ZONYLIA — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

ZONYLIA 10 mg/ 10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία ZONYLIA 10 mg/ 20 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία ZONYLIA 10 mg/ 40 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία ZONYLIA 10 mg/ 80 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

ZONYLIA 10 mg/ 10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 10 mg εζετιμίμπη και 10 mg ατορβαστατίνη (ως τριϋδρική ασβεστιούχο ατορβαστατίνη).

ZONYLIA 10 mg/ 20 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 10 mg εζετιμίμπη και 20 mg ατορβαστατίνη (ως τριϋδρική ασβεστιούχο ατορβαστατίνη).

ZONYLIA 10 mg/ 40 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 10 mg εζετιμίμπη και 40 mg ατορβαστατίνη (ως τριϋδρική ασβεστιούχο ατορβαστατίνη).

ZONYLIA 10 mg/ 80 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 10 mg εζετιμίμπη και 80 mg ατορβαστατίνη (ως τριϋδρική ασβεστιούχο ατορβαστατίνη).

Έκδοχα με γνωστές δράσεις Κάθε 10 mg/ 10 mg δισκίου περιέχουν 2,74 mg λακτόζη.

Κάθε 10 mg/ 20 mg δισκίου περιέχουν 3,76 mg λακτόζη.

Κάθε 10 mg/ 40 mg δισκίου περιέχουν 5,81 mg λακτόζη.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλέπε παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.

ZONYLIA 10 mg/ 10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Λευκά, στρογγυλά, αμφίκυρτα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, με διάμετρο περίπου 8.1mm ZONYLIA 10 mg/ 20 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Λευκά, ωοειδή, αμφίκυρτα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, με διαστάσεις περίπου 11.6mm x 7.1 mm ZONYLIA 10 mg/ 40 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Λευκά, σε σχήμα καψακίου, αμφίκυρτα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, με διαστάσεις περίπου 16.1mm x 6.1 mm ZONYLIA 10 mg/ 80 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Κίτρινα, επιμηκή, αμφίκυρτα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, με διαστάσεις περίπου 19.1mm x 7.6 mm

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Υπερχοληστερολαιμία Το ZONYLIA ως συμπληρωματικό στη δίαιτα ενδείκνυται ως θεραπεία υποκατάστασης για ενήλικες ασθενείς με πρωτοπαθή (ετερόζυγη και ομόζυγη οικογενή και μη-οικογενή) υπερχοληστερολαιμία ή μικτή υπερλιπιδαιμία ήδη ελεγχόμενη με ατορβαστατίνη και εζετιμίμπη που χορηγούνται ταυτοχρόνως στην ίδια δοσολογία, ως ξεχωριστά προϊόντα.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Η προτεινόμενη δόση του ZONYLIA είναι 1 δισκίο την ημέρα.

Η μέγιστη προτεινόμενη δόση του ZONYLIA είναι 10 mg / 80 mg την ημέρα.

Ο ασθενής θα πρέπει να είναι σε κατάλληλη διαιτητική αγωγή για τη μείωση των λιπιδίων και θα πρέπει να τη συνεχίσει κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το ZONYLIA.

Το ZONYLIA δεν είναι κατάλληλο για αρχική θεραπεία. Εάν κριθεί απαραίτητο, η έναρξη της θεραπείας ή η προσαρμογή της δόσης θα πρέπει να γίνουν με τις επιμέρους μονοθεραπείας και αφού έχει ρυθμιστεί η κατάλληλη δοσολογία, είναι δυνατή η μετάβαση στο σταθερό συνδυασμό με την κατάλληλη δόση.

Ηλικιωμένοι Δε χρειάζεται προσαρμογή δόσης για τους ηλικιωμένους ασθενείς (βλέπε παράγραφο 5.2).

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του ZONYLIA σε παιδιά και εφήβους δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί (βλέπε παράγραφο 5.2). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία Το ZONYLIA δε συνιστάται σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια (Child Pugh >7, βλέπε παράγραφο 4.4 και 5.2). Το ZONYLIA αντενδείκνυται σε ασθενείς με ενεργό ηπατική νόσο (βλέπε παράγραφο 4.3).

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία Δε απαιτείται προσαρμογή της δόσης για τους ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 5.2).

Συγχορήγηση με ουσίες που δεσμεύουν τα χολικά οξέα Η δόση του ZONYLIA θα πρέπει να χορηγείται είτε ≥ 2 ώρες πριν είτε ≥ 4 ώρες μετά τη χορήγηση ουσιών που δεσμεύουν τα χολικά οξέα.

Συγχορήγηση με άλλα φάρμακα Σε ασθενείς που λαμβάνουν τους αντι-ιικούς παράγοντες ελμπασβίρη/γκραζοπρεβίρη για την ηπατίτιδα C ή λετερμοβίρη για προφύλαξη από λοίμωξη από κυτταρομεγαλοϊό ταυτόχρονα με ατορβαστατίνη, η δόση της ατορβαστατίνης δε θα πρέπει να υπερβαίνει τα 20 mg την ημέρα (βλέπε παράγραφο 4.4 και 4.5).

Δεν ενδείκνυται η χρήση του ZONYLIA σε ασθενείς που λαμβάνουν λετερμοβίρη συγχορηγούμενη με κυκλοσπορίνη (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.5)

Τρόπος χορήγησης Το ZONYLIA χορηγείται από το στόμα. Το δισκίο θα πρέπει να καταπίνεται με μία επαρκή ποσότητα υγρού (π.χ. ένα ποτήρι νερό).

Το ZONYLIA μπορεί να χορηγηθεί ως μία εφάπαξ δόση σε οποιαδήποτε (αλλά κατά προτίμηση πάντα την ίδια) ώρα της ημέρας, με ή χωρίς τροφή.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες ή σε οποιαδήποτε από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Η θεραπεία με το ZONYLIA αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της κύησης και του θηλασμού και σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που δε λαμβάνουν κατάλληλα μέτρα αντισύλληψης (βλέπε παράγραφο 4.6).

Το ZONYLIA αντενδείκνυται σε ασθενείς με ενεργό ηπατική νόσο ή ανεξήγητα εμμένουσες αυξήσεις των τρανσαμινασών που υπερβαίνουν 3 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN) και σε ασθενείς που θεραπεύονται με τα αντιιικά της ηπατίτιδας C γκλεκαπρεβίρη / πιμπρεντασβίρης.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Μυοπάθεια/Ραβδομυόλυση Σύμφωνα με την εμπειρία μετά την κυκλοφορία της εζετιμίμπης, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης. Οι περισσότεροι ασθενείς οι οποίοι παρουσίασαν ραβδομυόλυση λάμβαναν στατίνη ταυτοχρονα με εζετιμίμπη. Ωστόσο, η ραβδομυόλυση έχει αναφερθεί πολύ σπάνια με εζετιμίμπη ως μονοθεραπεία και πολύ σπάνια με την προσθήκη της εζετιμίμπης σε άλλους παράγοντες που είναι γνωστό ότι σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο ραβδομυόλυσης.

Η ατορβαστατίνη, όπως άλλοι αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, ενδέχεται να επηρεάσει σε σπάνιες περιπτώσεις τους σκελετικούς μύες και να προκαλέσει μυαλγία, μυοσίτιδα και μυοπάθεια που μπορεί να εξελιχθούν σε ραβδομυόλυση, μία δυνητικά απειλητική για τη ζωή κατάσταση, που χαρακτηρίζεται από σημαντικά αυξημένα επίπεδα κρεατινο-φωσφορικής-κινάσης (CPK) (>10 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο ULN), μυοσφαιριναιμία και μυοσφαιρινουρία, που ενδέχεται να οδηγήσουν σε νεφρική ανεπάρκεια. Έχουν υπάρξει πολύ σπάνια αναφορές περί ανοσολογικά διαμεσολαβούμενης νεκρωτικής μυοπάθειας (IMNM) κατά τη διάρκεια ή μετά τη θεραπεία με στατίνες, συμπεριλαμβανομένης της ατορβαστατίνης. Η IMNM χαρακτηρίζεται κλινικά από αδυναμία των εγγύς μυών και από αυξημένα επίπεδα κινάσης της κρεατινίνης στον ορό, τα οποία διατηρούνται ακόμα και μετά τη διακοπή της αγωγής με στατίνες.

Πριν τη θεραπεία Το ZONYLIA θα πρέπει να συνταγογραφείται με προσοχή σε ασθενείς με προδιαθεσικούς παράγοντες για ραβδομυόλυση. Θα πρέπει να γίνεται μέτρηση των επιπέδων της κρεατινο- φωσφορικής-κινάσης (CPK) πριν την έναρξη της θεραπείας στις ακόλουθες καταστάσεις:

• νεφρική δυσλειτουργία,

• υποθυρεοειδισμό,

• προσωπικό ή οικογενειακό ιστορικό κληρονομικών μυϊκών διαταραχών

• προηγούμενο ιστορικό μυϊκής τοξικότητας με μια στατίνη ή φιβράτη

• προηγούμενο ιστορικό ηπατικής νόσου και/ή όπου καταναλώνονται σημαντικές ποσότητες αλκοόλ

• σε ηλικιωμένους (ηλικία>70 ετών), η αναγκαιότητα αυτής της μέτρησης θα πρέπει να ληφθεί υπόψη, σύμφωνα με την παρουσία άλλων παραγόντων προδιάθεσης για ραβδομυόλυση

• καταστάσεις στις οποίες στις οποίες ενδέχεται να συμβεί μια αύξηση των επιπέδων στο πλάσμα, όπως οι αλληλεπιδράσεις (βλέπε παράγραφο 4.5) και οι ειδικοί πληθυσμοί συμπεριλαμβανομένων των γενετικών υποπληθυσμών (βλέπε παράγραφο 5.2) Σε αυτές τις καταστάσεις, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ο κίνδυνος της θεραπείας σε σχέση με το πιθανό όφελος, και συνιστάται κλινική παρακολούθηση.

Εάν τα επίπεδα της κρεατινο-φωσφορικής-κινάσης CPK είναι ιδιαίτερα αυξημένα (>5 φορές x ULN)

πριν την έναρξη, η θεραπεία δε θα πρέπει να αρχίσει.

Μέτρηση της κρεατινο-φωσφορικής-κινάσης Η μέτρηση της κρεατινο-φωσφορικής-κινάσης (CPK) δεν θα πρέπει να γίνεται μετά από έντονη

άσκηση ή με την παρουσία οποιασδήποτε άλλης αιτίας αύξησης της CPK, καθώς αυτό καθιστά δύσκολη την ερμηνεία της τιμής της. Εάν τα επίπεδα της CPK είναι ιδιαίτερα αυξημένα πριν από την έναρξη (>5 φορές x ULN), θα πρέπει να γίνεται ξανά μέτρηση των επιπέδων μετά από 5 έως 7 ημέρες ώστε να επιβεβαιωθούν τα αποτελέσματα.

