακα 4.

Πίνακας 4: Πρόληψη και θεραπεία της μετεγχειρητικής ναυτίας και εμέτου σε παιδιατρικούς ασθενείς – Ανταπόκριση στη θεραπεία εντός 24 ωρών

CR = χωρίς εμετογόνα επεισόδια, χρήση θεραπείας ανάγκης ή απόσυρση

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Οι φαρμακοδυναμικές ιδιότητες της ονδανσετρόνης παραμένουν αμετάβλητες σε επαναλαμβανόμενη χορήγηση.

Απορρόφηση Μετά από του στόματος χορήγηση η ονδανσετρόνη απορροφάται παθητικά και ολοκληρωτικά από τον γαστρεντερικό σωλήνα και υπόκειται σε μεταβολισμό πρώτης διόδου. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα επιτυγχάνονται περίπου 1,5 ώρες μετά τη χορήγηση. Για δόσεις ανώτερες των 8 mg η αύξηση στη συστηματική έκθεση της ονδανσετρόνης ως προς τη δόση είναι αναλογικά μεγαλύτερη. Αυτό μπορεί να αντανακλά κάποια μείωση στο μεταβολισμό πρώτης διόδου σε υψηλότερες από του στόματος χορηγούμενες δόσεις. Η μέση βιοδιαθεσιμότητα σε υγιείς άρρενες μετά από εφάπαξ χορήγηση δισκίου 8 mg είναι περίπου 55 έως 60%. Η βιοδιαθεσιμότητα ενισχύεται ελαφρώς από την παρουσία τροφής, αλλά δεν επηρεάζεται από αντιόξινα.

Κατανομή Η ονδανσετρόνη δεν συνδέεται ιδιαίτερα με τις πρωτεΐνες (70 έως 76%).

Η διάθεση της ονδανσετρόνης μετά την από του στόματος χορήγηση σε ενήλικες, είναι παρόμοια με ένα όγκο κατανομής σε σταθερή κατάσταση περίπου 140 L.

Βιομετασχηματισμός Η κάθαρση της ονδανσετρόνης από τη συστηματική κυκλοφορία γίνεται κυρίως μέσω πολλαπλών ενζυμικών οδών του ηπατικού μεταβολισμού. Η πλειονότητα των απεκκρινόμενων μεταβολιτών (> 40% της χορηγούμενης δόσης) είναι γλυκουρονικά και θειικά συζυγή της 8-υδροξυ-ονδανσετρόνης, η οποία είναι φαρμακολογικά δραστική αλλά δεν μπορεί να ανιχνευθεί στη συστηματική κυκλοφορία (< 2 ng/mL) μετά από του στόματος χορήγηση ονδανσετρόνης. Οι μεταβολίτες της ονδανσετρόνης απεκκρίνονται κυρίως στα ούρα. Η έλλειψη του ενζύμου CYP2D6, σε περίπτωση γενετικής ανεπάρκειας, (πολυμορφισμός της χημικής ουσίας δεβρισοκίνη) δεν έχει επίδραση στη φαρμακοκινητική της ονδανσετρόνης.

Αποβολή Η κάθαρση της ονδανσετρόνης από τη συστηματική κυκλοφορία γίνεται κυρίως μέσω ηπατικού μεταβολισμού. Λιγότερο από 5% της απορροφημένης δόσης απεκκρίνεται αναλλοίωτη στα ούρα.

Η διάθεση της ονδανσετρόνης μετά την από του στόματος χορήγηση εμφανίζει καταληκτικό χρόνο ημιζωής περίπου 3 ώρες.

Ειδικοί πληθυσμοί ασθενών Φύλο Έχουν παρατηρηθεί διαφορές στη βιοδιαθεσιμότητα της ονδανσετρόνης ως προς το φύλο, με τις γυναίκες να έχουν μεγαλύτερο ρυθμό και βαθμό απορρόφησης μετά από μία δόση από το στόμα και μειωμένη συστηματική κάθαρση και όγκο κατανομής (προσαρμοσμένο στο βάρος σώματος).

