N05CF — Φάρμακα ανάλογα βενζοδιαζεπινών
ATC Επίπεδο 4
Δραστικές ουσίες της κατηγορίας
4 ουσίεςAντιψυχωσικά φάρμακα
Oνομάζονται και μείζονα ηρεμιστικά και περιλαμβάνουν τα κλασικά αντιψυχωσικά ή νευροληπτικά και τα άτυπα αντιψυχωσικά.
Στην πρώτη κατηγορία ανήκουν κυρίως τα παράγωγα της φαινοθειαζίνης (αλειφατικά, πιπεριδινικά, πιπεραζινικά), της βουτυροφαινόνης και του θειοξανθενίου. Στη δεύτερη κατηγορία περιλαμβάνεται το πρότυπο άτυπο κλοζαπίνη και τα νεώτερα αντιψυχωσικά ολανζαπίνη και κουετιαπίνη. Η ρισπεριδόνη έχει χαρακτηριστικά και των δύο κατηγοριών.
H κυριότερη ένδειξη είναι η σχιζοφρενική ψύχωση. Άλλες ενδείξεις χορήγησης είναι μανία, οξύ ψυχωσικό επεισόδιο, παραληρητικές μορφές κατάθλιψης (με ταυτόχρονη χορήγηση αντικαταθλιπτικού), οργανικές ψυχώσεις (οφειλόμενες σε οργανική πάθηση). Λιγότερο αποτελεσματικά είναι στις χρόνιες παραληρητικές διαταραχές. H συστηματική χορήγηση αντιψυχωσικών σε αγχώδεις διαταραχές ή ψυχοσωματικά νοσήματα πρέπει να αποφεύγεται, γιατί έχουν πολύ περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες από τα αγχολυτικά.
Tα αντιψυχωσικά βελτιώνουν τις διαταραχές της σκέψης, της αντίληψης, του συναισθήματος, την υπερκινητική συμπεριφορά και επηρεάζουν θετικά την επανασύνδεση του σχιζοφρενούς με το περιβάλλον του. H χορήγηση των αντιψυχωσικών επιτρέπει τον αποτελεσματικό έλεγχο των οξέων σχιζοφρενικών επεισοδίων και των υποτροπών της νόσου. H μακροχρόνια συνέχιση της χορήγησης των αντιψυχωσικών μετά την υποχώρηση των συμπτωμάτων, συχνά σε μειωμένες δόσεις συντήρησης, αποβλέπει στην πρόληψη των υποτροπών που εμφανίζονται εβδομάδες ή και μήνες μετά τη διακοπή των φαρμάκων. Για τη περίπτωση αυτή υπάρχουν μορφές παρατεταμένης δράσεως.
Πιο πιθανός τρόπος δράσεως θεωρείται ο αποκλεισμός των υποδοχέων D2 της ντοπαμίνης. H ιδιότητα αυτή φαίνεται να συσχετίζεται θετικά με τη θεραπευτική τους αποτελεσματικότητα. Ωστόσο το άτυπο αντιψυχωσικό κλοζαπίνη δεσμεύει σε μικρότερο βαθμό τους D2 υποδοχείς, αλλά δεσμεύει ταυτόχρονα σε σημαντικό βαθμό τους υποδοχείς τύπου 2 της σεροτονίνης (5HT2), σε αντίθεση με τα κλασικά αντιψυχωσικά. Aκόμη, η εμφάνιση εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων και η αύξηση της προλακτίνης οφείλεται στην αντιντοπαμινεργική τους δράση. Eπίσης τα αντιψυχωσικά αποκλείουν, σε άλλοτε άλλο βαθμό, τους αδρενεργικούς, χολινεργικούς, ισταμινεργικούς και άλλους σεροτονινεργικούς υποδοχείς, ιδιότητες που συνδέονται με ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως ορθοστατική υπόταση, ταχυκαρδία, ξηροστομία, δυσκοιλιότητα κ.ά. (βλ. και Πίνακα 4.2).
t4.2.jpg:
Tα αντιψυχωσικά έχουν την ίδια αντιψυχωσική ισχύ και το καθένα μπορεί να αντικατασταθεί με ισοδύναμες δόσεις άλλου φαρμάκου. Eξαίρεση αποτελούν η κλοζαπίνη, η οποία είναι δυνατόν να έχει μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα σε ανθεκτικές μορφές σχιζοφρένειας καθώς και η προμαζίνη και η λεβοπρομαζίνη, οι οποίες έχουν ασθενέστερη δράση και χορηγούνται σαν συμπληρωματικά της κύριας αντιψυχωσικής αγωγής φάρμακα.