Έλεγχος κατά τη διάρκεια της θεραπείας

• Θα πρέπει να ζητείται από τους ασθενείς να αναφέρουν άμεσα μυϊκό πόνο, κράμπες, ή αδυναμία, ιδιαίτερα αν συνοδεύονται από αίσθημα κακουχίας ή πυρετό ή εάν τα μυϊκά σημεία και συμπτώματα επιμένουν μετά τη διακοπή του ZONYLIA.

• Εάν τα συμπτώματα αυτά εμφανίζονται κατά το διάστημα που ο ασθενής λαμβάνει θεραπεία με το ZONYLIA, θα πρέπει να γίνεται μέτρηση των επιπέδων της CPK. Εάν τα επίπεδα της CPK είναι σημαντικά αυξημένα (>5 x ULN), η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί.

• Εάν τα μυϊκά συμπτώματα είναι σοβαρά και προκαλούν καθημερινή δυσφορία, ακόμη και αν τα επίπεδα της CPK είναι αυξημένα έως ≤5 x ULN, θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας.

• Εάν τα συμπτώματα υποχωρήσουν και τα επίπεδα της CPK επιστρέψουν στα φυσιολογικά επίπεδα, τότε μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο επανέναρξης της θεραπείας με ZONYLIA ή η έναρξη της αγωγής με ένα σκεύασμα που περιέχει άλλη στατίνη στη χαμηλότερη δόση και υπό στενή παρακολούθηση.

• Το ZONYLIA πρέπει να διακόπτεται εάν εμφανιστεί κλινικά σημαντική αύξηση των επιπέδων CPK (>10 φορές x ULN), ή εάν υπάρχει διάγνωση ή υποψία ραβδομυόλυσης. Ταυτόχρονη θεραπεία με άλλα προϊόντα Λόγω του συστατικού ατορβαστατίνη του ZONYLIA, αυξάνεται ο κίνδυνος της ραβδομυόλυσης όταν η ατορβαστατίνη χορηγείται ταυτόχρονα με ορισμένα φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία μπορεί να αυξήσουν τη συγκέντρωση της ατορβαστατίνης στο πλάσμα, όπως οι ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 ή οι πρωτεΐνες μεταφοράς (π.χ. κυκλοσπορίνη, τελιθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, δελαβιρδίνη, στιριπεντόλη, κετοκοναζόλη, βορικοναζόλη, ιτρακοναζόλη, ποζακοναζόλη, λετερμοβίρη και ορισμένοι HIV αναστολείς πρωτεασών, συμπεριλαμβανομένης της ριτοναβίρης, της λοπιναβίρης, της αταζαναβίρης, της ινδιναβίρης, της δαρουναβίρης, της τιπραναβίρης/ριτοναβίρης κλπ). Ο κίνδυνος μυοπάθειας ενδέχεται επίσης να αυξηθεί με τη ταυτόχρονη χρήση της γεμφιβροζίλης και άλλων παραγώγων ινικού οξέος, αντιιικών για τη θεραπεία της ηπατίτιδας C (HCV) (μποσεπρεβίρη, τελαπρεβίρη, ελμπασβίρη/γκραζοπρεβίρη, λεντιπασβίρη/σοφοσμπουβίρη), της ερυθρομυκίνης, νιασίνης ή εζετιμίμπης. Εάν είναι δυνατόν, εναλλακτικές (χωρίς αλληλεπίδραση) θεραπείες θα πρέπει να εξετάζονται στη θέση αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων.

Σε περιπτώσεις στις οποίες η συγχορήγηση αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων με το ZONYLIA είναι απαραίτητη, το όφελος και ο κίνδυνος από την ταυτόχρονη θεραπεία θα πρέπει να εξετάζεται με προσοχή. Όταν οι ασθενείς λαμβάνουν φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία αυξάνουν τη συγκέντρωση της ατορβαστατίνης στο πλάσμα, συνιστάται μία χαμηλότερη μέγιστη δόση του ZONYLIA.

Επιπρόσθετα, στην περίπτωση των ισχυρών αναστολέων του CYP3A4, θα πρέπει να εξετάζεται μία μικρότερη δόση έναρξης του ZONYLIA και συνιστάται η κατάλληλη κλινική παρακολούθηση αυτών των ασθενών (βλέπε παράγραφο 4.5).

Το ZONYLIA δεν πρέπει να συγχορηγείται με μορφές φουσιδικού οξέος συστηματικής χρήσης ή μέσα σε 7 ημέρες από τη διακοπή της θεραπείας του φουσιδικού οξέος. Σε ασθενείς στους οποίους η συστηματική χορήγηση φουσιδικού οξέος θεωρείται απαραίτητη, θα πρέπει να διακοπεί η θεραπεία με στατίνη σε όλη τη διάρκεια της θεραπείας με φουσιδικό οξύ. Έχουν υπάρξει αναφορές ραβδομυόλυσης (συμπεριλαμβανομένων κάποιων μοιραίων συμβαμάτων) σε ασθενείς που λαμβάνουν φουσιδικό οξύ σε συνδυασμό με στατίνες (βλέπε παράγραφο 4.5). Ο ασθενής θα πρέπει να ενημερώνεται να αναζητά άμεσα ιατρική συμβουλή εάν εμφανίσει οποιαδήποτε συμπτώματα μυϊκής αδυναμίας, άλγους ή ευαισθησίας.

Η θεραπεία με στατίνη μπορεί να ξεκινήσει εκ νέου επτά ημέρες μετά την τελευταία δόση του φουσιδικού οξέος.

Σε εξαιρετικές περιστάσεις, στις οποίες απαιτείται παρατεταμένη συστηματική χορήγηση φουσιδικού

οξέος, π.χ. για τη θεραπεία σοβαρής λοίμωξης, η ανάγκη για ταυτόχρονη χορήγηση του ZONYLIA και του φουσιδικού οξέος θα πρέπει να εξετάζεται εξατομικευμένα για κάθε περίπτωση χωριστά και υπό στενή ιατρική επίβλεψη.

Ηπατικά ένζυμα Σε ελεγχόμενες δοκιμές συγχορήγησης σε ασθενείς που έλαβαν εζετιμίμπη και ατορβαστατίνη, έχουν παρατηρηθεί διαδοχικές αυξήσεις των τρανσαμινασών (3 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο [ULN] (βλέπε παράγραφο 4.8).

Ο έλεγχος της ηπατικής λειτουργίας θα πρέπει να γίνεται πριν την έναρξη της θεραπείας και στη συνέχεια περιοδικά. Οι ασθενείς που εμφανίζουν οποιαδήποτε σημεία ή συμπτώματα που υποδηλώνουν ηπατική βλάβη θα πρέπει να κάνουν έλεγχο της ηπατικής λειτουργίας. Ασθενείς που εμφανίζουν αυξημένα επίπεδα τρανσαμινασών θα πρέπει να ελέγχονται μέχρι να υποχωρήσουν οι μη φυσιολογικές τιμές. Εάν μια αύξηση των τρανσαμινασών μεγαλύτερη των 3 x ULN επιμένει, τότε συνιστάται μείωση της δόσης ή διακοπή του ZONYLIA.

Το ZONYLIA θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που καταναλώνουν σημαντικές ποσότητες αλκοόλ και/ή έχουν ιστορικό ηπατικής νόσου.

Ηπατική Ανεπάρκεια Το ZONYLIA δεν συνιστάται σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια, γιατί δεν είναι γνωστή η επίδραση της αυξημένης έκθεσης στην εζετιμίμπη σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παράγραφο 5.2).

Φιβράτες:

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της εζετιμίμπης όταν χορηγείται με φιβράτες δεν έχει τεκμηριωθεί. Επομένως, δε συνιστάται ταυτόχρονη θεραπεία με το ZONYLIA (βλέπε παράγραφο 4.5).

Κυκλοσπορίνη Απαιτείται προσοχή στην έναρξη του ZONYLIA σε ασθενείς που λαμβάνουν κυκλοσπορίνη. Οι συγκεντρώσεις της κυκλοσπορίνης θα πρέπει να ελέγχονται σε ασθενείς που λαμβάνουν ZONYLIA και κυκλοσπορίνη (βλέπε παράγραφο 4.5).

Αντιπηκτικά Εάν προστεθεί ZONYLIA στη θεραπεία με βαρφαρίνη, άλλο κουμαρινικό αντιπηκτικό, ή φλουϊνδιόνη, θα πρέπει να ελέγχεται κατάλληλα το INR (International Normalised Ratio) (βλέπε παράγραφο 4.5).

Πρόληψη Αγγειακού Εγκεφαλικού Επεισοδίου με Επιθετική Μείωση των Επιπέδων Χοληστερόλης (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels - SPARCL)

Σε μια post-hoc ανάλυση υποκατηγοριών αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, σε ασθενείς χωρίς στεφανιαία νόσο (CHD) που είχαν υποστεί πρόσφατα αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο (TIA), υπήρξε μεγαλύτερη συχνότητα εμφάνισης αιμορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου σε ασθενείς οι οποίοι ξεκίνησαν θεραπεία με ατορβαστατίνη 80 mg συγκριτικά με εικονικό φάρμακο. Ο αυξημένος κίνδυνος ήταν ιδιαίτερα εμφανής σε ασθενείς με προηγούμενο ιστορικό αιμορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή κενοτοπιώδους εμφράκτου κατά την εισαγωγή στην μελέτη. Στους ασθενείς με προηγούμενο ιστορικό αιμορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή κενοτοπιώδους εμφράκτου, η αναλογία μεταξύ κινδύνου και οφέλους της ατορβαστατίνης 80 mg είναι αβέβαιη και ο δυνητικός κίνδυνος αιμορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου πρέπει να ληφθεί προσεκτικά υπόψη πριν την έναρξη της θεραπείας (βλ. παράγραφο 5.1).

Διάμεση πνευμονοπάθεια Εξαιρετικές περιπτώσεις διάμεσης πνευμονοπάθειας έχουν αναφερθεί με ορισμένες στατίνες, ιδιαίτερα με μακροχρόνια θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.8). Τα συμπτώματα που εμφανίζονται μπορεί να συμπεριλαμβάνουν δύσπνοια, μη παραγωγικό βήχα και επιδείνωση της γενικής κατάστασης υγείας (κόπωση, απώλεια βάρους και πυρετό). Εάν υπάρχει υποψία για κάποιο ασθενή ότι παρουσίασε

διάμεση πνευμονοπάθεια, η θεραπεία με τη στατίνη θα πρέπει να διακοπεί.

