CLADRIBINE
Κλαδριβίνη
**Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία**: αντιμεταβολίτες, ανάλογα της πουρίνης, κωδικός ATC: L01BB04 Η χημική ονομασία της κλαδριβίνης είναι 2-χλωρο-6-αμινο-9-(2-δεοξυ-β-Dερυθροπεντοφουρανοσύλη) πουρίνη.
Ενδείξεις
Εγκεκριμένες ενδείξεις από το SPC, ομαδοποιημένες κατά ICD-10
-
C91 Λεμφοειδής λευχαιμία
Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Λευχαιμία από τριχωτά κύτταρα · Χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία εκ Β-κυττάρων
Πληροφορίες Συνταγογράφησης
Επιμελημένα δεδομένα από το SPC
medication
Μορφή & Εμφάνιση
ΠΧΠ (SPC) §3 · περιγραφή σκευάσματος LEUSTATIN
expand_more
Μορφή & Εμφάνιση
medication
Δοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Δοσολογία
- Οδός: Ενδοφλέβια έγχυση
- Δόση έναρξης: 0,09 mg/kg την ημέρα
- Τιτλοποίηση: Δεν συνιστώνται τροποποιήσεις του δοσολογικού σχήματος για τη λευχαιμία από τριχωτά κύτταρα. Για Χρόνια Λεμφοκυτταρική Λευχαιμία, η διάρκεια της θεραπείας εξαρτάται από την ανταπόκριση.
-
Ασθενείς με λευχαιμία από τριχωτά κύτταρα (ΛΤΚ)Δόση0,09 mg/kg την ημέραΜία μοναδική συνεδρία με συνεχή επταήμερη ενδοφλέβια στάγδην έγχυση. Επιπρόσθετες συνεδρίες μπορεί να φανούν ωφέλιμες σε ασθενείς που έχουν υποτροπή μετά από μια αρχική ανταπόκριση.
-
Ασθενείς με Χρόνια Λεμφοκυτταρική Λευχαιμία (ΧΛΛ)Δόση0,12 mg/kg/ημέρα (4,8 mg/m2/ημέρα)Μέγ. δόση6 μηνιαίους κύκλουςΣυνεχής έγχυση για 2 ώρες, στις ημέρες 1 μέχρι 5 ενός κύκλου 28 ημερών. Χορηγείται για 2 κύκλους μετά τη μέγιστη ανταπόκριση, μέχρι μέγιστο 6 μηνιαίων κύκλων. Η ανταπόκριση εκτιμάται στο τέλος κάθε 2 κύκλων. Οι μη ανταποκρινόμενοι ασθενείς να μην λαμβάνουν πάνω από 2 κύκλους θεραπείας.
block
Αντενδείξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αντενδείξεις
-
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχαΠληθυσμόςασθενείς
warning
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
-
Ισχυρός αντινεοπλασματικός παράγονταςΝα χορηγείται υπό την επίβλεψη ειδικευμένου γιατρού με εμπειρία στη χρήση αντινεοπλασματικής θεραπείας.
-
Αντοχή στη φλουδαραβίνη σε ΧΛΛΠληθυσμόςΑσθενείς με ΧΛΛ των οποίων η νόσος παρουσιάζει εξέλιξη ενώ λαμβάνει θεραπεία με φλουδαραβίνηΗ χρήση σε τέτοιους ασθενείς δεν συνιστάται.
-
Σοβαρές λοιμώξειςΣοβαρήΈχουν αναφερθεί σοβαρές λοιμώξεις (π.χ. λοίμωξη του αναπνευστικού, πνευμονία και ιογενείς λοιμώξεις του δέρματος), συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων (π.χ. σηψαιμία) (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).
-
Ενεργές λοιμώξειςΠληθυσμόςΑσθενείς με ενεργές λοιμώξειςΠρέπει να αντιμετωπίζονται για αυτές τις υποκείμενες παθήσεις πριν από τη χορήγηση θεραπείας με **Κλαδριβίνη**.
-
Θετική αντίδραση CoombsΠληθυσμόςΑσθενείς που έχουν ή απέκτησαν θετική αντίδραση CoombsΠρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για πιθανή αιμόλυση.
-
Σύνδρομο λύσης του όγκουΠληθυσμόςΑσθενείς με αρχικά υψηλό αριθμό λεμφοκυττάρωνΝα ληφθεί υπόψη η χορήγηση αλλοπουρινόλης και η επαρκής ενυδάτωση, ώστε να προληφθούν πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες της θεραπείας από σύνδρομο λύσης του όγκου.
-
ΛοιμώξειςΟι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά για λοιμώξεις.
-
Ερπητικές λοιμώξειςΠληθυσμόςΑσθενείς που παρουσιάζουν ερπητικές λοιμώξειςΠρέπει να θεραπεύονται με ακυκλοβίρη.
-
Περιεκτικότητα σε νάτριοΤο προϊόν περιέχει 38,2 mg νατρίου ανά φιαλίδιο, που ισοδυναμεί με 1,91% της συνιστώμενης από τον ΠΟΥ μέγιστης ημερήσιας πρόσληψης 2 g νατρίου μέσω διατροφής, για έναν ενήλικα.
-
Ηλικιωμένοι ασθενείςΠληθυσμόςΗλικιωμένοι ασθενείςΠρέπει να ακολουθούν θεραπεία μετά από ατομική αξιολόγηση και υπό προσεκτική παρακολούθηση των αιμοδιαγραμμάτων και της νεφρικής και ηπατικής λειτουργίας. Ο κίνδυνος πρέπει να αξιολογείται κατά περίπτωση.
-
Προϊούσα Πολυεστιακή Λευκοεγκεφαλοπάθεια (ΠΠΛ)ΘανατηφόραΈχουν αναφερθεί περιστατικά ΠΠΛ με την κλαδριβίνη, μεταξύ άλλων περιστατικά με θανατηφόρα έκβαση. Πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο ΠΠΛ σε ασθενείς με νέες ή επιδεινούμενες νευρολογικές, γνωστικές ή συμπεριφορικές ενδείξεις ή συμπτώματα. Η αξιολόγηση περιλαμβάνει νευρολογική γνωμάτευση, απεικόνιση μαγνητικού συντονισμού εγκεφάλου και ανάλυση ΕΝΥ για ιό John Cunningham (JC) μέσω PCR ή βιοψία εγκεφάλου. Το αρνητικό PCR δεν αποκλείει ΠΠΛ. Ελλείψει εναλλακτικής διάγνωσης, μπορεί να απαιτείται πρόσθετη παρακολούθηση και αξιολόγηση. Οι ασθενείς με υπόνοιες ΠΠΛ δεν πρέπει να λαμβάνουν περαιτέρω θεραπεία με κλαδριβίνη.
-
Καταστολή του μυελού των οστώνΝα αναμένεται καταστολή του μυελού των οστών, συμπεριλαμβανομένης της ουδετεροπενίας, της αναιμίας και της θρομβοπενίας. Είναι αναστρέψιμη και δοσοεξαρτώμενη. Οι μυελοκατασταλτικές επιδράσεις του ενέσιμου διαλύματος **Κλαδριβίνη** γίνονται πιο εμφανείς κατά τη διάρκεια του πρώτου μήνα μετά τη θεραπεία.
-
Καταστολή του μυελού των οστών σε προϋπάρχουσα διαταραχήΠληθυσμόςΑσθενείς με σοβαρή διαταραχή του μυελού των οστών οποιασδήποτε αιτιολογίαςΠρέπει να γίνεται προσεκτικός χειρισμός γιατί επιπρόσθετη καταστολή είναι αναμενόμενη (βλ. Εργαστηριακοί έλεγχοι και Ανεπιθύμητες ενέργειες).
