ZOVIRAX — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟЇΟΝΤΟΣ

ZOVIRAX

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΡΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Ζovirax I.V. 250 mg: Κάθε φιαλίδιο περιέχει αποστειρωμένη λευκή προς λευκίζουσα λυόφιλη σκόνη του μετά νατρίου άλατος της ακυκλοβίρης, ισοδύναμη με 250 mg ακυκλοβίρης.

Νατριούχος ακυκλοβίρη: νατριούχος 9-{(2-υδροξυ-αιθοξυ)μεθυλο}-γουανίνη.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Κόνις για διάλυμα προς έγχυση.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Zovirax I.V ενδείκνυται για:

- θεραπεία των λοιμώξεων από απλό έρπητα (Herpes Simplex-HSV) σε ανοσοκατασταλμένους ασθενείς και τη σοβαρή πρωτολοίμωξη από έρπητα των γεννητικών οργάνων σε μη ανοσοκατασταλμένους ασθενείς.

- προφύλαξη από λοιμώξεις από απλό έρπητα (HSV) σε ανοσοκατασταλμένους ασθενείς.

- θεραπεία των λοιμώξεων από τον ιό της ανεμευλογιάς-έρπητα ζωστήρα (Varicella zoster).

- θεραπεία της ερπητικής εγκεφαλίτιδας

- θεραπεία των λοιμώξεων από απλό έρπητα (HSV) σε νεογνά και βρέφη έως 3 μηνών

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Τρόπος χορήγησης: Ενδοφλέβια στάγδην (έγχυση) σε διάστημα 1 ώρας.

Η διάρκεια θεραπείας με Zovirax I.V. για ενδοφλέβια έγχυση συνήθως διαρκεί 5 ημέρες, αλλά μπορεί να αναπροσαρμόζεται ανάλογα με την κατάσταση και την ανταπόκριση του ασθενούς στη θεραπεία. Η διάρκεια της θεραπείας για την ερπητική εγκεφαλίτιδα συνήθως διαρκεί 10 ημέρες. Η θεραπεία για νεογνικό έρπητα συνήθως διαρκεί 14-21 ημέρες.

Σε παχύσαρκους ασθενείς που λαμβάνουν ακυκλοβίρη ενδοφλεβίως με βάση το πραγματικό τους σωματικό βάρος, ενδέχεται να παρατηρηθούν αυξημένες συγκεντρώσεις στο πλάσμα. Συνεπώς, θα πρέπει να εξετάζεται η μείωση της δόσης σε παχύσαρκους ασθενείς, ιδιαίτερα σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια ή σε ηλικιωμένους ασθενείς.

Δοσολογία σε ενήλικες

Θεραπεία απλού έρπητα:

Σε ασθενείς με λοίμωξη από τον ιό HSV (εκτός από τις περιπτώσεις ερπητικής εγκεφαλίτιδας) το Zovirax I.V. για ενδοφλέβια έγχυση πρέπει να χορηγείται σε δόσεις 5 mg/kg σωματικού βάρους ανά 8ωρο εφόσον δεν υπάρχει νεφρική δυσλειτουργία.

Σε ασθενείς με ερπητική εγκεφαλίτιδα, το Zovirax I.V. για ενδοφλέβια έγχυση πρέπει να χορηγείται σε δόσεις 10 mg/kg ανά 8ωρο, εφόσον δεν υπάρχει νεφρική δυσλειτουργία.

Θεραπεία έρπητα ζωστήρα και ανεμευλογιάς:

Σε ασθενείς με λοίμωξη από τον ιό varicella zoster το Zovirax I.V. για ενδοφλέβια έγχυση πρέπει να χορηγείται σε δόσεις 5mg/kg σωματικού βάρους ανά 8ωρο, εφόσον δεν υπάρχει νεφρική δυσλειτουργία.

Σε ανοσοκατασταλμένους ασθενείς με λοίμωξη από τον ιό varicella zoster θα πρέπει να χορηγείται Zovirax I.V. για ενδοφλέβια έγχυση σε δόσεις 10mg/kg σωματικού βάρους ανά 8ωρο, εφόσον δεν υπάρχει νεφρική δυσλειτουργία.

Δοσολογία σε νεογνά και παιδιά Η δόση του Zovirax I.V. για ενδοφλέβια έγχυση σε νεογνά και παιδιά ηλικίας μεταξύ 3 μηνών και 12 ετών υπολογίζεται με βάση το σωματικό βάρος.

Θεραπεία απλού έρπητα:

Βρέφη και παιδιά ηλικίας 3 μηνών και άνω με λοιμώξεις απλού έρπητα (εκτός ερπητικής εγκεφαλίτιδας) θα πρέπει να λαμβάνουν ενδοφλέβια ακυκλοβίρη σε δόσεις 10 mg/kg σωματικού βάρους κάθε 8 ώρες εάν η νεφρική λειτουργία δεν έχει επηρεασθεί. Βρέφη και παιδιά ηλικίας 3 μηνών και άνω με λοίμωξη ερπητικής εγκεφαλίτιδας θα πρέπει να λαμβάνουν ενδοφλέβια ακυκλοβίρη σε δόσεις 20 mg/kg σωματικού βάρους ανά 8ωρο εφόσον δεν υπάρχει νεφρική δυσλειτουργία..