Παιδιά και έφηβοι (ηλικίας 1 μηνός έως 17 ετών)

Σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 1 έως 4 μηνών (n=19) που υποβάλλονται σε χειρουργική επέμβαση, η κάθαρση με βάση το σωματικό βάρος ήταν περίπου 30% χαμηλότερη από ότι σε ασθενείς ηλικίας 5 έως 24 μηνών (n=22), αλλά συγκρίσιμη με αυτή ασθενών ηλικίας 3 έως 12 ετών. Η ημιπερίοδος ζωής στον πληθυσμό ηλικίας 1 έως 4 μηνών αναφέρθηκε ότι είναι κατά μέσο όρο 6,7 ώρες συγκριτικά με 2,9 ώρες για ασθενείς ηλικιακού εύρους 5 έως 24 μηνών και 3 έως 12 ετών. Οι διαφορές στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους στον πληθυσμό ασθενών 1 έως 4 μηνών μπορούν να εξηγηθούν μερικώς από το υψηλότερο

ποσοστό του συνολικού σωματικού ύδατος στα νεογνά και τα βρέφη και τον μεγαλύτερο όγκο κατανομής για τα υδατοδιαλυτά φάρμακα όπως η ονδανσετρόνη.

Σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 3 έως 12 ετών που υποβλήθηκαν σε επιλεκτική χειρουργική επέμβαση με γενική αναισθησία, οι απόλυτες τιμές κάθαρσης και όγκου κατανομής της ονδανσετρόνης μειώθηκαν συγκριτικά με τις τιμές σε ενήλικες ασθενείς, Και οι δύο παράμετροι αυξήθηκαν σε μία ευθύγραμμη σχέση με το βάρος και κατά την ηλικία των 12 ετών, οι τιμές πλησίαζαν περίπου αυτές νεαρών ενηλίκων.

Όταν οι τιμές κάθαρσης και όγκου κατανομής ομαλοποιήθηκαν ως προς το βάρος σώματος, οι τιμές για αυτές τις παραμέτρους ήταν παρόμοιες μεταξύ των διαφόρων ηλικιακών ομάδων πληθυσμού. Η χρήση δοσολογίας με βάση το βάρος αντισταθμίζει τις μεταβολές που σχετίζονται με την ηλικία και είναι αποτελεσματική στην εξομάλυνση της συστηματικής έκθεσης σε παιδιατρικούς ασθενείς.

Πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση διεξήχθη σε 428 άτομα (ογκολογικοί ασθενείς χειρουργικοί ασθενείς και υγιείς εθελοντές) ηλικίας 1 μηνός έως 44 ετών μετά από ενδοφλέβια χορήγηση ονδανσετρόνης. Με βάση αυτή την ανάλυση η συστηματική έκθεση (AUC) μετά την από του στόματος ή την ενδοφλέβια χορήγηση σε παιδιά και εφήβους ήταν συγκρίσιμη με αυτή των ενηλίκων, με εξαίρεση τα βρέφη ηλικίας 1 έως 4 μηνών. Ο όγκος κατανομής συσχετίστηκε με την ηλικία και ήταν χαμηλότερος στους ενήλικες από ότι στα βρέφη και τα παιδιά. Η κάθαρση συσχετίσθηκε με το βάρος αλλά όχι με την ηλικία, με εξαίρεση τα βρέφη ηλικίας 1 έως 4 μηνών. Είναι δύσκολο να αποφασισθεί εάν υπήρχε επιπρόσθετη μείωση της κάθαρσης σχετιζόμενη με την ηλικία σε βρέφη ηλικίας 1 έως 4 μηνών, ή απλά έμφυτη μεταβλητότητα λόγω του μικρού αριθμού ατόμων που μελετήθηκαν σε αυτή την ηλικιακή ομάδα.

Επειδή οι ασθενείς ηλικίας μικρότερης των 6 μηνών θα λάβουν μόνο μία εφάπαξ δόση στην μετεγχειρητική ναυτία και έμετο, η μειωμένη κάθαρση δεν φαίνεται να σχετίζεται κλινικά.

