ZOLITRAT — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Zolitrat 1 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 1 mg αναστροζόλης.

Έκδοχα: Κάθε δισκίο περιέχει 65 mg μονοϋδρικής λακτόζης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.

Λευκό, στρογγυλό επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο με διάμετρο περίπου 6,6 mm.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Αντιμετώπιση προχωρημένου καρκίνου του μαστού σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Η αποτελεσματικότητα δεν έχει αποδειχθεί σε ασθενείς με αρνητικούς οιστρογονικούς υποδοχείς, εκτός εάν είχαν προηγούμενη θετική κλινική ανταπόκριση στην ταμοξιφαίνη.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Ενήλικες συμπεριλαμβανομένων των ηλικιωμένων:

Ένα επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο του 1 mg πρέπει να λαμβάνεται από του στόματος άπαξ ημερησίως.

Παιδιά:

Το Zolitrat δεν συνιστάται για χρήση σε παιδιά λόγω ανεπαρκών στοιχείων για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.1).

Νεφρική ανεπάρκεια:

Δεν συνιστάται τροποποίηση της δοσολογίας σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική ανεπάρκεια.

Ηπατική ανεπάρκεια:

Δεν συνιστάται τροποποίηση της δοσολογίας σε ασθενείς με ήπια ηπατική νόσο.

4.3 Αντενδείξεις

Το Zolitrat αντενδείκνυται σε:

- προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες

- εγκύους ή γυναίκες που θηλάζουν

- ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη από 20 ml/min)

- ασθενείς με μετρίου βαθμού ή σοβαρή ηπατική νόσο

- ασθενείς με γνωστή υπερευαισθησία στην αναστροζόλη ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Θεραπείες που περιλαμβάνουν οιστρογόνα δεν πρέπει να συγχορηγούνται με το Zolitrat διότι αναιρούν την φαρμακολογική του δράση.

Ταυτόχρονη θεραπεία με ταμοξιφαίνη (βλέπε παράγραφο 4.5).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Το Zolitrat δεν συνιστάται για χρήση σε παιδιά καθώς η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν αποδειχθεί σε αυτήν την ομάδα ασθενών (βλέπε παράγραφο 5.1).

Η αναστροζόλη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε αγόρια με ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης επιπλέον της θεραπείας με αυξητική ορμόνη. Στην κεντρική κλινική μελέτη, δεν αποδείχτηκε η αποτελεσματικότητα και δεν επικυρώθηκε η ασφάλεια (βλέπε παράγραφο 5.1). Καθώς η αναστροζόλη μειώνει τα επίπεδα της οιστραδιόλης, το Zolitrat δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε κορίτσια με ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης επιπλέον της θεραπείας με αυξητική ορμόνη.

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα μακροχρόνια δεδομένα ασφαλείας σε παιδιά και εφήβους.

Η εμμηνόπαυση πρέπει να προσδιορίζεται βιοχημικά σε όποια ασθενή υπάρχει αμφιβολία για την ορμονική της κατάσταση.

Δεν υπάρχουν στοιχεία για την ασφαλή χρήση του Zolitrat σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια ή σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης κάτω των 20 ml/min).

Σε γυναίκες με οστεοπόρωση ή με κίνδυνο οστεοπόρωσης πρέπει να εκτιμηθεί επίσημα η οστική μάζα με οστεοπυκνομετρία π.χ. με σάρωση DEXA κατά την έναρξη της θεραπείας και σε τακτικά διαστήματα στη συνέχεια. Η κατάλληλη θεραπεία ή πρόληψη της οστεοπόρωσης πρέπει να αρχίσει, αν απαιτείται και να παρακολουθείται προσεκτικά.

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τη χρήση της αναστροζόλης με LHRH ανάλογα. Ο συνδυασμός αυτός δεν πρέπει να χρησιμοποιείται εκτός κλινικών δοκιμών.