Σε παιδιά που παρουσιάζουν διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας, απαιτείται κατάλληλη τροποποίηση της χορηγούμενης δόσης, ανάλογα με το βαθμό της διαταραχής (βλέπε χορήγηση σε νεφρική δυσλειτουργία).

Θεραπεία έρπητα ζωστήρα και ανεμευλογιάς:

Σε νεογνά και παιδιά με λοίμωξη από τον ιό varicella zoster θα πρέπει να χορηγηθεί Zovirax I.V. 10 mg/kg σωματικού βάρου ανά 8ωρο εφόσον δεν υπάρχει νεφρική δυσλειτουργία.

Σε ανοσοκατασταλμένα βρέφη και παιδιά με λοίμωξη έρπητα ζωστήρα η I.V ακυκλοβίρη για ενδοφλέβια έγχυση θα πρέπει να χορηγείται σε δόσεις 20 mg/kg σωματικού βάρους ανά 8ωρο εφόσον δεν υπάρχει νεφρική δυσλειτουργία.

Σε νεογνά και παιδιά που παρουσιάζουν διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας, απαιτείται κατάλληλη τροποποίηση της χορηγούμενης δόσης, ανάλογα με το βαθμό διαταραχής (βλέπε χορήγηση σε νεφρική δυσλειτουργία).

Δοσολογία σε νεογνά και βρέφη μέχρι 3 μηνών Η δοσολογία του ενέσιμου Zovirax για ενδοφλέβια έγχυση σε νεογνά, υπολογίζεται με βάση το σωματικό βάρος.

Η συνιστώμενη αγωγή για θεραπεία γνωστού ή υποπτευόμενου νεογνικού έρπητα είναι ενδοφλέβια ακυκλοβίρη 20 mg/kg βάρους σώματος κάθε 8 ώρες για 21, όταν η νόσος αφορά το ΚΝΣ, ή για 14 ημέρες, όταν η νόσος περιορίζεται στο δέρμα και τους

βλεννογόνους. Για ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία απαιτείται κατάλληλα τροποποιημένη δόση, ανάλογα με το βαθμό της δυσλειτουργίας (βλέπε χορήγηση σε νεφρική δυσλειτουργία).

Δοσολογία σε ηλικιωμένους Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο νεφρικής δυσλειτουργίας σε ηλικιωμένους και η δοσολογία να αναπροσαρμόζεται αναλόγως (βλέπε χορήγηση σε νεφρική δυσλειτουργία).

Πρέπει να διατηρείται επαρκής ενυδάτωση Σε ηλικιωμένα άτομα, η συνολική κάθαρση της ακυκλοβίρης από το σώμα μειώνεται παράλληλα με την κάθαρση της κρεατινίνης. Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να δίνεται στους ηλικιωμένους ασθενείς με διαταραγμένη νεφρική λειτουργία, όσον αφορά τη μείωση της χορηγούμενης δοσολογίας.

Χορήγηση σε νεφρική δυσλειτουργία Σε ασθενείς που παρουσιάζουν διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας, το Zovirax I.V.

για ενδοφλέβια έγχυση πρέπει να χορηγείται με προσοχή. Στις περιπτώσεις αυτές, συνιστώνται οι ακόλουθες αναπροσαρμογές της δοσολογίας, ενώ θα πρέπει να διατηρείται επαρκής ενυδάτωση.

Η αναπροσαρμογή της δοσολογίας για ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία βασίζεται στην κάθαρση κρεατινίνης, σε μονάδες ml/min για τους ενήλικες και εφήβους και σε μονάδες ml/min/1,73m2 για βρέφη και παιδιά κάτω των 13 ετών.

Πίνακας 1: Συνιστώμενη αναπροσαρμογή της δοσολογίας για ενδοφλέβια ακυκλοβίρη, σε ενήλικες και εφήβους με νεφρική ανεπάρκεια για τη θεραπεία των λοιμώξεων από τον ιό του απλού έρπητα ή του έρπητα ζωστήρα

Πίνακας 2: Συνιστώμενη αναπροσαρμογή της δοσολογίας για ενδοφλέβια ακυκλοβίρη, σε νεογνά βρέφη και παιδιά με νεφρική δυσλειτουργία για τη θεραπεία των λοιμώξεων από τον ιό του απλού έρπητα ή του έρπητα ζωστήρα

Ανασύσταση του Διαλύματος Έγχυσης Η ανασύσταση κάθε φιαλιδίου Zovirax I.V. για ενδοφλέβια έγχυση γίνεται προσθέτοντας τις παρακάτω ποσότητες ενέσιμου ύδατος ή διαλύματος χλωριούχου νατρίου ενδοφλέβιας έγχυσης (0,9% w/v). Τα διαλύματα που λαμβάνονται είναι περιεκτικότητας 25 mg/ml σε ακυκλοβίρη.

