AMRUBICIN
#N/A
**Φαρμακοδυναμική** Η ομάδα των αντιβιοτικών _ανθρακυκλίνης γλυκοσίδης_, στην οποία ανήκει η αμρουμπικίνη, περιλαμβάνει ισχυρούς αντικαρκινικούς παράγοντες με ισχυρή δράση τόσο σε συμπαγείς όγκους όσο και σε αιματολογικές κακοήθειες. Αποτελούν το κύριο αντικείμενο μελέτης για τη …
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Η ομάδα των αντιβιοτικών ανθρακυκλίνης γλυκοσίδης, στην οποία ανήκει η αμρουμπικίνη, περιλαμβάνει ισχυρούς αντικαρκινικούς παράγοντες με ισχυρή δράση τόσο σε συμπαγείς όγκους όσο και σε αιματολογικές κακοήθειες. Αποτελούν το κύριο αντικείμενο μελέτης για τη θεραπεία νεοπλασματικών νόσων σε ενήλικες και παιδιά. Η αμρουμπικίνη είναι ένα παράγωγο 9-αμινοανθρακυκλίνης και προάγει την αναστολή της κυτταρικής ανάπτυξης σταθεροποιώντας τα συμπλέγματα πρωτεΐνης-DNA, ακολουθούμενη από θραύσεις διπλής έλικας DNA, οι οποίες διαμεσολαβούνται από το ένζυμο τοποϊσομεράση-ΙΙ. Έχουν παρατηρηθεί πολλαπλές μοριακές επιδράσεις των ανθρακυκλινών (π.χ. διαμεσολάβηση στο DNA, αναστολή τοποϊσομεράσης ΙΙ, και σταθεροποίηση διαχωρίσιμων συμπλεγμάτων τοποϊσομεράσης ΙΙα). Η αμρουμπικίνη εμφανίζει μειωμένη διαμεσολάβηση στο DNA σε σύγκριση με τη δοξορουμπικίνη. Η μειωμένη αλληλεπίδραση με το DNA πιθανώς επηρεάζει την ενδοκυττάρια κατανομή, καθώς η αμρουμπικίνη και ο μεταβολίτης της, αμρουμπικινολη, κατανέμονται διαφορετικά. Η αμρουμπικίνη έδειξε 20% κατανομή στον πυρήνα κυττάρων P388 σε σύγκριση με 80% πυρηνική κατανομή που έδειξε η δοξορουμπικίνη. Οι ανασταλτικές επιδράσεις της αμρουμπικίνης στην κυτταρική ανάπτυξη φαίνεται να οφείλονται κυρίως στην αναστολή της τοποϊσομεράσης ΙΙ.
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Ως ανθρακυκλίνη, η αμρουμπικίνη έχει αντιμιτωτική και κυτταροτοξική δράση μέσω διαφόρων μηχανισμών. Η αμρουμπικίνη σχηματίζει σύμπλοκα με το DNA μέσω διαμεσολάβησης μεταξύ ζευγών βάσεων, και αναστέλλει τη δραστηριότητα του ενζύμου τοποϊσομεράση ΙΙ σταθεροποιώντας το σύμπλοκο DNA-τοποϊσομεράση ΙΙ, γεγονός που εμποδίζει το τμήμα επανασύνδεσης της αντίδρασης διάσπασης-επανασύνδεσης που καταλύει κανονικά η τοποϊσομεράση ΙΙ. Η τοποϊσομεράση ΙΙ είναι ένα ένζυμο που βρίσκεται στον πυρήνα και ρυθμίζει τη δομή του DNA μέσω διάσπασης και επανασύνδεσης διπλής έλικας, τροποποιώντας έτσι την αντιγραφή και μεταγραφή του DNA. Η αναστολή του ενζύμου οδηγεί σε αναστολή της αντιγραφής του DNA και διακοπή της κυτταρικής ανάπτυξης