Η αναστροζόλη μειώνει τα επίπεδα των κυκλοφορούντων οιστρογόνων και συνεπώς μπορεί να προκαλέσει ελάττωση της οστικής πυκνότητας, που συνεπάγεται πιθανό αυξημένο κίνδυνο κατάγματος. Η χρήση των διφωσφονικών μπορεί να σταματήσει την περαιτέρω ελάττωση της οστικής πυκνότητας που προκλήθηκε από την αναστροζόλη, σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες και θα μπορούσε να εξετασθεί.

Αυτό το προϊόν περιέχει λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, έλλειψη λακτάσης Lapp ή κακή απορρόφηση γλυκόζης- γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές

αλληλεπίδρασης Κλινικές μελέτες αλληλεπίδρασης με αντιπυρίνη και σιμετιδίνη έδειξαν ότι η συγχορήγηση

αναστροζόλης με άλλα φάρμακα θεωρείται απίθανο να οδηγήσει σε κλινικά σημαντικές φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις, στις οποίες μεσολαβεί κυτόχρωμα P450.

Η ανασκόπηση της βάσης δεδομένων ασφάλειας από τις κλινικές μελέτες δεν απεκάλυψε στοιχεία κλινικά σημαντικών αλληλεπιδράσεων σε ασθενείς που ελάμβαναν αναστροζόλη μαζί με άλλα συνήθως χορηγούμενα φάρμακα. Δεν υπήρχαν κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις με τα διφωσφονικά (βλέπε παράγραφο 5.1).

Η ταμοξιφαίνη δεν πρέπει να συγχορηγείται με το Zolitrat, γιατί μπορεί να ελαττώσει τη φαρμακολογική της δράση (βλέπε παράγραφο 4.3).

4.6 Κύηση και γαλουχία

Το Zolitrat αντενδείκνυται σε εγκύους ή γυναίκες που θηλάζουν.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών

Το Zolitrat θεωρείται απίθανο να επιδράσει αρνητικά στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Ωστόσο, κατά τη χρήση της αναστροζόλης έχει αναφερθεί αδυναμία και υπνηλία και πρέπει να δίνεται προσοχή κατά την οδήγηση ή το χειρισμό μηχανημάτων για όσο διάστημα επιμένουν αυτά τα συμπτώματα.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Εκτός αν έχει καθορισθεί αλλιώς, οι κατηγορίες συχνότητας υπολογίσθηκαν από τον αριθμό των ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρθηκαν σε μία μεγάλη μελέτη φάσης ΙΙΙ που διεξήχθη σε 9366 μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με εγχειρήσιμο καρκίνο του μαστού, και οι οποίες υποβάλλονταν σε θεραπεία επί 5 χρόνια (μελέτη ATAC).

Κατηγορία/οργανικό Συχνότητα Ανεπιθύμητη ενέργεια σύστημα

* Έχει αναφερθεί, συχνά, κολπική αιμορραγία, κυρίως σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο του μαστού, κατά τις πρώτες εβδομάδες μετά την αλλαγή από την τρέχουσα ορμονική θεραπεία σε αγωγή με αναστροζόλη. Εάν η αιμορραγία επιμένει, πρέπει να γίνει περαιτέρω έλεγχος.

**Δεν μπορεί να εκτιμηθεί από τα διαθέσιμα στοιχεία.

Καθώς η αναστροζόλη μειώνει τα επίπεδα των κυκλοφορούντων οιστρογόνων, μπορεί να προκαλέσει ελάττωση της οστικής πυκνότητας θέτοντας ορισμένους ασθενείς σε αυξημένο κίνδυνο κατάγματος (βλέπε παράγραφο 4.4).

Ο παρακάτω πίνακας παρουσιάζει τη συχνότητα των προκαθορισμένων ανεπιθύμητων συμβάντων στη μελέτη ΑΤΑC, ανεξάρτητα από την αιτιότητα, που αναφέρθηκαν σε ασθενείς οι οποίοι ελάμβαναν τη θεραπεία της μελέτης και έως 14 μέρες μετά τη διακοπή της θεραπείας της μελέτης.