Συσκευασία Όγκος υγρού για την ανασύσταση 250 mg/vial 10 ml Ανάλογα με την υπολογιζόμενη δόση καθορίζεται και ο απαιτούμενος αριθμός και η περιεκτικότητα των φιαλιδίων που πρόκειται να χρησιμοποιηθούν.

Για την ανασύσταση του περιεχομένου ενός φιαλιδίου προστίθεται ο συνιστώμενος όγκος υγρού έγχυσης και ακολουθεί ήπια ανάδευση μέχρι πλήρους διαλύσεως της κόνεως.

Χορήγηση Η απαιτούμενη δόση Zovirax I.V. για ενδοφλέβια έγχυση πρέπει να χορηγείται με βραδεία ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας μίας ώρας.

Μετά την ανασύσταση, το Zovirax I.V. για ενδοφλέβια έγχυση συγκέντρωσης ακυκλοβίρης 25 mg/ml, μπορεί να χορηγηθεί μέσω αντλίας ελεγχόμενου ρυθμού έγχυσης.

Εναλλακτικά το ανασυσταθέν διάλυμα μπορεί να αραιωθεί περαιτέρω για να προκύψει διάλυμα ακυκλοβίρης, συγκέντρωσης όχι μεγαλύτερης από 5 mg/ml (0,5% w/v), που θα εγχυθεί.

Για την αραίωση προστίθεται ο απαιτούμενος όγκος ανασυσταθέντος διαλύματος στο επιλεγέν διάλυμα έγχυσης, σύμφωνα με τις παρακάτω οδηγίες, και αναταράσσεται έντονα ώστε να γίνει καλή ανάμειξη.

Στην περίπτωση παιδιών και νεογνών όπου ο χρησιμοποιούμενος όγκος υγρού έγχυσης θα πρέπει να είναι ο μικρότερος δυνατός, συνιστάται η αραίωση να βασίζεται στην προσθήκη της αναγκαίας κατά περίπτωση ποσότητας ανασυσταθέντος διαλύματος σε 20ml υγρού έγχυσης.

Για ενήλικες συνιστάται η χρήση σάκων έγχυσης όγκου 100 ml υγρού έγχυσης έστω και αν η προκύπτουσα συγκέντρωση ακυκλοβίρης είναι σημαντικά μικρότερη της 0,5% w/v. Έτσι ένας σάκος έγχυσης όγκου 100 ml μπορεί να χρησιμοποιηθεί για οποιαδήποτε δόση μεταξύ 250 και 500 mg ακυκλοβίρης (10 και 20 ml ανασυσταθέντος διαλύματος) αλλά θα χρειασθεί ένας δεύτερος σάκος για δόσεις μεταξύ 500-1000 mg).

Όταν το Zovirax I.V. διαλύεται σύμφωνα με τις ανωτέρω οδηγίες τότε είναι συμβατό με τα ακόλουθα υγρά έγχυσης και σταθερό για διάστημα μέχρι 12 ώρες σε θερμοκρασία δωματίου (15-25C).

Διάλυμα χλωριούχου νατρίου για ενδοφλέβια έγχυση (0,45% και 0,9% w/v).

Διάλυμα χλωριούχου νατρίου (0,18% w/v) και γλυκόζης 4,0% για ενδοφλέβια έγχυση.

Διάλυμα γαλακτικού νατρίου για ενδοφλέβια έγχυση (διάλυμα Hartman).

Όταν το Zovirax I.V. για έγχυση αραιώνεται σύμφωνα με το ανωτέρω σχήμα η συγκέντρωση ακυκλοβίρης στο διάλυμα δεν υπερβαίνει το 0,5% w/v.

4.3 Αντενδείξεις

Αντενδείκνυται σε ασθενείς με γνωστή υπερευαισθησία στην ακυκλοβίρη ή τη βαλακυκλοβίρη ή κάποιο από τα έκδοχα.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις (SCARs)

Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ακυκλοβίρη έχουν αναφερθεί οξεία γενικευμένη εξανθηματική φλυκταίνωση (AGEP) και φαρμακευτική αντίδραση με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (DRESS) οι οποίες μπορεί να είναι απειλητικές για τη ζωή ή θανατηφόρες, τοξική επιδερμική νεκρόλυση (TEN) και σύνδρομο Stevens-Johnson (SJS).

Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τα σημεία και τα συμπτώματα των σοβαρών δερματικών ανεπιθύμητων αντιδράσεων και θα πρέπει να αναζητούν αμέσως ιατρική συμβουλή από τον γιατρό τους κατά την παρατήρηση οποιωνδήποτε ενδεικτικών σημείων ή συμπτωμάτων. Εάν εμφανιστούν σημεία και συμπτώματα που υποδηλώνουν αυτές τις αντιδράσεις, η ακυκλοβίρη πρέπει να διακόπτεται άμεσα και να και να εξεταστεί μια εναλλακτική θεραπεία (κατά περίπτωση). Εάν ο ασθενής εμφανίσει μία σοβαρή δερματική ανεπιθύμητη αντίδραση όπως SJS, TEN, DRESS ή AGEP κατά τη χρήση της ακυκλοβίρης, δεν πρέπει να ξεκινήσει εκ νέου θεραπεία με ακυκλοβίρη ή βαλακυκλοβίρη σε αυτόν το ασθενή οποιαδήποτε στιγμή.

