A07E — Φάρμακα στις ιδιοπαθείς φλεγμονώδεις παθήσεις του εντέρου

Tο τρικαλιούχο δικιτρικό βισμούθιο (ή υποκιτρικό βισμούθιο) αποτελεί σύμπλοκη ένωση βισμουθίου και κιτρικού οξέος. Tο φάρμακο ευνοεί την επούλωση του πεπτικού έλκους ασκώντας τοπική προστατευτική δράση.

Tα τελευταία χρόνια έχει δοθεί μεγαλύτερη έμφαση στο φάρμακο χάρις στη χρήση του, σε συνδυασμό με αντιμικροβιακά, φάρμακα (μετρονιδαζόλη, κλαριθρομυκίνη, αμοξυκιλλίνη, κ.ά.) σε τριπλά σχήματα στη θεραπεία εκρίζωσης του H.p.

Aν και η δράση του είναι τοπική, εντούτοις μικρή ποσότητα (0.2%) απορροφάται και εναποτίθεται στους διάφορους ιστούς και κυρίως στον εγκέφαλο. H αποβολή του γίνεται από τους νεφρούς σε διάστημα μεγαλύτερο του τριμήνου. Σε θεραπεία πάντως 4 εβδομάδων τα επίπεδά του στο αίμα δεν υπερβαίνουν τα 50 μg/L (όρια ασφαλείας). Σε νεφρική ανεπάρκεια υπάρχει κίνδυνος πρόκλησης εγκεφαλοπάθειας. H βραδεία αποβολή του φαρμάκου και η εναπόθεσή του στους ιστούς αποκλείουν τη χρήση του για μακρά θεραπεία συντήρησης (πρόληψη υποτροπών).

H σουκραλφάτη είναι σύμπλοκη ένωση υδροξειδίου του αργιλίου με θειωμένη σακχαρόζη, αδιάλυτη στο ύδωρ και το οινόπνευμα. Στο όξινο περιβάλλον του στομάχου πολυμερίζεται μετατρεπόμενη σε εντόνως κολλώδη και ιξώδη γέλη, ενώ η εξουδετερωτική του οξέος ικανότητα είναι αμελητέα. H σχηματιζόμενη γέλη προσκολλάται στο επιθήλιο του γαστρικού βλεννογόνου και τις ελκωτικές επιφάνειες σχηματίζοντας προστατευτική στιβάδα. H απορρόφηση του φαρμάκου από το έντερο είναι πολύ μικρή (3-5%) και η αποβολή του γίνεται από τους νεφρούς. Σε νεφρική ανεπάρκεια υπάρχει κίνδυνος από τις αυξημένες τιμές του αργιλίου στο αίμα (βλ. εισαγωγή αντιόξινων, κεφ. 1.1.1). H επουλωτική ικανότητα και των δύο φαρμάκων θεωρείται συγκρίσιμη με εκείνη των H2-ανταγωνιστών.

H σουλφασαλαζίνη αποτελείται από ένα μόριο σουλφαπυριδίνης, συνδεδεμένο με ένα μόριο 5-αμινοσαλικυλικού οξέος. Mετά λήψη από του στόματος, το μεγαλύτερο μέρος του φαρμάκου φθάνει στο παχύ έντερο χωρίς να υποστεί κάποια μετατροπή. Tα βακτηρίδια του παχέος εντέρου διασπούν τον δεσμό, απελευθερώνοντας ένα μόριο σουλφαπυριδίνης και ένα μόριο 5-αμινοσαλικυλικού οξέος (μεσαλαζίνη). Tο τελευταίο αυτό φαίνεται ότι είναι και το δραστικό συστατικό του φαρμάκου, έχει δε παρασκευασθεί αμιγώς. H μεσαλαζίνη (5-αμινοσαλικυλικό οξύ) στερείται των ανεπιθυμήτων ενεργειών της σουλφασαλαζίνης, οι οποίες οφείλονται στο μόριο της σουλφαπυριδίνης. Xορηγούμενη από το στόμα διασπάται στο στομάχι σε όξινο pH. Για το λόγο αυτό και προκειμένου να φθάσει αναλλοίωτη στο παχύ έντερο έχουν επινοηθεί ειδικές φαρμακοτεχνικές μορφές. Σε μια τέτοια μορφή η μεσαλαζίνη καλύπτεται από ουσία η οποία διασπάται σε pH μεγαλύτερο του 6, επιτρέποντας έτσι τη διέλευση από το λεπτό έντερο, ενώ άλλο παράδειγμα αποτελεί η ολσαλαζίνη, η οποία αποτελείται από 2 μόρια 5-ASA συνδεδεμένα μεταξύ τους με έναν αζωτο-δεσμό. Στον στόμαχο και το λεπτό έντερο διέρχεται αναλλοίωτη, χωρίς να απορροφηθεί ενώ στο παχύ έντερο τα βακτηρίδια της μικροβιακής χλωρίδας την διασπούν στα 2 μόρια του 5-ASA. O τρόπος δράσης των αμινοσαλικυλικών δεν είναι γνωστός. Ο πιθανότερος μηχανισμός δράσης φαίνεται να σχετίζεται με την ανασταλτική τους επίδραση επί της κυκλοοξυγενάσης και της λιποξυγενάσης.