-
Δευτερογενείς κακοήθειεςΠιθανός κίνδυνος λόγω παρατεταμένης ανοσοκαταστολής που σχετίζεται με τη χρήση νουκλεοσιδικών αναλόγων όπως το **Κλαδριβίνη**. Οι πρωτογενείς αιματολογικές κακοήθειες αποτελούν, επίσης, παράγοντα κινδύνου για τις δευτερογενείς κακοήθειες.
-
ΝευροτοξικότηταΣοβαρήΣοβαρή νευροτοξικότητα (συμπεριλαμβανομένων μη αναστρέψιμης παραπάρεσης και τετραπάρεσης) έχει αναφερθεί με υψηλές δόσεις. Σπάνια με συνιστώμενη δόση. Να εξεταστεί αναβολή ή διακοπή της θεραπείας σε περίπτωση εμφάνισης νευροτοξικότητας.
-
Πυρετός/Λοίμωξη (ΛΤΚ)ΠληθυσμόςΑσθενείς με ΛΤΚΠυρετός εμφανίστηκε στο 72% των ασθενών (89/124), κυρίως τον πρώτο μήνα, χωρίς τεκμηριωμένη λοίμωξη στις περισσότερες περιπτώσεις.
-
Πυρετός/Λοίμωξη (ΧΛΛ)ΠληθυσμόςΑσθενείς με ΧΛΛΠυρεξία αναφέρθηκε σε 22-24% των ασθενών κατά τον Κύκλο 1 και <3% στους επόμενους. 32,5% ανέφεραν τουλάχιστον μία λοίμωξη κατά τον Κύκλο 1.
-
Αντιμετώπιση εμπύρετων επεισοδίωνΠληθυσμόςΑσθενείς με ουδετεροπενίαΟι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά κατά τον πρώτο μήνα θεραπείας και να αντιμετωπίζονται με αντιμικροβιακά (εμπειρικά). Τα εμπύρετα επεισόδια πρέπει να ερευνώνται με κατάλληλες κλινικές διαγνωστικές εξετάσεις. Να αξιολογούνται οι κίνδυνοι/ωφέλεια χορήγησης σε ασθενείς με ενεργές λοιμώξεις. Να λαμβάνονται μέτρα για τη διατήρηση ικανοποιητικής ενυδάτωσης (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).
-
Σύνδρομο λύσης του όγκουΠληθυσμόςΑσθενείς με αιματολογικές κακοήθειες υψηλής νεοπλασματικής επιβάρυνσηςΈχουν αναφερθεί σπάνιες περιπτώσεις συνδρόμου λύσης του όγκου.
-
Οξεία νεφρική ανεπάρκειαΠληθυσμόςΑσθενείς που λάμβαναν υψηλές δόσεις του ενέσιμου διαλύματος **Κλαδριβίνη**Έχει αναπτυχθεί οξεία νεφρική ανεπάρκεια.
-
Χορήγηση σε νεφρική/ηπατική ανεπάρκειαΠληθυσμόςΑσθενείς με νεφρική ή ηπατική ανεπάρκειαΝα συνιστάται προσοχή κατά τη χορήγηση. Να εξεταστεί αναβολή ή διακοπή της θεραπείας σε περίπτωση νεφροτοξικότητας (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες και Υπερδοσολογία).
-
Καρκινογένεση/ΜεταλλαξιογένεσηΤο ενδεχόμενο καρκινογόνου δράσης της κλαδριβίνης δεν μπορεί να αποκλειστεί με βάση την καταδειχθείσα γονοτοξικότητά της.
-
Διαταραχή γονιμότηταςΠληθυσμόςΆνδρες που υποβάλλονται σε θεραπείαΠρέπει να ενημερώνονται ότι δεν πρέπει να τεκνοποιήσουν για διάστημα έως και 6 μήνες μετά την τελευταία δόση του **Κλαδριβίνη** (βλ. Κύηση και γαλουχία).
-
Παιδιατρικός πληθυσμόςΣοβαρή (μυελοκαταστολή), Θανατηφόρος (λοιμώξεις)ΠληθυσμόςΠαιδιάΗ ασφάλεια και αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί σε παιδιά. Σε μελέτη Φάσης Ι, η περιοριστική της δόσης τοξικότητα ήταν σοβαρή μυελοκαταστολή με έντονη ουδετεροπενία και θρομβοπενία, και θανατηφόρες συστηματικές βακτηριακές ή μυκητιασικές λοιμώξεις σε υψηλότερες δόσεις.
swap_horiz
Αλληλεπιδράσεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αλληλεπιδράσεις
-
Φάρμακα που προκαλούν μυελοκαταστολήπροσοχήΕπιδείνωση μυελοκαταστολήςΣύστασηΠροσοχή κατά τη συγχορήγηση ή μετά τη χορήγηση Κλαδριβίνη.
-
Ανοσοκατασταλτική ή μυελοκατασταλτική θεραπείαπροσοχήΕπιδείνωση ανοσοκαταστολής/μυελοκαταστολήςΣύστασηΕφιστάται η προσοχή πριν από τη χορήγηση.
-
Εμβόλια με ζώντες εξασθενημένους μικροοργανισμούςαντένδειξηΑυξημένος κίνδυνος λοιμώξεωνΣύστασηΔεν συνιστάται η χορήγηση.
-
Άλλα νουκλεοσιδικά ανάλογα (π.χ. φλουδαραβίνη, 2-δεσοξυκοφορμυκίνη)αντένδειξηΔιασταυρούμενη ανθεκτικότηταΣύστασηΔεν συνιστάται η ταυτόχρονη χορήγηση.
-
Φαρμακευτικά προϊόντα που υφίστανται ενδοκυτταρική φωσφορυλίωση (π.χ. αντι-ιικοί παράγοντες)αντένδειξηΑλληλεπιδράσειςΣύστασηΔεν συνιστάται η ταυτόχρονη χρήση.
-
Αναστολείς της πρόσληψης αδενοσίνης (π.χ. διδανοσίνη, τενοφοβίρη, αδεφοβίρη)αντένδειξηΑλληλεπιδράσειςΣύστασηΔεν συνιστάται η ταυτόχρονη χρήση.