Επαρκής ενυδάτωση πρέπει να διατηρείται σε ασθενείς που λαμβάνουν ακυκλοβίρη ενδοφλέβια ή σε υψηλές δόσεις.

Οι ενδοφλέβιες δόσεις πρέπει να χορηγούνται με έγχυση επί μία ώρα για την αποφυγή καθίζησης της ακυκλοβίρης στους νεφρούς. Ταχεία ή ένεση bolus πρέπει να αποφεύγεται.

Ο κίνδυνος νεφρικής δυσλειτουργίας αυξάνεται με τη ταυτόχρονη χορήγηση άλλων νεφροτοξικών φαρμάκων. Χρειάζεται προσοχή εάν χορηγείται ενδοφλέβια ακυκλοβίρη με άλλα νεφροτοξικά φάρμακα.

Χρήση σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία και σε ηλικιωμένους ασθενείς:

Η ακυκλοβίρη απεκκρίνεται μέσω νεφρικής κάθαρσης, επομένως η δόση πρέπει να μειώνεται σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 4.2). Οι ηλικιωμένοι ασθενείς είναι πιθανό να έχουν μειωμένη νεφρική λειτουργία και επομένως πρέπει να εξετάζεται η ανάγκη για μείωση της δόσης σε αυτή την ομάδα ασθενών. Τόσο οι ηλικιωμένοι ασθενείς όσο και οι ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία είναι σε αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης νευρολογικών ανεπιθύμητων ενεργειών και θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για ενδείξεις τέτοιων καταστάσεων. Στις αναφερθείσες περιπτώσεις αυτές οι αντιδράσεις ήταν γενικά αναστρέψιμες με τη διακοπή της θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.8).

Ιδιαίτερη προσοχή αναφορικά με τη νεφρική λειτουργία, πρέπει να δίδεται στους ασθενείς εκείνους που λαμβάνουν Zovirax I.V. για ενδοφλέβια έγχυση σε υψηλότερες δόσεις (π.χ. για ερπητική εγκεφαλίτιδα), ειδικά όταν είναι αφυδατωμένοι ή εμφανίζουν οποιαδήποτε διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας τους.

Το ανασυσταθέν διάλυμα Zovirax I.V. για ενδοφλέβια έγχυση έχει pH περίπου 11,0 και δεν πρέπει να χορηγείται από του στόματος.

Σε σοβαρά ανοσοκατασταλμένους ασθενείς η παρατεταμένη ή επαναλαμβανόμενη θεραπεία με ακυκλοβίρη είναι δυνατόν να οδηγήσει στην ανάδυση ανθεκτικών ιών με μειωμένη ευαισθησία που να μην ανταποκρίνονται σε συνεχή θεραπεία με ακυκλοβίρη (βλέπε παράγραφο 5.1).

Το φάρμακο αυτό περιέχει 28,03 mg νατρίου (κύριο συστατικό μαγειρικού/επιτραπέζιου άλατος) σε κάθε φιαλίδιο. Αυτό ισοδυναμεί με τo 1,4% της συνιστώμενης μέγιστης ημερήσιας πρόσληψης νατρίου με την διατροφή για έναν ενήλικα.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Η ακυκλοβίρη απεκκρίνεται κυρίως αμετάβλητη με τα ούρα μέσω ενεργητικής νεφρικής έκκρισης. Συγχορηγούμενα φάρμακα που ανταγωνίζονται αυτό το μηχανισμό μπορεί να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις ακυκλοβίρης στο πλάσμα.

Η προβενεσίδη και η σιμετιδίνη αυξάνουν την επιφάνεια κάτω από την καμπύλη συγκεντρώσεων στο πλάσμα της ακυκλοβίρης μέσω αυτού του μηχανισμού και μειώνουν την νεφρική απέκκριση της ακυκλοβίρης. Πάντως δεν χρειάζεται ρύθμιση της δοσολογίας καθώς η ακυκλοβίρη έχει μεγάλο θεραπευτικό δείκτη.

Σε ασθενείς που λαμβάνουν ενδοφλέβια ακυκλοβίρη χρειάζεται προσοχή, κατά τη διάρκεια συγχορήγησης με φάρμακα που ανταγωνίζονται την απέκκριση της ακυκλοβίρης, λόγω του δυνητικού κινδύνου αύξησης των επιπέδων στο πλάσμα του ενός ή και των δύο φαρμάκων ή των μεταβολιτών τους. Έχουν φανεί αυξήσεις της

καμπύλης συγκεντρώσεως στο πλάσμα της ακυκλοβίρης και του αδρανούς μεταβολίτη της μυκοφαινολάτης μοφετίλ, ενός ανοσοκατασταλτικού παράγοντα που χρησιμοποιείται σε ασθενείς που έχουν υποστεί μεταμόσχευση, όταν τα δύο φάρμακα συγχορηγούνται.

