CLADRIBINE(Κλαδριβίνη)
Ημίσεια ζωή
Ο χρόνος στον οποίο η συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα πέφτει στο μισό. Από αυτόν προκύπτει κάθε πότε δίνεται: το μεσοδιάστημα των δόσεων ακολουθεί χονδρικά την ημιζωή, οπότε μικρή ημιζωή σημαίνει πολλές δόσεις την ημέρα και μεγάλη ημιζωή μία δόση ημερησίως ή αραιότερα. Σταθερά επίπεδα στο αίμα επιτυγχάνονται μετά από 4-5 ημιζωές. Ο κανόνας είναι ενδεικτικός — οι μορφές παρατεταμένης αποδέσμευσης και η εγκεκριμένη δοσολογία της ΠΧΠ υπερισχύουν.
Κατά την πηγή: 3-22 ώρες (τελικοί χρόνοι ημιζωής), 23 ώρες (σε λευχαιμικά κύτταρα)
- DrugBank: 5.4 ώρες
- PubChem: 6.7 +/- 2.5 ώρες (ενδοφλέβια), ~1 ημέρα (από του στόματος)
Δέσμευση πρωτεϊνών
Το ποσοστό του φαρμάκου που κυκλοφορεί δεσμευμένο σε πρωτεΐνες του πλάσματος. Δρα μόνο το ελεύθερο κλάσμα, γι' αυτό η υψηλή δέσμευση αυξάνει τον κίνδυνο αλληλεπιδράσεων εκτόπισης.
Βιοδιαθεσιμότητα
Το ποσοστό της χορηγούμενης δόσης που φτάνει αναλλοίωτο στη συστηματική κυκλοφορία.
Απέκκριση
Η κύρια οδός αποβολής του φαρμάκου. Δείχνει πού χρειάζεται προσαρμογή δόσης — σε νεφρική ή σε ηπατική ανεπάρκεια.
Καθαρίζει (~5×t½)
Φαρμακοκινητική εκτίμηση, όχι κλινικός κανόνας. Μετά από 5 ημιζωές έχει αποβληθεί πάνω από το 95% της ουσίας από το πλάσμα. Ο αριθμός προκύπτει αυτόματα από τη μεγαλύτερη ημιζωή που αναφέρει η πηγή — συχνά την τελική φάση αποβολής ή την κατανομή στους ιστούς — γι' αυτό μπορεί να δείχνει εβδομάδες ή μήνες. ΔΕΝ είναι το διάστημα διακοπής πριν από επέμβαση ή πριν από φάρμακο που αλληλεπιδρά: αυτό καθορίζεται από τη φαρμακοδυναμική (η ασπιρίνη δρα στα αιμοπετάλια αφού φύγει από το πλάσμα), τους ενεργούς μεταβολίτες, τις μορφές depot, τη νεφρική και ηπατική λειτουργία, τον κίνδυνο της επέμβασης και τον λόγο της αγωγής. Ακολουθήστε την ΠΧΠ και το πρωτόκολλο της επέμβασης.
Σκευάσματα και τιμές
Ενδείξεις κατά έγγραφο
Ατομικές ενδείξεις όπως δηλώνονται στα πιστοποιημένα κείμενα των SPC, με τεκμηρίωση
- Φόρτωση…
Πληροφορίες Συνταγογράφησης
Επιμελημένα δεδομένα από το SPC
clinical_notes
Ενδείξεις
ΠΧΠ (SPC) §4.1
expand_more
Ενδείξεις
-
Λευχαιμία από τριχωτά κύτταρα (ΛΤΚ)
επί αποτυχίας της καθιερωμένης αγωγής
- C91 Λεμφοειδής λευχαιμία
-
Χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία εκ Β-κυττάρων (ΧΛΛ)
που δεν έχουν ανταποκριθεί ή των οποίων η νόσος έχει επιδεινωθεί κατά τη διάρκεια ή μετά τη θεραπεία με ένα τουλάχιστον πρότυπο σχήμα που περιέχει αλκυλιούντα παράγοντα
- C91 Λεμφοειδής λευχαιμία
medication
Μορφή & Εμφάνιση
ΠΧΠ (SPC) §3 · περιγραφή σκευάσματος LEUSTATIN
expand_more
Μορφή & Εμφάνιση
medication
Δοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Δοσολογία
- Οδός: Ενδοφλέβια έγχυση
- Χορήγηση: Για ΛΤΚ: συνεχή επταήμερη έγχυση. Για ΧΛΛ: συνεχή έγχυση 2 ωρών, ημέρες 1-5 ενός κύκλου 28 ημερών.