Σακχαρώδης διαβήτης Ορισμένα στοιχεία υποδεικνύουν ότι οι στατίνες, ως κατηγορία αυξάνουν την γλυκόζη στο αίμα και σε ορισμένους ασθενείς σε υψηλό κίνδυνο για εμφάνιση διαβήτη στο μέλλον, μπορεί να εμφανίσουν ένα επίπεδο υπεργλυκαιμίας όπου η κανονική αγωγή για διαβήτη είναι κατάλληλη.

Αυτός ο κίνδυνος αντισταθμίζεται ωστόσο από την μείωση των αγγειακών κινδύνων με στατίνες και επομένως δεν θα πρέπει να αποτελεί την αιτία για την διακοπή θεραπείας με στατίνες. Ασθενείς σε κίνδυνο (γλυκόζη σε κατάσταση νηστείας 5,6 έως 6,9 mmol/L, BMI > 30 kg/m2, αυξημένα τριγλυκερίδια, υπέρταση) θα πρέπει να εξετάζονται τόσο κλινικά όσο και βιοχημικά σύμφωνα με τις εθνικές κατευθυντήριες οδηγίες.

Το ZONYLIA περιέχει λακτόζη Τα 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg and 10 mg/40 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία περιέχουν λακτόζη. Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης, ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δε θα πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο.

Το ZONYLIA περιέχει νάτριο.

Το ZONYLIA περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23mg) ανά δισκίο, δηλαδή στην ουσία είναι «ελεύθερο νατρίου».

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις Πολλαπλοί μηχανισμοί ενδέχεται να συμβάλλουν σε πιθανές αλληλεπιδράσεις με αναστολείς της HMG Co-A αναγωγάσης. Φάρμακα ή φυτικά προϊόντα που αναστέλλουν συγκεκριμένα ένζυμα (π.χ.

CYP3A4) και/ή οδούς μεταφοράς (π.χ. OATP1B), ενδέχεται να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης στο πλάσμα και να οδηγήσουν σε αυξημένο κίνδυνο μυοπάθειας/ραβδομυόλυσης.

Συμβουλευτείτε τις πληροφορίες συνταγογράφησης όλων των συγχορηγούμενων φαρμάκων ώστε να λάβετε περαιτέρω πληροφορίες σχετικά με τις πιθανές αλληλεπιδράσεις τους με την ατορβαστατίνη ή/και το ενδεχόμενο μεταβολών του ενζύμου ή του μεταφορέα καθώς και για πιθανές προσαρμογές στη δόση και τα δοσολογικά σχήματα.

Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις όταν η εζετιμίμπη συγχορηγήθηκε με την ατορβαστατίνη.

Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στο ZONYLIA Αντιόξινα: Ταυτόχρονη χορήγηση με αντιόξινα μείωσε τον ρυθμό απορρόφησης της εζετιμίμπης, αλλά δεν είχε επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα της εζετιμίμπης. Ο μειωμένος αυτός ρυθμός απορρόφησης δεν θεωρείται κλινικά σημαντικός.

Χολεστυραμίνη: Ταυτόχρονη χορήγηση με χολεστυραμίνη μείωσε τη μέση AUC της συνολικής εζετιμίμπης (εζετιμίμπη + γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης) περίπου κατά 55 %. Η επιπρόσθετη μείωση της χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης (LDL-C) λόγω της προσθήκης εζετιμίμπης στη χολεστυραμίνη ενδέχεται να μειωθεί από αυτή την αλληλεπίδραση (βλέπε παράγραφο 4.2).

Κυκλοσπορίνη: Σε μία μελέτη οκτώ ασθενών μετά από μεταμόσχευση νεφρού, με κάθαρση κρεατινίνης > 50 ml/min σε σταθερή δόση κυκλοσπορίνης, μία εφάπαξ δόση εζετιμίμπης 10 mg οδήγησε σε αύξηση κατά 3,4 φορές (εύρος από 2,3 έως 7,9 φορές) της μέσης τιμής AUC για τη συνολική εζετιμίμπη σε σύγκριση με ένα υγιή πληθυσμό ελέγχου, που έλαβε μόνο εζετιμίμπη από μία άλλη μελέτη (n=17). Σε μία διαφορετική μελέτη, ένας ασθενής με μεταμόσχευση νεφρού με σοβαρή

νεφρική ανεπάρκεια που λάμβανε κυκλοσπορίνη και πολλαπλά άλλα φαρμακευτικά προϊόντα, παρουσίασε μεγαλύτερη έκθεση κατά 12-φορές στη συνολική εζετιμίμπη σε σύγκριση με τους μάρτυρες που ταυτόχρονα λάμβαναν μόνο εζετιμίμπη. Σε μία διασταυρούμενη μελέτη δύο περιόδων σε δώδεκα υγιή άτομα, η καθημερινή χορήγηση 20 mg εζετιμίμπης για 8 ημέρες με μία εφάπαξ δόση κυκλοσπορίνης 100 mg στην 7η ημέρα είχε ως αποτέλεσμα μία μέση αύξηση 15% στην AUC της κυκλοσπορίνης (εύρος 10% μείωση έως 51% αύξηση) σε σύγκριση με μία εφάπαξ δόση 100 mg κυκλοσπορίνης μόνο. Δεν έχει διεξαχθεί ελεγχόμενη μελέτη σχετικά με την επίδραση της συγχορήγησης εζετιμίμπης στην έκθεση στην κυκλοσπορίνη σε ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού.

Απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή στην έναρξη του ZONYLIA σε ασθενείς που λαμβάνουν κυκλοσπορίνη. Θα πρέπει να ελέγχονται οι συγκεντρώσεις κυκλοσπορίνης σε ασθενείς που λαμβάνουν ZONYLIA και κυκλοσπορίνη (βλέπε παράγραφο 4.4).

Φιβράτες: Ταυτόχρονη συγχορήγηση φαινοφιβράτης ή γεμφιβροζίλης αύξησε ελαφρώς τις συνολικές συγκεντρώσεις εζετιμίμπης περίπου κατά 1,5 και 1,7 φορές, αντίστοιχα. Παρόλο που οι αυξήσεις αυτές δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές, δε συνιστάται η συγχορήγηση του ZONYLIA με φιβράτες.

Η ατορβαστατίνη μεταβολίζεται από το κυτόχρωμα P450 3A4 (CYP3A4) και αποτελεί ένα υπόστρωμα των ηπατικών μεταφορέων, του πολυπεπτιδίου μεταφοράς οργανικών ανιόντων 1B1 (OATP1B1) και του 1B3 (OATP1B3) μεταφορέα. Οι μεταβολίτες της ατορβαστατίνης είναι υποστρώματα του OATP1B1. Η ατορβαστατίνη αναγνωρίζεται επίσης ως ένα υπόστρωμα της σχετιζόμενης με αντίσταση σε πολλαπλά φάρμακα πρωτεΐνης 1 (multi-drug resistance protein 1, MDR1) και της πρωτεΐνης αντίστασης στον καρκίνο του μαστού (BCRP), που ενδέχεται να περιορίσει την εντερική απορρόφηση και τη χολική κάθαρση της ατορβαστατίνης (βλέπε παράγραφο 5.2).

Η ταυτόχρονη χορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων που είναι αναστολείς του CYP3A4 ή των πρωτεϊνών μεταφοράς, ενδέχεται να οδηγήσουν σε αυξημένες συγκεντρώσεις πλάσματος της ατορβαστατίνης και σε αυξημένο κίνδυνο μυοπάθειας. Ο κίνδυνος ενδέχεται επίσης να αυξηθεί με την ταυτόχρονη χορήγηση ατορβαστατίνης με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία έχουν τη δυνατότητα να προκαλέσουν μυοπάθεια, όπως τα παράγωγα ινικού οξέος και η εζετιμίμπη (βλέπε παράγραφο 4.3 και 4.4).

Αναστολείς του CYP3A4:

Ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 έχει αποδειχθεί ότι οδηγούν σε σημαντικά αυξημένες συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης (βλέπε πίνακα 1 και τις συγκεκριμένες πληροφορίες παρακάτω).

Εάν είναι δυνατόν, θα πρέπει να αποφεύγεται η συγχορήγηση ισχυρών αναστολέων του CYP3A4 (π.χ.

κυκλοσπορίνη, τελιθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, δελαβιρδίνη, στιριπεντόλη, κετοκοναζόλη, βορικοναζόλη, ιτρακοναζόλη, ποζακοναζόλη, ορισμένα αντιιικά που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του HCV (π.χ. ελμπασβίρη/γκραζοπρεβίρη) και αναστολείς της HIV πρωτεάσης συμπεριλαμβανομένης της ριτοναβίρης, λοπιναβίρης, αταζαναβίρης, ινδιναβίρης, δαρουναβίρης, κλπ.).

Σε περιπτώσεις όπου δεν μπορεί να αποφευχθεί η συγχορήγηση αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων με ατορβαστατίνη, θα πρέπει να εξετάζεται χαμηλότερη αρχική και μέγιστη δόση ατορβαστατίνης και συνιστάται κατάλληλη κλινική παρακολούθηση του ασθενή (βλέπε πίνακα 1).

Οι μέτριοι αναστολείς του CYP3A4 (π.χ. ερυθρομυκίνη, διλτιαζέμη, βεραπαμίλη και φλουκοναζόλη)

ενδέχεται να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης στο πλάσμα (βλέπε πίνακα 1). Έχει παρατηρηθεί αυξημένος κίνδυνος μυοπάθειας με τη χρήση ερυθρομυκίνης σε συνδυασμό με στατίνες.

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αλληλεπίδρασης που να αξιολογούν τις επιδράσεις της αμιωδαρόνης ή της βεραπαμίλης στην ατορβαστατίνη. Είναι γνωστό ότι η αμιωδαρόνη και η βεραπαμίλη αναστέλουν την δραστηριότητα του CYP3A4 και η συγχορήγηση με το ZONYLIA ενδέχεται να έχει ως αποτέλεσμα αυξημένη έκθεση στην ατορβαστατίνη. Επομένως, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο χαμηλότερης μέγιστης δόσης του ZONYLIA και συνιστάται η κατάλληλη κλινική παρακολούθηση του ασθενή όταν συγχορηγείται με μέτριους αναστολείς του CYP3A4. Συνιστάται κατάλληλη κλινική παρακολούθηση μετά την έναρξη ή κατόπιν αναπροσαρμογών στη δοσολογία του αναστολέα.