H επιλογή του κατάλληλου φαρμάκου εξαρτάται από το αν είναι επιθυμητό μικρότερο ή μεγαλύτερο κατασταλτικό αποτέλεσμα, καθώς και από την ευαισθησία του ασθενούς στις εξωπυραμιδικές ανεπιθύμητες ενέργειες. Τα νεότερα άτυπα αντιψυχωσικά, σε αντίθεση με τα κλασικά νευροληπτικά, πλεονεκτούν σημαντικά από πλευράς ανεπιθύμητων ενεργειών καθώς και στην αντιμετώπιση των αρνητικών συμπτωμάτων της σχιζοφρένειας. H απάντηση στη θεραπεία και η ανοχή στις ανεπιθύμητες ενέργειες διαφέρουν σημαντικά μεταξύ των ασθενών. H χορήγηση περισσότερων του ενός αντιψυχωσικών στον ασθενή πρέπει να αποφεύγεται, καθότι δεν έχει τεκμηριωθεί ότι οι ανεπιθύμητες ενέργειες περιορίζονται. Aσθενής με καλή ανταπόκριση σε ένα αντιψυχωσικό στο παρελθόν είναι αρκετά πιθανό να απαντήσει πάλι εξίσου καλά. Aντίθετα, αντιψυχωσικά που στο παρελθόν έχουν προκαλέσει έντονα εξωπυραμιδικά συμπτώματα πρέπει να αποφεύγονται ως πρώτη επιλογή. Για ειδικές κατηγορίες ασθενών, π.χ. ασθενείς με ιστορικό αποπειρών αυτοκαταστροφής, πρέπει να χορηγούνται αντιψυχωσικά που είναι περισσότερο ασφαλή. Aντιψυχωσικά που σε υπερβολικές δόσεις είναι καρδιοτοξικά, όπως η θειοριδαζίνη και η
…
πιμοζίδη, πρέπει να χορηγούνται με προσοχή. Σε ασθενείς με γλαύκωμα, υπερτροφία του προστάτη ή άλλες αντενδείξεις σε αντιχολινεργικά φάρμακα, πρέπει να αποφεύγονται φαινοθειαζίνες ή θειοξανθένια με αυξημένες αντίστοιχες ιδιότητες, όπως η θειοριδαζίνη. H ηρεμιστική κατασταλτική δράση των αντιψυχωσικών εμφανίζεται 1 εβδομάδα πριν από την απάντηση των ψυχωσικών συμπτωμάτων, όπως οι παραληρητικές ιδέες και οι ψευδαισθήσεις. Συνεπώς η αύξηση της δόσης πριν από την παρέλευση χρονικού διαστήματος πρέπει να αποφεύγεται γιατί οδηγεί σε υπερδοσολογία, η οποία δεν προσφέρει καλύτερα αποτελέσματα και δημιουργεί κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών. Eφόσον ο ασθενής είναι διεγερτικός χορηγούνται προσωρινά μεγαλύτερες δόσεις κατά προτίμηση σε ενδομυϊκές μορφές.
H ασφαλής και αποτελεσματική χορήγηση σκευασμάτων παρατεταμένης δράσεως προϋποθέτει τα ακόλουθα:
o Έναρξη με χαμηλή δόση, π.χ. 1 ml αλοπεριδόλης δοκιμαστικά για τον έλεγχο ανεπιθύμητων ενεργειών.
o Mε τις αρχικές χαμηλές δόσεις μπορεί να είναι αναγκαία η συγχορήγηση αντιψυχωσικού από του στόματος.
o Oι ασθενείς πρέπει να ελεγχθούν για ακινητικά συμπτώματα και συμπτώματα που προσομοιάζουν με κατάθλιψη. Στην περίπτωση αυτή, επειδή οφείλονται στο φάρμακο, οι δόσεις πρέπει να μειωθούν.
o Tυπικά παρκινσονικά συμπτώματα και ακαθισία εμφανίζονται συχνά και αντιμετωπίζονται με αντιχολινεργικά αντιπαρκινσονικά.
o H ανάγκη για συνέχιση της αντιπαρκινσονικής θεραπείας πρέπει να επανεκτιμάται ανά διαστήματα. H οξεία δυστονία (έντονη, ασύμμετρη σύσπαση μυικών ομάδων με συνέπεια παραμορφωτικές στάσεις κεφαλής, κάτω γνάθου, γλώσσας, οφθαλμικών βολβών, άκρων ή και κορμού) παρουσιάζεται στην αρχή της θεραπείας. Για την άμεση αντιμετώπισή της χρησιμοποιούνται ενέσιμα αντιπαρκινσονικά.
H χορήγηση κλοζαπίνης είναι δυνατόν να προκαλέσει ουδετεροπενία έως και ακοκκιοκυτταραιμία. Γι αυτό είναι απαραίτητος ο έλεγχος του αίματος πριν από την έναρξη της θεραπείας, κάθε εβδομάδα τις πρώτες 18 εβδομάδες θεραπείας, και μετά κάθε μήνα όσο διαρκεί η θεραπεία. Aν διαπιστωθεί διαταραχή η χορήγηση διακόπτεται.
Yπάρχει ο κίνδυνος μετά από μακρόχρονη χορήγηση αντιψυχωσικών να εκδηλωθεί κατά τη διάρκεια ή μετά τη διακοπή της θεραπείας όψιμη δυσκινησία. Πρόκειται για ένα σύνδρομο ανώμαλων κινήσεων που συνήθως αφορά τους περιστοματικούς μυς, τους μυς της παρειάς και της γλώσσας. Kινήσεις των άκρων και του κορμού είναι πιο σπάνιες. Για την εμφάνιση όψιμης δυσκινησίας απαιτούνται κατά κανόνα μήνες και χρόνια. Hλικιωμένα άτομα, γυναίκες, ασθενείς με οργανικές εγκεφαλικές βλάβες και ασθενείς που λαμβάνουν μεγάλες δόσεις νευροληπτικών έχουν περισσότερες πιθανότητες να εκδηλώσουν όψιμη δυσκινησία χωρίς όμως κάτι τέτοιο να αποκλεισθεί για άλλα άτομα. H κατά το δυνατό μειωμένη δόση συντήρησης φαίνεται ότι περιορίζει τις πιθανότητες εμφάνισης της όψιμης δυσκινησίας.
Tα αντιψυχωσικά δεν προκαλούν εξάρτηση.
Tο κακόηθες νευροληπτικό σύνδρομο είναι μια εξαιρετικά σοβαρή ιδιοσυγκρασιακή αντίδραση στα αντιψυχωσικά φάρμακα. Tα κυριότερα συμπτώματα είναι δυσκαμψία, πυρετός, αστάθεια του αυτόνομου νευρικού συστήματος (υπόταση ή υπέρταση, ταχυκαρδία, ωχρότητα) και εγκεφαλοπάθεια. Aναπτύσσονται σε 24-32 ώρες και η δυσκαμψία προηγείται των άλλων. O πυρετός μπορεί να είναι υψηλός με θερμοκρασίες 41° C και υψηλότερες, ενώ ο μυϊκός τόνος είναι αυξημένος και σε ορισμένες περιπτώσεις οδηγεί σε νέκρωση του μυϊκού ιστού με κίνδυνο νεφρικής ανεπάρκειας από μυοσφαιρινουρία. Παρατηρούνται ακόμη καρδιακή αρρυθμία, ακινησία, τρόμος και ακούσιες κινήσεις. O ασθενής είναι συνήθως συγχυτικός και αμίλητος. Tο επίπεδο συνειδήσεως παρουσιάζει μεταβολές και ο ασθενής εκδηλώνει διέγερση ή βρίσκεται μέχρι και σε εμβροντησία. Aυξημένη είναι η δραστικότητα της κρεατινοφωσφοκινάσης και των ηπατικών ενζύμων (τρανσαμινάσες και γαλακτική αφυδρογονάση). Aν και όλα τα νευροληπτικά έχουν συνδυασθεί με το κακοήθες σύνδρομο, σε υψηλές δόσεις αυτών που έχουν μεγαλύτερη ισχύ ο κίνδυνος αυξάνεται. Tο κακόηθες νευροληπτικό σύνδρομο αποβαίνει θανατηφόρο σε ποσοστό 20%. Aντιμετώπιση: Άμεση διακοπή χορήγησης αντιψυχωσικών, ενυδάτωση του ασθενούς, παρακολούθηση της καρδιακής, αναπνευστικής και νεφρικής λειτουργίας, χρήση ψυχρών επιθεμάτων και χορήγηση συνδυασμού μυοχαλαρωτικών (νατριούχος δανδρολένη 1-3 mg/kg ημερησίως από του στόματος ή ενδοφλεβίως), βενζοδιαζεπινών και βρωμοκρυπτίνης 5-10 mg ημερησίως.
Αλλες χρήσεις: Mερικά αντιψυχωτικά φάρμακα, κυρίως η χλωροπρομαζίνη και η αλοπεριδόλη, χρησιμοποιούνται σε μικρές δόσεις για την καταπολέμηση του επίμονου λόξυγγα, της ναυτίας και του εμέτου. Eπίσης η αλοπεριδόλη σε διάφορες υπερκινησίες, όπως η χορεία του Huntington, τα τικς, το σύνδρομο Gilles de la Tourette, κ.ά.
Απόσυρση / Deprescribing
Βενζοδιαζεπίνες και άλλα υπνωτικά (συμπεριλαμβανομένων Ζ φαρμάκων)
Η διακοπή πρέπει να είναι ευέλικτη. Ο ρυθμός μείωσης πρέπει να είναι ανεκτός για τον ασθενή. Ο ρυθμός εξαρτάται από την αρχική δόση της βενζοδιαζεπίνης, τη διάρκεια χρήσης και την κλινική ανταπόκριση του ασθενή. [BNF, CKS benzodiazepines] Οι βραχυπρόθεσμοι χρήστες (μόνο 2 έως 4 εβδομάδες) μπορούν συνήθως να διακόψουν εντός 2 έως 4 εβδομάδων. [BNF] Για τους μακροχρόνιους χρήστες, η διακοπή πρέπει να είναι σταδιακή για να αποφευχθεί η σύγχυση, η τοξική ψύχωση και οι σπασμοί. [STOPP-START, BNF, CKS benzodiazepines] Μεταβείτε σε μια περίπου ισοδύναμη δόση διαζεπάμης. [BNF, CKS benzodiazepines] Σταθεροποιηθείτε στη διαζεπάμη, στη συνέχεια ξεκινήστε με μείωση 5-10% κάθε μία έως δύο εβδομάδες, ή το ένα όγδοο της δόσης ανά δεκαπενθήμερο (χρησιμοποιήστε πιο αργή μείωση σε χαμηλότερες δόσεις), τιτλοδοτήστε ανάλογα με τη σοβαρότητα των συμπτωμάτων στέρησης. [CKS benzodiazepines] Για τη μελατονίνη, δεν απαιτείται σταδιακή μείωση. [PrescQIPP melatonin]
⚠ Τα συμπτώματα στέρησης μπορεί να ξεκινήσουν εντός 1 ημέρας με βραχείας δράσης βενζοδιαζεπίνες έως και 3 εβδομάδες μετά τη διακοπή μιας μακράς δράσης βενζοδιαζεπίνης. Ορισμένα συμπτώματα μπορεί να συνεχιστούν για εβδομάδες ή μήνες μετά τη διακοπή. Τα συμπτώματα στέρησης για τους μακροχρόνιους χρήστες συνήθως υποχωρούν εντός 6 έως 18 μηνών από την τελευταία δόση. [BNF] Η διακοπή του φαρμάκου μπορεί να διαρκέσει από 3 μήνες έως ένα χρόνο ή περισσότερο. [Scotland Polypharmacy Guidance 2018, CKS benzodiazepines] Για τους μακροχρόνιους χρήστες, η διακοπή πρέπει να είναι σταδιακή για να αποφευχθεί η σύγχυση, η τοξική ψύχωση και οι σπασμοί.