- Δόση έναρξης: 0,09mg/kg την ημέρα (για Λευχαιμία από τριχωτά κύτταρα)
-
Ενήλικες (Λευχαιμία από τριχωτά κύτταρα)Δόση0,09mg/kgΜοναδική συνεδρία, συνεχή επταήμερη ενδοφλέβια στάγδην έγχυση. Επιπρόσθετες συνεδρίες μπορεί να φανούν ωφέλιμες σε ασθενείς που έχουν υποτροπή.
-
Ενήλικες (Χρόνια Λεμφοκυτταρική Λευχαιμία)Δόση0,12 mg/kg/ημέρα (4,8mg/m²/ημέρα)Συνεχής έγχυση για 2 ώρες, στις ημέρες 1-5 ενός κύκλου 28 ημερών. Για 2 κύκλους μετά από μέγιστη ανταπόκριση, έως μέγιστο 6 μηνιαίων κύκλων. Οι μη ανταποκρινόμενοι ασθενείς να μην λαμβάνουν πάνω από 2 κύκλους θεραπείας.
-
ΠαιδιάΗ ασφάλεια και αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί σε παιδιά. Η περιοριστική της δόσης τοξικότητα ήταν σοβαρή μυελοκαταστολή με έντονη ουδετεροπενία και θρομβοπενία.
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
block
Αντενδείξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αντενδείξεις
-
Υπερευαισθησία στην κλαδριβίνη ή σε οποιοδήποτε άλλο συστατικό του προϊόντος
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
warning
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
-
Ισχυρός αντινεοπλασματικός παράγονταςΠρέπει να χορηγείται υπό την επίβλεψη ειδικευμένου γιατρού με εμπειρία στη χρήση αντινεοπλασματικής θεραπείας.
-
Χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία (ΧΛΛ) - Εξέλιξη νόσουΠληθυσμόςΑσθενείς με ΧΛΛ που παρουσιάζουν εξέλιξη της νόσου ενώ λαμβάνουν θεραπεία με φλουνταραμπίνηΗ χρήση δεν συνιστάται.
-
Σοβαρές λοιμώξειςΣοβαρή, Θανατηφόρα
-
Ενεργές λοιμώξειςΠληθυσμόςΑσθενείς με ενεργές λοιμώξειςΠρέπει να αντιμετωπίζονται για αυτές τις υποκείμενες παθήσεις πριν από την χορήγηση θεραπείας.
-
Θετική αντίδραση Coombs / ΑιμόλυσηΠληθυσμόςΑσθενείς που έχουν ή απέκτησαν θετική αντίδραση CoombsΠρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για πιθανή αιμόλυση.
-
Σύνδρομο λύσης του όγκουΠληθυσμόςΑσθενείς με αρχικά υψηλό αριθμό λεμφοκυττάρωνΝα ληφθεί υπόψη η χορήγηση αλλοπουρινόλης και η επαρκής ενυδάτωση.
-
ΛοιμώξειςΠρέπει να παρακολουθούνται στενά για λοιμώξεις.
-
Ερπητικές λοιμώξειςΠληθυσμόςΑσθενείς που παρουσιάζουν ερπητικές λοιμώξειςΠρέπει να θεραπεύονται με ακυκλοβίρη.