Εάν συγχορηγείται ταυτόχρονα λίθιο με υψηλή δόση ενδοφλέβιας ακυκλοβίρης, η συγκέντρωση λιθίου στον ορό πρέπει να παρακολουθείται στενά λόγω κινδύνου τοξικότητας από λίθιο.

Προσοχή επίσης χρειάζεται (έλεγχος των μεταβολών στη νεφρική λειτουργία) όταν χορηγείται ενδοφλέβια ακυκλοβίρη με φάρμακα που επηρεάζουν άλλες φάσεις της νεφρικής φυσιολογίας (π.χ. κυκλοσπορίνη, τακρόλιμους).

Μία πειραματική μελέτη σε πέντε άρρενες υποδεικνύει ότι η συγχορήγηση με ακυκλοβίρη αυξάνει την AUC της συνολικά χορηγούμενης θεοφυλλίνης κατά 50% περίπου. Συνιστάται η μέτρηση των συγκεντρώσεων στο πλάσμα κατά τη διάρκεια συγχορήγησης με ακυκλοβίρη.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γονιμότητα Δεν υπάρχουν πληροφορίες για την επίδραση της ακυκλοβίρης χορηγούμενης από το στόμα ή με ενδοφλέβια έγχυση, στην ανθρώπινη γυναικεία γονιμότητα. Σε μία μελέτη 20 αρρένων ασθενών με φυσιολογικό αριθμό σπερματοζωαρίων, η χορήγηση ακυκλοβίρης από το στόμα σε δόσεις έως 1 g ημερησίως για διάστημα μέχρι και έξι μήνες δεν έδειξε να έχει κλινικά σημαντική επίδραση στον αριθμό των σπερματοζωαρίων, την κινητικότητα ή τη μορφολογία τους.

Κύηση Η χρήση ακυκλοβίρης κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης πρέπει να εξετάζεται μόνο εάν τα δυνητικά οφέλη αντισταθμίζουν την πιθανότητα αγνώστων κινδύνων.

Η καταγραφή περιστατικών χρήσης του φαρμάκου σε εγκύους μετά την κυκλοφορία της ακυκλοβίρης προσέφερε στοιχεία για την έκθεση εγκύων γυναικών σε όλες τις φαρμακοτεχνικές μορφές. Τα στοιχεία αυτά δεν δείχνουν αύξηση στον αριθμό ελαττωματικών γεννήσεων μεταξύ ασθενών που έλαβαν Zovirax συγκριτικά με τον γενικό πληθυσμό και οποιεσδήποτε ελαττωματικές γεννήσεις δεν χαρακτηρίζονται από κάποια μοναδικότητα ή συγκεκριμένη μορφή που να υποδεικνύει μία κοινή αιτία.

Η συστηματική χορήγηση ακυκλοβίρης σε διεθνώς αποδεκτές συνήθεις δοκιμασίες δεν προκάλεσε εμβρυοτοξικά ή τερατογόνα αποτελέσματα σε κουνέλια ή αρουραίους.

Σε μη συνήθεις δοκιμασίες σε αρουραίους, παρατηρήθηκαν εμβρυικές ανωμαλίες, αλλά μόνο μετά από τόσο υψηλές υποδόριες δόσεις που προκάλεσαν τοξικότητα στη μητέρα. Η κλινική σημασία αυτών των ευρημάτων είναι αβέβαιη.

Δεν υπάρχει εμπειρία από την επίδραση του φαρμάκου στη γυναικεία γονιμότητα.

Γαλουχία Μετά από του στόματος χορήγηση 200 mg ακυκλοβίρης, πέντε φορές την ημέρα, ανιχνεύτηκε ακυκλοβίρη στο μητρικό γάλα, σε συγκεντρώσεις από 0,6 έως 4,1 φορές των αντίστοιχων επιπέδων στο πλάσμα. Τα επίπεδα αυτά δυνητικά θα εκθέσουν τα θηλάζοντα βρέφη σε δόσεις ακυκλοβίρης έως 0,3 mg/kg/ημερησίως. Επομένως συνιστάται προσοχή εάν η ακυκλοβίρη χορηγείται σε γυναίκες που θηλάζουν.

4.7 Επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

H ακυκλοβίρη I.V. για έγχυση χρησιμοποιείται γενικά σε πληθυσμό ασθενών που βρίσκεται στο νοσοκομείο και η πληροφορία για την επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων είναι άνευ αντικειμένου. Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες για να ερευνήσουν τη δράση της ακυκλοβίρης στην ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανημάτων.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι κατηγορίες συχνοτήτων σχετικά με τις ανεπιθύμητες ενέργειες παρακάτω είναι κατά προσέγγιση. Για τις περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες, δεν ήταν διαθέσιμα επαρκή στοιχεία για τον υπολογισμό της συχνότητας. Επί πλέον οι ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να ποικίλουν ως προς την συχνότητα ανάλογα με την ένδειξη.