Ανεπιθύμητες ενέργειες Αναστροζόλη Ταμοξιφαίνη (Ν=3092) (Ν=3094)

Παρατηρήθηκαν συχνότητες καταγμάτων 22 ανά 1000 έτη ασθενών και 15 ανά 1000 έτη ασθενών για τις ομάδες της αναστροζόλης και της ταμοξιφαίνης, αντίστοιχα, μετά από μία μέση παρακολούθηση 68 μηνών.

Η συχνότητα καταγμάτων που παρατηρήθηκε για την αναστροζόλη είναι παρόμοια με το εύρος που αναφέρεται σε αντίστοιχους ηλικιακά πληθυσμούς μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών. Δεν έχει προσδιοριστεί εάν το ποσοστό καταγμάτων και οστεοπόρωσης που παρατηρήθηκαν στην ATAC σε ασθενείς που υποβάλλονταν σε θεραπεία με αναστραζόλη αντικατοπτρίζουν μία προστατευτική επίδραση της ταμοξιφαίνης, μία ειδική επίδραση της αναστροζόλης ή και τα δύο.

Η συχνότητα εμφάνισης της οστεοπόρωσης ήταν 10,5% σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με αναστροζόλη και 7,3% σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ταμοξιφαίνη.

4.9 Υπερδοσολογία

Υπάρχει περιορισμένη κλινική εμπειρία από τυχαία υπερδοσολογία. Σε μελέτες σε ζώα η αναστροζόλη εμφάνισε χαμηλή οξεία τοξικότητα. Έχουν διεξαχθεί κλινικές μελέτες με διάφορες δόσεις αναστροζόλης, έως 60 mg σε μία εφάπαξ δόση σε υγιείς άρρενες εθελοντές και έως 10 mg ημερησίως σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με προχωρημένο καρκίνο του μαστού. Αυτές οι δοσολογίες ήταν καλά ανεκτές. Μια εφάπαξ δόση αναστροζόλης που οδηγεί σε συμπτώματα επικίνδυνα για τη ζωή δεν έχει τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο και σε περίπτωση υπερδοσολογίας η αντιμετώπιση πρέπει να είναι συμπτωματική.

Κατά την αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας πρέπει να ληφθεί υπόψη η πιθανότητα να έχουν ληφθεί πολλά σκευάσματα. Εάν η ασθενής βρίσκεται σε εγρήγορση μπορεί να προκληθεί έμετος. Η αιμοδιύλιση μπορεί να βοηθήσει επειδή η αναστροζόλη δε συνδέεται σε μεγάλο βαθμό με τις πρωτεΐνες. Ενδείκνυται γενική υποστηρικτική αγωγή, συμπεριλαμβανόμενου συχνού ελέγχου των ζωτικών σημείων και στενή παρακολούθηση της ασθενούς.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική ομάδα: Αναστολείς ενζύμων, Κωδικός ATC: L02BG03 Η αναστροζόλη είναι ένας ισχυρός και σε μεγάλο βαθμό εκλεκτικός μη-στεροειδής αναστολέας της αρωματάσης. Σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, η οιστραδιόλη προέρχεται κυρίως από τη μετατροπή της ανδροστενδιόνης σε οιστρόνη μέσω του συμπλέγματος του ενζύμου αρωματάση, που εντοπίζεται σε περιφερικούς ιστούς. Η οιστρόνη στην συνέχεια μετατρέπεται σε οιστραδιόλη. Η ελάττωση των επιπέδων της κυκλοφορούσας οιστραδιόλης εμφανίζει θετική επίδραση σε γυναίκες με καρκίνο μαστού. Σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, η αναστροζόλη σε ημερήσια δόση 1 mg προκάλεσε καταστολή της οιστραδιόλης σε ποσοστό μεγαλύτερο του 80%, όπως προέκυψε από έλεγχο με μέθοδο υψηλής ευαισθησίας.