sick
Ανεπιθύμητες ενέργειες
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Ανεπιθύμητες ενέργειες
- Κεφαλαλγία
- Ζάλη
- Επηρεασμένο επίπεδο συνείδησης
- Υπερτονία
- Νευροτοξικότητα (περιλαμβάνει περιφερική αισθητική νευροπάθεια, κινητική νευροπάθεια (παράλυση), πολυνευροπάθεια και παραπάρεση)
- Ναυτία
- Έμετος
- Διάρροια
- Δυσκοιλιότητα
- Μετεωρισμός
- Κοιλιακό άλγος (περιλαμβάνει κοιλιακή δυσφορία, κοιλιακό άλγος και άλγος άνω και κάτω κοιλιακής χώρας)
- Εξάνθημα (περιλαμβάνει ερύθημα, εξάνθημα (κηλιδώδες, κηλιδοβλατιδώδες, βλατιδώδες, κνησμώδες, φλυκταινώδες και ερυθηματώδες))
- Κνίδωση
- Υπεριδρωσία
- Εκχύμωση
- Πετέχειες
- Πορφύρα
- Κνησμός
- Σύνδρομο Stevens-Johnson
- Πυρεξία
- Κόπωση
- Εξασθένιση
- Αίσθημα κακουχίας
- Ρίγη
- Περιφερικό οίδημα
- Οίδημα
- Εντοπισμένο οίδημα
- Αντίδραση της θέσης χορήγησης (περιλαμβάνει αντίδραση της θέσης χορήγησης, αντίδραση της θέσης εισαγωγής καθετήρα (κυτταρίτιδα, ερύθημα, αιμορραγία και άλγος) και αντίδραση της θέσης έγχυσης (ερύθημα, οίδημα και άλγος))
- Φλεγμονή και/ή άλγος στη θέση της ένεσης
- Μυϊκή αδυναμία
- Μυαλγία
- Αρθραλγία
- Μειωμένη όρεξη
- Σύνδρομο λύσης όγκου
- Τρίζοντες ρόγχοι
- Βήχας
- Μη φυσιολογικό αναπνευστικό ψιθύρισμα
- Ρόγχοι
- Σηπτική καταπληξία
- Πνευμονία
- Βακτηριαιμία
- Κυτταρίτιδα
- Εντοπισμένη λοίμωξη
- Λοίμωξη ανώτερου αναπνευστικού
- Ευκαιριακές λοιμώξεις
- Λοίμωξη από ιό του έρπητα
- Αμφιβληστροειδίτιδα από ιό του έρπητα
- Έρπης ζωστήρας
- Δευτερογενείς κακοήθειες
- Αιματολογικές κακοήθειες
- Αιμολυτική αναιμία (περιλαμβάνει αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία)
- Εμπύρετη ουδετεροπενία
- Αναιμία
- Θρομβοπενία
- Καταστολή μυελού των οστών
- Πανκυτταροπενία
- Απλαστική αναιμία
- Υπερηωσινοφιλία
- Μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο
- Μυελοκαταστολή
- Αιμορραγία
- Φλεβίτιδα
- Υπερευαισθησία
- Επιπεφυκίτιδα
- Ταχυκαρδία
- Ισχαιμία μυοκαρδίου
- Καρδιακή ανεπάρκεια
- Αρρυθμία
- Διάμεσες πνευμονικές διηθήσεις (περιλαμβάνει διήθηση πνεύμονα, διάμεση πνευμονοπάθεια, πνευμονίτιδα και πνευμονική ίνωση)
- Δύσπνοια (περιλαμβάνει δύσπνοια, δύσπνοια μετά κόπωση και συριγμό)
- Αυξημένη χολερυθρίνη αίματος
- Αυξημένες τρανσαμινάσες
- Άλγος (περιλαμβάνει άλγος, αρθραλγία, οσφυαλγία, οστικό πόνο, μυοσκελετικό άλγος και πόνο στα άκρα)
- Νεφρική ανεπάρκεια (περιλαμβάνει οξεία νεφρική ανεπάρκεια και νεφρική δυσλειτουργία)
- Μώλωπες
Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more
-
Πολύ συχνέςΑντίδραση της θέσης χορήγησης (περιλαμβάνει αντίδραση της θέσης χορήγησης, αντίδραση της θέσης εισαγωγής καθετήρα (κυτταρίτιδα, ερύθημα, αιμορραγία και άλγος) και αντίδραση της θέσης έγχυσης (ερύθημα, οίδημα και άλγος))Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
-
Πολύ συχνέςΕξάνθημα (περιλαμβάνει ερύθημα, εξάνθημα (κηλιδώδες, κηλιδοβλατιδώδες, βλατιδώδες, κνησμώδες, φλυκταινώδες και ερυθηματώδες))Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
-
Πολύ συχνέςΚεφαλαλγίαΝευρικό
-
Πολύ συχνέςΚόπωσηΓενικές
-
Πολύ συχνέςΝαυτίαΓαστρεντερικό
-
Πολύ συχνέςΠυρεξίαΓενικές
-
ΣυχνέςΆγχοςΨυχιατρικές
-
ΣυχνέςΆλγος (περιλαμβάνει άλγος, αρθραλγία, οσφυαλγία, οστικό πόνο, μυοσκελετικό άλγος και πόνο στα άκρα)Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
-
ΣυχνέςΈμετοςΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΑίσθημα κακουχίαςΓενικές
-
ΣυχνέςΑιματολογικές κακοήθειεςΝεοπλάσματα
-
ΣυχνέςΑιμολυτική αναιμία (περιλαμβάνει αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία)Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
-
ΣυχνέςΑιμορραγίαΑγγειακές
-
ΣυχνέςΑναιμίαΑίμα
-
ΣυχνέςΑρθραλγίαΜυοσκελετικό
-
ΣυχνέςΑϋπνίαΨυχιατρικές
-
ΣυχνέςΒήχαςΑναπνευστικό
-
ΣυχνέςΒακτηριαιμίαΛοιμώξεις
-
ΣυχνέςΔευτερογενείς κακοήθειεςΝεοπλάσματα
-
ΣυχνέςΔιάμεσες πνευμονικές διηθήσεις (περιλαμβάνει διήθηση πνεύμονα, διάμεση πνευμονοπάθεια, πνευμονίτιδα και πνευμονική ίνωση)Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου
-
ΣυχνέςΔιάρροιαΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΔυσκοιλιότηταΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΔύσπνοια (περιλαμβάνει δύσπνοια, δύσπνοια μετά κόπωση και συριγμό)Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου
-
ΣυχνέςΕκχύμωσηΔέρμα
-
ΣυχνέςΕμπύρετη ουδετεροπενίαΑίμα
-
ΣυχνέςΕντοπισμένη λοίμωξηΛοιμώξεις
-
ΣυχνέςΕντοπισμένο οίδημαΓενικές
-
ΣυχνέςΕξασθένισηΓενικές
-
ΣυχνέςΕπιπεφυκίτιδαΟφθαλμικές
-
ΣυχνέςΖάληΝευρικό
-
ΣυχνέςΘρομβοπενίαΑίμα
-
ΣυχνέςΙσχαιμία μυοκαρδίουΚαρδιά
-
ΣυχνέςΚνίδωσηΔέρμα
-
ΣυχνέςΚνησμόςΔέρμα
-
ΣυχνέςΚοιλιακό άλγος (περιλαμβάνει κοιλιακή δυσφορία, κοιλιακό άλγος και άλγος άνω και κάτω κοιλιακής χώρας)Διαταραχές του γαστρεντερικού
-
ΣυχνέςΚυτταρίτιδαΛοιμώξεις
-
ΣυχνέςΛοίμωξη ανώτερου αναπνευστικούΛοιμώξεις
-
ΣυχνέςΜειωμένη όρεξηΜεταβολισμός
-
ΣυχνέςΜετεωρισμόςΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΜη φυσιολογικό αναπνευστικό ψιθύρισμαΑναπνευστικό
-
ΣυχνέςΜυαλγίαΜυοσκελετικό
-
ΣυχνέςΜυϊκή αδυναμίαΜυοσκελετικό
-
ΣυχνέςΜώλωπεςΤραυματισμοί
-
ΣυχνέςΝεφρική ανεπάρκεια (περιλαμβάνει οξεία νεφρική ανεπάρκεια και νεφρική δυσλειτουργία)Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών
-
ΣυχνέςΟίδημαΓενικές
-
ΣυχνέςΠεριφερικό οίδημαΓενικές
-
ΣυχνέςΠετέχειεςΔέρμα
-