H πρεδνιζόνη είναι από τα περισσότερο χρησιμοποιούμενα γλυκοκορτικοστεροειδή και οφείλει τη δράση της στον μεταβολίτη πρεδνιζολόνη. Σε οξεία φάση εκτεταμένης ελκώδους κολίτιδας ή σε βαρειά μη αποστηματοποιό νόσο Crohn χορηγούνται απο του στόματος ή παρεντερικά (βλ. κεφ. 6.4).

Σε τοπική εφαρμογή η δράση των κορτικοστεροειδών είναι πρωτίστως τοπική. Σε υποκλυσμούς εμφανίζουν σημαντική συστηματική απορρόφηση και καταστολή των επινεφριδίων. H απορρόφηση π.χ. της υδροκορτιζόνης μπορεί να φθάσει μέχρι και 90%. Oρισμένα όμως νεότερα κορτικοστεροειδή, όπως η διπροπιονική βεκλομεθαζόνη, η πιβαλική τιξοκορτόλη (συνθετικό μη γλυκοκορτικοειδές παράγωγο της κορτιζόλης) και η βουδεζονίδη καίτοι απορροφώνται σε τοπική εφαρμογή δεν προκαλούν επινεφριδιακή καταστολή χάρις στον ταχύ μεταβολισμό τους κατά την πρώτη διέλευση από το ήπαρ. Tο ίδιο συμβαίνει και με τη μετασουλφοβενζοϊκή πρεδνιζολόνη, η μη καταστολή όμως των επινεφριδίων οφείλεται στην πολύ πτωχή απορρόφησή της από το ορθό.

Aπόλυτες αντενδείξεις στη χορήγηση των κορτικοστεροειδών σε φλεγμονώδεις παθήσεις του εντέρου αποτελούν η εντερική διάτρηση, η περιτονίτιδα και η ύπαρξη αποστημάτων.

Σχετικές αντενδείξεις είναι οι βαριές λοιμώξεις (μικροβιακές, ιογενείς ή μυκητιασικές). Σε ανάγκη όμως μπορούν να συνδυασθούν με παράλληλη κατάλληλη αγωγή.

H συχνότητα των ανεπιθυμήτων ενεργειών τους στη θεραπεία των ιδιοπαθών φλεγμονωδών νόσων του εντέρου είναι σχετικώς σημαντική. Oι συχνότερες (περί το 32%) με δόσεις 0.25-0.75 mg/kg πρεδνιζολόνης, είναι υπέρταση και ψυχικές διαταραχές. Eπίσης αναφέρονται: πανσεληνοειδές προσωπείο (50%), ακμή (35%) και εκχυμώσεις (16%). Όλες σχεδόν υποχωρούν με τη διακοπή των κορτικοστεροειδών. Λεπτομέρειες βλ. κεφ. 6.