Η αναστροζόλη δεν εμφανίζει προγεσταγονική, ανδρογονική ή οιστρογονική δράση.

Ημερήσιες δόσεις αναστροζόλης έως 10 mg δεν έχουν καμία επίδραση στην απέκκριση της κορτιζόλης ή της αλδοστερόνης, οι οποίες μετρήθηκαν πριν ή μετά από τη συνηθισμένη δοκιμασία πρόκλησης ACTH. Επομένως, δεν απαιτείται η συμπληρωματική χορήγηση κορτικοειδών.

Παιδιατρική Η αναστροζόλη δεν συνιστάται για χρήση σε παιδιά. Η αποτελεσματικότητα δεν έχει αποδειχθεί σε παιδιατρικούς πληθυσμούς που μελετήθηκαν (βλέπε παρακάτω). Ο αριθμός των παιδιών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία ήταν πολύ περιορισμένος ώστε να εξαχθούν αξιόπιστα συμπεράσματα για την ασφάλεια. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία για την πιθανή μακροχρόνια επίδραση της θεραπείας με αναστροζόλη σε παιδιά (βλέπε επίσης παράγραφο 5.3).

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει άρει την υποχρέωση προσκόμισης των αποτελεσμάτων μελετών με αναστροζόλη σε μία ή ορισμένες υποομάδες του παιδιατρικού πληθυσμού με χαμηλό ανάστημα λόγω ανεπάρκειας αυξητικής ορμόνης (GHD), τεστοτοξίκωσης, γυναικομαστίας και συνδρόμου McCune-Alblight.

Χαμηλό ανάστημα λόγω Ανεπάρκειας Αυξητικής Ορμόνης

Μια τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, πολυκεντρική μελέτη αξιολόγησε 52 αγόρια στην εφηβεία (ηλικίας 11-16 ετών συμπεριλαμβανομένων) με GHD που υποβλήθηκαν σε θεραπεία για 12 έως 36 μήνες με αναστροζόλη 1 mg/ημέρα ή με εικονικό φάρμακο, σε συνδυασμό με αυξητική ορμόνη. Μόνο 14 ασθενείς σε αναστροζόλη συμπλήρωσαν 36 μήνες.

Μετά από 3 χρόνια η αναστροζόλη βρέθηκε ότι επιβραδύνει στατιστικώς σημαντικά την ωρίμανση των οστών σε αγόρια στην εφηβεία υπό θεραπεία με αυξητική ορμόνη. Δεν παρατηρήθηκαν στατιστικώς σημαντικές διαφορές με το εικονικό φάρμακο ως προς τις σχετικές με την ανάπτυξη παραμέτρους του προβλεπόμενου ύψους στην ενηλικίωση, του ύψους, της βαθμολογίας τυπικής απόκλισης ύψους και της ταχύτητας ύψους. Δεν υπήρχαν διαθέσιμα δεδομένα τελικού ύψους. Ενώ ο αριθμός των παιδιών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία ήταν πολύ περιορισμένος ώστε να εξαχθούν αξιόπιστα συμπεράσματα για την ασφάλεια, υπήρχε ένα αυξημένο ποσοστό καταγμάτων και μια τάση για μειωμένη οστική πυκνότητα στην ομάδα της αναστροζόλης σε σύγκριση με του εικονικού φαρμάκου.

Τεστοτοξίκωση Μία ανοιχτή, μη-συγκριτική, πολυκεντρική μελέτη αξιολόγησε 14 άντρες ασθενείς (ηλικίας 2-9) με οικογενή πρώιμη ήβη που αφορά αποκλειστικά άρρενες, επίσης γνωστή ως τεστοτοξίκωση, που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με συνδυασμό αναστροζόλης και βικαλουταμίδης. Ο αρχικός στόχος ήταν ο προσδιορισμός της αποτελεσματικότητας και ασφάλειας αυτής της συνδυασμένης θεραπευτικής αγωγής για 12 μήνες. Δεκατρείς από τους 14 ασθενείς που εντάχθηκαν στη μελέτη συμπλήρωσαν τους 12 μήνες της συνδυασμένης θεραπευτικής αγωγής (ένας ασθενής χάθηκε από την παρακολούθηση). Δεν υπήρχε σημαντική διαφορά στο ποσοστό της ανάπτυξης μετά από 12 μήνες θεραπείας, σε σχέση με το ποσοστό ανάπτυξης κατά τη διάρκεια των 6 μηνών πριν από την εισαγωγή στη μελέτη.

