ALISKIREN
Αλισκιρένη
Για τη θεραπεία της ήπιας έως μέτριας υπέρτασης. Μπορεί να χρησιμοποιηθεί μόνο του ή σε συνδυασμό με άλλους αντιυπερτασικούς παράγοντες.
Κλινική Σύνοψη
Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank
clinical_notes
DrugBank
Ενδείξεις
expand_more
Ενδείξεις
neurology
DrugBank
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
monitor_heart
DrugBank
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
biotech
PubChem
Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακοκινητική
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
bloodtype
DrugBank
Απέκκριση
expand_more
Απέκκριση
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
DrugBank
Description
expand_more
Description
DrugBank
Indication
expand_more
Indication
DrugBank
Pharmacology
expand_more
Pharmacology
DrugBank
Mechanism of action
expand_more
Mechanism of action
DrugBank
Absorption
expand_more
Absorption
DrugBank
Half life
expand_more
Half life
DrugBank
Protein binding
expand_more
Protein binding
DrugBank
Route of elimination
expand_more
Route of elimination
DrugBank
Volume of distribution
expand_more
Volume of distribution
DrugBank
Clearance
expand_more
Clearance
DrugBank
Toxicity
expand_more
Toxicity
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Η αλισκιρένη είναι αναστολέας ρενίνης. Η ρενίνη εκκρίνεται από τους νεφρούς όταν μειώνεται ο ενδοαγγειακός όγκος και η νεφρική αιμάτωση. Κανονικά, διασπά την πρωτεΐνη αγγειοτενσινογόνο για να σχηματίσει αγγειοτενσίνη Ι. Η αγγειοτενσίνη Ι στη συνέχεια μετατρέπεται σε αγγειοτενσίνη ΙΙ, μια ενεργή πρωτεΐνη. Η αγγειοτενσίνη ΙΙ είναι ένας ισχυρός αγγειοσυσταλτικός παράγοντας που προκαλεί την απελευθέρωση κατεχολαμινών στην κυκλοφορία. Προωθεί επίσης την έκκριση αλδοστερόνης, εκτός από την επαναρρόφηση νατρίου, αυξάνοντας την αρτηριακή πίεση. Επιπλέον, η αγγειοτενσίνη ΙΙ δρα στον φλοιό των επινεφριδίων όπου διεγείρει την απελευθέρωση αλδοστερόνης. Η αλδοστερόνη αυξάνει την επαναρρόφηση νατρίου και την απέκκριση καλίου στον νεφρώνα.
Η αλισκιρένη εμποδίζει την παραπάνω διαδικασία συνδεόμενη με τη ρενίνη στην ενεργό της θέση, σταματώντας τη διάσπαση της αγγειοτενσίνης, αναστέλλοντας με τη σειρά της τον σχηματισμό αγγειοτενσίνης Ι. Αυτό τερματίζει την αλληλουχία των μηχανισμών που μεσολαβούνται από την αγγειοτενσίνη ΙΙ και κανονικά αυξάνουν την αρτηριακή πίεση.
Η αλισκιρένη είναι ένας μη πεπτιδικός αναστολέας ρενίνης. Η ρενίνη καταλύει τη μετατροπή του αγγειοτενσινογόνου σε αγγειοτενσίνη Ι, την αρχική και ρυθμιστική ενζυμική αντίδραση του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RAAS). Η αγγειοτενσίνη Ι στη συνέχεια διασπάται σε αγγειοτενσίνη ΙΙ από το αγγειοτενσινογόνο μετατρεπτικό ένζυμο (ACE). Η αγγειοτενσίνη ΙΙ έχει αγγειοσυστολικές και αλδοστεροεκκριτικές επιδράσεις, οι οποίες αυξάνουν την αρτηριακή πίεση. Όλα τα φάρμακα που αναστέλλουν το RAAS, συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων ρενίνης, καταστέλλουν την αναστολή ανάδρασης της έκκρισης ρενίνης, οδηγώντας σε αντισταθμιστική αύξηση των συγκεντρώσεων ρενίνης στο πλάσμα. Όταν συμβαίνει αυτή η αύξηση κατά τη θεραπεία με αναστολείς ACE ή ανταγωνιστές υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ, το αποτέλεσμα είναι η αυξημένη δραστηριότητα ρενίνης στο πλάσμα (PRA). Επειδή η αλισκιρένη συνδέεται με υψηλή συγγένεια με την πλάσμα ρενίνη, η αλισκιρένη αναστέλλει τις επιδράσεις των αυξημένων συγκεντρώσεων ρενίνης και τη μετατροπή του αγγειοτενσινογόνου σε αγγειοτενσίνη Ι, με αποτέλεσμα μειωμένη PRA και μειωμένες συγκεντρώσεις αγγειοτενσίνης Ι, αγγειοτενσίνης ΙΙ και αλδοστερόνης. Δεν είναι γνωστό εάν η αλισκιρένη επηρεάζει άλλα συστατικά του RAAS (π.χ., ACE, μη-ACE μονοπάτια).