Η ακόλουθη συνθήκη έχει χρησιμοποιηθεί για την κατάταξη των ανεπιθύμητων ενεργειών ως προς την συχνότητα:- Πολύ συχνές >1/10, συχνές >1/100 έως <1/10, όχι συχνές >1/1.000 έως <1/100, σπάνιες >1/10.000 έως <1/1.000, πολύ σπάνιες <1/10.000.

Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος Όχι συχνές: Μειώσεις των αιμοτολογικών δεικτών (αναιμία, θρομβοκυτταροπενία, λευκοπενία).

Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος Πολύ σπάνιες: Αναφυλαξία Ψυχιατρικές διαταραχές και διαταραχές του νευρικού συστήματος Πολύ σπάνιες: Κεφαλαλγία, ζάλη, ανησυχία, σύγχυση, τρόμος, αταξία, δυσαρθρία, ψευδαισθήσεις, ψυχωσικά συμπτώματα, σπασμοί, υπνηλία, εγκεφαλοπάθεια, κώμα Οι ανωτέρω αναστρέψιμες ενέργειες συνήθως εμφανίζονται σε ιατρικά περίπλοκες καταστάσεις.

Αγγειακές διαταραχές Συχνές: Φλεβίτιδα Αναπνευστικές, θωρακικές και μεσοθωρακικές διαταραχές Πολύ σπάνιες: Δύσπνοια Γαστρεντερικές διαταραχές Συχνές: Ναυτία, έμετος, Πολύ σπάνιες: Διάρροια, κοιλιακά άλγη Ηπατοχολικές διαταραχές Συχνές: Αναστρέψιμες αυξήσεις των ηπατικών ενζύμων Πολύ σπάνιες: Αναστρέψιμες αυξήσεις της χολερυθρίνης, ίκτερος, ηπατίτιδα Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

Συχνές: Κνησμός, κνίδωση, εξανθήματα (συμπεριλαμβανομένης της φωτοευαισθησίας)

Πολύ σπάνιες: Τοξική επιδερμική νεκρόλυση (TEN), σύνδρομο Stevens- Johnson (SJS), οξεία γενικευμένη εξανθηματική φλυκταίνωση (AGEP), αντίδραση σε φάρμακο με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (DRESS) (βλ.παράγραφο 4.4), αγγειοοίδημα Διαταραχές των νεφρών και του ουροποιητικού συστήματος Συχνές: Αυξήσεις της ουρίας και της κρεατινίνης του αίματος Οι απότομες αυξήσεις της ουρίας και της κρεατινίνης του αίματος πιστεύεται ότι έχουν σχέση με τη μεγαλύτερη συγκέντρωση φαρμάκου στο πλάσμα και την κατάσταση ενυδάτωσης του ασθενή. Για την αποφυγή αυτής της δράσης όταν χορηγείται ενδοφλέβια το φάρμακο δεν πρέπει να χορηγείται κατευθείαν σαν ενδοφλέβια ένεση (bolus), αλλά με έγχυση διάρκειας 1 ώρας Πολύ σπάνιες: Νεφρική βλάβη, οξεία νεφρική ανεπάρκεια, άλγος νεφρού Ο ασθενής πρέπει να διατηρείται σε κατάσταση επαρκούς ενυδάτωσης. Η νεφρική βλάβη, συνήθως επανέρχεται άμεσα στο φυσιολογικό με ενυδάτωση του ασθενή και/ή μείωση της δοσολογίας ή διακοπή του φαρμάκου. Εξέλιξη σε οξεία νεφρική ανεπάρκεια πάντως μπορεί να εμφανισθεί σε εξαιρετικές περιπτώσεις.

Το άλγος νεφρού μπορεί να σχετίζεται με νεφρική ανεπάρκεια.

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Πολύ σπάνιες: Κόπωση, πυρετός, τοπικές φλεγμονώδεις αντιδράσεις Σοβαρές τοπικές φλεγμονώδεις αντιδράσεις που μερικές φορές οδηγούν σε εξέλκωση έχουν εμφανισθεί όταν χορηγείται από λάθος Zovirax I.V. για ενδοφλέβια έγχυση σε εξωαγγειακούς ιστούς.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων (Λ.

Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: +302132040337, Ιστότοπος:

http://www.eof.gr, http://www.kitrinikarta.gr).

4.9 Υπερδοσολογία

Η υπέρβαση της ενδοφλέβιας δόσης θα μπορούσε να προκαλέσει κρυσταλλουρία.

Υπερδοσολογία με ενδοφλέβια χορηγούμενη ακυκλοβίρη είχε σαν αποτέλεσμα αύξηση της κρεατινίνης ορού, της ουρίας αίματος και επακόλουθη νεφρική ανεπάρκεια.