Μελέτες γυναικομαστίας Η Μελέτη 0006 ήταν μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, πολυκεντρική μελέτη από 82 αγόρια στην εφηβεία (ηλικίας 11-18 ετών συμπεριλαμβανομένων) που είχαν γυναικομαστία με διάρκεια μεγαλύτερη των 12 μηνών, που έλαβαν αναστροζόλη 1 mg/ημέρα, ή εικονικό φάρμακο ημερησίως για διάστημα έως 6 μήνες. Καμία σημαντική διαφορά δεν παρατηρήθηκε στον αριθμό των ασθενών που είχαν μία μείωση 50% ή μεγαλύτερη στο συνολικό όγκο του μαστού μετά από θεραπεία 6 μηνών μεταξύ της ομάδας που ελάμβανε αναστροζόλη 1 mg και της ομάδας που ελάμβανε εικονικό φάρμακο.

Η μελέτη 0001 ήταν μία ανοικτή, πολλαπλής δόσης φαρμακοκινητική μελέτη της αναστροζόλης 1 mg/ημέρα σε 36 αγόρια στην εφηβεία που είχαν γυναικομαστία με διάρκεια μικρότερη των 12 μηνών. Οι δευτερεύοντες στόχοι ήταν να εκτιμηθούν η αναλογία των ασθενών με μειώσεις από την αρχική τιμή στον υπολογισμένο όγκο της γυναικομαστίας και των δύο μαστών, σε συνδυασμό τουλάχιστον 50% μεταξύ της 1ης ημέρας και μετά από 6 μήνες της θεραπείας, και η ανεκτικότητα και η ασφάλεια του ασθενούς.

Σε αυτή τη μελέτη επελέχθει ένας φαρμακοδυναμικός υποπληθυσμός από 25 αγόρια, για να διερευνηθούν τα πιθανά οφέλη της αναστροζόλης. Σημειώθηκε μία μείωση 50% ή μεγαλύτερη στο συνολικό όγκο του μαστού μέσα σε 6 μήνες, που παρατηρήθηκε στο 55,6% των αγοριών (που μετρήθηκαν με υπερηχογράφημα) και στο 77,8% των αγοριών (που μετρήθηκαν με caliper) (σε αυτά τα αποτελέσματα δεν διεξήχθη στατιστική ανάλυση, μόνο στοιχεία παρατήρησης υπάρχουν).

Μελέτη σε Σύνδρομο McCune-Albright Η μελέτη 0046 ήταν μία διεθνής, πολυκεντρική, ανοικτή εξερευνητική μελέτη της

αναστροζόλης σε 28 κορίτσια (ηλικίας 2 έως ≤10 ετών) με Σύνδρομο McCune-Albright (MAS). Ο πρωταρχικός στόχος ήταν να εκτιμηθεί η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της αναστροζόλης 1 mg/ημέρα σε ασθενείς με Σύνδρομο McCune-Albright. Η αποτελεσματικότητα της θεραπείας βασίσθηκε στην αναλογία των ασθενών που πληρούσαν τα καθορισμένα κριτήρια που αναφέρονται στην κολπική αιμορραγία, οστική ηλικία, και ταχύτητα ανάπτυξης.

Δεν παρατηρήθηκε καμία στατιστικά σημαντική αλλαγή στη συχνότητα των ημερών της κολπικής αιμορραγίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Δεν υπήρχαν κλινικά σημαντικές αλλαγές στο στάδιο κατά Tanner, το μέσο όγκο της ωοθήκης, ή το μέσο όγκο της μήτρας.