με παύση του κυτταρικού κύκλου στη φάση G2/M. Ο μηχανισμός με τον οποίο η αμρουμπικίνη αναστέλλει την τοποϊσομεράση ΙΙ του DNA πιστεύεται ότι είναι μέσω της σταθεροποίησης του διαχωρίσιμου συμπλέγματος DNA–topo II, καταλήγοντας σε αποτυχία επανασύνδεσης και θραύση της αλυσίδας DNA. Η βλάβη στο DNA πυροδοτεί την ενεργοποίηση των κασπασών-3 και -7 και τη διάσπαση του ενζύμου PARP (Poly ADP ribose polymerase), οδηγώντας σε απόπτωση και απώλεια της δυναμικής της μιτοχονδριακής μεμβράνης. Η αμρουμπικίνη, όπως όλες οι ανθρακυκλίνες, διαμεσολαβείται στο DNA και παράγει δραστικά μόρια οξυγόνου μέσω αλληλεπίδρασης με το NADPH, προκαλώντας κυτταρική βλάβη. Σε σύγκριση με τη δοξορουμπικίνη, ένα άλλο μέλος της κατηγορίας των ανθρακυκλινών, η αμρουμπικίνη συνδέεται με το DNA με 7 φορές χαμηλότερη συγγένεια και, ως εκ τούτου, απαιτούνται υψηλότερες συγκεντρώσεις αμρουμπικίνης για να προκληθεί εκτύλιξη του DNA.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Μέγιστες πλασματικές συγκεντρώσεις του ενεργού μεταβολίτη αμρουμπικινολής παρατηρήθηκαν από αμέσως μετά τη χορήγηση της αμρουμπικίνης έως 1 ώρα μετά τη χορήγηση. Οι πλασματικές συγκεντρώσεις της αμρουμπικινολής ήταν χαμηλές σε σύγκριση με τις πλασματικές συγκεντρώσεις της αμρουμπικίνης. Η AUC (περιοχή κάτω από την καμπύλη) της αμρουμπικινολής στο πλάσμα ήταν περίπου 10 φορές χαμηλότερη από την AUC της αμρουμπικίνης στο πλάσμα. Οι συγκεντρώσεις της αμρουμπικινολής ήταν υψηλότερες στα ερυθρά αιμοσφαίρια (RBCs) σε σύγκριση με το πλάσμα. Οι AUCs της αμρουμπικινολής κυμαίνονταν από 2,5 έως 57,9 φορές υψηλότερες στα ερυθρά αιμοσφαίρια (RBCs) σε σύγκριση με το πλάσμα. Επειδή η αμρουμπικινολή κατανέμεται στα RBCs περισσότερο από την αμρουμπικίνη, οι συγκεντρώσεις της αμρουμπικινολής και της αμρουμπικίνης στα RBCs ήταν αρκετά παρόμοιες. Η AUC της αμρουμπικινολής στα RBCs ήταν περίπου δύο φορές χαμηλότερη από την AUC της αμρουμπικίνης στα RBCs. Σε μία μελέτη, μετά από επαναλαμβανόμενη ημερήσια χορήγηση αμρουμπικίνης, παρατηρήθηκε συσσώρευση αμρουμπικινολής στο πλάσμα και στα RBCs. Την 3η ημέρα, η AUC της αμρουμπικινολής στο πλάσμα ήταν 1,2 έως 6 φορές υψηλότερη από τις τιμές της 1ης ημέρας· η AUC στα RBCs ήταν 1,2 έως 1,7 φορές υψηλότερη από τις τιμές της 1ης ημέρας. Μετά από 5 συνεχείς ημερήσιες δόσεις, οι AUCs της αμρουμπικινολής στο πλάσμα και στα RBCs ήταν 1,2 έως 2,0 φορές υψηλότερες από τις τιμές της 1ης ημέρας.