Νευρολογικές αντιδράσεις που περιλαμβάνουν σύγχυση, ψευδαισθήσεις, διέγερση, κρίσεις σπασμών και κώμα, έχουν συσχετισθεί με υπερδοσολογία.

Αντιμετώπιση:

Η αιμοκάθαρση αυξάνει σημαντικά την απομάκρυνση ακυκλοβίρης από το αίμα και επομένως μπορεί να θεωρηθεί ως λύση σε περίπτωση συμπτωματικής υπερδοσολογίας.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιιιΐκά ευθείας δράσης, Νουκλεοσίδια και νουκλεοτίδια εξαιρουμένων των αναστολέων της ανάστροφης μεταγραφάσης Κωδικός ATC J05AB01

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Η ακυκλοβίρη είναι αντιιικός παράγοντας εξαιρετικά δραστικός in vitro κατά του ιού του απλού έρπητα (HSV) των τύπων Ι και ΙΙ και του ιού ανεμευλογιάς-ζωστήρα. Η τοξικότητα για τα κύτταρα ξενιστές των θηλαστικών είναι χαμηλή.

Η ακυκλοβίρη φωσφορυλιώνεται μετά την είσοδό της σε μολυσμένα από έρπητα κύτταρα προς την ενεργό ένωση τριφωσφορική ακυκλοβίρη. Το πρώτο στάδιο σ’ αυτήν τη διαδικασία εξαρτάται από την παρουσία της κωδικοποιουμένης από τον ιό κινάσης της θυμιδίνης. Η τριφωσφορική ακυκλοβίρη δρα ως αναστολέας ή υποκατάστατο της ειδικής για τον έρπητα πολυμεράσης DNA προλαβαίνοντας την περαιτέρω σύνθεση DNA από τον ιό, χωρίς να επηρεάζει τις φυσιολογικές κυτταρικές λειτουργίες.

Ιολογία Η in vitro έκθεση των ιών του απλού έρπητος στην ακυκλοβίρη μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη ευαισθησία από τους ιούς. Οι ιοί αυτοί συνήθως παρουσιάζουν έλλειψη της κινάσης της θυμιδίνης. Το ένζυμο αυτό είναι υπεύθυνο για την ενεργοποίηση της ακυκλοβίρης. Ωστόσο, μελέτες σε πειραματόζωα έδειξαν πως τα στελέχη αυτά είναι λιγότερο παθογόνα.

Παρόμοια στελέχη ιών παρατηρήθηκαν κατά καιρούς κατά τη διάρκεια ελεγχόμενων και ανοικτών μελετών σε λίγους ευρέως και σοβαρά ανοσοανεπαρκείς ασθενείς όπως σε δέκτες μοσχευμάτων μυελού των οστών ή σε ασθενείς με συγγενή, βαριά συνδυασμένη ανοσοανεπάρκεια.

Η εμφάνιση λοιμώξεων από αυτούς τους ιούς δεν επιδείνωσε την κλινική εικόνα, ενώ σε μερικές περιπτώσεις ο ιός εξαφανίσθηκε πάλι αυτομάτως.

Κατά τη θεραπεία τέτοιων σοβαρά ανοσοανεπαρκών ασθενών, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η πιθανή ανάπτυξη κατεσταλμένων, ευαίσθητων ιών. Ωστόσο, απαιτείται μακρά κλινική εμπειρία που να παρέχει περισσότερα στοιχεία για το συσχετισμό μεταξύ της in vitro ευαισθησίας του ιού και της κλινικής ανταποκρίσεως στη θεραπεία με ακυκλοβίρη.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Η ακυκλοβίρη απορροφάται μόνο εν μέρει από το έντερο. Η μέση βιοδιαθεσιμότητα από το στόμα κυμαίνεται μεταξύ 10 και 20%. Υπό συνθήκες νηστείας, μέσες μέγιστες συγκεντρώσεις (C ) 0,4 μg/ml επιτυγχάνονται σε περίπου 1,6 ώρες μετά από μια max δόση των 200 mg χορηγούμενη ως πόσιμο εναιώρημα ή καψάκιο. Οι μέσες μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (Css ) αυξάνονται σε 0,7 μg/ml (3,1 μικρογραμμάρια) σε max σταθερή κατάσταση μετά από δόσεις 200 mg χορηγούμενες κάθε τέσσερις ώρες. Μία

μικρότερη από την αναλογική αύξηση παρατηρείται για τα επίπεδα Css μετά από max δόσεις 400 mg και 800 mg χορηγούμενες ανά τετράωρο, με τιμές που φθάνουν στα 1,2 και 1,8 μg/ml (5,3 και 8 μικρογραμμάρια) αντίστοιχα.

Κατανομή Ο μέσος όγκος κατανομής των 26 L υποδεικνύει ότι η ακυκλοβίρη κατανέμεται εντός του συνολικού νερού του σώματος. Οι φαινόμενες τιμές μετά από στόματος χορήγηση (Vd/F) κυμαίνονταν από 2,3 έως 17,8 L/kg. Καθώς η δέσμευση πρωτεΐνης πλάσματος είναι σχετικά χαμηλή (9 έως 33%), δεν αναμένονται φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις που περιλαμβάνουν μετατόπιση θέσης δέσμευσης. Τα επίπεδα στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό είναι περίπου 50% των αντίστοιχων επιπέδων στο πλάσμα σε σταθερή κατάσταση.