Δεν παρατηρήθηκε καμία στατιστικά σημαντική αλλαγή στο ρυθμό αύξησης της οστικής ηλικίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας, σε σύγκριση με το ρυθμό κατά τη διάρκεια της αρχικής τιμής. Ο ρυθμός ανάπτυξης (σε εκατοστά/έτος) μειωνόταν σημαντικά (p<0,05) από το διάστημα προ της θεραπείας από το μήνα 0 έως το μήνα 12, και από το διάστημα προ της θεραπείας στους δεύτερους 6 μήνες (από το μήνα 7 έως το μήνα 12). Από τους ασθενείς με κολπική αιμορραγία στην αρχική τιμή, στο 28% παρουσιάσθηκε μία μείωση ≥50% στη συχνότητα των ημερών της αιμορραγίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας, στο 40% παρουσιάσθηκε μια διακοπή για πάνω από 6 μήνες, και στο 12% παρουσιάσθηκε μία διακοπή για πάνω από 12 μήνες.

Η συνολική εκτίμηση των ανεπιθύμητων ενεργειών σε παιδιά ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν προκάλεσε ανησυχίες ασφάλειας και ανεκτικότητας.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Η απορρόφηση της αναστροζόλης είναι ταχεία και οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα επιτυγχάνονται συνήθως μέσα σε δύο ώρες από τη χορήγηση (σε νηστεία). Η αναστροζόλη αποβάλλεται αργά με χρόνο ημίσειας ζωής της απομάκρυνσης στο πλάσμα 40 έως 50 ώρες. Η τροφή ελαττώνει λίγο το ρυθμό, αλλά όχι την έκταση της απορρόφησης. Η μικρή αλλαγή στο ρυθμό απορρόφησης δεν αναμένεται να οδηγήσει σε κλινικά σημαντική επίδραση στις συγκεντρώσεις στο πλάσμα σε σταθεροποιημένη κατάσταση, κατά τη διάρκεια της θεραπείας με μία δόση δισκίων Zolitrat ημερησίως. Περίπου το 90-95% της συγκέντρωσης της αναστροζόλης στο πλάσμα σε σταθεροποιημένη κατάσταση επιτυγχάνεται μετά από 7 ημερήσιες δόσεις. Δεν υπάρχουν στοιχεία για εξάρτηση των φαρμακοκινητικών παραμέτρων της αναστροζόλης από το χρόνο ή τη δόση.

Η φαρμακοκινητική της αναστροζόλης είναι ανεξάρτητη από την ηλικία στις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες.

Σε αγόρια με εφηβική γυναικομαστία, η απορρόφηση της αναστροζόλης ήταν ταχεία, η κατανομή ήταν ευρεία, και η αποβολή ήταν αργή με χρόνο ημίσειας ζωής περίπου 2 ημέρες.

Η κάθαρση της αναστροζόλης ήταν χαμηλότερη στα κορίτσια από ότι στα αγόρια και η έκθεση υψηλότερη. Στα κορίτσια η κατανομή της αναστροζόλης ήταν ευρεία και η αποβολή της ήταν αργή, με εκτιμώμενο χρόνο ημίσειας ζωής 0,8 ημέρες.

Η αναστροζόλη συνδέεται μόνο σε ποσοστό 40% με τις πρωτεΐνες του πλάσματος.

Η αναστροζόλη μεταβολίζεται εκτεταμένα στις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες και λιγότερο από 10% της δόσης αποβάλλεται αναλλοίωτο στα ούρα μέσα σε 72 ώρες από τη χορήγηση. Ο μεταβολισμός της αναστροζόλης γίνεται με N-απαλκυλίωση, υδροξυλίωση και μέσω γλυκουρονιδίων. Οι μεταβολίτες αποβάλλονται κυρίως από τα ούρα. Η τριαζόλη, ο κύριος μεταβολίτης στο πλάσμα, δεν αναστέλλει την αρωματάση.

