ASTEMIZOLE
Αστεμιζόλη
Το astemizole ήταν ένδειξη για την ανακούφιση των συμπτωμάτων αλλεργίας, ιδιαίτερα ρινίτιδας και επιπεφυκοίτιδας. Έχει αποσυρθεί από την αγορά ωστόσο λόγω ανησυχίας για αρρυθμίες.
Κλινική Σύνοψη
Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank
clinical_notes
DrugBank
Ενδείξεις
expand_more
Ενδείξεις
neurology
DrugBank
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
monitor_heart
DrugBank
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
biotech
PubChem
Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακοκινητική
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
bloodtype
PubChem
Απέκκριση
expand_more
Απέκκριση
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
DrugBank
Description
expand_more
Description
DrugBank
Indication
expand_more
Indication
DrugBank
Pharmacology
expand_more
Pharmacology
DrugBank
Mechanism of action
expand_more
Mechanism of action
DrugBank
Absorption
expand_more
Absorption
DrugBank
Half life
expand_more
Half life
DrugBank
Protein binding
expand_more
Protein binding
DrugBank
Toxicity
expand_more
Toxicity
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Astemizole (Αστεμιζόλη) είναι ένας ανταγωνιστής των Η1-ιστοαμινεργικών υποδοχέων δεύτερης γενιάς. Δεν διαπερνά σημαντικά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και, επομένως, δεν προκαλεί υπνηλία ή καταστολή του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος σε συνήθεις δόσεις.
Προσοχή: Παρατεταμένο διάστημα QT και torsade de pointes σχετίζονται με τη λήψη αστεμιζόλης και αποδίδονται στην αναστολή των ιοντικών ρευμάτων καλίου που προκαλούν επαναπόλωση, ειδικότερα στην ταχέως ενεργοποιούμενη συνιστώσα της καθυστερημένης ανορθωτικής ιοντικής ροής iKr. Ο μεταβολίτης δεσμεθυλαστεμιζόλη αναστέλλει την επαναπολωτική ιοντική ροή καλίου iKr με υψηλή συγγένεια. Η κλινική παρατήρηση παράτασης του διαστήματος QT και torsade de pointes που εμφανίζεται με τη λήψη αστεμιζόλης μπορεί να οφείλεται κυρίως στις προαρρυθμικές επιδράσεις του μεταβολίτη της, δεσμεθυλαστεμιζόλης.
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης Astemizole (Αστεμιζόλη) ανταγωνίζεται την ισταμίνη για τη δέσμευση στις θέσεις των Η1-υποδοχέων στον γαστρεντερικό σωλήνα, τη μήτρα, τα μεγάλα αιμοφόρα αγγεία και τον βρογχικό μυ. Αυτή η αναστρέψιμη δέσμευση της αστεμιζόλης στους Η1-υποδοχείς καταστέλλει τον σχηματισμό οιδήματος, ερυθρότητας και κνησμού που προκύπτουν από τη δραστηριότητα της ισταμίνης. Καθώς το φάρμακο δεν διαπερνά εύκολα τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και προτιμησιακά δεσμεύεται στους περιφερικούς Η1-υποδοχείς αντί για αυτούς εντός του εγκεφάλου, η καταστολή του ΚΝΣ είναι ελάχιστη. Η αστεμιζόλη μπορεί επίσης να δράσει σε Η3-υποδοχείς, προκαλώντας ανεπιθύμητες ενέργειες.
Τα αντιισταμινικά είναι αποτελεσματική θεραπεία για καταστάσεις που μεσολαβούνται από την ισταμίνη, συμπεριλαμβανομένης της εποχικής και χρόνιας αλλεργικής ρινίτιδας και της χρόνιας κνίδωσης. Μπορεί επίσης να έχουν θεραπευτικό ρόλο στο άσθμα.
Μέχρι πρόσφατα, όλα τα αντιισταμινικά προκαλούσαν κάποιο βαθμό υπνηλίας, καθώς και αντιχολινεργικές παρενέργειες. Έχουν πλέον αναπτυχθεί αρκετά μη-υπνωτικά αντιισταμινικά. Τα στοιχεία υποδηλώνουν ότι η απουσία κεντρικών νευρικών επιδράσεων οφείλεται στην έλλειψη διείσδυσης στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Επίσης, δεν παρουσιάζουν σημαντική δέσμευση σε χολινεργικούς υποδοχείς. Δύο από αυτά τα μη-υπνωτικά αντιισταμινικά, η τερφεναδίνη και η αστεμιζόλη, έχουν νέους χαρακτηριστικούς δεσμούς με τον Η1-ιστοαμινεργικό υποδοχέα, εμφανίζοντας μη αναστρέψιμη δέσμευση σε υψηλότερες συγκεντρώσεις.