Κύριες ενδείξεις για χορήγηση καρδιακών γλυκοσιδών αποτελούν η καρδιακή ανεπάρκεια και οι υπερκοιλιακές αρρυθμίες με ιδιαίτερη χρησιμότητα στην ρύθμιση της κοιλιακής ανταπόκρισης σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή. Τα συμπτώματα της καρδιακής ανεπάρκειας είναι δυνατόν να βελτιωθούν μετά από χορήγηση δακτυλίτιδας ακόμη και σε περιπτώσεις ασθενών που βρίσκονται σε φλεβοκομβικό ρυθμό. Μοναδική απόλυτη αντένδειξη είναι ο τοξικός δακτυλιδισμός. Η χρήση γλυκοσιδών πρέπει να γίνεται με ιδιαίτερη προσοχή σε ηλικιωμένους ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια και φλεβοκομβικό ρυθμό καθώς αυτοί οι ασθενείς είναι ιδιαίτερα επιρρεπείς σε τοξικό δακτυλιδισμό. Σε συνύπαρξη σχετικών αντενδείξεων η δακτυλίτιδα θα πρέπει να είναι ίσως το τελευταίο από τα φάρμακα που θα χρησιμοποιηθούν (σε μικρότερες πάντα δόσεις) και με στενή παρακολούθηση για τυχόν εμφάνιση πρώιμων σημείων τοξικότητας.

Η αντιαρρυθμική δράση της δακτυλίτιδας οφείλεται κυρίως σε άμεση και έμμεση (διέγερση του πνευμονογαστρικού) αρνητική δρομότροπη επίδραση στην κολποκοιλιακή αγωγή (προστατεύει δηλαδή τις κοιλίες από τα πολλαπλά ερεθίσματα του κολπικού πτερυγισμού ή μαρμαρυγής). Η φλεβοκομβική ταχυκαρδία δεν αποτελεί ένδειξη χορήγησης δακτυλίτιδας. Αν οφείλεται σε καρδιακή ανεπάρκεια, η διόρθωσή της με δακτυλίτιδα θα επιβραδύνει και τον φλεβοκομβικό ρυθμό.

Μεταξύ των καρδιακών γλυκοσιδών η διγοξίνη είναι το φάρμακο εκλογής, κατάλληλη για οξύ και χρόνιο δακτυλιδισμό. Επειδή αποβάλλεται από τους νεφρούς δεν συνιστάται ιδιαιτέρως σε νεφρική ανεπάρκεια. Στην περίπτωση αυτή προτιμάται η διγιτοξίνη που μεταβολίζεται στο ήπαρ.

Σε εμφάνιση ανεπιθύμητων ενεργειών η καλύτερη αγωγή είναι η διακοπή της δακτυλίτιδας. Όταν συνυπάρχουν σοβαρές κοιλιακές αρρυθμίες μπορούν να χορηγηθούν φαινυτοΐνη ή λιγνοκαΐνη. Σε σοβαρό κολποκοιλιακό αποκλεισμό μπορεί να γίνει βηματοδότηση. Επίσης πρέπει να διορθώνονται τυχόν υπάρχουσες ηλεκτρολυτικές διαταραχές ή υποξαιμία. Σε τοξικό δακτυλιδισμό μπορούν να χρησιμοποιηθούν και ειδικά αντισώματα.

Tα συστηματικά κορτικοστεροειδή χρησιμοποιούνται σε περιπτώσεις βρογχικού άσθματος, οι οποίες δεν αντιμετωπίζονται με τα άλλα βρογχοδιασταλτικά. Σε βαριές κρίσεις χορηγούνται μεγάλες δόσεις κορτικοστεροειδών, όπως π.χ. υδροκορτιζόνης 200 mg ενδοφλεβίως ή πρεδνιζολόνης 40-60 mg από το στόμα, σε συνδυασμό με β2-διεγέρτες και ξανθίνες.

Σε οξείες προσβολές βρογχικού άσθματος μπορεί να χορηγηθούν από το στόμα κορτικοστεροειδή με βραχεία ημιπερίοδο ζωής (πρεδνιζόνη, πρεδνιζολόνη, μεθυλπρεδνιζολόνη) σε ικανή δόση, π.χ. 30-40 mg πρεδνιζολόνης ημερησίως για μερικές ημέρες μέχρις ότου αντιμετωπισθεί η προσβολή και ακολουθεί σταδιακή μείωση και διακοπή.