Η φαινόμενη κάθαρση της από του στόματος χορηγούμενης αναστροζόλης σε εθελοντές με σταθερή κίρρωση του ήπατος ή νεφρική ανεπάρκεια ήταν μέσα στο εύρος τιμών που

παρατηρήθηκε στους υγιείς εθελοντές.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Οξεία τοξικότητα Σε μελέτες οξείας τοξικότητας σε τρωκτικά η μέση θανατηφόρος δόση αναστροζόλης ήταν μεγαλύτερη από 100 mg/kg/ημέρα μετά από χορήγηση από το στόμα και μεγαλύτερη από 50 mg/kg/ημέρα μετά από ενδοπεριτοναϊκή χορήγηση. Σε μια μελέτη οξείας τοξικής αντίδρασης σε σκύλους, μετά από χορήγηση από το στόμα, η μέση θανατηφόρος δόση ήταν μεγαλύτερη από 45 mg/kg/ημέρα.

Χρόνια τοξικότητα Τοξικολογικές μελέτες πολλαπλών δόσεων έγιναν σε αρουραίους και σκύλους. Στις μελέτες αυτές δεν καθορίσθηκαν τα επίπεδα αναστροζόλης που δεν είχαν καμία επίδραση, αλλά οι επιδράσεις αυτές που παρατηρήθηκαν σε χαμηλές δόσεις (1 mg/kg/ημέρα) και σε μεσαίες δόσεις (σκύλους: 3 mg/kg/ημέρα, αρουραίους: 5 mg/kg/ημέρα), συσχετίσθηκαν είτε με τις φαρμακολογικές της ιδιότητες είτε με τις ιδιότητες της ως επαγωγέα ενζύμων, και δεν συνοδεύονταν από σημαντικές τοξικές ή εκφυλιστικές αλλαγές.

Μεταλλαξιογένεση Γενετικές τοξικολογικές μελέτες έδειξαν ότι η αναστροζόλη δεν είναι μεταλλαξιογόνος και δεν εμφανίζει ιδιότητες κατακερματισμού γονιδίων.

Αναπαραγωγική τοξικότητα Σε μελέτες γονιμότητας απογαλακτισμένοι αρσενικοί αρουραίοι ελάμβαναν από του στόματος 50 ή 400 mg/l αναστροζόλης μέσω του πόσιμου νερού τους για 10 εβδομάδες. Η μετρηθείσα μέση συγκέντρωση στο πλάσμα ήταν 44,4 (± 14,7) ng/ml και 165 (± 90) ng/ml, αντίστοιχα. Οι δείκτες ζευγαρώματος επηρεάστηκαν ανεπιθύμητα και στις δύο δοσολογικές ομάδες, ενώ η μείωση της γονιμότητας ήταν εμφανής μόνο στο δοσολογικό επίπεδο των 400 mg/l. Η μείωση ήταν παροδική καθώς όλες οι παράμετροι ζευγαρώματος και γονιμότητας ήταν παρόμοιες με τις τιμές της ομάδας ελέγχου μετά από μια περίοδο αποθεραπείας 9 εβδομάδων ελεύθερων-θεραπείας.

Η χορήγηση από του στόματος της αναστροζόλης σε θηλυκούς αρουραίους προκάλεσε μεγάλη συχνότητα εμφάνισης στειρότητας στη δοσολογία του 1 mg/kg/ημέρα και αυξημένες προεμφυτευτικές απώλειες στα 0,02 mg/kg/ημέρα. Τα αποτελέσματα αυτά εμφανίσθηκαν με δόσεις που επιτυγχάνονται κλινικά. Μία επίδραση στον άνθρωπο δεν μπορεί να αποκλεισθεί.

Τα αποτελέσματα αυτά συσχετίσθηκαν με την φαρμακολογική δράση της ουσίας και αντιστράφηκαν τελείως μετά από περίοδο απόσυρσης της ουσίας 5 εβδομάδων.