ΣυχνέςΠνευμονίαΛοιμώξεις
-
ΣυχνέςΠορφύραΔέρμα
-
ΣυχνέςΡίγηΓενικές
-
ΣυχνέςΡόγχοιΑναπνευστικό
-
ΣυχνέςΣηπτική καταπληξίαΛοιμώξεις
-
ΣυχνέςΣύγχυση (περιλαμβάνει τον αποπροσανατολισμό)Ψυχιατρικές διαταραχές
-
ΣυχνέςΤαχυκαρδίαΚαρδιά
-
ΣυχνέςΤρίζοντες ρόγχοιΑναπνευστικό
-
ΣυχνέςΥπερευαισθησίαΑνοσοποιητικό
-
ΣυχνέςΥπεριδρωσίαΔέρμα
-
ΣυχνέςΥπερτονίαΝευρικό
-
ΣυχνέςΦλεβίτιδαΑγγειακές
-
ΣυχνέςΦλεγμονή και/ή άλγος στη θέση της ένεσηςΓενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
-
Όχι συχνέςΈρπης ζωστήραςΛοιμώξεις
-
Όχι συχνέςΑμφιβληστροειδίτιδα από ιό του έρπηταΛοιμώξεις
-
Όχι συχνέςΑυξημένες τρανσαμινάσεςΕργαστηριακές
-
Όχι συχνέςΑυξημένη χολερυθρίνη αίματοςΉπαρ
-
Όχι συχνέςΕπηρεασμένο επίπεδο συνείδησηςΝευρικό
-
Όχι συχνέςΕυκαιριακές λοιμώξειςΛοιμώξεις
-
Όχι συχνέςΛοίμωξη από ιό του έρπηταΛοιμώξεις
-
Όχι συχνέςΜυελοκαταστολήΑίμα
-
Όχι συχνέςΝευροτοξικότητα (περιλαμβάνει περιφερική αισθητική νευροπάθεια, κινητική νευροπάθεια (παράλυση), πολυνευροπάθεια και παραπάρεση)Διαταραχές του νευρικού συστήματος
-
Όχι συχνέςΣύνδρομο Stevens-JohnsonΔέρμα
-
Όχι συχνέςΣύνδρομο λύσης όγκουΜεταβολισμός
-
ΣπάνιεςΑρρυθμίαΚαρδιά
-
ΣπάνιεςΚαρδιακή ανεπάρκειαΚαρδιά
pregnant_woman
Κύηση / Γαλουχία
ΠΧΠ (SPC)
Επίπεδο κινδύνου: Αντενδείκνυται
expand_more
Κύηση / Γαλουχία
-
ΚύησηΤο ενέσιμο διάλυμα Κλαδριβίνη δεν πρέπει να χορηγείται κατά τη διάρκεια της κύησης.Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Κλαδριβίνη και έως 6 μήνες μετά την τελευταία δόση Κλαδριβίνη. Εάν το ενέσιμο διάλυμα Κλαδριβίνη χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια της κύησης ή εάν η ασθενής μείνει έγκυος ενώ λαμβάνει αυτό το φάρμακο, η ασθενής πρέπει να ενημερωθεί για τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο. Το ενέσιμο διάλυμα Κλαδριβίνη έχει τερατογόνο δράση στον ποντικό και το κουνέλι. Σημαντική αύξηση σε διαφοροποιήσεις εμβρύων παρατηρήθηκαν σε ποντικούς που έλαβαν 1,5 mg/kg/ημέρα (4,5 mg/m2, μία δόση που είναι περίπου ανάλογη της συνιστώμενης δόσης των 3,6 mg/m2 σε ανθρώπους). Σε ποντικούς που έλαβαν 3,0 mg/kg/ημέρα (9 mg/m2) παρατηρήθηκαν αυξημένες απορροφήσεις, μειωμένο μέγεθος νεογνών και αυξημένες εμβρυϊκές δυσπλασίες. Σε κουνέλια που έλαβαν 3,0 mg/kg/ημέρα (33,0 mg/m2) παρατηρήθηκαν εμβρυικός θάνατος και δυσπλασίες. Δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες επιδράσεις σε έμβρυα ποντικών με 0,5 mg/kg/ημέρα (1,5 mg/m2) ή κουνελιών με 1,0 mg/kg/ημέρα (11,0 mg/m2). Δεν υπάρχουν επαρκείς και καλά ελεγχόμενες μελέτες σε έγκυες γυναίτες.
-
ΓαλουχίαΟι γυναίκες ασθενείς δεν πρέπει να θηλάζουν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ενέσιμο διάλυμα Κλαδριβίνη και έως 6 μήνες μετά την τελευταία δόση Κλαδριβίνη.Δεν είναι γνωστό εάν αυτό το φάρμακο απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα.
-
ΓονιμότηταΟι άνδρες που υποβάλλονται σε θεραπεία με ενέσιμο διάλυμα Κλαδριβίνη θα πρέπει να ενημερώνονται ώστε να μην τεκνοποιήσουν έως και 6 μήνες μετά την τελευταία δόση Κλαδριβίνη.(βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Ο οικογενειακός προγραμματισμός πρέπει να συζητείται με τους ασθενείς, όπως απαιτείται.
e911_emergency
Υπερδοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Υπερδοσολογία
- ναυτία
- έμετο
- διάρροια
- σοβαρή καταστολή του μυελού των οστών (συμπεριλαμβανομένης αναιμίας, θρομβοπενίας, λευκοπενίας και ακοκκιοκυττάρωσης)
- οξεία νεφρική ανεπάρκεια
- μη αναστρέψιμη νευροτοξικότητα (παραπάρεση/τετραπάρεση)
- σύνδρομα Guillain Barré και Brown Séquard
directions_car
Επίδραση στην οδήγηση
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Επίδραση στην οδήγηση
science
Έκδοχα
ΠΧΠ (SPC) §2 & §6.1
expand_more
Έκδοχα
biotech
Φαρμακολογία
Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακολογία
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιμεταβολίτες, ανάλογα της πουρίνης, κωδικός ATC: L01BB04
Η χημική ονομασία της κλαδριβίνης είναι 2-χλωρο-6-αμινο-9-(2-δεοξυ-β-Dερυθροπεντοφουρανοσύλη) πουρίνη. To Κλαδριβίνη ένα πουρινικό νουκλεοτιδικό ανάλογο, είναι συνθετικό αντινεοπλασματικό παράγωγο. To Κλαδριβίνη προορίζεται για συνεχή ενδοφλέβια έγχυση. Είναι διαυγές, άχρωμο, στείρο, ισοτονικό διάλυμα, χωρίς συντηρητικά.
Μηχανισμός δράσης
H επιλεκτική τοξικότητα της 2-χλωρο-2-δεοξυ-β-D-αδενοσίνης σε συγκεκριμένο τύπο φυσιολογικών ή κακοήθων λεμφοκυτταρικών ή μονοκυτταρικών πληθυσμών βασίζεται στις αντίστοιχες δραστηριότητες της δεοξυκυτιδινικής κινάσης, της δεοξυνουκλεοτιδάσης, καθώς και της απαμινάσης της αδενοσίνης. Θεωρείται ότι κύτταρα με υψηλές δραστηριότητες της δεοξυκυτιδινικής κινάσης και χαμηλές δραστηριότητες δεοξυνουκλεοτιδάσης, θανατώνονται εκλεκτικά με τη 2-χλωρο-2-δεοξυ-β-Dαδενοσίνη, επειδή η τελευταία επιτυγχάνει συσσώρευση τοξικών δεοξυνουκλεοτιδίων μέσα στο κύτταρο. Τα κύτταρα που περιέχουν υψηλές συγκεντρώσεις δεοξυνουκλεοτιδίων δεν είναι σε θέση να επιτυγχάνουν ικανοποιητική αποκατάσταση του διασπασμένου απλής ελικώσεως DNA. To Κλαδριβίνη διαφέρει από τα άλλα χημειοθεραπευτικά παράγωγα που επιδρούν στον μεταβολισμό των πουρινών στο ότι ασκεί κυτταροτοξική δράση στα λεμφοκύτταρα και μονοκύτταρα σε φάση ηρεμίας και σε φάση μιτώσεως και στο ότι αναστέλλει όχι μόνο την σύνθεση DNA αλλά και την αποκατάστασή του.
Παρακολούθηση Αγωγής
Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα
Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)
| Έλεγχος | Σύστημα | Συχνότητα | Προϋπόθεση |
|---|---|---|---|
| Νεφρική λειτουργία | water_dropΝεφρική λειτουργία | προσεκτική παρακολούθηση | Ηλικιωμένοι ασθενείς |
| σύμφωνα με κλινικές ενδείξεις | Υποκείμενη νεφρική δυσλειτουργία | ||
| σύμφωνα με κλινικά δεδομένα | Ιστορικό νεφρικής δυσλειτουργίας | ||
| Ηπατική λειτουργία | gastroenterologyΗπατική λειτουργία | προσεκτική παρακολούθηση | Ηλικιωμένοι ασθενείς |
| σύμφωνα με κλινικές ενδείξεις | Υποκείμενη ηπατική δυσλειτουργία | ||
| σύμφωνα με κλινικά δεδομένα | Ιστορικό ηπατικής δυσλειτουργίας | ||
| Αιματολογικό προφίλ | bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος | τακτικά κατά τη διάρκεια και μετά τη θεραπεία | — |
| Αιματολογικός έλεγχος | bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος | προσεκτικά, ιδιαίτερα κατά τις πρώτες 4 έως 8 εβδομάδες μετά τη θεραπεία | — |
| προσεκτικά καθ’ όλη τη διάρκεια της χορήγησης θεραπείας | Ασθενείς με ΧΛΛ | ||
| Αιμοδιάγραμμα | bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος | προσεκτική παρακολούθηση | Ηλικιωμένοι ασθενείς |
| DNA ιού JC σε ΕΝΥ (PCR) | coronavirusΛοιμώξεις & ιολογικός έλεγχος | — | Νέες ή επιδεινούμενες νευρολογικές, γνωστικές ή συμπεριφορικές ενδείξεις ή συμπτώματα |
| Ιός JC | coronavirusΛοιμώξεις & ιολογικός έλεγχος | — | Νέες ή επιδεινούμενες νευρολογικές, γνωστικές ή συμπεριφορικές ενδείξεις ή συμπτώματα |
| Λοιμώξεις | coronavirusΛοιμώξεις & ιολογικός έλεγχος | στενά κατά τον πρώτο μήνα θεραπείας | Εμπύρετα επεισόδια |
Κλινική εξέταση & ζωτικά
| Έλεγχος | Σύστημα | Συχνότητα | Προϋπόθεση |
|---|---|---|---|
| Βιοψία εγκεφάλου | neurologyΝευρολογικός / ψυχικός έλεγχος | — | Νέες ή επιδεινούμενες νευρολογικές, γνωστικές ή συμπεριφορικές ενδείξεις ή συμπτώματα |
| Νευρολογική γνωμάτευση | neurologyΝευρολογικός / ψυχικός έλεγχος | — | Νέες ή επιδεινούμενες νευρολογικές, γνωστικές ή συμπεριφορικές ενδείξεις ή συμπτώματα |
| Εργαστηριακές εξετάσεις | more_horizΆλλο / λοιπά | — | Εμπύρετα επεισόδια |
| Οστεομυελική βιοψία | more_horizΆλλο / λοιπά | — | Μετά ομαλοποίηση περιφερικού αίματος |
Απεικόνιση (CT / MRI / ακτινογραφία)
| Έλεγχος | Σύστημα | Συχνότητα | Προϋπόθεση |
|---|---|---|---|
| Ακτινολογικός έλεγχος | radiologyΑπεικονιστικός έλεγχος | — | Εμπύρετα επεισόδια |
| Μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου | radiologyΑπεικονιστικός έλεγχος | — | Νέες ή επιδεινούμενες νευρολογικές, γνωστικές ή συμπεριφορικές ενδείξεις ή συμπτώματα |
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
DrugBank
Description
expand_more
Description
Περιγραφή
Αντινεοπλαστικός παράγοντας που χρησιμοποιείται στη θεραπεία λεμφοϋπερπλαστικών νοσημάτων, συμπεριλαμβανομένης της λευχαιμίας τριχωτών κυττάρων. [PubChem]
DrugBank
Indication
expand_more
Indication
Ενδείξεις
Για τη θεραπεία της ενεργού λευχαιμίας τριχωτών κυττάρων (λευχαιμική ρετικουλοενδοθηλίωση) όπως ορίζεται από κλινικά σημαντική αναιμία, ουδετεροπενία, θρομβοπενία ή συμπτώματα σχετιζόμενα με τη νόσο. Χρησιμοποιείται επίσης ως εναλλακτικός παράγοντας για τη θεραπεία της χρόνιας λεμφοκυτταρικής λευχαιμίας (CLL), του χαμηλής κακοήθειας λεμφώματος μη Hodgkin και του δερματικού Τ-κυτταρικού λεμφώματος.
DrugBank
Pharmacology
expand_more
Pharmacology
Φαρμακολογία
Η κλαδριβίνη είναι ένας συνθετικός νουκλεοσιδικός πουρίνης που δρα ως αντινεοπλαστικός παράγοντας με ανοσοκατασταλτικές επιδράσεις. Η κλαδριβίνη διαφέρει δομικά από τη δεοξυαδενοσίνη μόνο από την παρουσία ενός ατόμου χλωρίου στη θέση 2 του δακτυλίου της πουρίνης, το οποίο καθιστά ανθεκτική στην ενζυμική αποδόμηση από την αδενοσινο-δεαμινάση. Λόγω αυτής της αντοχής, η κλαδριβίνη παρουσιάζει παρατεταμένη κυτταροτοξική δράση σε σχέση με τη δεοξυαδενοσίνη έναντι ηρεμούντων και πολλαπλασιαζόμενων λεμφοκυττάρων. Η κλαδριβίνη ανήκει σε μια ομάδα χημειοθεραπευτικών φαρμάκων γνωστών ως αντιμεταβολίτες. Οι αντιμεταβολίτες εμποδίζουν τα κύτταρα να παράγουν και να επιδιορθώνουν DNA, διαδικασίες απαραίτητες για την ανάπτυξη και πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων.
DrugBank
Mechanism of action
expand_more
Mechanism of action
Μηχανισμός Δράσης
Η κλαδριβίνη σχετίζεται δομικά με τη φλουδαραβίνη και την πεντοστατίνη, αλλά έχει διαφορετικό μηχανισμό δράσης. Αν και ο ακριβής μηχανισμός δράσης δεν έχει πλήρως προσδιοριστεί, στοιχεία δείχνουν ότι η κλαδριβίνη φωσφορυλιώνεται από τη δεοξυκυτιδινο-κινάση στον νουκλεοτίδιο κλαδριβίνη-τρίφωσφορική (CdATP; 2-χλωρο-2′-δεοξυαδενοσίνη 5′-τρίφωσφορική), η οποία συσσωρεύεται και ενσωματώνεται στο DNA σε κύτταρα όπως τα λεμφοκύτταρα που περιέχουν υψηλά επίπεδα δεοξυκυτιδινο-κινάσης και χαμηλά επίπεδα δεοξυ νουκλεοτιδάσες, οδηγώντας σε διάσπαση των αλυσίδων DNA και αναστολή της σύνθεσης και επιδιόρθωσης του DNA. Υψηλά επίπεδα CdATP φαίνεται επίσης να αναστέλλουν τη ριβονουκλεοτιδική αναγωγάση, οδηγώντας σε ανισορροπία στις τριφωσφορυλιωμένες δεοξυνουκλεοτιδικές (dNTP) δεξαμενές και επακόλουθη διάσπαση των αλυσίδων DNA, αναστολή της σύνθεσης και επιδιόρθωσης του DNA, εξάντληση νικοτιναμιδίνης αδενίνης δινουκλεοτιδίου (NAD) και ATP, και κυτταρικό θάνατο. Σε αντίθεση με άλλα αντιμεταβολιτικά φάρμακα, η κλαδριβίνη έχει κυτταροτοξική δράση σε ηρεμούντα καθώς και πολλαπλασιαζόμενα λεμφοκύτταρα. Ωστόσο, προκαλεί συσσώρευση κυττάρων στη διασταύρωση της φάσης G1/S, υποδηλώνοντας ότι η κυτταροτοξικότητα σχετίζεται με γεγονότα κρίσιμα για την είσοδο του κυττάρου στη φάση S. Επίσης, δεσμεύει τη πουρίνης νουκλεοσιδική φωσφορυλάση (PNP), ωστόσο δεν έχει καθοριστεί καμία σχέση μεταξύ αυτής της δέσμευσης και του μηχανισμού δράσης.