-
Περιεκτικότητα νατρίουΠληθυσμόςΑσθενείς που ακολουθούν δίαιτα ελεύθερη νατρίουΝα ληφθεί υπόψη η περιεκτικότητα σε νάτριο (35,4 mg ανά φιαλίδιο).
-
Ηλικιωμένοι ασθενείςΠληθυσμόςΗλικιωμένοι ασθενείςΠρέπει να ακολουθούν θεραπεία μετά από ατομική αξιολόγηση και υπό προσεκτική παρακολούθηση των αιμοδιαγραμμάτων και της νεφρικής και ηπατικής λειτουργίας. Ο κίνδυνος πρέπει να αξιολογείται κατά περίπτωση.
-
Καταστολή του μυελού των οστών (Ουδετεροπενία, Αναιμία, Θρομβοπενία)Πρέπει να αναμένεται.
-
Αιματολογική παρακολούθησηΣυνιστάται προσεκτική αιματολογική παρακολούθηση, ιδιαίτερα κατά τη διάρκεια των πρώτων 4 έως 8 εβδομάδων μετά τη θεραπεία.
-
Καταστολή του μυελού των οστών - Σοβαρή διαταραχήΠληθυσμόςΑσθενείς με σοβαρή διαταραχή του μυελού των οστών οποιασδήποτε αιτιολογίαςΠρέπει να γίνεται προσεκτικός χειρισμός γιατί επιπρόσθετη καταστολή της λειτουργίας του μυελού των οστών είναι αναμενόμενη.
-
Δευτερογενείς κακοήθειες / Παρατεταμένη ανοσοκαταστολήΠιθανός κίνδυνος.
-
Σοβαρή νευροτοξικότητα (μη αναστρέψιμη παραπάρεση και τετραπάρεση)ΣοβαρήΠληθυσμόςΑσθενείς που έλαβαν ενέσιμο διάλυμα Κλαδριβίνη σε υψηλές δόσεις (4 ως 9 φορές τη συνιστώμενη δόση)
-
ΝευροτοξικότηταΟι γιατροί θα πρέπει να λάβουν υπόψη την αναβολή ή τη διακοπή της θεραπείας σε περίπτωση εμφάνισης νευροτοξικότητας.
-
Πυρετός σε ουδετεροπενικούς ασθενείςΠληθυσμόςΑσθενείς με ουδετεροπενίαΠρέπει να παρακολουθούνται στενά κατά τον πρώτο μήνα θεραπείας και να αντιμετωπίζονται με αντιμικροβιακά που πρέπει να χορηγούνται στην αρχή εμπειρικά και βάσει της κλινικής εικόνας.
-
Εμπύρετα επεισόδιαΠρέπει να ερευνώνται με κατάλληλες κλινικές διαγνωστικές εξετάσεις.
-
Ενεργές λοιμώξειςΠληθυσμόςΑσθενείς με ενεργές λοιμώξειςΠρέπει να αξιολογείται προσεκτικά ο κίνδυνος/όφελος.
-
Πυρετός - Απώλεια υγρώνΠρέπει να λαμβάνονται μέτρα για τη διατήρηση ικανοποιητικής ενυδάτωσης.
-
Σύνδρομο λύσης του όγκουΠληθυσμόςΑσθενείς με αιματολογικές κακοήθειες υψηλής νεοπλασματικής επιβάρυνσης
-
Οξεία νεφρική ανεπάρκειαΠληθυσμόςΑσθενείς που λάμβαναν υψηλές δόσεις
-
Νεφρική ή ηπατική ανεπάρκειαΠροσοχήΠληθυσμόςΑσθενείς με νεφρική ή ηπατική ανεπάρκειαΣυνιστάται προσοχή κατά τη χορήγηση του φαρμάκου.
-
Παρακολούθηση νεφρικής και ηπατικής λειτουργίαςΠρέπει να παρακολουθείται η νεφρική και ηπατική λειτουργία, σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις.