Ηλικιωμένοι Μελέτες πρώιμης Φάσης Ι σε υγιείς ηλικιωμένους εθελοντές έδειξαν ελαφρά μείωση σχετιζόμενη με την ηλικία, στην κάθαρση και αύξηση στην ημιπερίοδο ζωής της ονδανσετρόνης. Ωστόσο, η μεγάλη μεταβλητότητα μεταξύ των ατόμων οδήγησε σε σημαντική επικάλυψη ως προς τις φαρμακοκινητικές παραμέτρους ανάμεσα σε νέα (< 65 ετών) και σε ηλικιωμένα άτομα (≥ 65 ετών) και δεν υπήρχαν συνολικές διαφορές στην ασφάλεια ή στην αποτελεσματικότητα που παρατηρήθηκε μεταξύ των νέων και των ηλικιωμένων ασθενών με καρκίνο που συμμετείχαν στις CINV κλινικές μελέτες που να υποστηρίζουν μια διαφορετική σύσταση δοσολογίας για τους ηλικιωμένους.

Με βάση πιο πρόσφατες συγκεντρώσεις ονδανσετρόνης στο πλάσμα και μοντέλα έκθεσης-απόκρισης, προβλέπεται μεγαλύτερη επίδραση στην QTcF σε ασθενείς ηλικίας ≥ 75 ετών συγκριτικά με τους νεότερους ενήλικες. Ειδικές πληροφορίες για τη δοσολογία παρέχονται σε ασθενείς άνω των 65 ετών και άνω των 75 ετών (βλ. παράγραφο 4.2).

Ειδικές μελέτες σε ηλικιωμένους ή σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία έχουν περιοριστεί σε ενδοφλέβια και από του στόματος χορήγηση. Ωστόσο, αναμένεται ότι η ημιπερίοδος ζωής της ονδανσετρόνης σε ηλικιωμένους ασθενείς θα είναι παρόμοια με αυτή που έχει παρατηρηθεί σε υγιείς εθελοντές.

Νεφρική ανεπάρκεια Σε ασθενείς με μετρίου βαθμού νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 15 έως 60 mL/λεπτό), η συστηματική κάθαρση και ο όγκος κατανομής μειώνονται, με αποτέλεσμα μία μικρή, αλλά κλινικά άνευ σημασίας αύξηση του χρόνου υποδιπλασιασμού (5,4 ώρες).

Μία μελέτη σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια, οι οποίοι είχαν υποβληθεί σε τακτική αιμοδιύλιση (οι μελέτες έγιναν μεταξύ των διυλίσεων), έδειξε ότι η φαρμακοκινητική της ονδανσετρόνης δεν μεταβάλλεται.

Ειδικές μελέτες σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία έχουν περιοριστεί σε ενδοφλέβια και από του στόματος χορήγηση. Ωστόσο, αναμένεται ότι η ημιπερίοδος ζωής της ονδανσετρόνης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία θα είναι παρόμοια με αυτή που έχει παρατηρηθεί σε υγιείς εθελοντές.

Ηπατική ανεπάρκεια Σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια, η συστηματική κάθαρση μειώνεται σημαντικά με παρατεταμένους χρόνους υποδιπλασιασμού (15-32 ώρες) και την από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα να αγγίζει το 100% λόγω μειωμένου προ-συστηματικού μεταβολισμού.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Μία μελέτη σε κλωνοποιημένους διαύλους ιόντων της ανθρώπινης καρδιάς έδειξε ότι η ονδανσετρόνη έχει τη δυναμική να επηρεάζει την καρδιακή επαναπόλωση μέσω αποκλεισμού των διαύλων καλίου τύπου hERG σε κλινικά σχετιζόμενες συγκεντρώσεις. Έχει παρατηρηθεί δοσοεξαρτώμενη επιμήκυνση του QT σε μία πλήρη μελέτη του QT σε υγιείς εθελοντές (βλ. παράγραφο 5.1 – Επιμήκυνση του QT).

Καρκινογένεση και µεταλλαξογένεση Δεν παρατηρήθηκαν καρκινογόνες επιδράσεις σε μελέτες διάρκειας 2 ετών σε αρουραίους και επίμυες με από του στόματος δόσεις ονδανσετρόνης έως 10 mg/kg και 30 mg/kg ημερησίως, αντίστοιχα (περίπου 4 και 6 φορές τη μέγιστη συνιστώμενη από του στόματος δόση των 24 mg ανά ημέρα για τον άνθρωπο, με βάση το BSA).