Η ρενίνη εκκρίνεται από το νεφρό ως απόκριση σε μειώσεις του όγκου του αίματος και της νεφρικής αιμάτωσης. Η ρενίνη διασπά το αγγειοτενσινογόνο σε αδιάφορο δεκαπεπτίδιο αγγειοτενσίνη Ι (Ang I). Το Ang I μετατρέπεται στο ενεργό οκταπεπτίδιο αγγειοτενσίνη ΙΙ (Ang II) μέσω ACE και μη-ACE μονοπατιών. Το Ang II είναι ένας ισχυρός αγγειοσυσταλτικός παράγοντας και οδηγεί στην απελευθέρωση κατεχολαμινών από τον μυελό των επινεφριδίων και τις προ-συνδετικές νευρικές απολήξεις. Προάγει επίσης την έκκριση αλδοστερόνης και την επαναρρόφηση νατρίου. Μαζί, αυτές οι επιδράσεις αυξάνουν την αρτηριακή πίεση. Το Ang II αναστέλλει επίσης την απελευθέρωση ρενίνης, παρέχοντας έτσι αρνητική ανάδραση στο σύστημα. Αυτός ο κύκλος, από τη ρενίνη μέσω της αγγειοτενσίνης έως την αλδοστερόνη και ο σχετικός βρόχος αρνητικής ανάδρασης, είναι γνωστός ως σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RAAS). Η αλισκιρένη είναι ένας άμεσος αναστολέας ρενίνης, μειώνοντας τη δραστηριότητα ρενίνης στο πλάσμα (PRA) και αναστέλλοντας τη μετατροπή του αγγειοτενσινογόνου σε Ang I. Δεν είναι γνωστό εάν η αλισκιρένη επηρεάζει άλλα συστατικά του RAAS, π.χ., ACE ή μη-ACE μονοπάτια.
Η αλισκιρένη… δρα στο σημείο ενεργοποίησης του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης, ή συστήματος ρενίνης, αναστέλλοντας τη μετατροπή του αγγειοτενσινογόνου σε αγγειοτενσίνη Ι από τη ρενίνη και μειώνοντας έτσι τον σχηματισμό αγγειοτενσίνης ΙΙ από το αγγειοτενσινογόνο μετατρεπτικό ένζυμο (ACE) και από μονοπάτια ανεξάρτητα από το ACE. Η αλισκιρένη είναι ένας εξαιρετικά ισχυρός αναστολέας της ανθρώπινης ρενίνης in vitro (συγκέντρωση αλισκιρένης που παράγει 50% αναστολή της ρενίνης 0,6 nmol/L)…
Η αλισκιρένη είναι ένας από του στόματος ενεργός άμεσος αναστολέας ρενίνης που αναστέλλει τη σύνθεση αγγειοτενσίνης Ι συνδεόμενος με την ενεργό ρενίνη σε μια βαθιά σχισμή της μοριακής της δομής, τη θέση υδρόλυσης του δεσμού Leu10-Val11 του αγγειοτενσινογόνου. Σε αντίθεση με τους αναστολείς του αγγειοτενσινογόνου μετατρεπτικού ενζύμου (ACE), η αλισκιρένη εξαλείφει το κύριο υπόστρωμα για το φαινόμενο ‘διαφυγής’ (σύνθεση αγγειοτενσίνης ΙΙ από αγγειοτενσίνη Ι μέσω εναλλακτικών ενζυμικών οδών). Η πιθανότητα η αντιυπερτασική δράση της αλισκιρένης να διαφέρει από αυτή των αναστολέων ACE πρέπει να αποδειχθεί σε ειδικά σχεδιασμένες κλινικές δοκιμές. Τα τελευταία 2 χρόνια, έχουν δημοσιευθεί τρεις μελέτες που συνέκριναν άμεσα την αλισκιρένη με τη ραμιπρίλη, σε ασθενείς με υπέρταση. /Ερευνητές/ πραγματοποίησαν μια συνδυασμένη ανάλυση αυτών των μελετών. Για να αποφευχθεί η παρεμβολή πρόσθετων φαρμάκων, η ανάλυση περιορίστηκε σε περιόδους μελέτης όπου τα δύο φάρμακα χορηγήθηκαν ως μονοθεραπεία. Σε κάθε μεμονωμένη μελέτη, η συστολική αρτηριακή πίεση (BP) ήταν ελαφρώς χαμηλότερη με την αλισκιρένη. Συνολικά, η συστολική αρτηριακή πίεση ήταν χαμηλότερη με την αλισκιρένη από ό,τι με τη ραμιπρίλη (σταθμισμένη μέση διαφορά μεταξύ των θεραπειών 1,84 mmHg· μοντέλο σταθερών επιδράσεων· p < 0,0001· και 1,87 mmHg· μοντέλο τυχαίων επιδράσεων· p = 0,0055). Η τυποποιημένη μέση διαφορά μεταξύ των θεραπειών ήταν 2,58 (μοντέλο σταθερών επιδράσεων· p < 0,0001) και 2,92 (μοντέλο τυχαίων επιδράσεων· p = 0,0017) υπέρ της αλισκιρένης. Σε σύγκριση με τη ραμιπρίλη, η αλισκιρένη μπορεί να προκάλεσε μια πληρέστερη ‘ανάντη’ αναστολή του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης, με επακόλουθη μεγαλύτερη καταστολή της αγγειοτενσίνης ΙΙ. Μια άλλη πιθανή εξήγηση μπορεί να είναι ο μεγαλύτερος τελικός χρόνος ημίσειας αποβολής της αλισκιρένης (περίπου 40 ώρες) σε σύγκριση με τη ραμιπριλάτη (13-17 ώρες). Αυτά τα δεδομένα παρέχουν περαιτέρω αποδείξεις ότι η μονοθεραπεία με αλισκιρένη παρέχει παρατεταμένη μείωση της ΑΠ καθ’ όλη τη διάρκεια των 24 ωρών.
Για περισσότερα δεδομένα Μηχανισμού Δράσης (Πλήρη) για την Αλισκιρένη (σύνολο 7), επισκεφθείτε τη σελίδα καταγραφής HSDB.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Η αλισκιρένη απορροφάται από το γαστρεντερικό σωλήνα και απορροφάται ελάχιστα με βιοδιαθεσιμότητα μεταξύ 2,0% και 2,5%. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις αλισκιρένης στο πλάσμα επιτυγχάνονται μεταξύ 1 έως 3 ωρών μετά τη χορήγηση. Οι σταθερές συγκεντρώσεις αλισκιρένης επιτυγχάνονται εντός 7-8 ημερών από την τακτική χορήγηση.
Η αλισκιρένη απεκκρίνεται κυρίως μέσω της ηπατοχολικής οδού και μέσω οξειδωτικού μεταβολισμού από ηπατικά κυτοχρωμικά ένζυμα. Περίπου το ένα τέταρτο της απορροφούμενης δόσης εμφανίζεται στα ούρα ως αμετάβλητο μητρικό φάρμακο. Μια φαρμακοκινητική μελέτη με ραδιοσημασμένη αλισκιρένη ανίχνευσε 0,6% ραδιενέργεια στα ούρα και πάνω από 80% στα κόπρανα, υποδηλώνοντας ότι η αλισκιρένη αποβάλλεται κυρίως μέσω της κοπρανικής οδού.
Η αμετάβλητη αλισκιρένη αποτελεί περίπου το 80% του φαρμάκου που ανιχνεύεται στο πλάσμα.
Η αλισκιρένη αποβάλλεται μερικώς στα νεφρά, και δεν έχουν καθοριστεί δεδομένα ασφάλειας για ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη από 30 mL/min. Μια φαρμακοκινητική μελέτη αποκάλυψε μέση νεφρική κάθαρση 1280 +/- 500 mL/ώρα σε υγιείς εθελοντές.
Ελάχιστα απορροφήσιμη· η από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα είναι περίπου 2,5%.
Τα σταθερά επίπεδα στο αίμα επιτυγχάνονται σε περίπου 7-8 ημέρες.
Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα συνήθως επιτυγχάνονται εντός 1-3 ωρών μετά από από του στόματος χορήγηση. Σημαντικό ποσοστό (85-90%) της αντιυπερτασικής δράσης επιτυγχάνεται εντός 2 εβδομάδων από την έναρξη της θεραπείας.