DrugBank
Absorption
expand_more
Absorption
Απορρόφηση
Η από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα είναι 34 έως 48%.
DrugBank
Half life
expand_more
Half life
Χρόνος Ημίσειας Ζωής
5.4 ώρες
DrugBank
Protein binding
expand_more
Protein binding
Σύνδεση με Πρωτεΐνες
20%
DrugBank
Route of elimination
expand_more
Route of elimination
Οδός Απέκκρισης
Νεφρική/ηπατική
DrugBank
Volume of distribution
expand_more
Volume of distribution
Όγκος Κατανομής
- 4.5 ± 2.8 L/kg [ασθενείς με αιματολογικές κακοήθειες]
- 9 L/kg
DrugBank
Clearance
expand_more
Clearance
Κάθαρση
- 978 ± 422 mL/h/kg
DrugBank
Toxicity
expand_more
Toxicity
Τοξικότητα
Συμπτώματα υπερδοσολογίας περιλαμβάνουν μη αναστρέψιμη νευρολογική τοξικότητα (παρα- ή τετραπληγία), οξεία νεφροτοξικότητα και σοβαρή καταστολή του μυελού των οστών που οδηγεί σε ουδετεροπενία, αναιμία και θρομβοπενία.
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Η αυξημένη δραστηριότητα των Β και Τ λεμφοκυττάρων έχει εμπλακεί στην παθοφυσιολογία των αιματολογικών κακοηθειών και της ΣΚΠ. Η κλαδριβίνη είναι ένα ανάλογο νουκλεοσιδίου πουρινών, το οποίο μοιάζει στενά με τη μοριακή δομή της δεοξυαδενοσίνης. Μετά την πρόσληψή της από διαιρούμενα και μη διαιρούμενα λεμφοκύτταρα μέσω πρωτεϊνών μεταφορέων νουκλεοσιδίων, η κλαδριβίνη μετατρέπεται ενδοκυτταρίως σε τριφωσφορική κλαδριβίνη (Cd-ATP, 2-χλωροδεοξυαδενοσινοτριφωσφορική) από τη δεοξυσιτιδινική κινάση και τη μιτοχονδριακή δεοξυγουανοσινοκινάση. Επειδή υπάρχουν υψηλά επίπεδα δεοξυσιτιδινικής κινάσης και χαμηλά επίπεδα 5′-νουκλεοτιδασής, ενός ενζύμου που αδρανοποιεί την Cd-ATP, στα λεμφοκύτταρα, η Cd-ATP συσσωρεύεται εύκολα. Η Cd-ATP ανταγωνίζεται την τριφωσφορική αδενοσίνη στη σύνθεση DNA, οδηγώντας σε θραύσεις αλυσίδων DNA. Τελικά, η κλαδριβίνη προκαλεί απόπτωση ή αυτοφαγία σε διαιρούμενα και αδρανή λεμφοκύτταρα.
Η κλαδριβίνη μπορεί επίσης να προκαλέσει κυτταροτοξικότητα μέσω άλλων μηχανισμών. Προκαλεί την πολυ(ADP-ριβοζη) πολυμεράση (PARP), ένα ένζυμο επιδιόρθωσης DNA, το οποίο εξαντλεί τα ενδοκυτταρικά επίπεδα νικοτιναμιδικής αδενοσινοδινουκλεοτιδίου (NAD) και τριφωσφορικής αδενοσίνης (ATP), προκαλώντας έτσι θανατηφόρο κυτταρικό θάνατο μέσω απόπτωσης. Πρόσφατα στοιχεία δείχνουν ότι η κλαδριβίνη μπορεί να προκαλέσει απόπτωση αλλάζοντας το μιτοχονδριακό διαμεμβρανικό δυναμικό, επιτρέποντας στο κυτοχρωμ C και τον παράγοντα πρόκλησης απόπτωσης να μετακινηθούν στο κυτοσόλιο. Αυτό ξεκινά την απόπτωση μέσω μονοπατιών τόσο εξαρτώμενων όσο και ανεξάρτητων από τις κασπάσες.
Η κλαδριβίνη είναι ένα αντιμεταβολικό. Ο ακριβής μηχανισμός δράσης στη λεμφοκυτταρική λευχαιμία τριχωτών κυττάρων είναι άγνωστος. Η κλαδριβίνη είναι ανθεκτική στη δράση της αδενοσινοαδεαμινάσης (ADA), η οποία απαμινώνει τη δεοξυαδενοσίνη σε δεοξυϊνοσίνη. Οι φωσφορυλιωμένοι μεταβολίτες της κλαδριβίνης συσσωρεύονται σε κύτταρα με υψηλό λόγο δραστηριότητας δεοξυσιτιδινικής κινάσης προς 5′-νουκλεοτιδασή (λεμφοκύτταρα, μονοκύτταρα) και μετατρέπονται στην ενεργή τριφωσφορική δεοξυ-νουκλεοτιδική. Η ενδοκυτταρική συσσώρευση τοξικών δεοξυ-νουκλεοτιδίων σκοτώνει επιλεκτικά αυτά τα κύτταρα, τα οποία δεν μπορούν πλέον να επιδιορθώσουν σωστά τις θραύσεις μονής αλυσίδας DNA, οδηγώντας σε διαταραχή του κυτταρικού μεταβολισμού. Επιπλέον, υπάρχουν ενδείξεις ότι τα δεοξυ-νουκλεοτίδια ενσωματώνονται στο DNA των διαιρούμενων κυττάρων και εμποδίζουν τη σύνθεση DNA. Η κλαδριβίνη προκαλεί επίσης απόπτωση (μια μορφή προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου σε ευαίσθητα κύτταρα). Η δράση της κλαδριβίνης δεν εξαρτάται από τη φάση του κυτταρικού κύκλου· η κλαδριβίνη επηρεάζει εξίσου τα διαιρούμενα και τα αδρανή λεμφοκύτταρα.
Η κλαδριβίνη έχει ανοσοκατασταλτική δράση· η αποκατάσταση των υποπληθυσμών λεμφοκυττάρων μετά τη θεραπεία διαρκεί τουλάχιστον 6 έως 12 μήνες, αν και η κλινική ανοσολογική ικανότητα συνήθως αποκαθίσταται μετά από περίπου ένα μήνα. Σημαντικές μειώσεις στα Τ και Β λεμφοκύτταρα παρατηρούνται κατά τη διάρκεια της θεραπείας (επηρεάζονται τόσο οι CD4 όσο και οι CD8) και οι μετρήσεις CD4 ανακάμπτουν πιο αργά μετά τη θεραπεία.