Στους ανθρώπους, η αστεμιζόλη έχει ένα αξιοσημείωτα μεγάλο χρόνο ημιζωής αποβολής, της τάξης των 12 έως 18 ημερών για τους μεταβολίτες. Κλινικές δοκιμές έχουν δείξει ότι αυτά τα νεότερα αντιισταμινικά είναι εξίσου αποτελεσματικά με τα κλασικά αντιισταμινικά και ότι δεν έχουν μεγαλύτερη συχνότητα κεντρικών νευρικών ή αντιχολινεργικών παρενεργειών από το εικονικό φάρμακο.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
- Απορρόφηση: Ταχεία απορρόφηση από τον γαστρεντερικό σωλήνα.
- Χρόνος μέγιστης συγκέντρωσης: Εντός 1 ώρας.
- Επίδραση τροφής: Μετά από ταυτόχρονη χορήγηση με τροφή, η από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα του φαρμάκου μειώνεται κατά 60%.
- Κατανομή: Δεν είναι γνωστό εάν η αστεμιζόλη διανέμεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα. Η αστεμιζόλη διανέμεται στο γάλα σκύλων.
- Απέκκριση: Σχεδόν πλήρως μεταβολίζεται στο ήπαρ και κυρίως απεκκρίνεται στα κόπρανα.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
Συγγένεια με πρωτεΐνες πλάσματος
96.7%
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Η αστεμιζόλη απορροφάται καλά από του στόματος χορηγούμενη, αλλά υφίσταται εκτεταμένο μεταβολισμό πρώτης διόδου σε O-δεσμεθυλαστεμιζόλη. Η δεσμεθυλαστεμιζόλη σχηματίζεται στα μικροσωμιακά συστήματα του λεπτού εντέρου, καθώς και του ήπατος, υποδηλώνοντας το ρόλο των κυτοχρωμάτων P450 (P450s) στον μεταβολισμό πρώτης διόδου της αστεμιζόλης. Ωστόσο, οι ανθρώπινοι P450 που εμπλέκονται στην O-απομεθυλίωση της αστεμιζόλης δεν έχουν ταυτοποιηθεί, και η εμπλοκή δώδεκα γνωστών φαρμακομεταβολιζόμενων P450 έχει απορριφθεί. Κατά τη διάρκεια της μελέτης ταυτοποίησης P450, βρέθηκαν υψηλότερες δραστηριότητες της O-απομεθυλίωσης της αστεμιζόλης στο λεπτό έντερο κουνελιού παρά στο ήπαρ (περίπου 3-πλάσιες). Αυτά τα δεδομένα υποδηλώνουν πιθανή εμπλοκή του CYP2J, καθώς οι P450 που ανήκουν σε αυτή την υποοικογένεια εκφράζονται κατά κύριο λόγο στο λεπτό έντερο κουνελιών.
Τρεις μεταβολίτες της αστεμιζόλης ανιχνεύθηκαν σε ανθρώπινο ηπατικό μικροσωμιακό σύστημα, δηλαδή δεσμεθυλαστεμιζόλη (DES-AST), 6-υδροξυαστεμιζόλη (6OH-AST) και νοραστεμιζόλη (NOR-AST) με αναλογία 7.4:2.8:1. Πειράματα με ανασυνδυασμένα P450 και αντισώματα υποδεικνύουν αμελητέο ρόλο του CYP3A4 στην κύρια μεταβολική οδό της αστεμιζόλης, δηλαδή τον σχηματισμό DES-AST, αν και ο CYP3A4 μπορεί να διαμεσολαβεί τις σχετικά δευτερεύουσες μεταβολικές οδούς προς 6OH-AST και NOR-AST. Ο ανασυνδυασμένος CYP2D6 καταλύει τον σχηματισμό 6OH-AST και DES-AST. Μελέτες με ανθρώπινα ηπατικά μικροσωμάτια, ωστόσο, υποδηλώνουν κύριο ρόλο μιας μονο-P450 στον σχηματισμό DES-AST.