-
ΝεφροτοξικότηταΟι γιατροί θα πρέπει να εξετάζουν το ενδεχόμενο αναβολής ή διακοπής της θεραπείας.
-
Αιματολογικό προφίλΠρέπει να παρακολουθείται τακτικά κατά και μετά τη θεραπεία.
-
Οστεομυελική βιοψίαΘα πρέπει να πραγματοποιηθεί μετά από την ομαλοποίηση του περιφερικού αίματος.
-
Εμπύρετα επεισόδιαΠρέπει να διερευνώνται με κατάλληλες εργαστηριακές ή ακτινολογικές εξετάσεις.
-
Παρακολούθηση νεφρικής και ηπατικής λειτουργίαςΠληθυσμόςασθενείς με ιστορικό νεφρικής ή ηπατικής δυσλειτουργίαςΗ παρακολούθηση διαμορφώνεται σύμφωνα με τα κλινικά δεδομένα, και επιβάλλεται ιδιαίτερα.
-
Καρκινογόνος δράσηΤο ενδεχόμενο δεν μπορεί να αποκλειστεί.
-
Διαταραχή γονιμότητας / ΤεκνοποίησηΠληθυσμόςΆνδρες που υποβάλλονται σε θεραπείαΠρέπει να ενημερώνονται ότι δεν πρέπει να τεκνοποιήσουν για διάστημα έως και 6 μήνες μετά την τελευταία δόση.
-
Ασφάλεια και αποτελεσματικότηταΠληθυσμόςΠαιδιατρικός πληθυσμόςΔεν έχουν τεκμηριωθεί.
-
Μη αναστρέψιμη μυελοκαταστολή / Θανατηφόρες λοιμώξειςΘανατηφόραΠληθυσμόςΠαιδιατρικοί ασθενείς (με υψηλότερη δόση 10,7 mg/m2/ημέρα)
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
swap_horiz
Αλληλεπιδράσεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αλληλεπιδράσεις
-
Άλλα φάρμακα που προκαλούν μυελοκαταστολήπροσοχήΑυξημένη μυελοκαταστολήΣύστασηΠροσοχή κατά τη συγχορήγηση ή πριν από άλλη ανοσοκατασταλτική/μυελοκατασταλτική θεραπεία.
-
Εμβόλια με ζώντες εξασθενημένους μικροοργανισμούςαντένδειξηΑυξημένος κίνδυνος λοιμώξεων λόγω ανοσοκαταστολήςΣύστασηΔεν συνιστάται η χορήγηση.
-
Άλλα νουκλεοσιδικά ανάλογα (π.χ. φλουνταραμπίνη, 2-δεσοξυκοφορμυκίνη)αντένδειξηΔιασταυρούμενη ανθεκτικότητα λόγω παρεμφερούς ενδοκυτταρικού μεταβολισμούΣύστασηΔεν συνιστάται η ταυτόχρονη χορήγηση.
-
Φαρμακευτικά προϊόντα που υφίστανται ενδοκυτταρική φωσφορυλίωση (π.χ. αντι-ιικοί παράγοντες)αντένδειξηΑναμενόμενες αλληλεπιδράσειςΣύστασηΔεν συνιστάται η ταυτόχρονη χρήση.
-
Αναστολείς της πρόσληψης αδενοσίνης (π.χ. διδανοσίνη, τενοφοβίρη, αδεφοβίρη)αντένδειξηΑναμενόμενες αλληλεπιδράσειςΣύστασηΔεν συνιστάται η ταυτόχρονη χρήση.
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
sick
Ανεπιθύμητες ενέργειες
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Ανεπιθύμητες ενέργειες
- Σηπτική καταπληξία
- Ευκαιριακές λοιμώξεις
- Πνευμονία
- Βακτηριαιμία
- Κυτταρίτιδα
- Εντοπισμένη λοίμωξη
- Λοίμωξη από ιό του έρπητα
- Αμφιβληστροειδίτιδα από ιό του έρπητα
- Έρπης ζωστήρας
- Δευτερογενείς κακοήθειες
- Αιματολογικές κακοήθειες
- Αιμολυτική αναιμία (συμπεριλαμβάνει αυτοάνομη αιμολυτική αναιμία)
- Εμπύρετη ουδετεροπενία
- Αναιμία
- Καταστολή μυελού των οστών
- Πανκυτταροπενία
- Απλαστική αναιμία
- Υπερηωσινοφιλία
- Μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο
- Θρομβοπενία
- Αιμορραγία
- Φλεβίτιδα
- Πετέχειες
- Εξάνθημα
- Κνίδωση
- Υπεριδρωσία
- Εκχύμωση
- Κνησμός
- Σύνδρομο Stevens-Johnson
- Πορφύρα
- Υπερευαισθησία
- Σύνδρομο λύσης όγκου
- Μειωμένη όρεξη
- Σύγχυση (περιλαμβάνει αποπροσανατολισμό)
- Αϋπνία
- Άγχος
- Κεφαλαλγία
- Ζάλη
- Επηρεασμένο επίπεδο συνείδησης
- Νευροτοξικότητα (περιλαμβάνει περιφερική αισθητική νευροπάθεια, κινητική νευροπάθεια (παράλυση), πολυνευροπάθεια και παραπάρεση)
- Επιπεφυκίτιδα
- Ταχυκαρδία
- Ισχαιμία μυοκαρδίου
- Καρδιακή ανεπάρκεια
- Αρρυθμία
- Διάμεσες πνευμονικές διηθήσεις (περιλαμβάνουν διήθηση πνεύμονα, διάμεση πνευμονοπάθεια, πνευμονίτιδα και πνευμονική ίνωση)
- Δύσπνοια (περιλαμβάνει δύσπνοια, δύσπνοια μετά κόπωση και συριγμό)
- Βήχας
- Μη φυσιολογικό αναπνευστικό ψιθύρισμα
- Ρόγχοι
- Τρίζοντες ρόγχοι
- Ναυτία
- Έμετος
- Διάρροια
- Δυσκοιλιότητα
- Μετεωρισμός
- Κοιλιακό άλγος (περιλαμβάνει κοιλιακή δυσφορία, κοιλιακό άλγος και άλγος άνω και κάτω κοιλιακής χώρας)
- Αυξημένη χολερυθρίνη αίματος
- Αυξημένες τρανσαμινάσες
- Άλγος (περιλαμβάνει άλγος, οσφυαλγία, θωρακικό άλγος, αρθραλγία, οστικό πόνο και πόνο στα άκρα)
- Μυαλγία
- Αρθραλγία
- Μυϊκή αδυναμία
- Νεφρική ανεπάρκεια (περιλαμβάνει οξεία νεφρική ανεπάρκεια και νεφρική δυσλειτουργία)
- Πυρεξία
- Κόπωση
- Αντίδραση της θέσης χορήγησης
- Εξασθένιση
- Αίσθημα κακουχίας
- Ρίγη
- Περιφερικό οίδημα
- Οίδημα
- Εντοπισμένο οίδημα
- Μώλωπας
Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more
-
Πολύ συχνέςΑντίδραση της θέσης χορήγησηςΓενικές
-
Πολύ συχνέςΕξάνθημαΔέρμα
-
Πολύ συχνέςΚεφαλαλγίαΝευρικό
-
Πολύ συχνέςΚόπωσηΓενικές
-
Πολύ συχνέςΝαυτίαΓαστρεντερικό
-
Πολύ συχνέςΠυρεξίαΓενικές
-
ΣυχνέςΆγχοςΨυχιατρικές
-
ΣυχνέςΆλγος (περιλαμβάνει άλγος, οσφυαλγία, θωρακικό άλγος, αρθραλγία, οστικό πόνο και πόνο στα άκρα)
-
ΣυχνέςΈμετοςΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΑίσθημα κακουχίαςΓενικές
-
ΣυχνέςΑιματολογικές κακοήθειεςΝεοπλάσματα
-
ΣυχνέςΑιμολυτική αναιμία (συμπεριλαμβάνει αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία)
-
ΣυχνέςΑιμορραγίαΑγγειακές
-
ΣυχνέςΑναιμίαΑίμα
-
ΣυχνέςΑρθραλγίαΜυοσκελετικό
-
ΣυχνέςΑϋπνίαΨυχιατρικές
-
ΣυχνέςΒήχαςΑναπνευστικό
-
ΣυχνέςΒακτηριαιμίαΛοιμώξεις
-
ΣυχνέςΔευτερογενείς κακοήθειεςΝεοπλάσματα
-
ΣυχνέςΔιάμεσες πνευμονικές διηθήσεις (περιλαμβάνουν διήθηση πνεύμονα, διάμεση πνευμονοπάθεια, πνευμονίτιδα και πνευμονική ίνωση)
-
ΣυχνέςΔιάρροιαΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΔυσκοιλιότηταΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΔύσπνοια (περιλαμβάνει δύσπνοια, δύσπνοια μετά κόπωση και συριγμό)
-
ΣυχνέςΕκχύμωσηΔέρμα
-
ΣυχνέςΕμπύρετη ουδετεροπενίαΑίμα
-
ΣυχνέςΕντοπισμένη λοίμωξηΛοιμώξεις
-
ΣυχνέςΕντοπισμένο οίδημαΓενικές
-
ΣυχνέςΕξασθένισηΓενικές
-
ΣυχνέςΕπιπεφυκίτιδαΟφθαλμικές
-
ΣυχνέςΖάληΝευρικό
-
ΣυχνέςΘρομβοπενίαΑίμα
-
ΣυχνέςΙσχαιμία μυοκαρδίουΚαρδιά
-
ΣυχνέςΚνίδωσηΔέρμα
-
ΣυχνέςΚνησμόςΔέρμα
-
ΣυχνέςΚοιλιακό άλγος (περιλαμβάνει κοιλιακή δυσφορία, κοιλιακό άλγος και άλγος άνω και κάτω κοιλιακής χώρας)
-
ΣυχνέςΚυτταρίτιδαΛοιμώξεις
-
ΣυχνέςΜειωμένη όρεξηΜεταβολισμός
-
ΣυχνέςΜετεωρισμόςΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΜη φυσιολογικό αναπνευστικό ψιθύρισμαΑναπνευστικό
-
ΣυχνέςΜυαλγίαΜυοσκελετικό
-
ΣυχνέςΜυϊκή αδυναμίαΜυοσκελετικό
-
ΣυχνέςΜώλωπαςΤραυματισμοί
-
ΣυχνέςΝεφρική ανεπάρκεια (περιλαμβάνει οξεία νεφρική ανεπάρκεια και νεφρική δυσλειτουργία)
-
ΣυχνέςΟίδημαΓενικές
-
ΣυχνέςΠεριφερικό οίδημαΓενικές
-
ΣυχνέςΠετέχειεςΔέρμα
-
ΣυχνέςΠνευμονίαΛοιμώξεις
-
ΣυχνέςΠορφύραΔέρμα
-
ΣυχνέςΡίγηΓενικές
-
ΣυχνέςΡόγχοιΑναπνευστικό
-
ΣυχνέςΣηπτική καταπληξίαΛοιμώξεις
-
ΣυχνέςΣύγχυση (περιλαμβάνει αποπροσανατολισμό)
-
ΣυχνέςΤαχυκαρδίαΚαρδιά
-
ΣυχνέςΤρίζοντες ρόγχοιΑναπνευστικό
-
ΣυχνέςΥπερευαισθησίαΑνοσοποιητικό
-