Σε μία μελέτη, η νεφρική απέκκριση αμρουμπικίνης και αμρουμπικινολής μετά τη χορήγηση αμρουμπικίνης αντιστοιχούσε στο 2,7% έως 19,6% της χορηγούμενης δόσης. Η ποσότητα της απεκκρινόμενης αμρουμπικινολής ήταν περίπου 10 φορές μεγαλύτερη από την απεκκρινόμενη αμρουμπικίνη. Η απέκκριση αμρουμπικίνης και των μεταβολιτών της είναι κυρίως ηπατοχολική. Εντεροηπατική ανακύκλωση αποδείχθηκε σε αρουραίους.
Μέτριος όγκος κατανομής (1,4 φορές το συνολικό σωματικό ύδωρ).
Η φαρμακοκινητική στο πλάσμα της αμρουμπικίνης σε ασθενείς με καρκίνο χαρακτηρίζεται από χαμηλή συνολική κάθαρση (22% της συνολικής ηπατικής ροής αίματος).
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
Σύνδεση με Πρωτεΐνες
Πραγματοποιήθηκε μελέτη σχετικά με τη σύνδεση της αμρουμπικίνης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος τόσο σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια όσο και σε εκείνους με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Σε εκείνους με ηπατική ανεπάρκεια, η σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος βρέθηκε να είναι 91,3–97,1% και σε εκείνους με φυσιολογική ηπατική λειτουργία, 82,0–85,3%.
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Ο κύριος μεταβολίτης (αμρουμπικινολή) σε αρουραίους και σκύλους είναι προϊόν αναγωγής από την κυτταροπλασματική καρβονυλική αναγωγάση στην ομάδα καρβονυλίου C-13. Άλλα ένζυμα που συμμετέχουν στο μεταβολισμό της αμρουμπικίνης και της αμρουμπικινολής ήταν η νικοτιναμίδη αδενίνη δινουκλεοτιδίου φωσφορική, αναγόμενη μορφή (NADPH)–P450 αναγωγάση και νικοτιναμίδη αδενίνη δινουκλεοτιδίου [φωσφορική] (NAD[P]H)-κινόνη οξειδοαναγωγάση. Δώδεκα επιπλέον μεταβολίτες ανιχνεύθηκαν in vivo και in vitro σε μία μελέτη. Οι μέγιστες πλασματικές συγκεντρώσεις του ενεργού μεταβολίτη αμρουμπικινολής παρατηρήθηκαν από αμέσως μετά τη χορήγηση έως 1 ώρα μετά τη χορήγηση. Αυτοί περιλάμβαναν τέσσερις αγλυκονικούς μεταβολίτες, δύο αμρουμπικινολικές γλυκουρονίδες, απενεχοποιημένη αμρουμπικίνη και πέντε εξαιρετικά πολικούς άγνωστους μεταβολίτες. Η in vitro δραστηριότητα αναστολής της κυτταρικής ανάπτυξης των ελάσσονων μεταβολιτών ήταν σημαντικά χαμηλότερη από αυτήν της αμρουμπικινολής. Η απέκκριση αμρουμπικίνης και των μεταβολιτών της είναι κυρίως ηπατοχολική. Εντεροηπατική ανακύκλωση αποδείχθηκε σε αρουραίους.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής
20-30 ώρες. Σε μελέτη σε σκύλους, οι πλασματικές συγκεντρώσεις αμρουμπικίνης ακολούθησαν διφασικό πρότυπο με μέγιστες συγκεντρώσεις που παρατηρήθηκαν αμέσως μετά τη χορήγηση, ακολουθούμενες από α και β χρόνους ημίσειας ζωής (t1/2) ± SD 0,06 ± 0,01 και 2,0 ± 0,3 ώρες, αντίστοιχα.
category
PubChem
MeSH classification
expand_more
MeSH classification
Ταξινόμηση MeSH Φαρμακολογίας
Ουσίες που αναστέλλουν ή προλαμβάνουν τον πολλαπλασιασμό των ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΩΝ.
Ημίσεια ζωή
Δέσμευση πρωτεϊνών
Απέκκριση
Scientific Profile
Ταξινόμηση MeSH Φαρμακολογίας
Ουσίες που αναστέλλουν ή προλαμβάνουν τον πολλαπλασιασμό των ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΩΝ.