CLADRIBINE
Κλαδριβίνη
Οι αντιμεταβολίτες έχουν δομή που ομοιάζει με τους φυσιολογικούς μεταβολίτες που είναι απαραίτητοι για τη δομή και τη λειτουργία του κυττάρου. Ενσωματώνονται σε νεοσχηματιζόμενο υλικό του πυρήνα ή ανταγωνίζονται ουσιώδη ένζυμα και παραβλάπτουν έτσι την κυτταρική λειτουργία και …
Κλινική Σύνοψη
Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank
clinical_notes
ΕΟΦ
Ενδείξεις
expand_more
Ενδείξεις
medication
SPC-LEUSTATIN
Δοσολογία
expand_more
Δοσολογία
- Οδός: Ενδοφλέβια
- Δόση έναρξης: 0,09mg/kg την ημέρα
- Τιτλοποίηση: Δεν συνιστώνται τροποποιήσεις αυτού του δοσολογικού σχήματος.
-
Λευχαιμία από τριχωτά κύτταραΔόση0,09mg/kg την ημέραΜια μοναδική συνεδρία σε συνεχή επταήμερη ενδοφλέβια στάγδην έγχυση. Δεν συνιστώνται τροποποιήσεις αυτού του δοσολογικού σχήματος. Αν ο ασθενής δεν ανταποκριθεί στην αρχική συνεδρία, είναι απίθανο να ωφεληθεί από επιπρόσθετες συνεδρίες. Περιορισμένη εμπειρία υποδηλώνει ότι επιπρόσθετες συνεδρίες μπορεί να φανούν ωφέλιμες σε ασθενείς που έχουν υποτροπή μετά από μια αρχική ανταπόκριση.
-
Χρόνια Λεμφοκυτταρική ΛευχαιμίαΔόση0,12 mg/kg/ημέρα (4,8mg/m²/ημέρα)Συνεχής έγχυση για 2 ώρες, στις ημέρες 1 έως 5 ενός κύκλου 28 ημερών. Συνιστάται για 2 κύκλους θεραπείας μετά από τη μέγιστη ανταπόκριση και μέχρι ένα μέγιστο 6 μηνιαίων κύκλων. Η ανταπόκριση να εκτιμάται στο τέλος κάθε 2 κύκλων. Οι μη ανταποκρινόμενοι ασθενείς να μην λαμβάνουν πάνω από 2 κύκλους.
block
SPC-LEUSTATIN
Αντενδείξεις
expand_more
Αντενδείξεις
-
Υπερευαισθησία στην κλαδριβίνη ή σε οποιοδήποτε άλλο συστατικό του προϊόντος.
warning
SPC-LEUSTATIN
Προειδοποιήσεις
expand_more
Προειδοποιήσεις
-
ΓενικάΠρέπει να χορηγείται υπό την επίβλεψη ειδικευμένου γιατρού με εμπειρία στη χρήση αντινεοπλασματικής θεραπείας.
-
ΧΛΛΠληθυσμόςασθενείς που η νόσος τους παρουσιάζει εξέλιξη ενώ λαμβάνουν θεραπεία με φλουδαραβίνηΗ χρήση δεν συνιστάται.
-
ΛοιμώξειςΈχουν αναφερθεί σοβαρές λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων λοιμώξεων. Ασθενείς με ενεργές λοιμώξεις πρέπει να αντιμετωπίζονται πριν τη χορήγηση LEUSTATIN. Οι ασθενείς που έχουν ή απέκτησαν θετική αντίδραση Coombs πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για πιθανή αιμόλυση. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά για λοιμώξεις. Αυτοί που παρουσιάζουν ερπητικές λοιμώξεις πρέπει να θεραπεύονται με ακυκλοβίρη. Οι θεράποντες γιατροί πρέπει να αξιολογούν προσεκτικά τους κινδύνους και την ωφελιμότητα σε ασθενείς με ενεργές λοιμώξεις.
-
Σύνδρομο λύσης όγκουΠληθυσμόςασθενείς με αρχικά υψηλό αριθμό λεμφοκυττάρωνΠρέπει να ληφθεί υπόψη η χορήγηση αλλοπουρινόλης και η επαρκής ενυδάτωση.
-
ΝάτριοΝα ληφθεί υπόψη για ασθενείς που ακολουθούν δίαιτα ελεύθερη νατρίου.
-
Ηλικιωμένοι ασθενείςΠρέπει να ακολουθούν θεραπεία μετά από ατομική αξιολόγηση και υπό προσεκτική παρακολούθηση των αιμοδιαγραμμάτων και της νεφρικής και ηπατικής λειτουργίας. Ο κίνδυνος πρέπει να αξιολογείται κατά περίπτωση.
-
Καταστολή του μυελού των οστώνΑναμένεται καταστολή της λειτουργίας του μυελού των οστών (ουδετεροπενία, αναιμία, θρομβοπενία), συνήθως αναστρέψιμη και δοσοεξαρτώμενη. Συνιστάται προσεκτική αιματολογική παρακολούθηση, ιδιαίτερα κατά τις πρώτες 4-8 εβδομάδες μετά τη θεραπεία. Οι ασθενείς με σοβαρή διαταραχή του μυελού των οστών οποιασδήποτε αιτιολογίας πρέπει να χειρίζονται με προσοχή. Λόγω της παρατεταμένης ανοσοκαταστολής, οι δευτερογενείς κακοήθειες είναι πιθανός κίνδυνος.
-
ΝευροτοξικότηταΣοβαρή νευροτοξικότητα έχει αναφερθεί με υψηλές δόσεις, και σπάνια με τη συνιστώμενη δόση. Οι γιατροί θα πρέπει να λαμβάνουν υπόψη την αναβολή ή διακοπή της θεραπείας σε περίπτωση εμφάνισης νευροτοξικότητας.
-
Πυρετός/ΛοίμωξηΠυρετός εμφανίστηκε στο 72% των ασθενών με ΛΤΚ και σε 22-24% με ΧΛΛ κατά τον πρώτο κύκλο. Σαράντα από 123 ασθενείς (32,5%) με ΧΛΛ ανέφεραν τουλάχιστον μία λοίμωξη κατά τον Κύκλο 1. Περίπου 70% των ασθενών με ΧΛΛ είχαν τουλάχιστον μία λοίμωξη κατά τη συνολική περίοδο μελέτης 6 ετών. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά κατά τον πρώτο μήνα θεραπείας και να αντιμετωπίζονται με αντιμικροβιακά. Τα εμπύρετα επεισόδια πρέπει να ερευνώνται. Επειδή ο πυρετός μπορεί να συνοδεύεται με αύξηση απώλειας υγρών, πρέπει να λαμβάνονται μέτρα για τη διατήρηση ικανοποιητικής ενυδάτωσης.
-
Σύνδρομο λύσης του όγκουΣπάνιες περιπτώσεις έχουν αναφερθεί σε ασθενείς με αιματολογικές κακοήθειες που εμφάνιζαν υψηλή νεοπλασματική επιβάρυνση.
-
Επίδραση στη νεφρική και ηπατική λειτουργίαΟξεία νεφρική ανεπάρκεια αναπτύχθηκε σε ορισμένους ασθενείς που λάμβαναν υψηλές δόσεις. Συνιστάται προσοχή κατά τη χορήγηση σε ασθενείς με νεφρική ή ηπατική ανεπάρκεια. Η νεφρική και ηπατική λειτουργία πρέπει να παρακολουθείται σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις. Εξετάστε το ενδεχόμενο αναβολής ή διακοπής της θεραπείας σε περίπτωση εμφάνισης νεφροτοξικότητας.
-
Εργαστηριακοί έλεγχοιΠρέπει να παρακολουθείται τακτικά το αιματολογικό προφίλ. Μετά από την ομαλοποίηση του περιφερικού αίματος θα πρέπει να πραγματοποιηθεί οστεομυελική βιοψία. Τα εμπύρετα επεισόδια πρέπει να διερευνώνται. Η παρακολούθηση της νεφρικής και ηπατικής λειτουργίας διαμορφώνεται σύμφωνα με τα κλινικά δεδομένα.
-
Καρκινογένεση/ΜεταλλαξιογένεσηΤο ενδεχόμενο καρκινογόνου δράσης δεν μπορεί να αποκλειστεί με βάση την καταδειχθείσα γονοτοξικότητά της. Προκαλεί ανισορροπία στις διακυτταρικές δεξαμενές του τριφωσφορικού δεσοξυριβονουκλεοτιδίου, αναστολή της σύνθεσης του DNA και της σύνθεσης για αποκατάσταση του DNA, κερματισμούς στην αλληλουχία του DNA και κυτταρικό θάνατο. Προκάλεσε χρωμοσωμικές επιδράσεις.
-
Διαταραχή γονιμότηταςΚατέστειλε την παραγωγή κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων των κυττάρων των όρχεων. Οι άνδρες που υποβάλλονται σε θεραπεία δεν πρέπει να τεκνοποιήσουν για έως και 6 μήνες μετά την τελευταία δόση.
-
Παιδιατρικός πληθυσμόςΗ ασφάλεια και αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί. Σε μελέτη Φάσης Ι, η περιοριστική της δόσης τοξικότητα ήταν σοβαρή μυελοκαταστολή με έντονη ουδετεροπενία και θρομβοπενία. Με την υψηλότερη δόση, 3 στους 7 ασθενείς εμφάνισαν μη αναστρέψιμη μυελοκαταστολή και θανατηφόρες συστηματικές λοιμώξεις.
swap_horiz
SPC-LEUSTATIN
Αλληλεπιδράσεις
expand_more
Αλληλεπιδράσεις
-
Φάρμακα που προκαλούν μυελοκαταστολήΠροσοχήΑυξημένος κίνδυνος μυελοκαταστολής.ΣύστασηΕπίδειξη προσοχής όταν χορηγείται μετά ή σε συνδυασμό. Εφιστάται η προσοχή πριν από τη χορήγηση άλλης ανοσοκατασταλτικής ή μυελοκατασταλτικής θεραπείας.
-
Εμβόλια με ζώντες εξασθενημένους μικροοργανισμούςΑντένδειξηΑυξημένος κίνδυνος λοιμώξεων σε συνθήκες ανοσοκαταστολής.ΣύστασηΔεν συνιστάται η χορήγησή τους.
-
Άλλα νουκλεοσιδικά ανάλογα (π.χ. φλουδαραβίνη, 2-δεσοξυκοφορμυκίνη)ΑντένδειξηΔιασταυρούμενη ανθεκτικότητα.ΣύστασηΔεν συνιστάται η ταυτόχρονη χορήγηση.
-
Φαρμακευτικά προϊόντα που υφίστανται ενδοκυτταρική φωσφορυλίωση (π.χ. αντι-ιικοί παράγοντες)ΑντένδειξηΑλληλεπιδράσεις.ΣύστασηΔεν συνιστάται η ταυτόχρονη χρήση.
-
Αναστολείς της πρόσληψης αδενοσίνης (π.χ. διδανοσίνη, τενοφοβίρη, αδεφοβίρη)ΑντένδειξηΑλληλεπιδράσεις.ΣύστασηΔεν συνιστάται η ταυτόχρονη χρήση.
sick
SPC-LEUSTATIN
Ανεπιθύμητες ενέργειες
expand_more
Ανεπιθύμητες ενέργειες
- Σηπτική καταπληξία
- Ευκαιριακές λοιμώξεις
- Πνευμονία
- Βακτηριαιμία
- Κυτταρίτιδα
- Εντοπισμένη λοίμωξη
- Λοιμώξεις από τον ιό του έρπητα (αμφιβληστροειδίτιδα από τον ιό του έρπητα, έρπης ζωστήρας)
- Δευτερογενείς κακοήθειες
- Πρωτοπαθείς αιματολογικές κακοήθειες
- Αιμολυτική αναιμία
- Εμπύρετη ουδετεροπενία
- Αναιμία
- Καταστολή του μυελού των οστών με παρατεταμένη πανκυτταροπενία
- Απλαστική αναιμία
- Υπερηωσινοφιλία
- Μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο
- Θρομβοπενία (με αιμορραγία ή πετέχειες)
- Υπερευαισθησία
- Σύνδρομο λύσης όγκου
- Σύγχυση
- Αϋπνία
- Άγχος
- Κεφαλαλγία
- Ζάλη
- Επηρεασμένο επίπεδο συνείδησης
- Νευροτοξικότητα
- Επιπεφυκίτιδα
- Ταχυκαρδία
- Ισχαιμία του μυοκαρδίου
- Καρδιακή ανεπάρκεια
- Αρρυθμία
- Διάμεσες πνευμονικές διηθήσεις
- Βήχας
- Δύσπνοια
- Μη φυσιολογικό αναπνευστικό ψιθύρισμα
- Ρόγχοι
- Ναυτία
- Έμετος
- Κοιλιακό άλγος
- Διάρροια
- Δυσκοιλιότητα
- Μετεωρισμός
- Χολερυθρίνη αίματος αυξημένη
- Τρανσαμινάσες αυξημένες
- Εξάνθημα
- Κνίδωση
- Υπεριδρωσία
- Εκχύμωση
- Πετέχειες
- Κνησμός
- Σύνδρομο Stevens-Johnson
- Εξάνθημα (κηλιδοβλατιδώδες, κνησμώδες, φλυκταινώδες) και ερύθημα
- Πορφύρα
- Άλγος
- Μυαλγία
- Αρθραλγία
- Άλγος
- Νεφρική ανεπάρκεια
- Πυρεξία
- Κόπωση
- Αντίδραση της θέσης χορήγησης
- Εξασθένιση
- Αίσθημα κακουχίας
- Ρίγη
- Οίδημα περιφερικό
- Μυϊκή αδυναμία
- Μειωμένη όρεξη
- Αντίδραση της θέσης της ένεσης
- Οίδημα
- Τρίζοντες ρόγχοι
- Εντοπισμένο οίδημα
- Μώλωπας
- Φλεβίτιδα
Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more
-
ΣυχνέςΣηπτική καταπληξίαΛοιμώξεις και παρασιτώσεις
-
Όχι συχνέςΕυκαιριακές λοιμώξειςΛοιμώξεις και παρασιτώσεις
-
ΣυχνέςΔευτερογενείς κακοήθειεςΝεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα (περιλαμβάνονται κύστεις και πολύποδες)
-
ΣυχνέςΠρωτοπαθείς αιματολογικές κακοήθειεςΝεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα (περιλαμβάνονται κύστεις και πολύποδες)
-
ΣυχνέςΑιμολυτική αναιμίαΔιαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
-
ΣυχνέςΕμπύρετη ουδετεροπενίαΔιαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
-
ΣυχνέςΑναιμίαΔιαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
-
Όχι συχνέςΚαταστολή του μυελού των οστών με παρατεταμένη πανκυτταροπενίαΔιαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
-
Όχι συχνέςΑπλαστική αναιμίαΔιαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
-
Όχι συχνέςΥπερηωσινοφιλίαΔιαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
-
Όχι συχνέςΜυελοδυσπλαστικό σύνδρομοΔιαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
-
ΣυχνέςΥπερευαισθησίαΔιαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
-
Όχι συχνέςΣύνδρομο λύσης όγκουΔιαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης
-
ΣυχνέςΣύγχυσηΨυχιατρικές διαταραχές
-
ΣυχνέςΑϋπνίαΨυχιατρικές διαταραχές
-
ΣυχνέςΆγχοςΨυχιατρικές διαταραχές
-
Πολύ συχνέςΚεφαλαλγίαΔιαταραχές του νευρικού συστήματος
-
ΣυχνέςΖάληΔιαταραχές του νευρικού συστήματος
-
Όχι συχνέςΕπηρεασμένο επίπεδο συνείδησηςΔιαταραχές του νευρικού συστήματος
-
Όχι συχνέςΝευροτοξικότηταΔιαταραχές του νευρικού συστήματος
-
ΣυχνέςΕπιπεφυκίτιδαΟφθαλμικές διαταραχές
-
ΣυχνέςΤαχυκαρδίαΚαρδιακές διαταραχές
-
ΣυχνέςΙσχαιμία του μυοκαρδίουΚαρδιακές διαταραχές
-
ΣπάνιεςΚαρδιακή ανεπάρκειαΚαρδιακές διαταραχές
-
ΣπάνιεςΑρρυθμίαΚαρδιακές διαταραχές
-
ΣυχνέςΔιάμεσες πνευμονικές διηθήσειςΔιαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου
-
ΣυχνέςΒήχαςΔιαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου
-
ΣυχνέςΔύσπνοιαΔιαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου
-
ΣυχνέςΜη φυσιολογικό αναπνευστικό ψιθύρισμαΔιαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου
-
ΣυχνέςΡόγχοιΔιαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου
-
Πολύ συχνέςΝαυτίαΔιαταραχές του γαστρεντερικού
-
ΣυχνέςΈμετοςΔιαταραχές του γαστρεντερικού
-
ΣυχνέςΚοιλιακό άλγοςΔιαταραχές του γαστρεντερικού
-
ΣυχνέςΔιάρροιαΔιαταραχές του γαστρεντερικού
-
ΣυχνέςΔυσκοιλιότηταΔιαταραχές του γαστρεντερικού
-
ΣυχνέςΜετεωρισμόςΔιαταραχές του γαστρεντερικού
-
Όχι συχνέςΧολερυθρίνη αίματος αυξημένηΔιαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
-
Όχι συχνέςΤρανσαμινάσες αυξημένεςΔιαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
-
Πολύ συχνέςΕξάνθημαΔιαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
-
ΣυχνέςΚνίδωσηΔιαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
-
ΣυχνέςΥπεριδρωσίαΔιαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
-
ΣυχνέςΕκχύμωσηΔιαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
-
ΣυχνέςΠετέχειεςΔιαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
-
ΣυχνέςΚνησμόςΔιαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
-
Όχι συχνέςΣύνδρομο Stevens-JohnsonΔιαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
-
ΣυχνέςΆλγοςΔιαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
-
ΣυχνέςΜυαλγίαΔιαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
-
ΣυχνέςΑρθραλγίαΔιαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
-
ΣυχνέςΝεφρική ανεπάρκειαΔιαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών
-
Πολύ συχνέςΠυρεξίαΓενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
-
Πολύ συχνέςΚόπωσηΓενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
-
Πολύ συχνέςΑντίδραση της θέσης χορήγησηςΓενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
-
ΣυχνέςΕξασθένισηΓενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
-
ΣυχνέςΑίσθημα κακουχίαςΓενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
-
ΣυχνέςΡίγηΓενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
-
ΣυχνέςΟίδημα περιφερικόΓενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
-
ΣυχνέςΜυϊκή αδυναμίαΓενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
-
ΣυχνέςΜειωμένη όρεξηΓενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
-
ΣυχνέςΜώλωπαςΚακώσεις, δηλητηριάσεις και επιπλοκές θεραπευτικών χειρισμών
-
ΣυχνέςΠνευμονίαΛοιμώξεις και παρασιτώσεις
-
ΣυχνέςΒακτηριαιμίαΛοιμώξεις και παρασιτώσεις
-
ΣυχνέςΚυτταρίτιδαΛοιμώξεις και παρασιτώσεις
-
ΣυχνέςΕντοπισμένη λοίμωξηΛοιμώξεις και παρασιτώσεις
-
Όχι συχνέςΛοιμώξεις από τον ιό του έρπητα (αμφιβληστροειδίτιδα από τον ιό του έρπητα, έρπης ζωστήρας)Λοιμώξεις και παρασιτώσεις
-
ΣυχνέςΘρομβοπενία (με αιμορραγία ή πετέχειες)Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
-
ΣυχνέςΦλεβίτιδαΑγγειακές διαταραχές
-
ΣυχνέςΕξάνθημα (κηλιδοβλατιδώδες, κνησμώδες, φλυκταινώδες) και ερύθημαΔιαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
-
ΣυχνέςΠορφύραΔιαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
-
ΣυχνέςΟίδημαΓενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
-
ΣυχνέςΤρίζοντες ρόγχοιΓενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
-
ΣυχνέςΕντοπισμένο οίδημαΓενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
-
Πολύ συχνέςΑντίδραση της θέσης της ένεσηςΓενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
pregnant_woman
SPC-LEUSTATIN
Κύηση / γαλουχία
Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται
expand_more
Κύηση / γαλουχία
-
ΚύησηΑποφεύγεταιΤο ενέσιμο διάλυμα LEUSTATIN δεν πρέπει να χορηγείται κατά τη διάρκεια της κύησης. Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με LEUSTATIN και έως 6 μήνες μετά την τελευταία δόση LEUSTATIN. Εάν το ενέσιμο διάλυμα LEUSTATIN χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια της κύησης ή εάν η ασθενής μείνει έγκυος ενώ λαμβάνει αυτό το φάρμακο, η ασθενής πρέπει να ενημερωθεί για τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο. Το ενέσιμο διάλυμα LEUSTATIN έχει τερατογόνο δράση στον ποντικό και το κουνέλι. Σημαντική αύξηση σε διαφοροποιήσεις εμβρύων παρατηρήθηκαν σε ποντικούς που έλαβαν 1,5 mg/kg/ημέρα (4,5 mg/m², μία δόση που είναι περίπου ανάλογη της συνιστώμενης δόσης των 3,6 mg/m² σε ανθρώπους). Σε ποντικούς που έλαβαν 3,0 mg/kg/ημέρα (9 mg/m²) παρατηρήθηκαν αυξημένες απορροφήσεις, μειωμένο μέγεθος νεογνών και αυξημένες εμβρυϊκές δυσπλασίες. Σε κουνέλια που έλαβαν 3,0 mg/kg/ημέρα (33,0 mg/m²) παρατηρήθηκαν εμβρυικός θάνατος και δυσπλασίες. Δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες επιδράσεις σε έμβρυα ποντικών με 0,5 mg/kg/ημέρα (1,5 mg/m²) ή κουνελιών με 1,0 mg/kg/ημέρα (11,0 mg/m²). Δεν υπάρχουν επαρκείς και καλά ελεγχόμενες μελέτες σε έγκυες γυναίκες.
-
ΓαλουχίαΑποφεύγεταιΔεν είναι γνωστό εάν αυτό το φάρμακο απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Οι γυναίκες ασθενείς δεν πρέπει να θηλάζουν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ενέσιμο διάλυμα LEUSTATIN και έως 6 μήνες μετά την τελευταία δόση LEUSTATIN.
-
ΓονιμότηταΜε προσοχήΟι άνδρες που υποβάλλονται σε θεραπεία με ενέσιμο διάλυμα LEUSTATIN θα πρέπει να ενημερώνονται ώστε να μην τεκνοποιήσουν έως και 6 μήνες μετά την τελευταία δόση LEUSTATIN (βλέπε παράγραφο 4.4). Ο οικογενειακός προγραμματισμός πρέπει να συζητείται με τους ασθενείς, όπως απαιτείται.
neurology
DrugBank
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
monitor_heart
SPC-LEUSTATIN
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιμεταβολίτες, ανάλογα της πουρίνης, κωδικός ATC: L01BB04 Η χημική ονομασία της κλαδριβίνης είναι 2-χλωρο-6-αμινο-9-(2-δεοξυ-β-D- ερυθροπεντοφουρανοσύλη) πουρίνη. To LEUSTATIN ένα πουρινικό νουκλεοτιδικό ανάλογο, είναι…
biotech
SPC-LEUSTATIN
Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακοκινητική
Σε μία μελέτη 17 ασθενών με ΛΤΚ και φυσιολογική νεφρική λειτουργία, η μέση συγκέντρωση του LEUSTATIN σε σταθεροποιημένη κατάσταση (steady state), κατά τη συνεχή ενδοφλέβια, με 0,09mg/kg/ημέρα, 7ήμερη θεραπεία, προσδιορίζεται γύρω στα 5,7 ng/ml και η…
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
bloodtype
DrugBank
Απέκκριση
expand_more
Απέκκριση
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
medication
Δοσολογία
SPC-LEUSTATIN
expand_more
Δοσολογία
Δοσολογία
Για τη θεραπεία της λευχαιμίας από τριχωτά κύτταρα συνιστάται μια μοναδική συνεδρία με LEUSTATIN χορηγούμενο σε συνεχή επταήμερη ενδοφλέβια στάγδην έγχυση στη δοσολογία των 0,09mg/kg την ημέρα. Δεν συνιστώνται τροποποιήσεις αυτού του δοσολογικού σχήματος. Αν ο ασθενής δεν ανταποκριθεί στην αρχική συνεδρία του LEUSTATIN για ΛΤΚ, είναι απίθανο να ωφεληθεί από επιπρόσθετες συνεδρίες. Παρόλα αυτά, περιορισμένη εμπειρία υποδηλώνει ότι επιπρόσθετες συνεδρίες μπορεί να φανούν ωφέλιμες σε ασθενείς που έχουν υποτροπή μετά από μια αρχική ανταπόκριση στο LEUSTATIN. Σε περίπτωση νευροτοξικότητας ή νεφροτοξικότητας, οι θεράποντες γιατροί θα πρέπει να αντιμετωπίζουν το ενδεχόμενο προσωρινής ή οριστικής διακοπής της θεραπείας (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση). Δεν έχουν προσδιορισθεί ακόμα ειδικοί προδιαθεσικοί παράγοντες κινδύνου για αυξημένη τοξικότητα από το LEUSTATIN. Έχοντας όμως υπόψη τις γνωστές εκδηλώσεις τοξικότητας από τα άλλα παράγωγα της ίδιας κατηγορίας, πρέπει να λαμβάνονται ειδικές προφυλάξεις σε ασθενείς που παρουσιάζουν έκδηλη ή υποκλινική νεφρική ανεπάρκεια, καθώς και σοβαρή μυελοκαταστολή οποιασδήποτε αιτιολογίας. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά για το ενδεχόμενο τοξικών ή μη εκδηλώσεων από το φάρμακο (βλέπε Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση και Εργαστηριακοί έλεγχοι). Σε ασθενείς με Χρόνια Λεμφοκυτταρική Λευχαιμία, η συνιστώμενη θεραπεία συνίσταται από μια συνεχή έγχυση με LEUSTATIN για 2 ώρες, στις ημέρες 1 μέχρι 5 ενός κύκλου 28 ημερών με δόση των 0,12 mg/kg/ημέρα (4,8mg/m /ημέρα). Συνιστάται το LEUSTATIN να χορηγείται σε ανταποκρινόμενους στη θεραπεία ασθενείς για 2 κύκλους θεραπείας μετά από τη μέγιστη ανταπόκριση και μέχρι ένα μέγιστο 6 μηνιαίων κύκλων. Η ανταπόκριση στη θεραπεία να εκτιμάται στο τέλος κάθε 2 κύκλων θεραπείας. Ως ανταπόκριση στη θεραπεία ορίζεται η μείωση των λεμφοκυττάρων κατά 50% ή περισσότερο, οπότε το LEUSTATIN χορηγείται για 2 ακόμη κύκλους και επανεκτιμάται η ανταπόκριση για να αποφασισθεί η συνέχιση της θεραπείας για 2 περαιτέρω κύκλους μέχρι το μέγιστο των 6 κύκλων. Οι μη ανταποκρινόμενοι ασθενείς να μην λαμβάνουν πάνω από 2 κύκλους θεραπείας.
Τρόπος χορήγησης:
Το ενέσιμο διάλυμα LEUSTATIN πρέπει να αραιώνεται πριν από την ενδοφλέβια χορήγηση. Επειδή το φάρμακο δεν περιέχει κανένα αντιμικροβιακό συντηρητικό ή βακτηριοστατική ουσία, πρέπει για την προετοιμασία διαλυμάτων με ενέσιμο διάλυμα LEUSTATIN να τηρείται άσηπτη τεχνική και κατάλληλες προφυλάξεις για την αποφυγή επιμολύνσεων από το περιβάλλον. Για πλήρεις πληροφορίες σχετικά με την παρασκευή διαλύματος προς έγχυση, βλέπε Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός. Εάν το φάρμακο χορηγηθεί κατά λάθος εκτός φλέβας, είναι απίθανο να υποστεί τοπική βλάβη ο ιστός. Εάν προκληθεί εξαγγείωση, η χορήγηση θα πρέπει αμέσως να σταματήσει και να ξαναρχίσει σε άλλη φλέβα. Άλλα συνιστώμενα μέτρα είναι η ανύψωση του βραχίονα και η τοποθέτηση πάγου για τη μείωση του οιδήματος. Βλέπε επίσης: Εμπειρία σχετικά με ασφάλεια μετά από ενδοφλέβια ή υποδόρια χορήγηση σε ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας. Για περισσότερες λεπτομέρειες σχετικές με την παρασκευή ενδοφλέβιων διαλυμάτων βλέπε: Οδηγίες χρήσης/χειρισμού.
block
Αντενδείξεις
SPC-LEUSTATIN
expand_more
Αντενδείξεις
warning
Προειδοποιήσεις
SPC-LEUSTATIN
expand_more
Προειδοποιήσεις
swap_horiz
Αλληλεπιδράσεις
SPC-LEUSTATIN
expand_more
Αλληλεπιδράσεις
INTERACTIONS
Θα πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή όταν το ενέσιμο διάλυμα LEUSTATIN χορηγείται μετά από ή σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα που είναι γνωστό ότι προκαλούν μυελοκαταστολή. Μετά τη χορήγηση του ενέσιμου διαλύματος LEUSTATIN, εφιστάται η προσοχή πριν από τη χορήγηση άλλης ανοσοκατασταλτικής ή μυελοκατασταλτικής θεραπείας. (Βλέπε 4.4.1. και 4.8.1.2 Καταστολή του μυελού των οστών). Λόγω του αυξημένου κινδύνου για λοιμώξεις σε συνθήκες ανοσοκαταστολής με χημειοθεραπεία που περιλαμβάνει LEUSTATIN, δεν συνιστάται να χορηγούνται εμβόλια με ζώντες εξασθενημένους μικροοργανισμούς σε ασθενείς που λαμβάνουν ενέσιμο διάλυμα LEUSTATIN. Λόγω του παρεμφερούς ενδοκυτταρικού μεταβολισμού, μπορεί να συμβεί διασταυρούμενη ανθεκτικότητα με άλλα νουκλεοσιδικά ανάλογα, όπως η φλουδαραβίνη ή η 2-δεσοξυκοφορμυκίνη. Κατά συνέπεια, δεν συνιστάται η ταυτόχρονη χορήγηση νουκλεοσιδικών αναλόγων με κλαδριβίνη. Καθώς μπορούν να αναμένονται αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα που υφίστανται ενδοκυτταρική φωσφορυλίωση, όπως είναι οι αντι-ιικοί παράγοντες, ή με αναστολείς της πρόσληψης αδενοσίνης (π.χ. διδανοσίνη, τενοφοβίρη, αδεφοβίρη), δεν συνιστάται η ταυτόχρονη χρήση τους με κλαδριβίνη.
sick
Ανεπιθύμητες ενέργειες
SPC-LEUSTATIN
expand_more
Ανεπιθύμητες ενέργειες
4.8.1 Εμπειρία από τις κλινικές μελέτες
4.8.1.1. Ανασκόπηση
ΛΤΚ: Η ασφάλεια του LEUSTATIN αξιολογήθηκε σε 576 ασθενείς με λευχαιμία εκ τριχωτών κυττάρων (ΛΤΚ) που έλαβαν θεραπεία με LEUSTATIN (μελέτες K90- 091 και L91-048, n=576). Αυτοί οι ασθενείς έλαβαν τουλάχιστον 1 ένεση LEUSTATIN και παρείχαν δεδομένα για την ασφάλεια. Βάσει συγκεντρωτικών δεδομένων για την ασφάλεια από κλινικές μελέτες της ΛΤΚ, οι συχνότερα αναφερόμενες (δηλ., ≥10% συχνότητα εμφάνισης) ανεπιθύμητες ενέργειες (ADR) ήταν: πυρεξία (33%), κόπωση (31%), ναυτία (22%), εξάνθημα (16%), κεφαλαλγία (14%), και αντιδράσεις στη θέση χορήγησης (11%). Στον Πίνακα 1, συμπεριλαμβανομένων των προαναφερόμενων ανεπιθύμητων ενεργειών, παρουσιάζονται οι ανεπιθύμητες ενέργειες από την εμπειρία σε κλινικές μελέτες ή με τη χρήση στοιχείων που συγκεντρώθηκαν (χωρίς ειδική ένδειξη) μετά την κυκλοφορία του προϊόντος, οι οποίες έχουν αναφερθεί με τη χρήση του LEUSTATIN σε ασθενείς με ΛΤΚ. Οι συχνότητες καθορίζονται ως εξής: Πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Πίνακας 1. Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν από κλινικές μελέτες της ΛΤΚ και μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου Κατηγορία οργανικού συστήματος Λοιμώξεις και παρασιτώσεις Συχνές: Σηπτική καταπληξία α Όχι συχνές: Ευκαιριακές λοιμώξεις α Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα (περιλαμβάνονται κύστεις και πολύποδες) Συχνές: Δευτερογενείς κακοήθειες α,λ , Πρωτοπαθείς αιματολογικές κακοήθειες α,λ Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος (βλέπε επίσης παραγράφους 4.4.1 και 4.8.1.2) Συχνές: αιμολυτική αναιμία α,β , εμπύρετη ουδετεροπενία, αναιμία Όχι συχνές: Καταστολή του μυελού των οστών με παρατεταμένη πανκυτταροπενία α , απλαστική αναιμία α , υπερηωσινοφιλία α , μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο α Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος Συχνές: υπερευαισθησία α Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης Όχι συχνές: Σύνδρομο λύσης όγκου α Ψυχιατρικές διαταραχές Συχνές: σύγχυση α,γ , αϋπνία, άγχος Διαταραχές του νευρικού συστήματος Πολύ συχνές: κεφαλαλγία Συχνές: ζάλη Όχι συχνές: Επηρεασμένο επίπεδο συνείδησης α , νευροτοξικότητα α,δ Οφθαλμικές διαταραχές Συχνές: Επιπεφυκίτιδα α Καρδιακές διαταραχές Συχνές: ταχυκαρδία, ισχαιμία του μυοκαρδίου Σπάνιες: καρδιακή ανεπάρκεια, αρρυθμία Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου Συχνές: διάμεσες πνευμονικές διηθήσεις α,ε , βήχας, δύσπνοια στ , μη φυσιολογικό αναπνευστικό ψιθύρισμα, ρόγχοι Διαταραχές του γαστρεντερικού Πολύ συχνές: ναυτία Συχνές: έμετος, κοιλιακό άλγος ζ , διάρροια, δυσκοιλιότητα, μετεωρισμός Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων Όχι συχνές: χολερυθρίνη αίματος αυξημένη α , τρανσαμινάσες αυξημένες α Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Πολύ συχνές: εξάνθημα η Συχνές: κνίδωση α , υπεριδρωσία, εκχύμωση, πετέχειες, κνησμός Όχι συχνές: Σύνδρομο Stevens-Johnson α Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού Συχνές: άλγος θ , μυαλγία, αρθραλγία Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών Συχνές: Νεφρική ανεπάρκεια α,ι Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης (βλέπε επίσης παραγράφους 4.4.3 και 4.8.1.3) Πολύ συχνές: πυρεξία, κόπωση, αντίδραση της θέσης χορήγησης κ Συχνές: εξασθένιση, αίσθημα κακουχίας, ρίγη, οίδημα περιφερικό, μυϊκή αδυναμία, μειωμένη όρεξη Κακώσεις, δηλητηριάσεις και επιπλοκές θεραπευτικών χειρισμών Συχνές: μώλωπας α Συμβάντα που έχουν αναφερθεί ως ADR κατά τη διάρκεια της εμπειρίας μετά την κυκλοφορία. β Η αιμολυτική αναιμία περιλαμβάνει την αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία. γ Η σύγχυση περιλαμβάνει τον αποπροσανατολισμό. δ Η νευροτοξικότητα περιλαμβάνει περιφερική αισθητική νευροπάθεια, κινητική νευροπάθεια (παράλυση), πολυνευροπάθεια και παραπάρεση. ε Οι διάμεσες πνευμονικές διηθήσεις περιλαμβάνουν διήθηση πνεύμονα, διάμεση πνευμονοπάθεια, πνευμονίτιδα και πνευμονική ίνωση. στ Η δύσπνοια περιλαμβάνει δύσπνοια, δύσπνοια μετά κόπωση και συριγμό. ζ Το κοιλιακό άλγος περιλαμβάνει κοιλιακή δυσφορία, κοιλιακό άλγος και άλγος άνω και κάτω κοιλιακής χώρας. η Το εξάνθημα περιλαμβάνει ερύθημα, εξάνθημα και εξάνθημα (κηλιδώδες, κηλιδοβλατιδώδες, βλατιδώδες, κνησμώδες, φλυκταινώδες και ερυθηματώδες). θ Το άλγος περιλαμβάνει άλγος, οσφυαλγία, θωρακικό άλγος, αρθραλγία, οστικό πόνο και πόνο στα άκρα ι Η νεφρική ανεπάρκεια περιλαμβάνει οξεία νεφρική ανεπάρκεια και νεφρική δυσλειτουργία. κ Η αντίδραση της θέσης χορήγησης περιλαμβάνει αντίδραση της θέσης χορήγησης, αντίδραση της θέσης εισαγωγής καθετήρα (κυτταρίτιδα, ερύθημα, αιμορραγία και άλγος) και αντίδραση της θέσης έγχυσης (ερύθημα, οίδημα και άλγος), λ Λόγω της παρατεταμένης ανοσοκαταστολής που σχετίζεται με τη χρήση νουκλεοσιδικών αναλόγων όπως το LEUSTAT, οι δευτερογενείς κακοήθειες αποτελούν δυνητικό κίνδυνο. Οι πρωτογενείς αιματολογικές κακοήθειες επίσης αποτελούν δυνητικό κίνδυνο για δευτερογενείς κακοήθειες Τα ακόλουθα δεδομένα για την ασφάλεια βασίζονται σε ένα υποσύνολο 124 ασθενών με λευχαιμία εκ τριχωτών κυττάρων οι οποίοι εντάχθηκαν στις πιλοτικές μελέτες (K90-091). Διαπιστώθηκε σοβαρή ουδετεροπενία κατά τον πρώτο μήνα στο 70% των ασθενών και λοίμωξη στο 31% των ασθενών. Πυρετός παρουσιάστηκε στο 72% των ασθενών. Οι περισσότερες μη αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ήπιας ή μέτριας βαρύτητας. Τα περισσότερα επεισόδια ναυτίας ήταν ήπια, δεν συνοδεύονταν από έμετο και δεν χρειάστηκαν θεραπεία με αντιεμετικά. Σε ασθενείς που χρειάστηκαν αντιεμετικά, η ναυτία ήταν εύκολα ελεγχόμενη, συχνότερα με χλωροπρομαζίνη. Στην πλειοψηφία τους τα εξανθήματα ήταν ήπια. ΧΛΛ: Η ασφάλεια του LEUSTATIN αξιολογήθηκε σε 266 ασθενείς με χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία Β κυττάρων (ΧΛΛ) που καταγράφηκε στη βάση δεδομένων κλινικών μελετών της ΧΛΛ (μελέτες L91-999 και L091-048, n=266). Αυτοί οι ασθενείς έλαβαν τουλάχιστον 1 ένεση LEUSTATIN και παρείχαν δεδομένα για την ασφάλεια. Βάσει συγκεντρωτικών δεδομένων για την ασφάλεια από τις κλινικές μελέτες της ΧΛΛ, οι συχνότερα αναφερόμενες (δηλ., ≥10% συχνότητα εμφάνισης) ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν: πυρεξία (28%), κόπωση (22%), αντιδράσεις στη θέση χορήγησης (21%) και κεφαλαλγία (11%). Στον Πίνακα 2, συμπεριλαμβανομένων των προαναφερόμενων ανεπιθύμητων ενεργειών, παρουσιάζονται οι ανεπιθύμητες ενέργειες από την εμπειρία σε κλινικές μελέτες ή με τη χρήση στοιχείων που συγκεντρώθηκαν (χωρίς ειδική ένδειξη) μετά την κυκλοφορία του προϊόντος, οι οποίες έχουν αναφερθεί με τη χρήση του LEUSTATIN σε ασθενείς με ΧΛΛ. Οι κατηγορίες συχνότητας που παρατίθενται ορίστηκαν με τη χρήση τις παρακάτω σύμβασης: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000) και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Πίνακας 2. Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν από κλινικές μελέτες της ΧΛΛ και μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου Κατηγορία οργανικού συστήματος Προτιμώμενος όρος Λοιμώξεις και παρασιτώσεις Συχνές: Σηπτική καταπληξία α , πνευμονία, βακτηριαιμία, κυτταρίτιδα, εντοπισμένη λοίμωξη Όχι συχνές: Ευκαιριακές λοιμώξεις α Λοιμώξεις από τον ιό του έρπητα (αμφιβληστροειδίτιδα από τον ιό του έρπητα, έρπης ζωστήρας) έχουν παρατηρηθεί μήνες έως και έτη μετά από θεραπεία με Leustatin α Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα (περιλαμβάνονται κύστεις και πολύποδες) Συχνές: Δευτερογενείς κακοήθειες α,κ , Πρωτοπαθείς αιματολογικές κακοήθειες α,κ Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος (βλέπε επίσης παραγράφους 4.4.1 και 4.8.1.2) Συχνές: αιμολυτική αναιμία α,β , θρομβοπενία (με αιμορραγία ή πετέχειες), αναιμία Όχι συχνές: Καταστολή του μυελού των οστών με παρατεταμένη πανκυτταροπενία α , απλαστική αναιμία α , υπερηωσινοφιλία α , μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο α Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος Συχνές: υπερευαισθησία α Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης Όχι συχνές: Σύνδρομο λύσης όγκου α Ψυχιατρικές διαταραχές Συχνές: σύγχυση α,γ Διαταραχές του νευρικού συστήματος Πολύ συχνές: κεφαλαλγία Όχι συχνές: Επηρεασμένο επίπεδο συνείδησης α , νευροτοξικότητα α,δ Οφθαλμικές διαταραχές Συχνές: Επιπεφυκίτιδα α Αγγειακές διαταραχές Συχνές: φλεβίτιδα Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου Συχνές: διάμεσες πνευμονικές διηθήσεις α,ε , βήχας, δύσπνοια στ , μη φυσιολογικό αναπνευστικό ψιθύρισμα, ρόγχοι Διαταραχές του γαστρεντερικού Συχνές: ναυτία, διάρροια, έμετος Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων Όχι συχνές: χολερυθρίνη αίματος αυξημένη α , τρανσαμινάσες αυξημένες α Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Συχνές: εξάνθημα ζ , υπεριδρωσία, πορφύρα, κνίδωση α Όχι συχνές: Σύνδρομο Stevens-Johnson α Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού Συχνές: άλγος η Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών Συχνές: Νεφρική ανεπάρκεια α,θ Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης (βλέπε επίσης παραγράφους 4.4.3 και 4.8.1.3) Πολύ συχνές: πυρεξία, αντίδραση της θέσης της ένεσης ι , κόπωση Συχνές: οίδημα περιφερικό, εξασθένιση, οίδημα, τρίζοντες ρόγχοι, εντοπισμένο οίδημα, μυϊκή αδυναμία α Συμβάντα που έχουν αναφερθεί ως ADR κατά τη διάρκεια της εμπειρίας μετά την κυκλοφορία. β Η αιμολυτική αναιμία περιλαμβάνει την αυτοάνομη αιμολυτική αναιμία. γ Η σύγχυση περιλαμβάνει τον αποπροσανατολισμό. δ Η νευροτοξικότητα περιλαμβάνει περιφερική αισθητική νευροπάθεια, κινητική νευροπάθεια (παράλυση), πολυνευροπάθεια και παραπάρεση. ε Οι διάμεσες πνευμονικές διηθήσεις περιλαμβάνουν διήθηση πνεύμονα, διάμεση πνευμονοπάθεια, πνευμονίτιδα και πνευμονική ίνωση. στ Η δύσπνοια περιλαμβάνει δύσπνοια και δύσπνοια μετά κόπωση. ζ Το εξάνθημα περιλαμβάνει εξάνθημα (κηλιδοβλατιδώδες, κνησμώδες, φλυκταινώδες) και ερύθημα η Το άλγος περιλαμβάνει άλγος, αρθραλγία, οσφυαλγία, οστικό πόνο, μυοσκελετικό άλγος και πόνο στα άκρα θ Η νεφρική ανεπάρκεια περιλαμβάνει οξεία νεφρική ανεπάρκεια και νεφρική δυσλειτουργία. ι Η αντίδραση της θέσης περιλαμβάνει αντίδραση της θέσης χορήγησης, αντίδραση της θέσης εισαγωγής καθετήρα (ερύθημα και φλεγμονή) και αντίδραση της θέσης έγχυσης (κυτταρίτιδα, ερύθημα, ερεθισμό, οίδημα, άλγος, λοίμωξη και φλεβίτιδα). κ Λόγω της παρατεταμένης ανοσοκαταστολής που σχετίζεται με τη χρήση νουκλεοσιδικών αναλόγων όπως το LEUSTAT, οι δευτερογενείς κακοήθειες αποτελούν δυνητικό κίνδυνο. Οι πρωτογενείς αιματολογικές κακοήθειες επίσης αποτελούν δυνητικό κίνδυνο για δευτερογενείς κακοήθειες 4.8.1.2 Καταστολή του μυελού των οστών ΛΤΚ (δεδομένα που βασίζονται σε υποομάδα 124 ασθενών που εντάχθηκαν στη μελέτη Κ90-091): Η μυελοκαταστολή παρατηρήθηκε συχνά κατά τον πρώτο μήνα μετά την έναρξη της θεραπείας με ενέσιμο διάλυμα LEUSTATIN. Ουδετεροπενία (ANC μικρότερος από 500 x 10 /L) σημειώθηκε στο 69% των ασθενών σε σχέση με το 25% στους οποίους παρουσιάστηκε αρχικά. Σοβαρή αναιμία (τιμή αιμοσφαιρίνης μικρότερη από 8,5 g/dl) εμφανίστηκε στο 41% των ασθενών σε σχέση με το αρχικό 12% και θρομβοπενία (αριθμός αιμοπεταλίων μικρότερος από 20 x 10 /L) στο 15% των ασθενών σε αντίθεση με το αρχικό ποσοστό του 5%. Σαράντα τρία τοις εκατό (43%) των ασθενών έλαβαν μεταγγίσεις με RBC και 13% έλαβαν μεταγγίσεις με αιμοπετάλια κατά τη διάρκεια του μήνα 1. Η θεραπεία με κλαδριβίνη συνδέεται με παρατεταμένη ελάττωση του αριθμού των CD4 λεμφοκυττάρων και παροδική καταστολή του αριθμού των CD8 λεμφοκυττάρων. Κατά την παρακολούθηση των 78 από τους 124 ασθενείς που έλαβαν μέρος στις κλινικές μελέτες, πριν από τη θεραπεία, ο αριθμός των CD4 ήταν 766/μL. Ο μέσος κατώτατος αριθμός των CD4 λεμφοκυττάρων στους 4 έως 6 μήνες μετά τη θεραπεία ήταν 272/μL. Δεκαπέντε μήνες μετά τη θεραπεία ο μέσος αριθμός των CD4 λεμφοκυττάρων παρέμεινε χαμηλότερος από 500μ/L. Παρόλο που ο αριθμός των CD8 λεμφοκυττάρων μειώθηκε αρχικά, παρατηρήθηκαν αυξημένες μετρήσεις μέχρι τους 9 μήνες. Κατά τη φάση αυτή δεν εμφανίστηκαν περιπτώσεις σοβαρών λοιμώξεων. Η κλινική σημασία της παρατεταμένης λεμφοπενίας των CD4 λεμφοκυττάρων δεν είναι σαφής. Παρατηρήθηκε παρατεταμένη υποκυτταροβρίθεια του μυελού των οστών (<35%). Δεν είναι γνωστό εάν η υποκυτταροβρίθεια είναι αποτέλεσμα νόσου που σχετίζεται με ίνωση του μυελού των οστών ή τοξικότητας του ενέσιμου διαλύματος LEUSTATIN. ΧΛΛ (δεδομένα που βασίζονται σε υποομάδα 124 ασθενών που εντάχθηκαν στη μελέτηL91-999): Οι ασθενείς με ΧΛΛ που έκαναν θεραπεία με ενέσιμο διάλυμα LEUSTATIN είχαν πιο σοβαρή μυελοκαταστολή πριν από τη θεραπεία από τους ασθενείς με ΛΤΚ. Αυξημένη μυελοκαταστολή παρατηρήθηκε κατά τη διάρκεια του Κύκλου θεραπείας 1 και 2, φθάνοντας ένα κατώτατο σημείο κατά τον Κύκλο 2. Το ποσοστό των ασθενών που είχαν επίπεδα αιμοσφαιρίνης κάτω από 8,5 g/dl ήταν 16,9% κατά την έναρξη της θεραπείας, 37,9% στον Κύκλο 1 και 46,1% στον Κύκλο 2. Το ποσοστό των ασθενών με αριθμό αιμοπεταλίων κάτω από 20 x 10 /l ήταν 4,0% κατά την έναρξη της θεραπείας, 20,2% κατά τη διάρκεια του Κύκλου 1 και 22,5% κατά τη διάρκεια του Κύκλου 2. Το ποσοστό των ασθενών με απόλυτο αριθμό ουδετερόφιλων κάτω από 500 x 10 /L ήταν 18,5% κατά την έναρξη της θεραπείας, 56,5% στον Κύκλο 1, 61,8% στον Κύκλο 2, 59,3% στον Κύκλο 3 και 55,9% στον Κύκλο 4. Φάνηκε να μην υπάρχει αθροιστική τοξικότητα με τη χορήγηση πολλαπλών κύκλων θεραπείας. Σημαντικές διαταραχές βιοχημικών παραμέτρων που σημειώθηκαν κατά τη διάρκεια της μελέτης προϋπήρχαν ή ήταν μεμονωμένες ανωμαλίες που διορθώθηκαν ή συσχετίσθηκαν με θάνατο λόγω της υποκείμενης νόσου. 4.8.1.3 Πυρετός/Λοίμωξη ΛΤΚ (δεδομένα που βασίζονται σε υποομάδα 124 ασθενών που εντάχθηκαν στη μελέτη Κ90-091): Ο πυρετός ήταν ένα συχνά παρατηρούμενο ανεπιθύμητο συμβάν κατά τον πρώτο μήνα θεραπείας. Κατά τη διάρκεια του πρώτου μήνα, σοβαρά εμπύρετα επεισόδια (δηλ. με θερμοκρασία μεγαλύτερη ή ίση των 40°C) εμφανίσθηκαν στο 12% των ασθενών. Από το σύνολο των 124 ασθενών που συμπεριλήφθηκαν στις μελέτες, οι 11 παρουσίασαν επιβεβαιωμένη λοίμωξη κατά τον τελευταίο μήνα που προηγήθηκε της έναρξης της θεραπείας. Διαπιστώθηκε επιβεβαιωμένη λοίμωξη στο 31% των ασθενών με πυρετό: βακτηριακές λοιμώξεις στο 13,7% των ασθενών, ιογενής λοιμώξεις στο 6,5% και μυκητιασικές λοιμώξεις στο 6,5%. Το 70% των ασθενών αυτών αντιμετωπίσθηκαν εμπειρικά με αντιβιοτικά. Σοβαρές λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων, (όπως π.χ. σηψαιμία, πνευμονία) αναφέρθηκαν στο 7% όλων των ασθενών. Κατά το δεύτερο μήνα, το συνολικό ποσοστό καταγεγραμμένων λοιμώξεων ήταν 8%, Οι λοιμώξεις αυτές ήταν ήπιας ή μέτριας μορφής και δεν παρατηρήθηκαν σοβαρές συστηματικές λοιμώξεις. Μετά από τον τρίτο μήνα, η μηνιαία συχνότητα εμφάνισης της λοίμωξης ελαττώθηκε ή εξισώθηκε σε σχέση με τη συχνότητα που καταγράφηκε κατά τους μήνες ακριβώς πριν από την έναρξη της θεραπείας με ενέσιμο διάλυμα LEUSTATIN. Από τους 124 ασθενείς με λευχαιμία εκ τριχωτών κυττάρων που συμπεριλήφθηκαν στις δύο μελέτες, 6 κατέληξαν μετά από τη θεραπεία. Σε μια περίπτωση η αιτία θανάτου ήταν λοίμωξη, σε δύο υποκείμενη καρδιακή νόσος και σε άλλες δύο ανθεκτική λευχαιμία με λοιμώδεις επιπλοκές. Ένας ασθενής κατέληξε λόγω εξέλιξης της νόσου μετά από επιπρόσθετη θεραπεία με άλλο χημειοθεραπευτικό παράγοντα. ΧΛΛ (δεδομένα που βασίζονται σε υποομάδα 124 ασθενών που εντάχθηκαν στη μελέτη L91-999: Κατά τη διάρκεια του Κύκλου 1, 23,6% των ασθενών εμφάνισαν πυρεξία και 32,5% παρουσίασαν τουλάχιστον μια τεκμηριωμένη λοίμωξη. Οι λοιμώξεις που παρουσιάσθηκαν σε ποσοστό 5% ή μεγαλύτερο των ασθενών κατά τη διάρκεια του Κύκλου 1 ήταν: αναπνευστική λοίμωξη/φλεγμονή (8,9%), πνευμονία (7,3%), βακτηριακή λοίμωξη (5,6%) και ιογενείς δερματικές λοιμώξεις (5,7%). Στους Κύκλους 2 ως 9, το 71,3% των ασθενών είχαν τουλάχιστον μια λοίμωξη. Οι λοιμώξεις που εμφανίσθηκαν στο 10% ή παραπάνω των ασθενών ήταν: πνευμονία (28,7%), βακτηριακή λοίμωξη (21,8%), ιογενείς δερματικές λοιμώξεις (20,8%), λοιμώξεις ανωτέρου αναπνευστικού (12,9%), άλλη εντερική λοίμωξη/φλεγμονή (12,9%), στοματική καντιντίαση (11,9%), ουρολοίμωξη (11,9%) και άλλες δερματικές λοιμώξεις (11,9%). Συνολικά, 72,4% των ασθενών είχαν τουλάχιστον μία λοίμωξη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ενέσιμο διάλυμα LEUSTATIN. Από αυτούς, 32,6% είχαν λάβει ταυτόχρονη ανοσοκατασταλτική θεραπεία (πρεδνιζόνη). 4.8.1.4 Εμπειρία σχετικά με την ασφάλεια μετά από ενδοφλέβια ή υποδόρια χορήγηση σε ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας Ενώ η χρήση της κλαδριβίνης δεν μπορεί να συστηθεί σε ενδείξεις διαφορετικές από τη λευχαιμία εκ τριχωτών κυττάρων ή τη χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία, ούτε μπορεί να συστηθεί η υποδόρια χορήγηση, υπάρχουν δεδομένα από τις ακόλουθες έρευνες που σχεδιάστηκαν ώστε να αξιολογήσουν την πιθανή αποτελεσματικότητα του φαρμάκου στη θεραπεία της σκλήρυνσης κατά πλάκας. Σε δύο μελέτες που χρησιμοποίησαν την ενδοφλέβια οδό, η κλαδριβίνη χορηγήθηκε με έγχυση σε δόσεις που κυμάνθηκαν από 0,087 έως 0,1 mg/kg/ημέρα για επτά ημέρες, με το σχήμα αυτό να επαναλαμβάνεται για ένα σύνολο 4 έως 6 μηνών. Οι συγκεντρωτικές δόσεις που επιτεύχθηκαν με τον τρόπο αυτό κυμάνθηκαν από 2,8 έως 3,65 mg/kg. Επιπλέον, σε τρεις μελέτες που χρησιμοποίησαν την υποδόρια οδό, η κλαδριβίνη χορηγήθηκε σε δόσεις που κυμάνθηκαν από 0,07 έως 0,14 mg/kg/ημέρα για 5 ημέρες, με το σχήμα να επαναλαμβάνεται για ένα σύνολο 2 έως 6 μηνών. Οι συγκεντρωτικές δόσεις που επιτεύχθηκαν με τον τρόπο αυτό κυμάνθηκαν από 0,7 έως 2,1 mg/kg. Το προφίλ ασφάλειας που τεκμηριώθηκε με βάση αυτές τις μελέτες αντικατοπτρίζει τις αναμενόμενες λεμφοτοξικές και μυελοκατασταλτικές επιδράσεις του φαρμάκου και είναι συμβατό με το προφίλ ασφάλειας που αποδίδεται στην ενδοφλέβια οδό χορήγησης για τις τρέχουσες συνιστώμενες ενδείξεις της ΛΤΚ και της ΧΛΛ. Στις μελέτες αυτές, τα περισσότερα από τα συχνά αναφερόμενα ανεπιθύμητα συμβάντα, συμπεριλαμβανομένων των σοβαρών ανεπιθύμητων συμβάντων, ήταν συμβάντα που συνδέθηκαν τυπικά με την υποκείμενη νόσο. Τα περισσότερα εμφανίστηκαν με συγκρίσιμη συχνότητα σε άτομα που έλαβαν εικονικό φάρμακο και κλαδριβίνη. Φλεγμονή και/ή άλγος στη θέση της ένεσης παρατηρήθηκαν με την υποδόρια ένεση του φαρμάκου της μελέτης. Τα άτομα που έλαβαν κλαδριβίνη είχαν υψηλότερο ποσοστό εμφάνισης λοιμώξεων του ανώτερου αναπνευστικού, πορφύρας, υπερτονίας και μυϊκής αδυναμίας σε σχέση με τα άτομα που έλαβαν εικονικό φάρμακο, με τη διαφορά μεταξύ των ομάδων για τη μυϊκή αδυναμία να οφείλεται κυρίως στα αποτελέσματα που ελήφθησαν από ένα μόνο ερευνητή. Με την εξαίρεση μίας υψηλότερης συχνότητας εμφάνισης θρομβοπενίας μετά την επανάληψη της θεραπείας (8%) σε σύγκριση με την αρχική θεραπεία (4%), δεν υπήρξαν σημαντικές διαφορές στο προφίλ των ανεπιθύμητων συμβάντων που να συσχετίσθηκαν με την αρχική θεραπεία με κλαδριβίνη σε σύγκριση με επανάληψη της θεραπείας, μεταξύ των 78 ατόμων που έλαβαν περισσότερους από έναν κύκλους θεραπείας με κλαδριβίνη. Λιγότερο συχνά, αλλά κλινικά σημαντικά ανεπιθύμητα συμβάντα, συμπεριλάμβαναν αυτά που συσχετίσθηκαν με μυελοκαταστολή και καταστολή της ανοσιακής λειτουργίας (πνευμονία, απλαστική αναιμία, πανκυτταροπενία, θρομβοπενία, λοιμώξεις από ιό απλού έρπητα και έρπητα ζωστήρα) και αυτές συνέβησαν είτε αποκλειστικά είτε μαζί με αυξημένη συχνότητα εμφάνισης και σοβαρότητα σε άτομα που έλαβαν συγκεντρωτική δόση κλαδριβίνης της τάξης των 2,8 mg/kg ή υψηλότερη, ειδικά όταν η συνολική δόση χορηγήθηκε σε σύντομο διάστημα τεσσάρων μηνών. 4.8.1.5 Παιδιατρική χρήση Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί σε παιδιά. Σε μία μελέτη Φάσης Ι σε ασθενείς ηλικίας 1-21 ετών με λευχαιμία, το ενέσιμο διάλυμα LEUSTATIN χορηγήθηκε με συνεχή ενδοφλέβια έγχυση σε δόσεις που κυμαίνονταν από 3 έως 10,7 mg/m /ημέρα για 5 ημέρες (το μισό έως το διπλάσιο της συνιστώμενης δόσης για τη λευχαιμία εκ τριχωτών κυττάρων). Η περιοριστική της δόσης τοξικότητα ήταν σοβαρή μυελοκαταστολή με έντονη ουδετεροπενία και θρομβοπενία. Με την υψηλότερη δόση, οι 3 στους 7 ασθενείς εμφάνισαν μη αναστρέψιμη μυελοκαταστολή και θανατηφόρες συστηματικές βακτηριακές ή μυκητιασικές λοιμώξεις. Δεν διαπιστώθηκαν μεμονωμένες τοξικότητες. μ μ Αναφορά πιθανολογού ενων ανεπιθύ ητων ενεργειών μ μ μ Η αναφορά πιθανολογού ενων ανεπιθύ ητων ενεργειών ετά από τη χορήγηση μ μ. άδειας κυκλοφορίας του φαρ ακευτικού προϊόντος είναι ση αντική Επιτρέπει τη
- μ συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους κινδύνου του φαρ ακευτικού . μ μ μ προϊόντος Ζητείται από τους επαγγελ ατίες του το έα της υγειονοικής μ μ περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογού ενες ανεπιθύ ητες μ μ ενέργειες έσω του εθνικού συστή ατος αναφοράς μ μΕθνικός Οργανισ ός Φαρ άκων 284Μεσογείων GR-15562, Χολαργός Αθήνα : + 30 Τηλ 21 32040380/337 Φαξ: + 30 21 06549585 Ιστότοπος: http://www.eof.gr
pregnant_woman
Κύηση / γαλουχία
SPC-LEUSTATIN
expand_more
Κύηση / γαλουχία
Εγκυμοσύνη
Το ενέσιμο διάλυμα LEUSTATIN δεν πρέπει να χορηγείται κατά τη διάρκεια της κύησης. Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με LEUSTATIN και έως 6 μήνες μετά την τελευταία δόση LEUSTATIN. Εάν το ενέσιμο διάλυμα LEUSTATIN χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια της κύησης ή εάν η ασθενής μείνει έγκυος ενώ λαμβάνει αυτό το φάρμακο, η ασθενής πρέπει να ενημερωθεί για τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο.
Το ενέσιμο διάλυμα LEUSTATIN έχει τερατογόνο δράση στον ποντικό και το κουνέλι. Σημαντική αύξηση σε διαφοροποιήσεις εμβρύων παρατηρήθηκαν σε ποντικούς που έλαβαν 1,5 mg/kg/ημέρα (4,5 mg/m², μία δόση που είναι περίπου ανάλογη της συνιστώμενης δόσης των 3,6 mg/m² σε ανθρώπους). Σε ποντικούς που έλαβαν 3,0 mg/kg/ημέρα (9 mg/m²) παρατηρήθηκαν αυξημένες απορροφήσεις, μειωμένο μέγεθος νεογνών και αυξημένες εμβρυϊκές δυσπλασίες. Σε κουνέλια που έλαβαν 3,0 mg/kg/ημέρα (33,0 mg/m²) παρατηρήθηκαν εμβρυικός θάνατος και δυσπλασίες. Δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες επιδράσεις σε έμβρυα ποντικών με 0,5 mg/kg/ημέρα (1,5 mg/m²) ή κουνελιών με 1,0 mg/kg/ημέρα (11,0 mg/m²).
Δεν υπάρχουν επαρκείς και καλά ελεγχόμενες μελέτες σε έγκυες γυναίκες.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν αυτό το φάρμακο απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Οι γυναίκες ασθενείς δεν πρέπει να θηλάζουν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ενέσιμο διάλυμα LEUSTATIN και έως 6 μήνες μετά την τελευταία δόση LEUSTATIN.
Γονιμότητα
Οι άνδρες που υποβάλλονται σε θεραπεία με ενέσιμο διάλυμα LEUSTATIN θα πρέπει να ενημερώνονται ώστε να μην τεκνοποιήσουν έως και 6 μήνες μετά την τελευταία δόση LEUSTATIN (βλέπε παράγραφο 4.4). Ο οικογενειακός προγραμματισμός πρέπει να συζητείται με τους ασθενείς, όπως απαιτείται.
monitor_heart
Φαρμακοδυναμική
SPC-LEUSTATIN
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιμεταβολίτες, ανάλογα της πουρίνης,
κωδικός ATC: L01BB04 Η χημική ονομασία της κλαδριβίνης είναι 2-χλωρο-6-αμινο-9-(2-δεοξυ-β-D- ερυθροπεντοφουρανοσύλη) πουρίνη. To LEUSTATIN ένα πουρινικό νουκλεοτιδικό ανάλογο, είναι συνθετικό αντινεοπλασματικό παράγωγο. To LEUSTATIN προορίζεται για συνεχή ενδοφλέβια έγχυση. Είναι διαυγές, άχρωμο, στείρο, ισοτονικό διάλυμα, χωρίς συντηρητικά. Κυτταρική αντοχή και ευαισθησία: H επιλεκτική τοξικότητα της 2-χλωρο-2-δεοξυ-β-D-αδενοσίνης σε συγκεκριμένο τύπο φυσιολογικών ή κακοήθων λεμφοκυτταρικών ή μονοκυτταρικών πληθυσμών βασίζεται στις αντίστοιχες δραστηριότητες της δεοξυκυτιδινικής κινάσης, της δεοξυνουκλεοτιδάσης καθώς και της απαμινάσης της αδενοσίνης. Θεωρείται ότι κύτταρα με υψηλές δραστηριότητες της δεοξυκυτιδινικής κινάσης και χαμηλές δραστηριότητες δεοξυνουκλεοτιδάσης, θανατώνονται εκλεκτικά με τη 2-χλωρο-2-δεοξυ-β-D-αδενοσίνη, επειδή η τελευταία επιτυγχάνει συσσώρευση τοξικών δεοξυνουκλεοτιδίων μέσα στο κύτταρο. Τα κύτταρα που περιέχουν υψηλές συγκεντρώσεις δεοξυνουκλεοτιδίων δεν είναι σε θέση να επιτυγχάνουν ικανοποιητική αποκατάσταση του διασπασμένου απλής ελικώσεως DNA. To LEUSTATIN διαφέρει από τα άλλα χημειοθεραπευτικά παράγωγα που επιδρούν στο μεταβολισμό των πουρινών στο ότι ασκεί κυτταροτοξική δράση στα λεμφοκύτταρα και μονοκύτταρα σε φάση ηρεμίας και σε φάση μιτώσεως, και στο ότι αναστέλλει, όχι μόνο την σύνθεση DNA αλλά και την αποκατάστασή του. Πραγματοποιήθηκαν δύο ανοικτές μελέτες σε ασθενείς με λευχαιμία από τριχωτά κύτταρα που έλαβαν θεραπεία με LEUSTATIN. H μελέτη Α διεξήχθη στα κέντρα Scripps Clinic and Research Foundation, σε 89 ασθενείς που έλαβαν μία μοναδική συνεδρία με LEUSTATIN, σε συνεχή επταήμερη ενδοφλέβια στάγδην έγχυση σε δοσολογία 0.09mg/kg την ημέρα. Η μελέτη Β διεξήχθη στο “M.D. Anderson Cancer Center” σε 35 ασθενείς που έλαβαν το LEUSTATIN σε ενδοφλέβια χορήγηση για 7 συνεχείς ημέρες στη δοσολογία 3,6mg /kg/ημέρα. Για την αξιολόγηση των αποτελεσμάτων ορίσθηκε ο βαθμός ανταπόκρισης των ασθενών στη θεραπεία ακολούθως: Πλήρης ανταπόκριση (Complete Response: CR) στην περίπτωση που επιτυγχάνεται απόλυτη εξαφάνιση των τριχωτών κυττάρων από το περιφερικό αίμα και τον μυελό των οστών, επαναφορά της αιμοσφαιρίνης στα 12g/dl και επαναφορά του απόλυτου αριθμού των ουδετερόφιλων στα 1500 x 10 /L. Ικανοποιητική μερική ανταπόκριση (Good Clinical Response: GCR): περιπτώσεις με παραμονή τριχωτών κυττάρων στον μυελό των οστών σε ποσοστό μικρότερο από 5%, ενώ οι αιματολογικές παράμετροι επαναφέρονται στα ποσοστά της πλήρους ανταπόκρισης. Μερική ανταπόκριση (Partial Response: PR) στις περιπτώσεις με μείωση των τριχωτών κυττάρων στο μυελό των οστών σε ποσοστό μεγαλύτερο ή ίσο του 50% ενώ οι αιματολογικές παράμετροι επαναφέρονται στα ποσοστά της πλήρους ανταπόκρισης (CR). Με βάση τα κριτήρια αυτά, τα αποτελέσματα των δύο κλινικών μελετών ήταν τα ακόλουθα: PÕΣΟΣΤΑ ΑΝΤΑΠΟΚΡΙΣΗΣ AΣΘΕΝΩΝ ME ΛΕΥΧΑΙΜΙΑ AΠΟ ΤΡΙΧΩΤΑ KÝΤΤΑΡΑ ΣΤΟ LEUSTATIN ΠΛΗΡΗΣ ANTAΠOKPIΣH (CR) ΓΕΝΙΚΗ ANTAΠOKPIΣH (CR GPR & PR) Aριθμός ασθενών που αξιολογήθηκαν N = 106 66% 88% Aριθμός ασθενών που αξιολογήθηκαν με μέθοδο “Intent to treat” N = 123 62% 89% Το LEUSTATIN είναι αποτελεσματικό και στους ασθενείς που έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία. Αναδρομική μελέτη έδειξε όμως ότι το ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης ελαττώνεται στους ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε προηγούμενη σπληνεκτομή ή θεραπεία με δεοξυκοφορμυκίνη και στους ασθενείς που έχουν δείξει ανθεκτικότητα στην ιντερφερόνη. ΓΕΝΙΚΗ ΑΝΤΑΠΟΚΡΙΣΗ (CR + GPR + PR) AΣΘΕΝΩΝ ME ΛΕΥΧΑΙΜΙΑ AΠO ΤΡΙΧΩΤΑ KÝΤΤΑΡΑ ΣΤΟ LEUSTATIN ΓΕΝΙΚΗ ΑΝΤΑΠΟΚΡΙΣΗ AP. AΣΘΕΝΩΝ: 106 Xωρίς προηγούμενη χημειοθεραπεία 64/70 91% Με προηγούμενη χημειοθεραπεία 29/36 81% Προηγούμενη σπληνεκτομή 26/34 77% Προηγούμενη θεραπεία με α ιντερφερόνη 28/35 80% Ανθεκτικότητα/δυσανεξία στην α ιντερφερόνη 77% Προηγούμενη θεραπεία με δεοξυκοφορμυκίνη 60% Μετά από παροδική καταστολή, επιτεύχθηκε διόρθωση παραμέτρων του περιφερικού αίματος (τιμή αιμοσφαιρίνης μεγαλύτερη από 12,0g/dl, αριθμός αιμοπεταλίων μεγαλύτερος από 100 x 10 /L και απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων μεγαλύτερος από 1500 x 10 /L, στο 92% των ασθενών που συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση). Ο χρόνος που απαιτήθηκε για την διόρθωση των παραμέτρων του περιφερικού αίματος ήταν γενικά 9 εβδομάδες από την έναρξη της θεραπείας. Αναλυτικότερα ο χρόνος διόρθωσης των διαφόρων αιματολογικών παραμέτρων αναφέρεται στον ακόλουθο πίνακα. XΡΟΝΟΣ ΔΙΟΡΘΩΣΗΣ ΠΑΡΑΜΕΤΡΩΝ ΤΟΥ ΠΕΡΙΦΕΡΙΚΟΥ AΙΜΑΤΟΣ META AΠO ΘΕΡΑΠΕΙΑ ME LEUSTATIN ΣE AΣΘΕΝΕΙΣ ME ΛΕΥΧΑΙΜΙΑ AΠO ΤΡΙΧΩΤΑ KÝΤΤΑΡΑ ΠΑΡΑΜΕΤΡΟΣ ΜΕΣΟΣ ΧΡΟΝΟΣ ΔΙΟΡΘΩΣΗΣ ΠΑΡΑΜΕΤΡΟΥ * Αριθμός αιμοπεταλίων 2 εβδομάδες Απόλυτος Αριθμός Ουδετεροφίλων (ΑΑΟ) 5 εβδομάδες Αιμοσφαιρίνη 8 εβδομάδες AΑΟ, Aιμοσφαιρίνη, Aιμοπετάλια 9 εβδομάδες
- Ημέρα Πρώτη = Πρώτη ημέρα έγχυσης Στους ασθενείς που έδειξαν πλήρη ανταπόκριση, ο μέσος χρόνος επίτευξής ήταν περίπου 4 μήνες από την ημέρα έναρξης της θεραπείας. Kατά το χρόνο λήξης της παρακολούθησης των ασθενών στα πλαίσια της μελέτης, η πλήρης ανταπόκριση είχε μέση διάρκεια μεγαλύτερη από 7 μήνες, έφθασε ακόμα και τους 25 μήνες. Από τους 93 ασθενείς που ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία, οι 6 έδειξαν σημεία εξέλιξης της νόσου κατά το χρόνο λήξης της μελέτης. Από τους 6 ασθενείς αυτούς, οι 4 έδειξαν μία εξέλιξη που περιορίσθηκε στον μυελό των οστών, χωρίς ανωμαλίες στο περιφερικό αίμα, ένας ασθενής έδειξε αρχική υποκλινική εξέλιξη στον μυελό των οστών και στη συνέχεια ανωμαλίες στο περιφερικό αίμα, και ο τελευταίος εμφάνισε εξέλιξη στο περιφερικό αίμα μόνο. Από τους 13 ασθενείς που δεν ανταποκρίθηκαν στην πρώτη συνεδρία με LEUSTATIN, οι 6 έλαβαν πρόσθετη θεραπεία: οι 4 υποβλήθηκαν σε δεύτερη συνεδρία με LEUSTATIN. Εκεί όπου έγινε επαρκής παρακολούθηση, φαίνεται ότι οι πρόσθετες συνεδρίες με LEUSTATIN δεν βελτίωσαν την ολική ανταπόκριση των ασθενών.
biotech
Φαρμακοκινητική
SPC-LEUSTATIN
expand_more
Φαρμακοκινητική
Σε μία μελέτη 17 ασθενών με ΛΤΚ και φυσιολογική νεφρική λειτουργία, η μέση
συγκέντρωση του LEUSTATIN σε σταθεροποιημένη κατάσταση (steady state), κατά τη συνεχή ενδοφλέβια, με 0,09mg/kg/ημέρα, 7ήμερη θεραπεία, προσδιορίζεται γύρω στα 5,7 ng/ml και η συστηματική κάθαρση γύρω στα 663,5 ml/ώρα/kg. Μετά από συνεδρία με LEUSTATIN, δεν διαπιστώνεται συσσώρευση του φαρμάκου κατά τη διάρκεια της 7ήμερης θεραπείας. Αναφέρεται ότι οι συγκεντρώσεις στα πλάσμα ελαττώνονται πολυ-εκθετικά μετά από ενδοφλέβιες εγχύσεις με τελικούς χρόνους ημιζωής που κυμαίνονται περίπου στις 3-22 ώρες. Γενικά, ο φαινόμενος όγκος κατανομής της κλαδριβίνης είναι πολύ μεγάλος (μέσος όρος περίπου 9l/kg), υποδηλώνοντας έτσι μια εκτεταμένη κατανομή της κλαδριβίνης στους ιστούς του σώματος. Ο μέσος χρόνος ημιζωής της κλαδριβίνης σε λευχαιμικά κύτταρα αναφέρθηκε ότι είναι 23 ώρες. Υπάρχουν λίγες διαθέσιμες πληροφορίες σχετικά με το μεταβολισμό ή την οδό απέκκρισης της κλαδριβίνης στον άνθρωπο. Έχει αναφερθεί ότι ένας μέσος όρος 18% της χορηγηθείσας δόσης εκκρίνεται στα ούρα σε ασθενείς με συμπαγείς όγκους κατά τη διάρκεια μιας πενθήμερης συνεχιζόμενης ενδοφλέβιας έγχυσης με 3,5-8,1 mg/ml /ημέρα LEUSTATIN. Η επίπτωση της νεφρικής και ηπατικής δυσλειτουργίας στην απομάκρυνση του LEUSTATIN δεν έχει ερευνηθεί στον άνθρωπο. Η κλαδριβίνη εισέρχεται στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό. Μια αναφορά υποδηλώνει ότι οι συγκεντρώσεις είναι περίπου το 25% αυτών του πλάσματος. Η κλαδριβίνη δεσμεύεται κατά 20% περίπου από τις πρωτεΐνες του πλάσματος.
ΕΟΦ · 8.2
Aντιμεταβολίτες
expand_more
Aντιμεταβολίτες
DrugBank
Description
expand_more
Description
Περιγραφή
Αντινεοπλαστικός παράγοντας που χρησιμοποιείται στη θεραπεία λεμφοϋπερπλαστικών νοσημάτων, συμπεριλαμβανομένης της λευχαιμίας τριχωτών κυττάρων. [PubChem]
DrugBank
Indication
expand_more
Indication
Ενδείξεις
Για τη θεραπεία της ενεργού λευχαιμίας τριχωτών κυττάρων (λευχαιμική ρετικουλοενδοθηλίωση) όπως ορίζεται από κλινικά σημαντική αναιμία, ουδετεροπενία, θρομβοπενία ή συμπτώματα σχετιζόμενα με τη νόσο. Χρησιμοποιείται επίσης ως εναλλακτικός παράγοντας για τη θεραπεία της χρόνιας λεμφοκυτταρικής λευχαιμίας (CLL), του χαμηλής κακοήθειας λεμφώματος μη Hodgkin και του δερματικού Τ-κυτταρικού λεμφώματος.
DrugBank
Pharmacology
expand_more
Pharmacology
Φαρμακολογία
Η κλαδριβίνη είναι ένας συνθετικός νουκλεοσιδικός πουρίνης που δρα ως αντινεοπλαστικός παράγοντας με ανοσοκατασταλτικές επιδράσεις. Η κλαδριβίνη διαφέρει δομικά από τη δεοξυαδενοσίνη μόνο από την παρουσία ενός ατόμου χλωρίου στη θέση 2 του δακτυλίου της πουρίνης, το οποίο καθιστά ανθεκτική στην ενζυμική αποδόμηση από την αδενοσινο-δεαμινάση. Λόγω αυτής της αντοχής, η κλαδριβίνη παρουσιάζει παρατεταμένη κυτταροτοξική δράση σε σχέση με τη δεοξυαδενοσίνη έναντι ηρεμούντων και πολλαπλασιαζόμενων λεμφοκυττάρων. Η κλαδριβίνη ανήκει σε μια ομάδα χημειοθεραπευτικών φαρμάκων γνωστών ως αντιμεταβολίτες. Οι αντιμεταβολίτες εμποδίζουν τα κύτταρα να παράγουν και να επιδιορθώνουν DNA, διαδικασίες απαραίτητες για την ανάπτυξη και πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων.
DrugBank
Mechanism of action
expand_more
Mechanism of action
Μηχανισμός Δράσης
Η κλαδριβίνη σχετίζεται δομικά με τη φλουδαραβίνη και την πεντοστατίνη, αλλά έχει διαφορετικό μηχανισμό δράσης. Αν και ο ακριβής μηχανισμός δράσης δεν έχει πλήρως προσδιοριστεί, στοιχεία δείχνουν ότι η κλαδριβίνη φωσφορυλιώνεται από τη δεοξυκυτιδινο-κινάση στον νουκλεοτίδιο κλαδριβίνη-τρίφωσφορική (CdATP; 2-χλωρο-2′-δεοξυαδενοσίνη 5′-τρίφωσφορική), η οποία συσσωρεύεται και ενσωματώνεται στο DNA σε κύτταρα όπως τα λεμφοκύτταρα που περιέχουν υψηλά επίπεδα δεοξυκυτιδινο-κινάσης και χαμηλά επίπεδα δεοξυ νουκλεοτιδάσες, οδηγώντας σε διάσπαση των αλυσίδων DNA και αναστολή της σύνθεσης και επιδιόρθωσης του DNA. Υψηλά επίπεδα CdATP φαίνεται επίσης να αναστέλλουν τη ριβονουκλεοτιδική αναγωγάση, οδηγώντας σε ανισορροπία στις τριφωσφορυλιωμένες δεοξυνουκλεοτιδικές (dNTP) δεξαμενές και επακόλουθη διάσπαση των αλυσίδων DNA, αναστολή της σύνθεσης και επιδιόρθωσης του DNA, εξάντληση νικοτιναμιδίνης αδενίνης δινουκλεοτιδίου (NAD) και ATP, και κυτταρικό θάνατο. Σε αντίθεση με άλλα αντιμεταβολιτικά φάρμακα, η κλαδριβίνη έχει κυτταροτοξική δράση σε ηρεμούντα καθώς και πολλαπλασιαζόμενα λεμφοκύτταρα. Ωστόσο, προκαλεί συσσώρευση κυττάρων στη διασταύρωση της φάσης G1/S, υποδηλώνοντας ότι η κυτταροτοξικότητα σχετίζεται με γεγονότα κρίσιμα για την είσοδο του κυττάρου στη φάση S. Επίσης, δεσμεύει τη πουρίνης νουκλεοσιδική φωσφορυλάση (PNP), ωστόσο δεν έχει καθοριστεί καμία σχέση μεταξύ αυτής της δέσμευσης και του μηχανισμού δράσης.
DrugBank
Absorption
expand_more
Absorption
Απορρόφηση
Η από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα είναι 34 έως 48%.
DrugBank
Half life
expand_more
Half life
Χρόνος Ημίσειας Ζωής
5.4 ώρες
DrugBank
Protein binding
expand_more
Protein binding
Σύνδεση με Πρωτεΐνες
20%
DrugBank
Route of elimination
expand_more
Route of elimination
Οδός Απέκκρισης
Νεφρική/ηπατική
DrugBank
Volume of distribution
expand_more
Volume of distribution
Όγκος Κατανομής
- 4.5 ± 2.8 L/kg [ασθενείς με αιματολογικές κακοήθειες]
- 9 L/kg
DrugBank
Clearance
expand_more
Clearance
Κάθαρση
- 978 ± 422 mL/h/kg
DrugBank
Toxicity
expand_more
Toxicity
Τοξικότητα
Συμπτώματα υπερδοσολογίας περιλαμβάνουν μη αναστρέψιμη νευρολογική τοξικότητα (παρα- ή τετραπληγία), οξεία νεφροτοξικότητα και σοβαρή καταστολή του μυελού των οστών που οδηγεί σε ουδετεροπενία, αναιμία και θρομβοπενία.
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Η αυξημένη δραστηριότητα των Β και Τ λεμφοκυττάρων έχει εμπλακεί στην παθοφυσιολογία των αιματολογικών κακοηθειών και της ΣΚΠ. Η κλαδριβίνη είναι ένα ανάλογο νουκλεοσιδίου πουρινών, το οποίο μοιάζει στενά με τη μοριακή δομή της δεοξυαδενοσίνης. Μετά την πρόσληψή της από διαιρούμενα και μη διαιρούμενα λεμφοκύτταρα μέσω πρωτεϊνών μεταφορέων νουκλεοσιδίων, η κλαδριβίνη μετατρέπεται ενδοκυτταρίως σε τριφωσφορική κλαδριβίνη (Cd-ATP, 2-χλωροδεοξυαδενοσινοτριφωσφορική) από τη δεοξυσιτιδινική κινάση και τη μιτοχονδριακή δεοξυγουανοσινοκινάση. Επειδή υπάρχουν υψηλά επίπεδα δεοξυσιτιδινικής κινάσης και χαμηλά επίπεδα 5′-νουκλεοτιδασής, ενός ενζύμου που αδρανοποιεί την Cd-ATP, στα λεμφοκύτταρα, η Cd-ATP συσσωρεύεται εύκολα. Η Cd-ATP ανταγωνίζεται την τριφωσφορική αδενοσίνη στη σύνθεση DNA, οδηγώντας σε θραύσεις αλυσίδων DNA. Τελικά, η κλαδριβίνη προκαλεί απόπτωση ή αυτοφαγία σε διαιρούμενα και αδρανή λεμφοκύτταρα.
Η κλαδριβίνη μπορεί επίσης να προκαλέσει κυτταροτοξικότητα μέσω άλλων μηχανισμών. Προκαλεί την πολυ(ADP-ριβοζη) πολυμεράση (PARP), ένα ένζυμο επιδιόρθωσης DNA, το οποίο εξαντλεί τα ενδοκυτταρικά επίπεδα νικοτιναμιδικής αδενοσινοδινουκλεοτιδίου (NAD) και τριφωσφορικής αδενοσίνης (ATP), προκαλώντας έτσι θανατηφόρο κυτταρικό θάνατο μέσω απόπτωσης. Πρόσφατα στοιχεία δείχνουν ότι η κλαδριβίνη μπορεί να προκαλέσει απόπτωση αλλάζοντας το μιτοχονδριακό διαμεμβρανικό δυναμικό, επιτρέποντας στο κυτοχρωμ C και τον παράγοντα πρόκλησης απόπτωσης να μετακινηθούν στο κυτοσόλιο. Αυτό ξεκινά την απόπτωση μέσω μονοπατιών τόσο εξαρτώμενων όσο και ανεξάρτητων από τις κασπάσες.
Η κλαδριβίνη είναι ένα αντιμεταβολικό. Ο ακριβής μηχανισμός δράσης στη λεμφοκυτταρική λευχαιμία τριχωτών κυττάρων είναι άγνωστος. Η κλαδριβίνη είναι ανθεκτική στη δράση της αδενοσινοαδεαμινάσης (ADA), η οποία απαμινώνει τη δεοξυαδενοσίνη σε δεοξυϊνοσίνη. Οι φωσφορυλιωμένοι μεταβολίτες της κλαδριβίνης συσσωρεύονται σε κύτταρα με υψηλό λόγο δραστηριότητας δεοξυσιτιδινικής κινάσης προς 5′-νουκλεοτιδασή (λεμφοκύτταρα, μονοκύτταρα) και μετατρέπονται στην ενεργή τριφωσφορική δεοξυ-νουκλεοτιδική. Η ενδοκυτταρική συσσώρευση τοξικών δεοξυ-νουκλεοτιδίων σκοτώνει επιλεκτικά αυτά τα κύτταρα, τα οποία δεν μπορούν πλέον να επιδιορθώσουν σωστά τις θραύσεις μονής αλυσίδας DNA, οδηγώντας σε διαταραχή του κυτταρικού μεταβολισμού. Επιπλέον, υπάρχουν ενδείξεις ότι τα δεοξυ-νουκλεοτίδια ενσωματώνονται στο DNA των διαιρούμενων κυττάρων και εμποδίζουν τη σύνθεση DNA. Η κλαδριβίνη προκαλεί επίσης απόπτωση (μια μορφή προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου σε ευαίσθητα κύτταρα). Η δράση της κλαδριβίνης δεν εξαρτάται από τη φάση του κυτταρικού κύκλου· η κλαδριβίνη επηρεάζει εξίσου τα διαιρούμενα και τα αδρανή λεμφοκύτταρα.
Η κλαδριβίνη έχει ανοσοκατασταλτική δράση· η αποκατάσταση των υποπληθυσμών λεμφοκυττάρων μετά τη θεραπεία διαρκεί τουλάχιστον 6 έως 12 μήνες, αν και η κλινική ανοσολογική ικανότητα συνήθως αποκαθίσταται μετά από περίπου ένα μήνα. Σημαντικές μειώσεις στα Τ και Β λεμφοκύτταρα παρατηρούνται κατά τη διάρκεια της θεραπείας (επηρεάζονται τόσο οι CD4 όσο και οι CD8) και οι μετρήσεις CD4 ανακάμπτουν πιο αργά μετά τη θεραπεία.
Ερευνητές έχουν μελετήσει το ρόλο των κασπασών και των μιτοχονδρίων στην απόπτωση που προκαλείται από τη 2-χλωρο-2′-δεοξυαδενοσίνη (κλαδριβίνη) σε διάφορες ανθρώπινες κυτταρικές σειρές λευχαιμίας. Η θεραπεία με κλαδριβίνη προκάλεσε απώλεια του μιτοχονδριακού διαμεμβρανικού δυναμικού (ΔΨm), έκθεση φωσφατιδυλοσερίνης, ενεργοποίηση κασπασών και ανάπτυξη τυπικής αποπτωτικής μορφολογίας στα κύτταρα JM1 (προ-Β), Jurkat (Τ) και U937 (προ-μονοκυτταρικά). Η ανάλυση Western blot εκχυλισμάτων κυττάρων αποκάλυψε την ενεργοποίηση τουλάχιστον των κασπασών 3, 6, 8 και 9. Η συγχορήγηση με Z-VAD-fmk (βενζυλοξυ-καρβονυλ-Val-Ala-Asp-φθορομεθυλκετόνη), έναν γενικό αναστολέα κασπασών, απέτρεψε σημαντικά τον θάνατο που προκαλείται από την κλαδριβίνη στα κύτταρα JM1 και Jurkat για τις πρώτες περίπου 40 ώρες, αλλά όχι για μεγαλύτερα χρονικά διαστήματα. Το Z-VAD-fmk απέτρεψε επίσης μερικώς ορισμένα μορφολογικά και βιοχημικά χαρακτηριστικά της απόπτωσης στα κύτταρα U937, αλλά όχι τον κυτταρικό θάνατο. Η συν-επώαση με επιλεκτικούς αναστολείς κασπασών Ac-DEVD-CHO (N-ακετυλ-Asp-Glu-Val-Asp-αλδεΰδη), Ac-LEHD-CHO (N-ακετυλ-Leu-Glu-His-Asp-αλδεΰδη) ή Z-IETD-fmk (βενζυλοξυκαρβονυλ-Ile-Glu-Thr-Asp-φθορομεθυλκετόνη), η αναστολή της πρωτεϊνοσύνθεσης με κυκλοεξιμίδη ή η διακοπή του κυτταρικού κύκλου με αφιδικολεΐνη δεν απέτρεψαν τον κυτταρικό θάνατο. Η υπερέκφραση της Bcl-2, αλλά όχι της CrmA, απέτρεψε αποτελεσματικά τον θάνατο στα κύτταρα Jurkat. Σε όλες τις κυτταρικές σειρές, ο θάνατος προηγήθηκε πάντα από απώλεια ΔΨm και συνοδεύτηκε από τη μετατόπιση της πρωτεΐνης AIF (apoptosis-inducing factor) από τα μιτοχόνδρια στον πυρήνα. Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι οι κασπάσες εμπλέκονται διαφοροποιημένα στην πρόκληση και την εκτέλεση της απόπτωσης ανάλογα με τη λευχαιμική κυτταρική σειρά. Σε κάθε περίπτωση, η απώλεια ΔΨm σηματοδότησε το σημείο χωρίς επιστροφή στην απόπτωση και μπορεί να προκληθεί από δύο διαφορετικά μονοπάτια, ένα εξαρτώμενο από τις κασπάσες και ένα ανεξάρτητο από τις κασπάσες. Η εκτέλεση της απόπτωσης γινόταν πάντα μετά την απώλεια ΔΨm μέσω μιας αλυσιδωτής αντίδρασης κασπασών που εκκινούσε η κασπάση-9 και της δράσης της AIF.