Ερευνητές έχουν μελετήσει το ρόλο των κασπασών και των μιτοχονδρίων στην απόπτωση που προκαλείται από τη 2-χλωρο-2′-δεοξυαδενοσίνη (κλαδριβίνη) σε διάφορες ανθρώπινες κυτταρικές σειρές λευχαιμίας. Η θεραπεία με κλαδριβίνη προκάλεσε απώλεια του μιτοχονδριακού διαμεμβρανικού δυναμικού (ΔΨm), έκθεση φωσφατιδυλοσερίνης, ενεργοποίηση κασπασών και ανάπτυξη τυπικής αποπτωτικής μορφολογίας στα κύτταρα JM1 (προ-Β), Jurkat (Τ) και U937 (προ-μονοκυτταρικά). Η ανάλυση Western blot εκχυλισμάτων κυττάρων αποκάλυψε την ενεργοποίηση τουλάχιστον των κασπασών 3, 6, 8 και 9. Η συγχορήγηση με Z-VAD-fmk (βενζυλοξυ-καρβονυλ-Val-Ala-Asp-φθορομεθυλκετόνη), έναν γενικό αναστολέα κασπασών, απέτρεψε σημαντικά τον θάνατο που προκαλείται από την κλαδριβίνη στα κύτταρα JM1 και Jurkat για τις πρώτες περίπου 40 ώρες, αλλά όχι για μεγαλύτερα χρονικά διαστήματα. Το Z-VAD-fmk απέτρεψε επίσης μερικώς ορισμένα μορφολογικά και βιοχημικά χαρακτηριστικά της απόπτωσης στα κύτταρα U937, αλλά όχι τον κυτταρικό θάνατο. Η συν-επώαση με επιλεκτικούς αναστολείς κασπασών Ac-DEVD-CHO (N-ακετυλ-Asp-Glu-Val-Asp-αλδεΰδη), Ac-LEHD-CHO (N-ακετυλ-Leu-Glu-His-Asp-αλδεΰδη) ή Z-IETD-fmk (βενζυλοξυκαρβονυλ-Ile-Glu-Thr-Asp-φθορομεθυλκετόνη), η αναστολή της πρωτεϊνοσύνθεσης με κυκλοεξιμίδη ή η διακοπή του κυτταρικού κύκλου με αφιδικολεΐνη δεν απέτρεψαν τον κυτταρικό θάνατο. Η υπερέκφραση της Bcl-2, αλλά όχι της CrmA, απέτρεψε αποτελεσματικά τον θάνατο στα κύτταρα Jurkat. Σε όλες τις κυτταρικές σειρές, ο θάνατος προηγήθηκε πάντα από απώλεια ΔΨm και συνοδεύτηκε από τη μετατόπιση της πρωτεΐνης AIF (apoptosis-inducing factor) από τα μιτοχόνδρια στον πυρήνα. Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι οι κασπάσες εμπλέκονται διαφοροποιημένα στην πρόκληση και την εκτέλεση της απόπτωσης ανάλογα με τη λευχαιμική κυτταρική σειρά. Σε κάθε περίπτωση, η απώλεια ΔΨm σηματοδότησε το σημείο χωρίς επιστροφή στην απόπτωση και μπορεί να προκληθεί από δύο διαφορετικά μονοπάτια, ένα εξαρτώμενο από τις κασπάσες και ένα ανεξάρτητο από τις κασπάσες. Η εκτέλεση της απόπτωσης γινόταν πάντα μετά την απώλεια ΔΨm μέσω μιας αλυσιδωτής αντίδρασης κασπασών που εκκινούσε η κασπάση-9 και της δράσης της AIF.
Η κλαδριβίνη (χλωροδεοξυαδενοσίνη, 2-CdA), ένα συνθετικό νουκλεοσίδιο πουρινών, είναι ένας αντινεοπλασματικός παράγοντας. … Ο ακριβής μηχανισμός(οι) αντικαρκινικής δράσης της κλαδριβίνης δεν έχει πλήρως διευκρινιστεί. Η κλαδριβίνη φωσφορυλιώνεται από τη δεοξυσιτιδινική κινάση σε νουκλεοτίδιο κλαδριβίνης τριφωσφορική (CdATP· 2-χλωρο-2′-δεοξυαδενοσίνη 5′-τριφωσφορική), το οποίο συσσωρεύεται και ενσωματώνεται στο DNA σε κύτταρα όπως τα λεμφοκύτταρα που έχουν υψηλά επίπεδα δεοξυσιτιδινικής κινάσης και χαμηλά επίπεδα δεοξυ-νουκλεοτιδασής. Υψηλές ενδοκυτταρικές συγκεντρώσεις τριφωσφορικής κλαδριβίνης φαίνεται να αναστέλλουν τη ριβονουκλεοτιδική αναγωγάση, προκαλώντας ανισορροπία στους τριφωσφορυλιωμένους πληθυσμούς δεοξυ-νουκλεοτιδίων (dNTP) και επακόλουθες θραύσεις αλυσίδων DNA, αναστολή της σύνθεσης και επιδιόρθωσης DNA, εξάντληση νικοτιναμιδικής αδενοσινοδινουκλεοτιδίου (NAD) και ATP, και κυτταρικό θάνατο. Η ενσωμάτωση της συσσωρευμένης τριφωσφορικής κλαδριβίνης στο DNA μπορεί επίσης να συμβάλει στη θραύση αλυσίδων DNA και την αναστολή της σύνθεσης και επιδιόρθωσης DNA. Σε αντίθεση με άλλα συχνά χρησιμοποιούμενα αντικαρκινικά φάρμακα που επηρεάζουν τον μεταβολισμό πουρινών και πυριμιδινών, η κλαδριβίνη έχει κυτταροτοξικές επιδράσεις τόσο σε αδρανή όσο και σε αναπτυσσόμενα λεμφοκύτταρα και μονοκύτταρα.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Η από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα είναι περίπου 40%. Μετά από από του στόματος χορήγηση 10 mg κλαδριβίνης, η μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) ήταν στην περιοχή των 22 έως 29 ng/mL, και η αντίστοιχη AUC ήταν στην περιοχή των 80 έως 101 ng x h/mL. Η Cmax και η AUC της κλαδριβίνης αυξήθηκαν αναλογικά σε εύρος δόσης από 3 έως 20 mg. Υπό νηστεία, ο διάμεσος χρόνος για τη μέγιστη συγκέντρωση (Tmax) ήταν 0,5 ώρες (εύρος 0,5 έως 1,5 ώρες). Μια δίαιτα πλούσια σε λιπαρά μείωσε την Cmax κατά 29% και καθυστέρησε την Tmax στις 1,5 ώρες (εύρος μία έως τρεις ώρες), αλλά αυτή η διαφορά δεν αναμένεται να είναι κλινικά σημαντική. Μετά από ένεση κλαδριβίνης με συνεχή έγχυση για επτά ημέρες, η μέση συγκέντρωση στον ορό σε κατάσταση ισορροπίας εκτιμήθηκε σε 5,7 ng/mL.
Κατά μέσο όρο, το 18% της χορηγούμενης δόσης έχει αναφερθεί ότι απεκκρίνεται στα ούρα ασθενών με συμπαγείς όγκους κατά τη διάρκεια πενθήμερης συνεχούς ενδοφλέβιας έγχυσης 3,5 έως 8,1 mg/m2/ημέρα κλαδριβίνης. Μετά από από του στόματος χορήγηση 10 mg κλαδριβίνης σε ασθενείς με ΣΚΠ, περίπου το 28,5% της δόσης απεκκρίθηκε αμετάβλητο μέσω των νεφρών. Η νεφρική κάθαρση υπερέβαινε τον ρυθμό σπειραματικής διήθησης, υποδεικνύοντας ενεργή νεφρική έκκριση της κλαδριβίνης.
Γενικά, ο εμφανής όγκος κατανομής της κλαδριβίνης είναι περίπου 9 L/kg, υποδεικνύοντας εκτεταμένη κατανομή στους ιστούς του σώματος. Σε ασθενείς με αιματολογικές κακοήθειες που έλαβαν δίωρη έγχυση κλαδριβίνης σε δόση 0,12 mg/kg, ο μέσος όγκος κατανομής σε κατάσταση ισορροπίας ήταν 4,5 ± 2,8 L/kg. Μετά από από του στόματος χορήγηση, ο μέσος εμφανής όγκος κατανομής κυμαίνεται από 480 έως 490 L. Η κλαδριβίνη διεισδύει στον εγκεφαλονωτιαίο υγρό. Μια αναφορά υποδεικνύει ότι οι συγκεντρώσεις είναι περίπου 25% εκείνων στο πλάσμα. Ένας λόγος συγκέντρωσης εγκεφαλονωτιαίου υγρού προς πλάσμα περίπου 0,25 παρατηρήθηκε σε ασθενείς με καρκίνο.