Γεύμα πλούσιο σε λιπαρά μειώνει τη μέση AUC και τη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα κατά 71% και 85%, αντίστοιχα· ωστόσο, σε κλινικές μελέτες, το φάρμακο χορηγήθηκε χωρίς να απαιτείται σταθερή σχέση χορήγησης με τα γεύματα.
Για περισσότερα δεδομένα Απορρόφησης, Κατανομής και Απέκκρισης (Πλήρη) για την Αλισκιρένη (σύνολο 12), επισκεφθείτε τη σελίδα καταγραφής HSDB.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
Συγγένεια Πρωτεϊνών
Η συγγένεια της αλισκιρένης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος κυμαίνεται από 47-51%.
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Περίπου το 80% του φαρμάκου στο πλάσμα μετά από από του στόματος χορήγηση είναι αμετάβλητο. Δύο κύριοι μεταβολίτες αποτελούν περίπου το 1-3% της αλισκιρένης στο πλάσμα. Ένας μεταβολίτης είναι ένα O-απομεθυλιωμένο αλκοολικό παράγωγο και ο άλλος είναι ένα καρβοξυλικό οξύ παράγωγο. Μπορεί επίσης να ανιχνευθούν στο πλάσμα δευτερεύοντες οξειδωτικοί και υδρολυτικοί μεταβολίτες.
Η ποσότητα της απορροφούμενης δόσης που υφίσταται μεταβολισμό δεν έχει καθοριστεί· ωστόσο, το φάρμακο φαίνεται να υφίσταται ελάχιστο ηπατικό μεταβολισμό. Το ισόμορφο CYP 3A4 φαίνεται να είναι το κύριο ένζυμο που είναι υπεύθυνο για τον μεταβολισμό του φαρμάκου βάσει in vitro μελετών. Επίσης, αποτελεί υπόστρωμα για την P-γλυκοπρωτεΐνη.
Οι κύριες μεταβολικές οδοί για την αλισκιρένη ήταν η O-απομεθυλίωση στην πλευρική αλυσίδα φαινυλ-προποξυ ή στην ομάδα 3-μεθοξυ-προποξυ, με περαιτέρω οξείδωση στο παράγωγο του καρβοξυλικού οξέος.
… Οι δύο κύριοι οξειδωτικοί μεταβολίτες της αλισκιρένης αποτελούν λιγότερο από το 5% του φαρμάκου στο πλάσμα κατά τη στιγμή της μέγιστης συγκέντρωσης. …
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Χρόνος Ημίσειας Ζωής
Ο χρόνος ημίσειας ζωής στο πλάσμα για την αλισκιρένη μπορεί να κυμαίνεται από 30 έως 40 ώρες με χρόνο ημίσειας ζωής συσσώρευσης περίπου 24 ωρών.
Ο χρόνος ημίσειας ζωής συσσώρευσης είναι περίπου 24 ώρες.
… Οι τελικοί χρόνοι ημίσειας ζωής για τη ραδιενέργεια και την αλισκιρένη στο πλάσμα ήταν 49 ώρες και 44 ώρες, αντίστοιχα. …
Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής είναι περίπου 24-40 ώρες· παρατηρείται ευρεία διακύμανση μεταξύ των ασθενών.
category
PubChem
MeSH classification
expand_more
MeSH classification
MeSH Φαρμακολογική Ταξινόμηση
Παράγοντες που αναστέλλουν τη δραστηριότητα της RENIN και προκαλούν ΑΓΓΕΙΟΔΙΑΣΤΟΛΗ.
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
FDA Φαρμακολογική Ταξινόμηση
502FWN4Q32
ALISKIREN
Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αναστολέας Ρενίνης
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Ρενίνης
Η αλισκιρένη είναι Αναστολέας Ρενίνης. Ο μηχανισμός δράσης της αλισκιρένης είναι ως Αναστολέας Ρενίνης.
ALISKIREN
Αναστολέας Ρενίνης [EPC]· Αναστολείς Ρενίνης [MoA]
Ημίσεια ζωή
Δέσμευση πρωτεϊνών
Βιοδιαθεσιμότητα
Απέκκριση
Scientific Profile
MeSH Φαρμακολογική Ταξινόμηση
Παράγοντες που αναστέλλουν τη δραστηριότητα της RENIN και προκαλούν ΑΓΓΕΙΟΔΙΑΣΤΟΛΗ.