Η κλαδριβίνη (χλωροδεοξυαδενοσίνη, 2-CdA), ένα συνθετικό νουκλεοσίδιο πουρινών, είναι ένας αντινεοπλασματικός παράγοντας. … Ο ακριβής μηχανισμός(οι) αντικαρκινικής δράσης της κλαδριβίνης δεν έχει πλήρως διευκρινιστεί. Η κλαδριβίνη φωσφορυλιώνεται από τη δεοξυσιτιδινική κινάση σε νουκλεοτίδιο κλαδριβίνης τριφωσφορική (CdATP· 2-χλωρο-2′-δεοξυαδενοσίνη 5′-τριφωσφορική), το οποίο συσσωρεύεται και ενσωματώνεται στο DNA σε κύτταρα όπως τα λεμφοκύτταρα που έχουν υψηλά επίπεδα δεοξυσιτιδινικής κινάσης και χαμηλά επίπεδα δεοξυ-νουκλεοτιδασής. Υψηλές ενδοκυτταρικές συγκεντρώσεις τριφωσφορικής κλαδριβίνης φαίνεται να αναστέλλουν τη ριβονουκλεοτιδική αναγωγάση, προκαλώντας ανισορροπία στους τριφωσφορυλιωμένους πληθυσμούς δεοξυ-νουκλεοτιδίων (dNTP) και επακόλουθες θραύσεις αλυσίδων DNA, αναστολή της σύνθεσης και επιδιόρθωσης DNA, εξάντληση νικοτιναμιδικής αδενοσινοδινουκλεοτιδίου (NAD) και ATP, και κυτταρικό θάνατο. Η ενσωμάτωση της συσσωρευμένης τριφωσφορικής κλαδριβίνης στο DNA μπορεί επίσης να συμβάλει στη θραύση αλυσίδων DNA και την αναστολή της σύνθεσης και επιδιόρθωσης DNA. Σε αντίθεση με άλλα συχνά χρησιμοποιούμενα αντικαρκινικά φάρμακα που επηρεάζουν τον μεταβολισμό πουρινών και πυριμιδινών, η κλαδριβίνη έχει κυτταροτοξικές επιδράσεις τόσο σε αδρανή όσο και σε αναπτυσσόμενα λεμφοκύτταρα και μονοκύτταρα.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Η από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα είναι περίπου 40%. Μετά από από του στόματος χορήγηση 10 mg κλαδριβίνης, η μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) ήταν στην περιοχή των 22 έως 29 ng/mL, και η αντίστοιχη AUC ήταν στην περιοχή των 80 έως 101 ng x h/mL. Η Cmax και η AUC της κλαδριβίνης αυξήθηκαν αναλογικά σε εύρος δόσης από 3 έως 20 mg. Υπό νηστεία, ο διάμεσος χρόνος για τη μέγιστη συγκέντρωση (Tmax) ήταν 0,5 ώρες (εύρος 0,5 έως 1,5 ώρες). Μια δίαιτα πλούσια σε λιπαρά μείωσε την Cmax κατά 29% και καθυστέρησε την Tmax στις 1,5 ώρες (εύρος μία έως τρεις ώρες), αλλά αυτή η διαφορά δεν αναμένεται να είναι κλινικά σημαντική. Μετά από ένεση κλαδριβίνης με συνεχή έγχυση για επτά ημέρες, η μέση συγκέντρωση στον ορό σε κατάσταση ισορροπίας εκτιμήθηκε σε 5,7 ng/mL.
Κατά μέσο όρο, το 18% της χορηγούμενης δόσης έχει αναφερθεί ότι απεκκρίνεται στα ούρα ασθενών με συμπαγείς όγκους κατά τη διάρκεια πενθήμερης συνεχούς ενδοφλέβιας έγχυσης 3,5 έως 8,1 mg/m2/ημέρα κλαδριβίνης. Μετά από από του στόματος χορήγηση 10 mg κλαδριβίνης σε ασθενείς με ΣΚΠ, περίπου το 28,5% της δόσης απεκκρίθηκε αμετάβλητο μέσω των νεφρών. Η νεφρική κάθαρση υπερέβαινε τον ρυθμό σπειραματικής διήθησης, υποδεικνύοντας ενεργή νεφρική έκκριση της κλαδριβίνης.
Γενικά, ο εμφανής όγκος κατανομής της κλαδριβίνης είναι περίπου 9 L/kg, υποδεικνύοντας εκτεταμένη κατανομή στους ιστούς του σώματος. Σε ασθενείς με αιματολογικές κακοήθειες που έλαβαν δίωρη έγχυση κλαδριβίνης σε δόση 0,12 mg/kg, ο μέσος όγκος κατανομής σε κατάσταση ισορροπίας ήταν 4,5 ± 2,8 L/kg. Μετά από από του στόματος χορήγηση, ο μέσος εμφανής όγκος κατανομής κυμαίνεται από 480 έως 490 L. Η κλαδριβίνη διεισδύει στον εγκεφαλονωτιαίο υγρό. Μια αναφορά υποδεικνύει ότι οι συγκεντρώσεις είναι περίπου 25% εκείνων στο πλάσμα. Ένας λόγος συγκέντρωσης εγκεφαλονωτιαίου υγρού προς πλάσμα περίπου 0,25 παρατηρήθηκε σε ασθενείς με καρκίνο.
Σε ασθενείς με αιματολογικές κακοήθειες που έλαβαν δίωρη έγχυση κλαδριβίνης σε δόση 0,12 mg/kg, η μέση κάθαρση ήταν 978 ± 422 mL/h/kg.
Η κλαδριβίνη συνδέεται περίπου 20% με πρωτεΐνες του πλάσματος.
Δεν είναι γνωστό εάν η κλαδριβίνη κατανέμεται στο μητρικό γάλα.
Δεν είναι γνωστό εάν η κλαδριβίνη απομακρύνεται από την κυκλοφορία μέσω αιμοκάθαρσης ή ημοδιύλισης.
Η κλαδριβίνη διεισδύει στον εγκεφαλονωτιαίο υγρό. Μια αναφορά υποδεικνύει ότι οι συγκεντρώσεις είναι περίπου 25% εκείνων στο πλάσμα.
Για περισσότερα δεδομένα Απορρόφησης, Κατανομής και Απέκκρισης (Πλήρη) για την CLADRIBINE (9 συνολικά), παρακαλούμε επισκεφθείτε τη σελίδα καταγραφής HSDB.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Η κλαδριβίνη είναι ένα προφάρμακο που φωσφορυλιώνεται σε μονοφωσφορική κλαδριβίνη (Cd-AMP, 2-χλωροδεοξυαδενοσινο-μονοφωσφορική) από τη δεοξυσιτιδινική κινάση και τη μιτοχονδριακή δεοξυγουανοσινοκινάση στα λεμφοκύτταρα. Η Cd-AMP περαιτέρω φωσφορυλιώνεται σε διφωσφορική κλαδριβίνη (Cd-ADP, 2-χλωροδεοξυαδενοσινο-διφωσφορική) και την ενεργό ουσία Cd-ATP. Η αποφωσφορυλίωση και απενεργοποίηση της Cd-AMP καταλύονται από την κυτοπλασματική 5′-νουκλεοτιδασή (5′-NTase). Ο μεταβολισμός της κλαδριβίνης σε ολόκληρο το αίμα δεν έχει πλήρως χαρακτηριστεί· ωστόσο, παρατηρήθηκε εκτεταμένος μεταβολισμός στο σύνολο του αίματος και αμελητέος ηπατικός μεταβολισμός από ηπατικά ένζυμα, in vitro.
Μεταβολίζεται σε όλα τα κύτταρα με δραστηριότητα δεοξυσιτιδινικής κινάσης σε 2-χλωρο-2’-δεοξυαδενοσινο-5’-τριφωσφορική.
Μεταβολίζεται σε όλα τα κύτταρα με δραστηριότητα δεοξυσιτιδινικής κινάσης σε 2-χλωρο-2’-δεοξυαδενοσινο-5’-τριφωσφορική.
Χρόνος Ημίσειας Ζωής: 5,4 ώρες
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Η συγκέντρωση της κλαδριβίνης στο πλάσμα μετά από ενδοφλέβια χορήγηση μειώνεται πολυεκθετικά με μέσο χρόνο ημίσειας ζωής 6,7 ± 2,5 ώρες. Μετά από από του στόματος χορήγηση, ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής είναι περίπου μία ημέρα. Ο ενδοκυτταρικός χρόνος ημίσειας ζωής είναι 15 ώρες για την Cd-AMP και 10 ώρες για την Cd-ATP.
Η συγκέντρωση της κλαδριβίνης στο πλάσμα μετά από ενδοφλέβια χορήγηση μειώνεται πολυεκθετικά με μέσο χρόνο ημίσειας ζωής 6,7 ± 2,5 ώρες.
… Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής κυμαίνεται από 5,7 έως 19,7 ώρες …
… Ο χρόνος ημίσειας ζωής της τελικής φάσης σε 22 ασθενείς κυμάνθηκε από 14,3-25,8 ώρες, με μέσο όρο (SD) 19,7 (3,4) ώρες. …
category
PubChem
MeSH classification
expand_more
MeSH classification
Ουσίες που αναστέλλουν ή προλαμβάνουν τον πολλαπλασιασμό των ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΩΝ.
Παράγοντες που καταστέλλουν την ανοσολογική λειτουργία μέσω ενός από τους διάφορους μηχανισμούς δράσης. Οι κλασικοί κυτταροτοξικοί ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες δρουν αναστέλλοντας τη σύνθεση DNA. Άλλοι μπορεί να δρουν μέσω ενεργοποίησης των Τ-ΚΥΤΤΑΡΩΝ ή αναστέλλοντας την ενεργοποίηση των ΒΟΗΘΗΤΙΚΩΝ ΚΥΤΤΑΡΩΝ. Ενώ η ανοσοκαταστολή έχει επιτευχθεί στο παρελθόν κυρίως για την πρόληψη της απόρριψης μεταμοσχευμένων οργάνων, αναδύονται νέες εφαρμογές που αφορούν τη διαμεσολάβηση των επιδράσεων των ΙΝΤΕΡΛΕΥΚΙΝΩΝ και άλλων ΚΥΤΟΚΙΝΩΝ.
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
47M74X9YT5
CLADRIBINE
Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αντιμεταβολικό Πουρινών
Η κλαδριβίνη είναι ένα Αντιμεταβολικό Πουρινών.
CLADRIBINE
Αντιμεταβολικό Πουρινών [EPC]
Ημίσεια ζωή
Δέσμευση πρωτεϊνών
Βιοδιαθεσιμότητα
Απέκκριση
Scientific Profile
Ουσίες που αναστέλλουν ή προλαμβάνουν τον πολλαπλασιασμό των ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΩΝ.
Παράγοντες που καταστέλλουν την ανοσολογική λειτουργία μέσω ενός από τους διάφορους μηχανισμούς δράσης. Οι κλασικοί κυτταροτοξικοί ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες δρουν αναστέλλοντας τη σύνθεση DNA. Άλλοι μπορεί να δρουν μέσω ενεργοποίησης των Τ-ΚΥΤΤΑΡΩΝ ή αναστέλλοντας την ενεργοποίηση των ΒΟΗΘΗΤΙΚΩΝ ΚΥΤΤΑΡΩΝ. Ενώ η ανοσοκαταστολή έχει επιτευχθεί στο παρελθόν κυρίως για την πρόληψη της απόρριψης μεταμοσχευμένων οργάνων, αναδύονται νέες εφαρμογές που αφορούν τη διαμεσολάβηση των επιδράσεων των ΙΝΤΕΡΛΕΥΚΙΝΩΝ και άλλων ΚΥΤΟΚΙΝΩΝ.
Σχετικά Εργαλεία
Πρωτόκολλα Συνταγογράφησης
Συνταγογραφείται εφόσον ο ασθενής εντάσσεται σε κάποιο από τα παρακάτω βήματα:
-
ΒΗΜΑ RRMS-2 L04AA40RRMS Βήμα 2 — EDSS < 3.0 με δυσμενείς παράγοντες ή ενεργή νόσος
- ≥ 2 υποτροπές/έτος, ή μέτρια/σοβαρή υποτροπή, ή μερική αποκατάσταση, ή ενεργή νόσος απεικονιστικά
Δοσολογία: Κατά ΠΧΠ · Κύκλοι -
ΒΗΜΑ RRMS-3 L04AA40RRMS Βήμα 3 — EDSS ≥ 3.0 και ≤ 7.5
- Υποβέλτιστη αποτελεσματικότητα υπό θεραπεία βάσης — εντατικοποίηση με παράγοντες υψηλής αποτελεσματικότητας
Δοσολογία: Κατά ΠΧΠ · Κύκλοι