Μεταβολισμός Η ακυκλοβίρη εκκρίνεται κατά κύριο λόγο αμετάβλητη από τα νεφρά. Ο μόνος γνωστός μεταβολίτης στα ούρα είναι η 9-[(καρβοξυμεθοξυ)μεθυλο]γουανίνη και αντιπροσωπεύει το 10-15% της δόσης που απεκκρίνεται στα ούρα.

Απέκκριση Η μέση συστηματική έκθεση (AUC ) στην ακυκλοβίρη κυμαίνεται μεταξύ 1,9 και 2,2 0- μικρογραμμάρια*h/ml μετά από δόση 200 mg. Σε ενήλικες, ο τελικός χρόνος ημιζωής στο πλάσμα μετά από στόματος χορήγηση έχει δειχθεί ότι κυμαίνεται μεταξύ 2,8 και 4,1 ώρες. Η νεφρική κάθαρση της ακυκλοβίρης (CLr=14,3 L/h) είναι σημαντικά μεγαλύτερη από την κάθαρση κρεατινίνης, υποδεικνύοντας ότι η σωληναριακή απέκκριση, επιπρόσθετα της σπειραματικής διήθησης, συμβάλλει στη νεφρική απέκκριση του φαρμάκου. Ο χρόνος ημιζωής και η ολική κάθαρση της ακυκλοβίρης εξαρτώνται από τη νεφρική λειτουργία. Επομένως, συνιστάται προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.

Σε νεογνά (ηλικίας 0-3 μηνών) που αντιμετωπίσθηκαν θεραπευτικά με δόση 10 mg/kg ανά 8ωρο υπό μορφή ωριαίας έγχυσης, η τελική ημιπερίοδος ζωής στο πλάσμα ήταν 3,8 ώρες.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Μεταλλαξιογόνος δράση: Τα αποτελέσματα μεγάλης σειράς δοκιμασιών μεταλλαξιγένεσης in vitro και in vivo δείχνουν ότι η ακυκλοβίρη δεν δημιουργεί γενετικό κίνδυνο για τον άνθρωπο.

Kαρκινογέννεση: H ακυκλοβίρη δεν βρέθηκε να είναι καρκινογόνος σε μακροχρόνιες μελέτες στον αρουραίο και στον ποντικό.

Γονιμότητα: Ως επί το πλείστον αναστρέψιμες ανεπιθύμητες αντιδράσεις στη σπερματογένεση σε συνδυασμό με γενετική τοξικότητα σε αρουραίους και σκύλους έχουν ανακοινωθεί μόνο σε δόσεις ακυκλοβίρης που υπερβαίνουν κατά πολύ εκείνες που χρησιμοποιούνται θεραπευτικά. Μελέτες σε δύο γενεές ποντικών δεν αποκάλυψαν επίδραση της ακυκλοβίρης στη γονιμότητα.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Υδροξείδιο του νατρίου για ρύθμιση του pH σε περίπου 11 και ενέσιμο ύδωρ.

6.2 Ασυμβατότητες

Καμία γνωστή.

6.3 Διάρκεια ζωής

60 μήνες.

Χρόνος ζωής μετά την ανασύσταση του διαλύματος: 12 ώρες.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Διατηρείται σε θερμοκρασία κάτω των 30C.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

ΒΤx5 γυάλινα άχρωμα φιαλίδια που κλείνουν με πώμα από συνθετικό λάστιχο, ασφαλισμένα με κολάρο αλουμινίου και φέρουν πλαστικό κάλυμμα στην κορυφή.

6.6 Οδηγίες χρήσης και χειρισμού

Η απαιτούμενη δόση Zovirax I.V. για ενδοφλέβια έγχυση πρέπει να χορηγείται με βραδεία ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας μίας ώρας.

Το Zovirax I.V. για ενδοφλέβια στάγδην έγχυση δεν περιέχει αντιμικροβιακό συντηρητικό. Επομένως, η ανασύσταση ή η αραίωσή του πρέπει να γίνεται είτε σε συνθήκες πλήρως άσηπτες, είτε αμέσως πριν από τη χορήγησή του και η εναπομένουσα ποσότητα του διαλύματος πρέπει να απορρίπτεται. Τα ανασυσταθέντα ή αραιωθέντα διαλύματα δεν πρέπει να φυλάσσονται σε ψυγείο.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Υπεύθυνος κυκλοφορίας στην Ελλάδα:

GlaxoSmithKline Μονοπρόσωπη Α.Ε.Β.Ε.

=Λεωφ. Κηφισίας 266 =Χαλάνδρι 152 32 =Τηλ: 210 68 82 100

8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Κωδικός προϊόντος: 1880204

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 7-11-1983 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 9-9-2008

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