ΣυχνέςΥπεριδρωσίαΔέρμα
-
ΣυχνέςΦλεβίτιδαΑγγειακές
-
Όχι συχνέςΈρπης ζωστήραςΛοιμώξεις
-
Όχι συχνέςΑμφιβληστροειδίτιδα από ιό του έρπηταΛοιμώξεις
-
Όχι συχνέςΑπλαστική αναιμίαΑίμα
-
Όχι συχνέςΑυξημένες τρανσαμινάσεςΕργαστηριακές
-
Όχι συχνέςΑυξημένη χολερυθρίνη αίματοςΉπαρ
-
Όχι συχνέςΕπηρεασμένο επίπεδο συνείδησηςΝευρικό
-
Όχι συχνέςΕυκαιριακές λοιμώξειςΛοιμώξεις
-
Όχι συχνέςΚαταστολή μυελού των οστώνΑίμα
-
Όχι συχνέςΛοίμωξη από ιό του έρπηταΛοιμώξεις
-
Όχι συχνέςΜυελοδυσπλαστικό σύνδρομοΑίμα
-
Όχι συχνέςΝευροτοξικότητα (περιλαμβάνει περιφερική αισθητική νευροπάθεια, κινητική νευροπάθεια (παράλυση), πολυνευροπάθεια και παραπάρεση)
-
Όχι συχνέςΠανκυτταροπενίαΑίμα
-
Όχι συχνέςΣύνδρομο Stevens-JohnsonΔέρμα
-
Όχι συχνέςΣύνδρομο λύσης όγκουΜεταβολισμός
-
Όχι συχνέςΥπερηωσινοφιλίαΑίμα
-
ΣπάνιεςΑρρυθμίαΚαρδιά
-
ΣπάνιεςΚαρδιακή ανεπάρκειαΚαρδιά
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
pregnant_woman
Κύηση / Γαλουχία
ΠΧΠ (SPC)
Επίπεδο κινδύνου: Αντενδείκνυται
expand_more
Κύηση / Γαλουχία
-
ΚύησηΔεν πρέπει να χορηγείταιΓυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Κλαδριβίνη και έως 6 μήνες μετά την τελευταία δόση Κλαδριβίνη. Εάν το ενέσιμο διάλυμα Κλαδριβίνη χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια της κύησης ή εάν η ασθενής μείνει έγκυος ενώ λαμβάνει αυτό το φάρμακο, η ασθενής πρέπει να ενημερωθεί για τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο. Το ενέσιμο διάλυμα Κλαδριβίνη έχει τερατογόνο δράση στον ποντικό και το κουνέλι. Δεν υπάρχουν επαρκείς και καλά ελεγχόμενες μελέτες σε έγκυες γυναίκες.
-
ΓαλουχίαΔεν πρέπει να θηλάζουνΔεν είναι γνωστό εάν αυτό το φάρμακο απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Οι γυναίκες ασθενείς δεν πρέπει να θηλάζουν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ενέσιμο διάλυμα Κλαδριβίνη και έως 6 μήνες μετά την τελευταία δόση Κλαδριβίνη.
-
ΓονιμότηταΝα μην τεκνοποιήσουνΟι άνδρες που υποβάλλονται σε θεραπεία με ενέσιμο διάλυμα Κλαδριβίνη θα πρέπει να ενημερώνονται ώστε να μην τεκνοποιήσουν έως και 6 μήνες μετά την τελευταία δόση Κλαδριβίνη (βλέπε Ειδικές προειδοποιήσεις). Ο οικογενειακός προγραμματισμός πρέπει να συζητείται με τους ασθενείς, όπως απαιτείται.