Αναστολείς της Πρωτεΐνης Αντοχής στον Καρκίνου του Μαστού (BCRP)

Η ταυτόχρονη χορήγηση προϊόντων που είναι αναστολείς της BCRP (π.χ. ελμπασβίρη και γκραζοπρεβίρη) ενδέχεται να οδηγήσει σε αυξημένη συγκέντρωση της ατορβαστατίνης στο πλάσμα και σε αυξημένο κίνδυνο μυοπάθειας. Επομένως, θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο προσαρμογής της δόσης της ατορβαστατίνης με βάση τη συνταγογραφούμενη δόση. Η συγχορήγηση της ελμπασβίρης και της γκραζοπρεβίρης με ατορβαστατίνη αυξάνει τις συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης στο πλάσμα κατά 1,9 φορές (βλέπε πίνακα 1). Συνεπώς, η δόση του ZONYLIA δε θα πρέπει να υπερβαίνει τα 10/20 mg ημερησίως σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα θεραπείες με προϊόντα που περιέχουν ελμπασβίρη ή γκραζοπρεβίρη (βλέπε 4.2 και 4.4).

Επαγωγείς του κυτοχρώματος P450 3A4: Η ταυτόχρονη χορήγηση ατορβαστατίνης με επαγωγείς του κυτοχρώματος P450 3A4 [(π.χ. εφαβιρένζη, ριφαμπικίνη, υπερικό (St. John´s Wort)] ενδέχεται να οδηγήσει σε ποικίλες μειώσεις των συγκεντρώσεων της ατορβαστατίνης στο πλάσμα. Λόγω του διπλού μηχανισμού αλληλεπίδρασης της ριφαμπικίνης (επαγωγή του κυτοχρώματος P450 3A4 και αναστολή του μεταφορέα ηπατικής πρόσληψης OATP1B1), συνιστάται η ταυτόχρονη χορήγηση ατορβαστατίνης με ριφαμπικίνη, καθώς η καθυστέρηση χορήγησης ατορβαστατίνης μετά από τη χορήγηση ριφαμπικίνης έχει συσχετιστεί με σημαντική μείωση των συγκεντρώσεων της ατορβαστατίνης στο πλάσμα. Η επίδραση της ριφαμπικίνης στις συγκεντρώσεις ατορβαστατίνης στα ηπατοκύτταρα είναι ωστόσο άγνωστη και αν δεν μπορεί να αποφευχθεί η ταυτόχρονη χορήγηση, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για την αποτελεσματικότητα.

Αναστολείς μεταφοράς:

Οι αναστολείς των πρωτεϊνών μεταφοράς μπορεί να αυξήσουν τη συστηματική έκθεση στην ατορβαστατίνη. Η κυκλοσπορίνη και η λετερμοβίρη είναι αμφότεροι αναστολείς των μεταφορέων που εμπλέκονται στην απόθεση της ατορβαστατίνης, δηλ. OATP1B1 / 1B3, P-gp και BCRP που οδηγεί σε αυξημένη συστημική έκθεση της ατορβαστατίνης (βλ. Πίνακα 1). Η επίδραση της αναστολής των μεταφορέων ηπατικής πρόσληψης στις συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης στα ηπατικά κύτταρα δεν είναι γνωστή. Εάν δεν μπορεί να αποφευχθεί η ταυτόχρονη χορήγηση, συνιστάται μείωση της δόσης του ZONYLIA και κλινική παρακολούθηση για την αποτελεσματικότητα (βλέπε πίνακα 1).

Η χρήση της ατορβαστατίνης δεν συνιστάται σε ασθενείς που λαμβάνουν λετερμοβίρη συγχορηγούμενη με κυκλοσπορίνη (βλέπε παράγραφο 4.4).

Γεμφιβροζίλη /παράγωγα ινικού οξέος: Η χρήση φιβρατών ως μονοθεραπεία συνδέεται περιστασιακά με περιστατικά που σχετίζονται με τους μύες, συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης. Ο κίνδυνος εμφάνισης αυτών των περιστατικών ενδέχεται να αυξηθεί με τη ταυτόχρονη χρήση παραγώγων ινικού οξέος και ατορβαστατίνης. Η συγχορήγηση του ZONYLIA με φιβράτες δεν ενδείκνυται .

Εζετιμίμπη: Η χρήση της εζετιμίμπης ως μονοθεραπεία συνδέεται με συμβάντα που σχετίζονται με τους μύες, συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης. Ο κίνδυνος για την εμφάνιση αυτών των περιστατικών ενδέχεται συνεπώς να αυξηθεί με τη ταυτόχρονη χρήση εζετιμίμπης και ατορβαστατίνης. Συνιστάται κατάλληλη κλινική παρακολούθηση αυτών των ασθενών.

Κολεστιπόλη: Οι συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης και των δραστικών μεταβολιτών της στο πλάσμα ήταν χαμηλότερες (περίπου κατά 25 %), όταν η κολεστιπόλη συγχορηγήθηκε με ατορβαστατίνη.

Ωστόσο, όταν η ατορβαστατίνη και η κολεστιπόλη συγχορηγούνταν, η επίδραση τους στα λιπίδια ήταν μεγαλύτερη από ότι όταν κάθε φαρμακευτικό προϊόν χορηγούνταν ξεχωριστά.

Φουσιδικό οξύ: Ο κίνδυνος μυοπάθειας συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης ενδέχεται να αυξηθεί από την ταυτόχρονη συστηματική χορήγηση φουσιδικού οξέος με στατίνες. Ο μηχανισμός αυτής της αλληλεπίδρασης (είτε είναι φαρμακοδυναμικός είτε φαρμακοκινητικός, ή και τα δύο) είναι ακόμη άγνωστος. Έχουν υπάρξει αναφορές ραβδομυόλυσης (συμπεριλαμβανομένων κάποιων θανάτων) σε ασθενείς που λαμβάνουν αυτό το συνδυασμό. Εάν είναι απαραίτητη η συστηματική θεραπεία με φουσιδικό οξύ, θα πρέπει να διακοπεί η αγωγή με ατορβαστατίνη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με φουσιδικό οξύ (βλέπε παράγραφο 4.4).

Κολχικίνη: Αν και δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αλληλεπίδρασης με ατορβαστατίνη και κολχικίνη, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις μυοπάθειας κατά τη συγχορήγηση ατορβαστατίνης με κολχικίνη και θα πρέπει να δίνεται προσοχή όταν συνταγογραφείται ατορβαστατίνη με κολχικίνη.

Μποσεπρεβίρη: Η έκθεση στην ατορβαστατίνη αυξήθηκε όταν χορηγήθηκε μαζί με μποσεπρεβίρη.

Όταν απαιτείται συγχορήγηση με το ZONYLIA, θα πρέπει να εξετάζεται η χαμηλότερη δυνατή δόση του ZONYLIA για έναρξη, με τιτλοποίηση έως το επιθυμητό κλινικό αποτέλεσμα ενώ παρακολουθείται η ασφάλεια, χωρίς να υπερβαίνει την ημερήσια δόση των 10/20 mg. Για τους ασθενείς που λαμβάνουν ήδη ZONYLIA, η δόση του ZONYLIA δε θα πρέπει να υπερβαίνει την ημερήσια δόση των 10/20 mg κατά τη διάρκεια της συγχορήγησης με μποσεπρεβίρη.

Επιδράσεις του ZONYLIA στη φαρμακοκινητική άλλων φαρμακευτικών προϊόντων Προκλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι η εζετιμίμπη δεν επάγει τα ένζυμα του κυτοχρώματος P450 που μεταβολίζουν τα φάρμακα. Δεν έχουν παρατηρηθεί κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ της εζετιμίμπης και των φαρμάκων που είναι γνωστό ότι μεταβολίζονται από τα κυτοχρώματα P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, και 3A4, ή την Ν-ακετυλοτρανσφεράση.

Σε κλινικές μελέτες αλληλεπίδρασης, η εζετιμίμπη δεν είχε καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική της δαψόνης, δεξτρομεθορφάνης, διγοξίνης, των από του στόματος αντισυλληπτικών (αιθινυλοιστραδιόλη και λεβονοργεστρέλη), γλιπιζίδης, τολβουταμίδης, ή μιδαζολάμης κατά τη διάρκεια της συγχορήγησης. Η σιμετιδίνη, συγχορηγούμενη με εζετιμίμπη, δεν είχε καμία επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα της εζετιμίμπης.

Αντιπηκτικά: Η ταυτόχρονη χορήγηση εζετιμίμπης (10 mg μία φορά ημερησίως) δεν είχε σημαντική επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα της βαρφαρίνης και στο χρόνο προθρομβίνης σε μία μελέτη δώδεκα υγιών ενήλικων αντρών.

Ωστόσο, έχουν υπάρξει αναφορές μετά την κυκλοφορία για αύξηση της INR (International Normalised Ratio) σε ασθενείς στους οποίους η εζετιμίμπη προστέθηκε σε βαρφαρίνη ή σε φλουϊνδιόνη. Εάν το ZONYLIA προστεθεί σε βαρφαρίνη, άλλο κουμαρινικό αντιπηκτικό, ή φλουϊνδιόνη, τότε θα πρέπει να παρακολουθείται κατάλληλα το INR (βλέπε παράγραφο 4.4).

Διγοξίνη: Όταν συγχορηγήθηκαν πολλαπλές δόσεις διγοξίνης και 10 mg ατορβαστατίνης, οι συγκεντρώσεις διγοξίνης στη σταθεροποιημένη κατάσταση αυξήθηκαν ελαφρώς. Οι ασθενείς που λαμβάνουν διγοξίνη θα πρέπει να παρακολουθούνται κατάλληλα.

Από του στόματος αντισυλληπτικά: Η συγχορήγηση της ατορβαστατίνης με ένα από του στόματος αντισυλληπτικό προκαλεί αύξηση των συγκεντρώσεων της νορεθιστερόνης και της αιθινυλοιστραδιόλης στο πλάσμα.

Βαρφαρίνη: Σε μία κλινική μελέτη σε ασθενείς που λάμβαναν χρόνια θεραπεία με βαρφαρίνη, η συγχορήγηση 80 mg ατορβαστατίνης ημερησίως με βαρφαρίνη προκάλεσε μία μικρή μείωση κατά περίπου 1,7 δευτερόλεπτα στο χρόνο προθρομβίνης κατά τη διάρκεια των πρώτων 4 ημερών θεραπείας, η οποία επανήλθε σε φυσιολογικά επίπεδα μέσα σε 15 ημέρες θεραπείας με ατορβαστατίνη.