Η ονδανσετρόνη δεν ήταν μεταλλαξογόνος σε πρότυπες δοκιμές για τη μεταλλαξογένεση.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Δισκία επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο: Λακτόζη άνυδρη, μικροκρυσταλλική κυτταρίνη, άμυλο αραβοσίτου προζελατινοποιημένο, στεατικό μαγνήσιο, υπρομελλόζη, opaspray yellow M-1-8429.

Δισκία λυοφιλοποιημένα, από του στόματος: Ζελατίνη, μαννιτόλη, ασπαρτάμη (Ε951), μεθυλεστέρας παραϋδροξυβενζοϊκού νατρίου (E219), προπυλεστέρας παραϋδροξυβενζοϊκού νατρίου (E217) και βελτιωτικό γεύσης φράουλα (μπορεί να περιέχει μικρή ποσότητα αιθανόλης και ίχνη βενζυλικής αλκοόλης).

6.2 Ασυμβατότητες

Καμία.

6.3 Διάρκεια ζωής

Δισκία επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο: 36 μήνες.

.

Δισκία λυοφιλοποιημένα, από του στόματος: 36 μήνες.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Δισκία επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο: Φυλάσσετε σε θερμοκρασία μικρότερη των 30°C.

Δισκία λυοφιλοποιημένα, από του στόματος: Φυλάσσετε σε θερμοκρασία μικρότερη των 30°C.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Δισκία επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο: Κουτί των 15 ή 100 δισκίων, σε blister από PVC/αλουμίνιο.

Δισκία λυοφιλοποιημένα, από του στόματος: Κουτί των 10 ή 15 δισκίων, σε φύλλο αλουμινίου.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Δισκία επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο:

Δεν χρειάζονται ιδιαίτερες οδηγίες χρήσης για τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

Δισκία λυοφιλοποιημένα, από του στόματος:

Πριν πάρετε το Zofron/Zydis:

- Μη βγάλετε τον Zofron Zydis από την κυψέλη πριν να είστε έτοιμοι να το πάρετε.

- Βεβαιωθείτε ότι η συσκευασία φύλλου αλουμινίου δεν έχει τρυπηθεί.

Πώς να αφαιρέσετε το Zofron Zydis από την κυψέλη:

- Μην προσπαθήσετε να πιέσετε το Zofron Zydis μέσα από το φύλλο αλουμινίου σαν κανονικό δισκίο.

Το Zofron Zydis είναι εύθραυστο και μπορεί να σπάσει.

- Αποκόψτε ένα Zofron Zydis από την κυψέλη.

- Τραβήξτε το φύλλο αλουμινίου, όπως φαίνεται από το βέλος της συσκευασίας.

- Σπρώξτε απαλά προς τα έξω το Zofron Zydis.

Πώς να πάρετε το Zofron Zydis:

- Τοποθετείστε το Zofron Zydis πάνω στη γλώσσα, όπου θα διαλυθεί μέσα σε δευτερόλεπτα

- Καταπιείτε κανονικά.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Sandoz Pharmaceuticals d.d.

Verovškova ulica 57 1000 Ljubljana Σλοβενία

8. ΑΡΙΘΜΟI ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Zofron δισκία επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο 4 mg 38976/10/18/04/2011 Zofron δισκία επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο 8 mg 38978/10/18/04/2011 Zofron Zydis δισκία λυοφιλοποιημένα, από του στόματος 8 mg 38987/10/18/04/2011

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης:

Zofron δισκία επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο 4 mg 02 Ιουλίου 1990 Zofron δισκία επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο 8 mg 02 Ιουλίου 1990 Zofron Zydis δισκία λυοφιλοποιημένα, από του στόματος 8 mg 07 Μαΐου 2001 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης:

Zofron δισκία επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο 4 mg 18 Απριλίου 2011 Zofron δισκία επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο 8 mg 18 Απριλίου 2011 Zofron Zydis δισκία λυοφιλοποιημένα, από του στόματος 8 mg 18 Απριλίου 2011

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