Η αστεμιζόλη μεταβολίζεται από τον CYP3A4. Σχεδόν πλήρως μεταβολίζεται στο ήπαρ και κυρίως απεκκρίνεται στα κόπρανα.
Η αστεμιζόλη έχει γνωστούς ανθρώπινους μεταβολίτες που περιλαμβάνουν νοραστεμιζόλη, 6-υδροξυαστεμιζόλη, 2-(4-υδροξυφαινυλ)αιθανάλη και 6-δεσμεθυλαστεμιζόλη.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Χρόνος Ημιζωής
Στους ανθρώπους, η αστεμιζόλη έχει ένα αξιοσημείωτα μεγάλο χρόνο ημιζωής αποβολής, της τάξης των 12 έως 18 ημερών για τους μεταβολίτες. Με πολλαπλές δόσεις: 7 έως 9 ημέρες (αρχική); 19 ημέρες (τελική).
Ο ενεργός μεταβολίτης της αστεμιζόλης (δεσμεθυλ-αστεμιζόλη) έχει τιμή 9.5 ημέρες.
category
PubChem
MeSH classification
expand_more
MeSH classification
Ταξινόμηση MeSH (Φαρμακολογική)
Ουσίες που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία αλλεργικών αντιδράσεων. Τα περισσότερα από αυτά τα φάρμακα δρουν εμποδίζοντας την απελευθέρωση φλεγμονωδών διαμεσολαβητών ή αναστέλλοντας τις δράσεις των απελευθερωμένων διαμεσολαβητών στα κύτταρα-στόχους τους (Από AMA Drug Evaluations Annual, 1994, p475).
Μια κατηγορία μη-υπνωτικών φαρμάκων που δεσμεύονται αλλά δεν ενεργοποιούν τους υποδοχείς ισταμίνης (ΑΝΤΙΣΤΡΟΦΗ ΔΡΑΣΗ ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ), μπλοκάροντας έτσι τις δράσεις της ισταμίνης ή των αγωνιστών της ισταμίνης. Αυτά τα αντιισταμινικά αντιπροσωπεύουν μια ετερογενή ομάδα ενώσεων με διαφορετικές χημικές δομές, παρενέργειες, κατανομή και μεταβολισμό. Σε σύγκριση με τα πρώιμα (πρώτης γενιάς) αντιισταμινικά, αυτά τα μη-υπνωτικά αντιισταμινικά έχουν μεγαλύτερη ειδικότητα υποδοχέων, χαμηλότερη διείσδυση στον ΑΙΜΑΤΟΕΓΚΕΦΑΛΙΚΟ ΦΡΑΓΜΟ και είναι λιγότερο πιθανό να προκαλέσουν υπνηλία ή ψυχοκινητική δυσλειτουργία.
Ημίσεια ζωή
Δέσμευση πρωτεϊνών
Απέκκριση
Scientific Profile
Ταξινόμηση MeSH (Φαρμακολογική)
Ουσίες που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία αλλεργικών αντιδράσεων. Τα περισσότερα από αυτά τα φάρμακα δρουν εμποδίζοντας την απελευθέρωση φλεγμονωδών διαμεσολαβητών ή αναστέλλοντας τις δράσεις των απελευθερωμένων διαμεσολαβητών στα κύτταρα-στόχους τους (Από AMA Drug Evaluations Annual, 1994, p475).
Μια κατηγορία μη-υπνωτικών φαρμάκων που δεσμεύονται αλλά δεν ενεργοποιούν τους υποδοχείς ισταμίνης (ΑΝΤΙΣΤΡΟΦΗ ΔΡΑΣΗ ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ), μπλοκάροντας έτσι τις δράσεις της ισταμίνης ή των αγωνιστών της ισταμίνης. Αυτά τα αντιισταμινικά αντιπροσωπεύουν μια ετερογενή ομάδα ενώσεων με διαφορετικές χημικές δομές, παρενέργειες, κατανομή και μεταβολισμό. Σε σύγκριση με τα πρώιμα (πρώτης γενιάς) αντιισταμινικά, αυτά τα μη-υπνωτικά αντιισταμινικά έχουν μεγαλύτερη ειδικότητα υποδοχέων, χαμηλότερη διείσδυση στον ΑΙΜΑΤΟΕΓΚΕΦΑΛΙΚΟ ΦΡΑΓΜΟ και είναι λιγότερο πιθανό να προκαλέσουν υπνηλία ή ψυχοκινητική δυσλειτουργία.