Αν και έχουν αναφερθεί σε πολύ σπάνιες περιπτώσεις, κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις με αντιπηκτικά, ο χρόνος προθρομβίνης θα πρέπει να προσδιορίζεται πριν την έναρξη της ατορβαστατίνης στους ασθενείς που λαμβάνουν κουμαρινικά αντιπηκτικά και αρκετά συχνά κατά τα αρχικά στάδια της θεραπείας για να διασφαλιστεί ότι δε συμβαίνει καμία σημαντική μεταβολή στο χρόνο προθρομβίνης. Όταν τεκμηριωθεί σταθεροποίηση του χρόνου προθρομβίνης, ο χρόνος προθρομβίνης μπορεί να παρακολουθείται στα συνήθη χρονικά διαστήματα, τα οποία προτείνονται σε ασθενείς που λαμβάνουν κουμαρινικά αντιπηκτικά. Εάν η δόση της ατορβαστατίνης αλλάξει ή διακοπεί, θα πρέπει να επαναληφθεί η ίδια διαδικασία. Η θεραπεία με ατορβαστατίνη δεν έχει συσχετιστεί με αιμορραγία ή με μεταβολές στο χρόνο προθρομβίνης σε ασθενείς οι οποίοι δεν λαμβάνουν αντιπηκτικά.

Πίνακας 1: Επίδραση συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων στη φαρμακοκινητική της

ατορβαστατίνης

& Απεικονίζει απλή αναλογία μεταξύ των θεραπειών (συγχορηγούμενα φάρμακα με την ατορβαστατίνη συγκριτικά με την ατορβαστατίνη μόνο).

# Βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.5 για κλινική σημασία.

* Περιέχει ένα ή περισσότερα συστατικά που αναστέλλουν το CYP3A4 και μπορεί να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα των φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται από το CYP3A4.

Λήψη ενός ποτηριού 240 ml χυμού γκρέιπφρουτ είχε επίσης ως αποτέλεσμα τη μείωση της AUC κατά 20.4% του δραστικού ορθοϋδρόξυ-μεταβολίτη. Οι μεγάλες ποσότητες χυμού γκρέιπφρουτ (πάνω από 1,2 l ημερησίως για 5 ημέρες) αύξησαν την AUC της ατορβαστατίνης κατά 2,5 φορές και την AUC των ενεργών (ατορβαστατίνη και μεταβολίτες) αναστολέων HMG-CoA αναγωγάσης κατά 1,3 φορές.

** Λόγος βασισμένος σε ένα μόνο δείγμα που ελήφθη 8-16 ώρες μετά τη δόση.

OD = μία φορά ημερησίως, SD = εφάπαξ δόση, BID = δύο φορές ημερησίως, TID = τρεις φορές ημερησίως, QID = τέσσερις φορές ημερησίως.

Πίνακας 2: Επίδραση της ατορβαστατίνης στη φαρμακοκινητική συγχορηγημένων φαρμακευτικών προϊόντων

& Απεικονίζει απλή αναλογία μεταξύ των θεραπειών (συγχορηγούμενα φάρμακα με την ατορβαστατίνη συγκριτικά με την ατορβαστατίνη μόνο).* Η συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων ατορβαστατίνης και φαιναζόνης έδειξε μικρή ή μη ανιχνεύσιμη επίδραση στην κάθαρση της φαιναζόνης.

OD = μία φορά ημερησίως, SD = εφάπαξ δόση, BID = δύο φορές ημερησίως.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν κατάλληλα μέτρα αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.3).

Κύηση Το ZONYLIA αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της κύησης (βλέπε παράγραφο 4.3). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα στη χρήση του ZONYLIA κατά τη διάρκεια της κύησης.

Δεν έχει τεκμηριωθεί η ασφάλεια σε εγκύους. Δεν έχουν διεξαχθεί ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές με ατορβαστατίνη σε έγκυες γυναίκες. Έχουν υπάρξει σπάνιες αναφορές για συγγενείς ανωμαλίες μετά

την ενδομήτρια έκθεση σε αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης. Οι μελέτες σε ζώα έχουν δείξει τοξικότητα κατά την αναπαραγωγή (βλέπε παράγραφο 5.3).

Η θεραπεία με ατορβαστατίνη κατά την κύηση ενδέχεται να μειώσει στο έμβρυο τα επίπεδα του μεβαλονικού που αποτελεί πρόδρομο της βιοσύνθεσης της χοληστερόλης. Η αθηροσκλήρωση είναι μία χρόνια διαδικασία, και συνήθως η διακοπή των φαρμακευτικών προϊόντων για τη μείωση των λιπιδίων κατά τη διάρκεια της κύησης θα πρέπει να έχει μικρή επίδραση στο μακροχρόνιο κίνδυνο που σχετίζεται με την πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία.

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα για τη χρήση της εζετιμίμπης κατά τη διάρκεια της κύησης.

Μελέτες σε ζώα σχετικά με τη χρήση της εζετιμίμπης στη μονοθεραπεία δεν έδειξαν καμία ένδειξη άμεσων ή έμμεσων επιβλαβών επιδράσεων στην εγκυμοσύνη, την ανάπτυξη εμβρύων, τη γέννηση ή τη μεταγεννητική ανάπτυξη (βλέπε παράγραφο 5.3).

Θηλασμός Το ZONYLIA αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του θηλασμού.

Δεν είναι γνωστό εάν η ατορβαστατίνη ή οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα.

Στους αρουραίους, οι συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης και των ενεργών της μεταβολιτών στο πλάσμα είναι ίδιες με αυτές στο γάλα (βλέπε παράγραφο 5.3).

Μελέτες σε αρουραίους έχουν δείξει ότι η εζετιμίμπη εκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Δεν είναι γνωστό εάν η εζετιμίμπη εκκρίνεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα.

Γονιμότητα Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες γονιμότητας με το ZONYLIA.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χρήσης μηχανημάτων

Το ZONYLIA έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Παρ’ όλα αυτά, κατά την οδήγηση οχημάτων ή κατά το χειρισμό μηχανημάτων, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι έχει αναφερθεί ζάλη.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Κατάλογος σε μορφή πίνακα των ανεπιθύμητων ενεργειών Οι συχνότητες ορίζονται ως: Πολύ Συχνή (1/10), Συχνή 1/100, < 1/10), Όχι Συχνή(1/1000, < 1/100), Σπάνια (1/10.000, < 1/1000), και Πολύ Σπάνια (<1/10.000) και μη γνωστές (δεν μπορεί να αξιολογηθεί από τα διαθέσιμα δεδομένα).

* Εμπειρία μετά την κυκλοφορία (με ή χωρίς στατίνη)

Έχουν αναφερθεί οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες με ορισμένες στατίνες:

• σεξουαλική δυσλειτουργία

• κατάθλιψη

• εξαιρετικές περιπτώσεις διάμεσης πνευμονοπάθειας, ιδιαίτερα με μακροχρόνια θεραπεία (βλέπε παράγραφο 4.4)

• σακχαρώδης διαβήτης: η συχνότητα εξαρτάται από την παρουσία ή την απουσία παραγόντων κινδύνου (γλυκόζη αίματος νηστείας  5.6 mmol/L, BMI30 kg/m2, αυξημένα τριγλυκερίδια, ιστορικό υπέρτασης)

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες

μέσω του μέσω του Εθνικού Οργανισμού Φαρμάκων (Μεσογείων 284, 15562, Χολαργός, Τηλ.: +30 213-2040380/337, Φαξ: + 30 210 6549585, Ιστότοπος: http://www.eof.gr). Μέσω της αναφοράς ανεπιθύμητων ενεργειών μπορείτε να βοηθήσετε στη συλλογή περισσότερων πληροφοριών σχετικά με την ασφάλεια του παρόντος φαρμάκου.

4.9 Υπερδοσολογία

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, θα πρέπει να ληφθούν συμπτωματικά και υποστηρικτικά μέτρα. Θα πρέπει να πραγματοποιούνται εξετάσεις της ηπατικής λειτουργίας και να ελέγχονται τα επίπεδα της CPK στον ορό.

Σε κλινικές μελέτες, η χορήγηση της εζετιμίμπης, 50 mg την ημέρα σε 15 υγιή άτομα μέχρι και 14 ημέρες, ή 40 mg την ημέρα σε 18 ασθενείς με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία μέχρι και 56 ημέρες, ήταν γενικά καλά ανεκτή. Έχουν αναφερθεί λίγες περιπτώσεις υπερδοσολογίας από τις οποίες οι περισσότερες δεν έχουν συσχετιστεί με ανεπιθύμητες ενέργειες. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί δεν είναι σοβαρές. Στα ζώα, δεν παρατηρήθηκε τοξικότητα μετά από εφάπαξ από του στόματος δόση 5.000 mg/kg εζετιμίμπης σε αρουραίους και ποντίκια και 3.000 mg/kg σε σκύλους.

Λόγω της εκτεταμένης δέσμευσης του φαρμάκου με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, η αιμοκάθαρση δεν αναμένεται να βελτιώσει σημαντικά την κάθαρση της ατορβαστατίνης.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Υπολιπιδαιμικοί παράγοντες, αναστολείς της αναγωγάσης του 3- υδροξυ-3-μεθυλογλουταρικού συνενζύμου Α (HMG CoA) σε συνδυασμό με άλλους υπολιπιδαιμικούς παράγοντες , κωδικός ATC: C10BA05 Μηχανισμός δράσης Τα υψηλά επίπεδα χοληστερόλης στο αίμα προέρχονται από εντερική απορρόφηση και ενδογενή βιοσύνθεση χοληστερόλης. Το ZONYLIA περιέχει εζετιμίμπη και ατορβαστατίνη, δύο παράγοντες που ελαττώνουν τα λιπίδια με αλληλοσυμπληρούμενους μηχανισμούς δράσης. μείωσης λιπιδίων με επιπλέον μηχανισμούς δράσης.

Η εζετιμίμπη ανήκει σε μια νέα κατηγορία ενώσεων μείωσης των λιπιδίων που αναστέλλουν επιλεκτικά την εντερική απορρόφηση της χοληστερόλης και των σχετικών φυτικών στερολών. Η εζετιμίμπη είναι δραστική χορηγούμενη από το στόμα και έχει έναν μηχανισμό δράσης που διαφέρει από τις λοιπές κατηγορίες σκευασμάτων/ουσιών μείωσης της χοληστερόλης (π.χ. στατίνες, δεσμευτικά χολικού οξέος [ρητίνες], παράγωγα ινικού οξέος και φυτικές στανόλες). Ο μοριακός στόχος της εζετιμίμπης είναι ο μεταφορέας στερόλης, η πρωτείνη Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), η οποία είναι υπεύθυνη για την εντερική πρόσληψη της χοληστερόλης και των φυτικών στερολών.

Η εζετιμίμπη εντοπίζεται στις ψηκτροειδείς παρυφές του λεπτού εντέρου και αναστέλλει την απορρόφηση της χοληστερόλης, οδηγώντας σε μείωση της μεταφοράς εντερικής χοληστερόλης στο ήπαρ. Οι στατίνες μειώνουν τη σύνθεση χοληστερόλης στο ήπαρ και μαζί αυτοί οι δύο διαφορετικοί μηχανισμοί παρέχουν συμπληρωματική μείωση της χοληστερόλης. Σε μια κλινική μελέτη 2 εβδομάδων σε 18 υπερχοληστερολαιμικούς ασθενείς, η εζετιμίμπη ανέστειλε την απορρόφηση της εντερικής χοληστερόλης κατά 54%, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (placebo).

Διεξήχθη μία σειρά προκλινικών μελετών για να καθοριστεί η επιλεκτικότητα της εζετιμίμπης στην αναστολή της απορρόφησης της χοληστερόλης. Η εζετιμίμπη ανέστειλε την απορρόφηση της [14C]- χοληστερόλης χωρίς καμία επίδραση στην απορρόφηση των τριγλυκεριδίων, των λιπαρών οξέων, των χολικών οξέων, της προγεστερόνης, της αιθινυλοιστραδιόλης, ή των λιποδιαλυτών βιταμινών Α και

D.

Η ατορβαστατίνη, σε αντίθεση, είναι ένας εκλεκτικός, ανταγωνιστικός αναστολέας της βιοσύνθεσης της χοληστερόλης στο ήπαρ. Αναστέλλει την HMG-CoA αναγωγάση, το ένζυμο που είναι υπεύθυνο για τη μετατροπή του 3-υδροξυ-3-μεθυλο-γλουταρυλο-συνενζύμου Α σε μεβαλονικό, πρόδρομη ουσία των στερολών, συμπεριλαμβανόμενης και της χοληστερόλης. Τα τριγλυκερίδια και η χοληστερόλη στο ήπαρ ενσωματώνονται στις πολύ χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνες (VLDL), τις λεγόμενες μεταφορικές πρωτεΐνες. Αυτές οι μεταφορικές πρωτεΐνες απελευθερώνονται στο πλάσμα, ώστε να μεταφερθεί η χοληστερόλη στους περιφερικούς ιστούς. Οι χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνες (LDL)

σχηματίζονται από τις VLDL και καταβολίζονται κυρίως μέσω των υποδοχέων υψηλής χημικής συγγένειας προς τις LDL.

Η ατορβαστατίνη μειώνει τη χοληστερόλη στο πλάσμα και τις συγκεντρώσεις των λιποπρωτεΐνών στον ορό, αναστέλλοντας την HMG-CoA αναγωγάση και ακολούθως τη βιοσύνθεση της χοληστερόλης στο ήπαρ και αυξάνει τον αριθμό των LDL υποδοχέων στην επιφάνεια των ηπατικών κυττάρων, τα οποία προσλαμβάνουν και καταβολίζουν περισσότερο την LDL.

Η ατροβαστατίνη ελαττώνει την παραγωγή LDL και τον αριθμό των σωματιδίων LDL. Η ατροβαστατίνη προκαλεί έκδηλη και παρατεταμένη αύξηση της δραστικότητας των LDL υποδοχέων, σε συνδυασμό με μια ωφέλιμη μεταβολή της ποιότητας των κυκλοφορούντων σωματιδίων της LDL..

Η ατροβαστατίνη είναι αποτελεσματική στη μείωση της LDL-C σε ασθενείς με ομόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία, έναν πληθυσμό που συνήθως δεν ανταποκρίνεται στα φαρμακευτικά προϊόντα που μειώνουν τα λιπίδια.

Η ατροβαστατίνη έχει αποδειχτεί ότι μειώνει τις συγκεντρώσεις της ολικής χοληστερόλης (30% - 46%), της LDL-C (41%-61%), της απολιποπρωτεΐνης Β (34%-50%), και τριγλυκεριδίων (14%-33%), ενώ παράλληλα προκαλεί ποικίλες αυξήσεις στην HDL-C και την απολιποπρωτεΐνη Α1 σε μία μελέτη δόσης-αποτελέσματος. Τα αποτελέσματα είναι το ίδιο σταθερά σε ασθενείς με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία, μη οικογενείς τύπους υπερχοληστερολαιμίας, και σε μεικτή υπερλιπιδαιμία, συμπεριλαμβανόμενων και των ασθενών με μη ινσουλινοεξαρτώμενο σακχαρώδη διαβήτη.

Το προϊόν συνδυασμού μειώνει για το λόγο αυτό την αυξημένη συνολική χοληστερόλη (total-C), την LDL-C, την απολιποπρωτεΐνη Β (Apo B), τα τριγλυκερίδια (TG), και αυξάνει τη λιποπρωτεϊνική χοληστερόλη υψηλής πυκνότητας (HDL-C) μέσα από τη διπλή αναστολή της απορρόφησης και της σύνθεσης της χοληστερόλης.

Κλινική αποτελεσματικότητα Πρωτοπαθής Υπερχοληστερολαιμία Σε μια πολυκεντρική, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο (placebo) μελέτη, συνολικά 148 άνδρες και γυναίκες με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία και στεφανιαία νόσο (CHD)

τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν θεραπεία για 6 εβδομάδες είτε με εζετιμίμπη (EZE) 10 mg + ατορβαστατίνη (ATV) 10 mg (EZE + ATV, n = 72) ή με εικονικό φάρμακο / ατορβαστατίνη 10 mg (ATV, n = 76). Η κύρια μεταβλητή της αποτελεσματικότητας ήταν η μέση ποσοστιαία μεταβολή στη χοληστερόλη λιποπρωτεϊνών χαμηλής πυκνότητας (LDL-C) από την έναρξη στο καταληκτικό σημείο της μελέτης. Στις 6 εβδομάδες, το EZE + ATV παρείχε μια πολύ μεγαλύτερη προσαρμοσμένη μέση αλλαγή από την έναρξη στην LDL-C σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία ATV (-50,5% έναντι -36,5%;

p <0,0001), που ισοδυναμεί με επιπλέον μείωση 14,1% (95% Cl -17.90, -10.19) σε LDL-C. Ένα σημαντικά υψηλότερο ποσοστό ασθενών με EZE + ATV πέτυχε τους νέους στόχους από το Joint British Society (JBS 2) που συνιστούσαν τον στόχο LDL-C <2 mmol / L (62% έναντι 12% με ATV μόνο, p <0,0001) και από το Joint British Society (JBS 2) το ελάχιστο στόχο θεραπείας <3 mmol / L (93% έναντι 79% μόνο με ATV). Οι ασθενείς που έλαβαν EZE + ATV είχαν 12 φορές περισσότερες πιθανότητες να επιτύχουν τους στόχους LDL-C (αναλογία πιθανότητας 12,1, 95% Cl 5,8, 25,1, p <0,0001) σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία ATV.

Σε μια μετα-ανάλυση συνδυαστικής θεραπείας εζετιμίμπης και ατορβαστατίνης και μονοθεραπείας

ατορβαστατίνης, αναλύθηκαν 17 τυχαιοποιημένες, παράλληλες ομάδες δοκιμών (11 δημοσιεύσεις)

με 5.206 συμμετέχοντες. Όλες οι τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές (RCTs) πραγματοποιήθηκαν για περισσότερες από 4 εβδομάδες. Όλες οι δοκιμές ήταν τυχαιοποιημένες, μελέτες παράλληλης ομάδας και 9 δοκιμές ήταν διπλά-τυφλές. Οι ασθενείς με επίπεδο LDL-C> 70 mg / dL (σε υψηλό κίνδυνο CHD) ή με υπερχοληστερολαιμία συμπεριλήφθηκαν στις δοκιμές. Δεκαεπτά μελέτες διερεύνησαν την αλλαγή των LDL-C, HDL-C και TC, ενώ 15 μελέτες ανέφεραν τις αλλαγές TG.

Περιλαμβάνονται επίσης τέσσερις δόσεις των συγκρίσεων: η συνδυαστική θεραπεία με εζετιμίμπη (10 mg) και ατορβαστατίνη (10 mg) (E10 + A10) έναντι μονοθεραπείας με ατορβαστατίνη (20 mg)

(Α20). E10 + A10 εναντίον A10; E10 + A20 εναντίον A40; E10 + A40 εναντίον A80. Σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με ατορβαστατίνη, η συνολική αποτελεσματικότητα της συνδυαστικής θεραπείας με εζετιμίμπη και ατορβαστατίνη στη μείωση του LDL-C (MD = - 15. 38, 95% CI: -16.17 έως - 14.60; I2 = 26.2%, n = 17 μελέτες), TC (MD = - 9,51, 95% CI: -10,28 έως - 8,74, I2 = 33,7%, n = 17 μελέτες) και TG (MD = - 6,42, 95% CI: -7,78 έως - 5,06, I2 = 0%, n = 15 μελέτες) και η αύξηση του HDL-C (MD = 0,95, 95% CI: 0,34 σε 1,57, I2 = 0%, n = 17 μελέτες) ήταν σημαντική. Η αποτελεσματικότητα της σύγκρισης σε HDL-C ήταν σε μεγάλο βαθμό σημαντική για τις διαφορετικές δόσεις. Η συνολική αποτελεσματικότητα της συνδυαστικής θεραπείας με εζετιμίμπη και ατορβαστατίνη στη μείωση των LDL-C, TC και TG ήταν σημαντικά καλύτερη από τη μονοθεραπεία της ατορβαστατίνης. Τα συνολικά αποτελέσματα και η αποτελεσματικότητα της συνδυαστικής θεραπείας της ομάδας E10 + A10 / A20 στην αύξηση του HDL-C ήταν σημαντική.

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει εξαιρέσει την υποχρέωση υποβολής αποτελεσμάτων μελετών με το ZONYLIA σε όλα τα υποσύνολα του παιδιατρικού πληθυσμού.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Το προϊόν συνδυασμού έχει αποδειχθεί ότι είναι βιοϊσοδύναμο με τη συγχορήγηση αντίστοιχων δόσεων δισκίων εζετιμίμπης και ατορβαστατίνης.

Απορρόφηση Μετά την από του στόματος χορήγηση, η εζετιμίμπη απορροφάται ταχέως και συζεύγνυται σε μεγάλο βαθμό με ένα φαρμακολογικά ενεργό φαινολικό γλυκουρονίδιο (γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης). Οι μέσες μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (Cmax) εμφανίζονται μέσα σε 1 με 2 ώρες για το γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης και σε 4 με 12 ώρες για την εζετιμίμπη. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της εζετιμίμπης δεν μπορεί να προσδιορισθεί επειδή το συστατικό είναι ουσιαστικά αδιάλυτο σε υδατικά διαλύματα, που είναι κατάλληλα για ενέσιμα.

Η ταυτόχρονη χορήγηση τροφής (γεύματα πλούσια σε λιπαρά ή μη-λιπαρά γεύματα) δεν είχε επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα της από του στόματος χορηγούμενης εζετιμίμπης, όταν αυτή χορηγήθηκε ως δισκία των 10 mg.

Η ατορβαστατίνη απορροφάται ταχέως μετά από την από του στόματος χορήγηση. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις της στο πλάσμα (Cmax) συμβαίνουν εντός 1-2 ωρών. Ο βαθμός της απορρόφησης αυξάνεται αναλογικά με τη δόση ατορβαστατίνης. Μετά από την από του στόματος χορήγηση, τα δισκία ατορβαστατίνης έχουν βιοδιαθεσιμότητα ίση με το 95% έως 99%των πόσιμων διαλυμάτων της.

Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της ατορβαστατίνης είναι περίπου 12% και στη συστηματική κυκλοφορία η διαθεσιμότητα της ανασταλτικής δράσης της στην HMG-CoA αναγωγάση είναι περίπου 30 %.. Η χαμηλή διαθεσιμότητά της στην κυκλοφορία αποδίδεται στην κάθαρσή της στο γαστρεντερικό βλεννογόνο πριν εισέλθει σε αυτήν και/ή στον ηπατικό μεταβολισμό πρώτης διόδου.

Κατανομή Η εζετιμίμπη και το γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης δεσμεύονται κατά 99,7 % και 88 έως 92 % με τις πρωτεΐνες του πλάσματος στον άνθρωπο, αντίστοιχα.

Ο μέσος όγκος της κατανομής της ατορβαστατίνης είναι περίπου 381 l. Η ατορβαστατίτη συνδέεται σε ποσοστό ≥98 % με τις πρωτεΐνες του πλάσματος.

Βιομετασχηματισμός Η εζετιμίμπη μεταβολίζεται κυρίως στο λεπτό έντερο και το ήπαρ μέσα από τη γλυκουρονική σύζευξη (μία αντίδραση φάσης ΙΙ) με επακόλουθη χολική απέκκριση. Έχει παρατηρηθεί ελάχιστος οξειδωτικός μεταβολισμός (μία αντίδραση φάσης Ι) σε όλα τα είδη που αξιολογήθηκαν. Η εζετιμίμπη και το γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης είναι τα κύρια παράγωγα του φαρμάκου που ανιχνεύθηκαν στο πλάσμα συνιστώντας περίπου το 10 έως 20 % και το 80 έως 90 % του συνολικού φαρμάκου στο πλάσμα, αντιστοίχως. Τόσο η εζετιμίμπη όσο και το γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης απεκκρίνονται βραδέως από το πλάσμα με αποδεδειγμένη σημαντική εντεροηπατική ανακύκλωση. Ο χρόνος ημιζωής για την εζετιμίμπη και το γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης είναι περίπου 22 ώρες.

Η ατορβαστατίνη μεταβολίζεται από το κυτόχρωμα P450 3A4 σε όρθο-και παραϋδροξυλιωμένα παράγωγα και διάφορα προϊόντα β-οξείδωσης. Εκτός των άλλων μεταβολικών οδών τα προϊόντα αυτά μεταβολίζονται επιπλέον μέσω της γλυκουρονιδίωσης. In vitro, η αναστολή της HMG-CoA αναγωγάσης από τους όρθο-και παραϋδροξυλιωμένους μεταβολίτες είναι ισοδύναμη με αυτή της ατορβαστατίνης. Περίπου το 70% της ανασταλτικής επίδρασης επί της κυκλοφορούσας HMG-CoA αναγωγάσης αποδίδεται στους ενεργούς μεταβολίτες της ατορβαστατίνης.

Αποβολή Μετά την από του στόματος χορήγηση 14C-εζετιμίμπης (20 mg) σε ανθρώπους, η συνολική εζετιμίμπη αντιπροσώπευε περίπου το 93% της συνολικής ραδιενέργειας στο πλάσμα. Περίπου το 78% και το 11% της χορηγηγηθείσας ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα κόπρανα και τα ούρα, αντίστοιχα, σε μία περίοδο συλλογής 10 ημερών. Μετά από 48 ώρες, δεν υπήρχαν ανιχνεύσιμα επίπεδα ραδιενέργειας στο πλάσμα.

Η ατορβαστατίνη είναι υπόστρωμα των μεταφορέων του ήπατος, του πολυπεπτιδίου μεταφοράς οργανικών ανιόντων 1B1 (OATP1B1) και του 1B3 (OATP1B3) μεταφορέα. Οι μεταβολίτες της ατορβαστατίνης είναι υποστρώματα του OATP1B1. Η ατορβαστατίνη ταυτοποιήθηκε επίσης ως υπόστρωμα της σχετιζόμενης με αντίσταση σε πολλαπλά φάρμακα πρωτεΐνης 1 (MDR1) και της πρωτεΐνης αντίστασης στον καρκίνο του μαστού (BCRP), οι οποίες ενδέχεται να περιορίσουν την εντερική απορρόφηση και τη χολική κάθαρση της ατορβαστατίνης. Η ατορβαστατίνη αποβάλλεται κυρίως στη χολή μετά από ηπατικό και/ή εξωηπατικό μεταβολισμό. Ωστόσο, το φαρμακευτικό προϊόν δε φαίνεται να υφίσταται σημαντική εντεροηπατική επανακυκλοφορία. Ο μέσος χρόνος ημιζωής αποβολής πλάσματος της ατορβαστατίνης στους ανθρώπους είναι περίπου 14 ώρες. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της ανασταλτικής της δράσης στην αναγωγάση HMG-CoA είναι περίπου 20-30 ώρες εξαιτίας των ενεργών μεταβολιτών της.

Η φαρμακοκινητική της εζετιμίμπης είναι παρόμοια μεταξύ παιδιών ≥ 6 ετών και στους ενήλικες. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία φαρμακοκινητικής στον παιδιατρικό πληθυσμό ηλικίας <6 ετών. Η κλινική εμπειρία σε παιδιατρικούς και έφηβους ασθενείς περιορίζεται σε ασθενείς με ομόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία (HoFH), ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία (HeFH) και σιτοστερολαιμία Σε μία ανοικτή μελέτη, διάρκειας 8-εβδομάδων, παιδιατρικοί ασθενείς (ηλικίας 6-17 ετών) Σταδίου 1 Tanner (N=15) και Σταδίου 2 Tanner (N=24) με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία και με αρχική τιμή της LDL-C ≥ 4 mmol/L ακολούθησαν θεραπεία με μασώμενα δισκία ατορβαστατίνης των

5 ή 10 mg ή με επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία ατορβαστατίνης των 10 ή 20 mg μία φορά ημερησίως, αντίστοιχα. Το σωματικό βάρος ήταν η μοναδική σημαντική μεταβλητή στο μοντέλο φαρμακοκινητικής της πληθυσμιακής ομάδας της ατορβαστατίνης.

Η φαινομενική κάθαρση της από του στόματος ατορβαστατίνης σε παιδιατρικούς ασθενείς φάνηκε να είναι παρόμοια με αυτή των ενηλίκων, κατά την αλλομετρική αναγωγή ανά σωματικό βάρος. Οι μειώσεις που παρατηρήθηκαν στα επίπεδα της LDL-C και των τριγλυκεριδίων (TG) ήταν σε συμφωνία σε όλο το εύρος εκθέσεων στην ατορβαστατίνη και στην ορθο-υδροξυατορβαστατίνη.

Ηλικιωμένοι Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα για τη συνολική εζετιμίμπη είναι περίπου 2 φορές υψηλότερες στους ηλικιωμένους (65 ετών) απ’ ότι στους νέους (18 έως 45 ετών). Η μείωση της LDL-C και το προφίλ ασφαλείας είναι συγκρίσιμα μεταξύ των ηλικιωμένων και των νέων ατόμων που θεραπεύονται με εζετιμίμπη.

Οι συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης και των ενεργών μεταβολιτών της στο πλάσμα είναι υψηλότερες σε υγιείς ηλικιωμένους απ’ ότι σε νεαρούς ενήλικες ενώ οι επιδράσεις της στα λιπίδια ήταν συγκρίσιμες με αυτές που παρατηρήθηκαν σε πληθυσμούς νεότερων ασθενών.

Ηπατική δυσλειτουργία Μετά από μία εφάπαξ δόση 10 mg εζετιμίμπης, η μέση AUC για τη συνολική εζετιμίμπη αυξήθηκε περίπου κατά 1,7 φορές σε ασθενείς με ήπια ηπατική ανεπάρκεια (Child-Pugh score 5 ή 6) σε σύγκριση με τα υγιή άτομα. Σε μία μελέτη πολλαπλών δόσεων διάρκειας 14 ημερών (10 mg ημερησίως) σε ασθενείς με μέτρια ηπατική ανεπάρκεια (Child-Pugh score 7 έως 9), η μέση AUC για την ολική εζετιμίμπη αυξήθηκε περίπου 4 φορές κατά την Ημέρα 1και την Ημέρα 14 σε σύγκριση με υγιή άτομα. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με ήπια ηπατική ανεπάρκεια.

Λόγω των μη γνωστών επιδράσεων της αυξημένης έκθεσης στην εζετιμίμπη σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια ( Child-Pugh score > 9), δε συνιστάται η εζετιμίμπη σε αυτούς τους ασθενείς (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.4).

Οι συγκεντρώσεις της ατορβασταρίνης και των ενεργών μεταβολιτών της στο πλάσμα είναι σημαντικά αυξημένες (περίπου 16 φορές η C και περίπου 11 φορέςη AUC) σε ασθενείς με χρόνια max αλκοολική ηπατοπάθεια (Childs-Pugh B).

Νεφρική δυσλειτουργία Μετά από μία εφάπαξ δόση 10-mg εζετιμίμπης σε ασθενείς με σοβαρή νεφροπάθεια (n=8; μέση κάθαρση κρεατινίνης CrCl 30 ml/min/1,73 m2), η μέση AUC για την ολική εζετιμίμπη αυξήθηκε περίπου κατά 1,5 φορές, σε σύγκριση με τα υγιή άτομα (n=9).

Ένας επιπλέον ασθενής σε αυτή τη μελέτη (με μεταμόσχευση νεφρού και οποίος λάμβανε πολλαπλά φαρμακευτικά προϊόντα, συμπεριλαμβανομένης της κυκλοσπορίνης) είχε 12 φορές μεγαλύτερη έκθεση στην ολική εζετιμίμπη.

Η ύπαρξη νεφροπάθειας δεν επηρεάζει τις συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης και των ενεργών μεταβολιτών της στο πλάσμα ή τις επιδράσεις τους στα λιπίδια του.

Φύλο Οι συγκεντρώσεις της ολικής εζετιμίμπης στο πλάσμα είναι ελαφρώς υψηλότερες (περίπου 20%) στις γυναίκες από ότι στους άντρες. Η μείωση της LDL-C και το προφίλ ασφαλείας είναι ανάλογα μεταξύ των αντρών και των γυναικών που έλαβαν θεραπεία με εζετιμίμπη.

Οι συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης και των ενεργών μεταβολιτών της στις γυναίκες διαφέρουν από αυτές στους άντρες (γυναίκες: περίπου 20% υψηλότερη η C και περίπου 10% χαμηλότερη η max AUC). Οι διαφορές αυτές δεν είχαν κλινική σημασία, και κατά δεν είναι κλινικά σημαντική η διαφορά στις επιδράσεις στα λιπίδια μεταξύ αντρών και γυναικών.

SLCO1B1 πολυμορφισμός Η ηπατική πρόσληψη όλων των αναστολέων της HMG-CoA αναγωγάσης, συμπεριλαμβανομένης της ατορβαστατίνης, εμπεριέχει τον OATP1B1 μεταφορέα. Σε ασθενείς με SLCO1B1 πολυμορφισμό, υπάρχει ο κίνδυνος αυξημένης έκθεσης στην ατορβαστατίνη, κάτι που ενδέχεται να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο ραβδομυόλυσης (βλέπε παράγραφο 4.4). Πολυμορφισμός στο γονίδιο το οποίο κωδικοποιεί τον μεταφορέα OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) συνδέεται με 2,4-φορές υψηλότερη έκθεση στην ατορβαστατίνη (AUC) από ό,τι σε ανθρώπους χωρίς αυτή την παραλλαγή γονότυπου (c.521TT). Μία γενετικά διαταραγμένη ηπατική πρόσληψη της ατορβαστατίνης σε αυτούς τους ασθενείς είναι επίσης πιθανή. Οι πιθανές συνέπειες για την αποτελεσματικότητα είναι άγνωστες.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Μελέτες σε ζώα για χρόνια τοξικότητα της εζετιμίμπης δεν προσδιόρισαν κάποιο όργανο στόχο για τοξικές επιδράσεις. Σε σκύλους που έλαβαν για 4 εβδομάδες εζετιμίμπη (≥0,03 mg/kg/ημερησίως), η συγκέντρωση χοληστερόλης στην χοληδόχο κύστη αυξήθηκε κατά 2,5 έως 3,5 φορές. Ωστόσο, σε μία μελέτη ενός έτους σε σκύλους που έλαβαν δόσεις έως 300 mg/kg/ημερησίως, δεν παρατηρήθηκε αυξημένη συχνότητα χολολιθίασης ή άλλες ηπατοχολικές επιδράσεις. Η σημασία αυτών των στοιχείων για τους ανθρώπους δεν είναι γνωστή. Δεν μπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος δημιουργίας λίθων που σχετίζεται με τη θεραπευτική χρήση της εζετιμίμπης.

Έλεγχοι καρκινογένεσης μακράς διάρκειας με την εζετιμίμπη ήταν αρνητικοί.

Η εζετιμίμπη δεν είχε επίδραση στην γονιμότητα αρσενικών ή θηλυκών αρουραίων, ούτε βρέθηκε ότι είναι τερατογόνος σε αρουραίους ή σε κουνέλια, ούτε ότι είχε επίδραση στην εμβρυϊκή ή μετεμβρυϊκή ανάπτυξη. Η εζετιμίμπη διαπερνά τον φραγμό του πλακούντα σε αρουραίους και κουνέλια σε κατάσταση κύησης που έλαβαν πολλαπλές δόσεις των 1.000 mg/kg ημερησίως.

Η ατορβαστατίνη δεν παρουσίασε μεταλλαξιογόνο και κλαστογόνο δυναμικό σε μια συστοιχία 4 in vitro δοκιμασιών και σε 1 in vivo δοκιμή. Η ατορβαστατίνη δεν βρέθηκε να είναι καρκινογόνος σε αρουραίους, αλλά σε υψηλές δόσεις σε ποντίκια (έχοντας ως αποτέλεσμα την αύξηση 6-11 φορές την AUC0-24h που επιτυγχάνεται στους ανθρώπους στις υψηλότερες συνιστώμενες δόσεις)

παρουσιάστηκαν ηπατοκυτταρικά αδενώματα στα αρσενικά και ηπατοκυτταρικά καρκινώματα στα θηλυκά. Υπάρχουν στοιχεία από πειραματικές μελέτες σε ζώα που καταδεικνύουν ότι οι αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης μπορεί να επηρεάσουν την ανάπτυξη των εμβρύων. Η ατορβαστατίνη δεν ήταν τερατογόνος και δεν είχε καμία επίδραση στη γονιμότητα αρουραίων, κουνελιών και σκύλων, ωστόσο παρατηρήθηκε εμβρυϊκή τοξικότητα σε αρουραίους και κουνέλια όταν η δόση που χορηγήθηκε στη μητέρα ήταν τοξική. Σε αρουραίους παρατηρήθηκε καθυστέρηση της ανάπτυξης των νεογνών, ενώ μετά από έκθεση των μητέρων των ζώων σε υψηλές δόσεις ατορβαστατίνης η επιβίωση μετά τον τοκετό ελαττώθηκε. Στους αρουραίους υπάρχουν στοιχεία που καταδεικνύουν ότι υπάρχει μεταφορά μέσω του πλακούντα. Στους αρουραίους, οι συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης στο πλάσμα είναι παρόμοιες με αυτές στο μητρικό γάλα. Δεν είναι γνωστό εάν η ατορβαστατίνη ή οι μεταβολίτες της εκκρίνονται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα..

Συγχορήγηση εζετιμίμπης με στατίνες Σε μελέτες συγχορήγησης της εζετιμίμπης με στατίνες οι τοξικές επιδράσεις που παρατηρήθηκαν ήταν ουσιαστικά οι τυπικές αντιδράσεις που σχετίζονται με τις στατίνες. Μερικές από τις τοξικές επιδράσεις ήταν περισσότερο έντονες από ό,τι είχαν παρατηρηθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας μόνον με στατίνες. Αυτό αποδίδεται σε φαρμακοκινητικές και φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις της θεραπείας συγχορήγησης. Τέτοιες αλληλεπιδράσεις δεν εμφανίσθηκαν στις κλινικές μελέτες.

Μυοπάθειες εμφανίσθηκαν σε αρουραίους μόνον μετά από έκθεση σε δόσεις, οι οποίες ήταν αρκετές φορές υψηλότερες από ότι η θεραπευτική δόση στον άνθρωπο (περίπου 20 φορές της τιμής AUC για στατίνες και 500 ως 2000 φορές της τιμής AUC για τους ενεργούς μεταβολίτες).

Σε μία σειρά δοκιμών in vivo και in vitro με εζετιμίμπη, που συγχορηγήθηκε με στατίνες, δεν παρατηρήθηκε γονοτοξικό δυναμικό.

Η συγχορήγηση της εζετιμίμπης και των στατινών δεν ήταν τερατογόνος σε αρουραίους. Σε κουνέλια σε κατάσταση κύησης παρατηρήθηκε ένας μικρός αριθμός σκελετικών δυσμορφιών (συγκόλληση θωρακικών και ουραίων σπονδύλων, μειωμένος αριθμός ουραίων σπονδύλων). Η συγχορήγηση της εζετιμίμπης σε συνδυασμό με λοβαστατίνη είχε ως αποτέλεσμα εμβρυικό θάνατο.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας δισκίου Κυτταρίνη μικροκρυσταλλική 101 (Ε460)

Μαννιτόλη (Ε421)

Ανθρακικό ασβέστιο (Ε170)

Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη (E468)

Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη (E463)

Πολυσορβικό 80 (E433)

Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172)

Μαγνήσιο στεατικό Ποβιδόνη K29/32 (E1201)

Λαουρυλοθειϊκό νάτριο [E487] Επικάλυψη δισκίου ZONYLIA 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg:

Λακτόζη μονοϋδρική Υπρομελλόζη 2910 (Ε464)

Τιτανίου διοξείδιο (Ε171)

Πολυαιθυλενογλυκόλη 4000 (Ε1521)

ZONYLIA 10 mg/80 mg:

Υπρομελλόζη 2910 (Ε464)

Τιτανίου διοξείδιο (Ε171)

Τάλκη (Ε553b)

Πολυαιθυλενογλυκόλη 4000 (Ε1521)

Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172)

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζονται.

6.3 Διάρκεια ζωής

2 έτη.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Δεν απαιτούνται ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία ZONYLIA 10 mg/10, 10 mg/ 20 mg, 10 mg/ 40 mg είναι

διαθέσιμα σε συσκευασίες των 10, 10 x 1, 14, 14 x 1, 15, 15 x 1, 28, 28 x 1, 30, 30 x 1, 56, 56 x 1, 60, 60 x 1, 84, 84 x 1, 90, 90 x 1, 100 & 100 x 1 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, σε κυψέλες από OPA/Αλουμίνιο/PVC σε χάρτινο κουτί.

Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία ZONYLIA 10 mg/ 80 mg είναι διαθέσιμα σε συσκευασίες των 10, 10 x 1, 14, 14 x 1, 15, 15 x 1, 28, 28 x 1, 30, 30 x 1, 56, 56 x 1, 60, 60 x 1, 84, 84 x 1, 90, 90 x 1, 100 & 100 x 1 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία και σε πολυσυσκευασίες που περιέχουν 90 (2 συσκευασίες των 45), 90 x 1 (2 συσκευασίες των 45 x 1), 100 (2 συσκευασίες των 50), 100 x 1 (2 συσκευασίες των 50 x 1) επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, σε κυψέλες από OPA/Αλουμίνιο/PVC σε χάρτινο κουτί.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Καμία ειδική απαίτηση.

Κάθε αχρησιμοποίητο προϊόν ή άχρηστο υλικό πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

INNOVIS PHARMA A.E.B.E.

Λεωφ. Μαραθώνος 144, 15351 Παλλήνη Αττικής Τηλ. +30 216 200 5600 Fax: +30 210 666 4804 E-mail: info@innovispharma.gr

8. ΑΡΙΘΜΟΣ/ΟΙ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία έγκρισης:

Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης:

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