Σε ασθενείς με αιματολογικές κακοήθειες που έλαβαν δίωρη έγχυση κλαδριβίνης σε δόση 0,12 mg/kg, η μέση κάθαρση ήταν 978 ± 422 mL/h/kg.
Η κλαδριβίνη συνδέεται περίπου 20% με πρωτεΐνες του πλάσματος.
Δεν είναι γνωστό εάν η κλαδριβίνη κατανέμεται στο μητρικό γάλα.
Δεν είναι γνωστό εάν η κλαδριβίνη απομακρύνεται από την κυκλοφορία μέσω αιμοκάθαρσης ή ημοδιύλισης.
Η κλαδριβίνη διεισδύει στον εγκεφαλονωτιαίο υγρό. Μια αναφορά υποδεικνύει ότι οι συγκεντρώσεις είναι περίπου 25% εκείνων στο πλάσμα.
Για περισσότερα δεδομένα Απορρόφησης, Κατανομής και Απέκκρισης (Πλήρη) για την CLADRIBINE (9 συνολικά), παρακαλούμε επισκεφθείτε τη σελίδα καταγραφής HSDB.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Η κλαδριβίνη είναι ένα προφάρμακο που φωσφορυλιώνεται σε μονοφωσφορική κλαδριβίνη (Cd-AMP, 2-χλωροδεοξυαδενοσινο-μονοφωσφορική) από τη δεοξυσιτιδινική κινάση και τη μιτοχονδριακή δεοξυγουανοσινοκινάση στα λεμφοκύτταρα. Η Cd-AMP περαιτέρω φωσφορυλιώνεται σε διφωσφορική κλαδριβίνη (Cd-ADP, 2-χλωροδεοξυαδενοσινο-διφωσφορική) και την ενεργό ουσία Cd-ATP. Η αποφωσφορυλίωση και απενεργοποίηση της Cd-AMP καταλύονται από την κυτοπλασματική 5′-νουκλεοτιδασή (5′-NTase). Ο μεταβολισμός της κλαδριβίνης σε ολόκληρο το αίμα δεν έχει πλήρως χαρακτηριστεί· ωστόσο, παρατηρήθηκε εκτεταμένος μεταβολισμός στο σύνολο του αίματος και αμελητέος ηπατικός μεταβολισμός από ηπατικά ένζυμα, in vitro.
Μεταβολίζεται σε όλα τα κύτταρα με δραστηριότητα δεοξυσιτιδινικής κινάσης σε 2-χλωρο-2’-δεοξυαδενοσινο-5’-τριφωσφορική.
Μεταβολίζεται σε όλα τα κύτταρα με δραστηριότητα δεοξυσιτιδινικής κινάσης σε 2-χλωρο-2’-δεοξυαδενοσινο-5’-τριφωσφορική.
Χρόνος Ημίσειας Ζωής: 5,4 ώρες
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Η συγκέντρωση της κλαδριβίνης στο πλάσμα μετά από ενδοφλέβια χορήγηση μειώνεται πολυεκθετικά με μέσο χρόνο ημίσειας ζωής 6,7 ± 2,5 ώρες. Μετά από από του στόματος χορήγηση, ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής είναι περίπου μία ημέρα. Ο ενδοκυτταρικός χρόνος ημίσειας ζωής είναι 15 ώρες για την Cd-AMP και 10 ώρες για την Cd-ATP.
Η συγκέντρωση της κλαδριβίνης στο πλάσμα μετά από ενδοφλέβια χορήγηση μειώνεται πολυεκθετικά με μέσο χρόνο ημίσειας ζωής 6,7 ± 2,5 ώρες.
… Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής κυμαίνεται από 5,7 έως 19,7 ώρες …
… Ο χρόνος ημίσειας ζωής της τελικής φάσης σε 22 ασθενείς κυμάνθηκε από 14,3-25,8 ώρες, με μέσο όρο (SD) 19,7 (3,4) ώρες. …
category
PubChem
MeSH classification
expand_more
MeSH classification
Ουσίες που αναστέλλουν ή προλαμβάνουν τον πολλαπλασιασμό των ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΩΝ.
Παράγοντες που καταστέλλουν την ανοσολογική λειτουργία μέσω ενός από τους διάφορους μηχανισμούς δράσης. Οι κλασικοί κυτταροτοξικοί ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες δρουν αναστέλλοντας τη σύνθεση DNA. Άλλοι μπορεί να δρουν μέσω ενεργοποίησης των Τ-ΚΥΤΤΑΡΩΝ ή αναστέλλοντας την ενεργοποίηση των ΒΟΗΘΗΤΙΚΩΝ ΚΥΤΤΑΡΩΝ. Ενώ η ανοσοκαταστολή έχει επιτευχθεί στο παρελθόν κυρίως για την πρόληψη της απόρριψης μεταμοσχευμένων οργάνων, αναδύονται νέες εφαρμογές που αφορούν τη διαμεσολάβηση των επιδράσεων των ΙΝΤΕΡΛΕΥΚΙΝΩΝ και άλλων ΚΥΤΟΚΙΝΩΝ.
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
47M74X9YT5
CLADRIBINE
Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αντιμεταβολικό Πουρινών
Η κλαδριβίνη είναι ένα Αντιμεταβολικό Πουρινών.
CLADRIBINE
Αντιμεταβολικό Πουρινών [EPC]
Ημίσεια ζωή
Δέσμευση πρωτεϊνών
Βιοδιαθεσιμότητα
Απέκκριση
Πρωτόκολλα Συνταγογράφησης
Συνταγογραφείται εφόσον ο ασθενής εντάσσεται σε κάποιο από τα παρακάτω βήματα:
-
ΒΗΜΑ RRMS-2 L04AA40RRMS Βήμα 2 — EDSS < 3.0 με δυσμενείς παράγοντες ή ενεργή νόσος
- ≥ 2 υποτροπές/έτος, ή μέτρια/σοβαρή υποτροπή, ή μερική αποκατάσταση, ή ενεργή νόσος απεικονιστικά
Δοσολογία: Κατά ΠΧΠ · Κύκλοι -
ΒΗΜΑ RRMS-3 L04AA40RRMS Βήμα 3 — EDSS ≥ 3.0 και ≤ 7.5
- Υποβέλτιστη αποτελεσματικότητα υπό θεραπεία βάσης — εντατικοποίηση με παράγοντες υψηλής αποτελεσματικότητας
Δοσολογία: Κατά ΠΧΠ · Κύκλοι
Επιστημονικό Προφίλ
expand_more
Ουσίες που αναστέλλουν ή προλαμβάνουν τον πολλαπλασιασμό των ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΩΝ.
Παράγοντες που καταστέλλουν την ανοσολογική λειτουργία μέσω ενός από τους διάφορους μηχανισμούς δράσης. Οι κλασικοί κυτταροτοξικοί ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες δρουν αναστέλλοντας τη σύνθεση DNA. Άλλοι μπορεί να δρουν μέσω ενεργοποίησης των Τ-ΚΥΤΤΑΡΩΝ ή αναστέλλοντας την ενεργοποίηση των ΒΟΗΘΗΤΙΚΩΝ ΚΥΤΤΑΡΩΝ. Ενώ η ανοσοκαταστολή έχει επιτευχθεί στο παρελθόν κυρίως για την πρόληψη της απόρριψης μεταμοσχευμένων οργάνων, αναδύονται νέες εφαρμογές που αφορούν τη διαμεσολάβηση των επιδράσεων των ΙΝΤΕΡΛΕΥΚΙΝΩΝ και άλλων ΚΥΤΟΚΙΝΩΝ.