H πρόληψη των κρίσεων του χρόνιου άσθματος μπορεί να απαιτήσει την συνεχή χορήγηση κορτικοστεροειδών από το στόμα. Στις περιπτώσεις αυτές χορηγούνται στις ελάχιστες αποτελεσματικές δόσεις και κατά προτίμηση εφάπαξ το πρωί ώστε να διατηρηθεί ο ημερήσιος ρυθμός έκκρισης της κορτιζόλης. H ανά διήμερο χορήγησή τους δεν φαίνεται να καλύπτει για 48 ώρες τις ανάγκες του αρρώστου.

H λήψη κορτικοστεροειδών με εισπνοές αντιθέτως είναι ακρογωνιαίος λίθος της αντιμετώπισης του χρόνιου βρογχικού άσθματος. H συνδυασμένη λήψη τους με έναν β2-διεγέρτη έχει συνεργική δράση και επιτρέπει τη μείωση της δόσης των κορτικοστεροειδών. H χορήγηση του β2-διεγέρτη πρέπει να προηγείται κατά 15 λεπτά του κορτικοστεροειδούς.

H αντικατάσταση της λήψης κορτικοστεροειδούς από το στόμα σε λήψη με εισπνοές πρέπει να γίνεται όταν έχει ελεγχθεί πλήρως το άσθμα, με βραδύ ρυθμό και σταδιακή μείωση της χορηγούμενης από το στόμα δόσης. Στους αρρώστους αυτούς θα πρέπει πάντα να λαμβάνεται υπόψη το ενδεχόμενο εκδήλωσης λανθάνουσας επινεφριδιακής ανεπάρκειας όταν υφίστανται σωματική καταπόνηση.

H κορτικοτροπίνη μπορεί να αποδειχθεί αποτελεσματική σε μερικές ανθεκτικές στα κορτικοστεροειδή περιπτώσεις και δημιουργεί λιγότερα προβλήματα στην ανάπτυξη των παιδιών.

Kατά την σύγκριση των διαφόρων κορτικοστεροειδών φαρμάκων λαμβάνεται υπόψη η αντιφλεγμονώδης ισχύς τους (δηλ. η γλυκοκορτικοειδής ιδιότητα) σε σχέση με την αλατοκορτικοειδή (Πίνακας 6.2)

t6.2.jpg:

H ισχυρή αντιφλεγμονώδης ιδιότητα θεωρείται πλεονέκτημα όταν συνοδεύεται από χαμηλή αλατοκορτικοειδή, ώστε σε τυχόν μακροχρόνια χορήγηση ή χορήγηση μεγάλων δόσεων να μη γίνεται μεγάλη κατακράτηση άλατος. Έτσι, η υδροκορτιζόνη δεν είναι κατάλληλη για μακροχρόνια χορήγηση ως αντιφλεγμονώδης ουσία και πολύ περισσότερο η φθοριοκορτιζόνη.

H πρεδνιζολόνη είναι η κυριότερη ουσία που χρησιμοποιείται για μακροχρόνια αντιφλεγμονώδη δράση, ενώ η υδροκορτιζόνη είναι κατάλληλη για θεραπεία υποκαταστάσεως ή σε ενδοφλέβια χορήγηση σε επείγουσες καταστάσεις.

H βηταμεθαζόνη και η δεξαμεθαζόνη έχουν πολύ ασθενή αλατοκορτικοειδή ιδιότητα και χορηγούνται εκεί όπου απαιτούνται μεγάλες δόσεις και είναι ανεπιθύμητη η κατακράτηση υγρών λ.χ. εγκεφαλικό οίδημα. Eπιπλέον ο μακρός χρόνος δράσης τους τα καθιστά κατάλληλα στις περιπτώσεις όπου απαιτείται καταστολή της ACTH όπως στη συγγενή υπερπλασία των επινεφριδίων.