Χορήγηση αναστροζόλης από το στόμα σε εγκύους αρουραίους και κουνέλια δεν προκάλεσε τερατογόνο επίδραση σε δόσεις έως 1,0 και 0,2 mg/kg/ημέρα, αντίστοιχα. Οι επιδράσεις που εμφανίσθηκαν (διόγκωση του πλακούντα στους αρουραίους και αποβολή στα κουνέλια), συσχετίσθηκαν με τη φαρμακολογική δράση της ουσίας.

Η επιβίωση νεογνών αρουραίων που έλαβαν αναστροζόλη σε δόσεις 0,02 mg/kg/ημέρα και άνω (από την 17η ημέρα της κύησης μέχρι την 22η ημέρα μετά τον τοκετό), επηρεάστηκε αρνητικά. Οι επιδράσεις αυτές σχετίσθηκαν με τη φαρμακολογική δράση της ουσίας κατά τον τοκετό. Δεν υπάρχουν ανεπιθύμητες επιδράσεις στη συμπεριφορά ή στην αναπαραγωγική επίδοση των απογόνων πρώτης γενιάς, οι οποίες να αποδίδονται στη θεραπεία της μητέρας με αναστροζόλη.

Καρκινογένεση Σε μελέτη ογκογένεσης διάρκειας 2 ετών σε αρουραίους, προέκυψε αύξηση στην συχνότητα εμφάνισης ηπατικών νεοπλασμάτων και πολυπόδων του στρώματος της μήτρας στους θηλυκούς και θυρεοειδικών αδενωμάτων στους αρσενικούς αρουραίους, μόνο στην υψηλή δόση (25 mg/kg/ημέρα). Αυτές οι αλλαγές προέκυψαν σε δόση που αντιπροσωπεύει 100 φορές μεγαλύτερη έκθεση από αυτήν που παρατηρείται στις θεραπευτικές δόσεις που χορηγούνται στον άνθρωπο και δεν θεωρείται ότι σχετίζονται κλινικά με την θεραπεία ασθενών με αναστροζόλη.

Σε μελέτη ογκογένεσης σε ποντίκια, διάρκειας 2 ετών, προέκυψε επαγωγή καλοήθων ωοθηκικών όγκων και διαταραχή στη συχνότητα εμφάνισης λεμφοδικτυωτών νεοπλασμάτων (λιγότερα ιστιοκυτταρικά σαρκώματα στα θήλεα και περισσότεροι θάνατοι ως αποτέλεσμα λεμφωμάτων). Αυτές οι αλλαγές θεωρούνται ειδικές επιδράσεις της αναστολής της αρωματάσης στα ποντίκια και δε σχετίζονται κλινικά με τη θεραπεία ασθενών με αναστροζόλη.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας δισκίου:

Λακτόζη μονοϋδρική Άμυλο αραβοσίτου Ποβιδόνη K-30 Κυτταρίνη μικροκρυσταλλική pH 102 Άμυλο καρβοξυμεθυλιωμένο νατριούχο Τύπου Α Άνυδρο κολλοειδές πυρίτιο Μαγνήσιο Στεατικό (E572)

Τάλκης Επικάλυψη με λεπτό υμένιο:

Υπρομελλόζη 5cp (E464)

Πολυαιθυλενογλυκόλη 400 Τιτανίου διοξείδιο (E171)

Τάλκης

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Δεν υπάρχουν ειδικές οδηγίες διατήρησης για το προϊόν αυτό.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κυψέλες αλουμινίου/PVC.

Μέγεθος συσκευασίας:

20, 28, 30, 50, 84, 98, 100 και 300 δισκία περιέχονται σε ένα κυτίο.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Καμία ειδική υποχρέωση.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

RAFARM Α.Ε.Β.Ε., Κορίνθου 12, 15451, Νέο Ψυχικό Τηλ: 210 6776550

8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

90003/09/03-03-10

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

73475/11-12-2008

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Δεκεμβριος 2010