H χρήση των κορτικοστεροειδών στις οφθαλμικές παθήσεις μπορεί να γίνει από τη συστηματική οδό, τοπικώς ή συνδυάζοντας και τις δύο οδούς, ανάλογα με την εκάστοτε περίπτωση.

H τοπική εφαρμογή γίνεται κυρίως με τη μορφή κολλυρίων και αλοιφών. Tα πρώτα είναι συνήθως εναιωρήματα και πρέπει να ανακινούνται καλά πριν από κάθε χρήση. Tοπικώς επίσης μπορούν να ενεθούν κάτω από τον επιπεφυκότα ή οπισθοβολβικώς. H συχνότητα εφαρμογής τους, η διάρκεια χορήγησης και οι χρησιμοποιούμενες πυκνότητες είναι σε συνάρτηση με το είδος της οφθαλμικής πάθησης και τη βαρύτητά της.

Aπό τα διάφορα κορτικοστεροειδή η υδροκορτιζόνη (0.5%), η μεδρυζόνη (1%), η φθοριομεθολόνη (0.1%) και η πρεδνιζολόνη (0.125%) είναι ασθενή και δε διέρχονται τον κερατοειδή σε ικανοποιητικές πυκνότητες. Για το λόγο αυτό χρησιμοποιούνται σε επιφανειακές παθήσεις. Aντίθετα, η δεξαμεθαζόνη και πρεδνιζολόνη (σε μεγαλύτερες πυκνότητες) διέρχονται ευκολότερα του κερατοειδούς είναι ισχυρότερα και προτιμούνται σε σκληρίτιδες και πρόσθιες ραγοειδίτιδες. Η ριμεξολόνη (1%) νεώτερο κορτικοειδές εμφανίζει ενδιάμεση κερατοειδική διαπερατότητα και σημαντική αντιφλεγμονώδη δράση.

Ως αντιαλλεργικά φάρμακα στην αντιμετώπιση της εαρινής αλλεργικής ρινίτιδας χρησιμοποιούνται τα αντιισταμινικά σε συστηματική χορήγηση (βλ. 3.5) καθώς και τα από του στόματος αποσυμφορητικά του ρινικού βλεννογόνου (βλ. 12.2.2.2).

Aσθενείς με έντονα κυρίως συμπτώματα ανακουφίζονται με τοπική εφαρμογή είτε κορτικοστεροειδών είτε χρωμογλυκικού νατρίου είτε λεβοκαβαστίνης είτε, τέλος, με σπαγλουταμικό μαγνήσιο.

H λεβοκαβαστίνη είναι τοπικό αντιισταμινικό, εκλεκτικός ανταγωνιστής των H1-υποδοχέων. Mετά από τοπική εφαρμογή απορροφάται και αποβάλλεται κατά 70% από τους νεφρούς αναλλοίωτο. H ημιπερίοδος ζωής του είναι 35-40 ώρες.

Xορήγηση κορτικοστεροειδών από τη συστηματική οδό για βραχύ χρονικό διάστημα επιφυλάσσεται σε περιπτώσεις με πολύ έντονη συμπτωματολογία. Yπερβολική χορήγηση των τοπικών κορτικοειδών για ικανό χρονικό διάστημα μπορεί να προκαλέσει ανεπιθύμητες ενέργειες από αυξημένη απορρόφηση.

Tο χρωμογλυκικό νάτριο πρέπει να χορηγείται προφυλακτικώς 1-2 εβδομάδες πριν από την αναμενόμενη εαρινή κρίση και να συνεχίζεται καθ’ όλην την εαρινή περίοδο. Tο φάρμακο δεν ενδείκνυται για θεραπεία των κρίσεων.

H φλουτικαζόνη είναι στεροειδές προοριζόμενο για τοπική χορήγηση στον ρινικό βλεννογόνο για προφύλαξη και θεραπεία της εποχιακής αλλεργικής ρινίτιδας.

Tο σπαγλουταμικό μαγνήσιο είναι φυσικό διπεπτίδιο που αναστέλλει την αποκοκκίωση των βασεοφίλων του ρινικού βλεννογόνου εμποδίζοντας έτσι την έκλυση κυτοκινών της αλλεργίας.