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
e911_emergency
Υπερδοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Υπερδοσολογία
- ναυτία
- έμετος
- διάρροια
- σοβαρή καταστολή του μυελού των οστών (συμπεριλαμβανομένης αναιμίας, θρομβοπενίας, λευκοπενίας και ακοκκιοκυττάρωσης)
- οξεία νεφρική ανεπάρκεια
- μη αναστρέψιμη νευροτοξικότητα (παραπάρεση/τετραπάρεση)
- σύνδρομα Guillain Barre
- σύνδρομα Brown Sequard
directions_car
Επίδραση στην οδήγηση
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Επίδραση στην οδήγηση
science
Έκδοχα
ΠΧΠ (SPC) §2 & §6.1
expand_more
Έκδοχα
biotech
Φαρμακολογία
Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακολογία
Φαρμακοδυναμικές
Το Κλαδριβίνη είναι ένα πουρινικό νουκλεοτιδικό ανάλογο και συνθετικό αντινεοπλασματικό παράγωγο. Η επιλεκτική του τοξικότητα σε λεμφοκυτταρικούς ή μονοκυτταρικούς πληθυσμούς βασίζεται στις δραστηριότητες της δεοξυκυτιδινικής κινάσης, δεοξυνουκλεοτιδάσης και απαμινάσης της αδενοσίνης. Τα κύτταρα με υψηλές δραστηριότητες δεοξυκυτιδινικής κινάσης και χαμηλές δεοξυνουκλεοτιδάσης θανατώνονται εκλεκτικά λόγω συσσώρευσης τοξικών δεοξυνουκλεοτιδίων, τα οποία αναστέλλουν τη σύνθεση και αποκατάσταση του DNA.
Το Κλαδριβίνη ασκεί κυτταροτοξική δράση στα λεμφοκύτταρα και μονοκύτταρα σε φάση ηρεμίας και σε φάση μιτώσεως.
Κλινική αποτελεσματικότητα
Λευχαιμία από τριχωτά κύτταρα (ΛΤΚ): Δύο ανοικτές μελέτες (Μελέτη Α σε 89 ασθενείς, Μελέτη Β σε 35 ασθενείς) αξιολόγησαν το Κλαδριβίνη.
Κριτήρια ανταπόκρισης:
- Πλήρης ανταπόκριση (CR): Απόλυτη εξαφάνιση τριχωτών κυττάρων από περιφερικό αίμα και μυελό, αιμοσφαιρίνη ≥12g/dl, απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων ≥1500 x 10⁹/L.
- Ικανοποιητική μερική ανταπόκριση (GCR): Παραμονή τριχωτών κυττάρων στον μυελό <5%, αιματολογικές παράμετροι όπως στην CR.
- Μερική ανταπόκριση (PR): Μείωση τριχωτών κυττάρων στον μυελό ≥50%, αιματολογικές παράμετροι όπως στην CR.
Ποσοστά ανταπόκρισης ΛΤΚ:
| Ανταπόκριση | Αριθμός ασθενών που αξιολογήθηκαν (Ν = 106) | Αριθμός ασθενών που αξιολογήθηκαν με μέθοδο “Intent to treat” (Ν = 123) |
|---|---|---|
| Πλήρης ανταπόκριση (CR) | 66% | 62% |
| Γενική ανταπόκριση (CR, GPR & PR) | 88% | 89% |
Το Κλαδριβίνη είναι αποτελεσματικό και σε ασθενείς που έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία. Το ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης ελαττώνεται σε ασθενείς με προηγούμενη σπληνεκτομή ή θεραπεία με δεοξυκοφορμυκίνη και σε ανθεκτικούς στην ιντερφερόνη.
Γενική ανταπόκριση (CR + GPR + PR) σε ασθενείς με Λευχαιμία από τριχωτά κύτταρα (ΑΡ. ΑΣΘΕΝΩΝ: 106):
- Χωρίς προηγούμενη χημειοθεραπεία: 64/70 (91%)
- Με προηγούμενη χημειοθεραπεία: 29/36 (81%)
- Προηγούμενη σπληνεκτομή: 26/34 (77%)
- Προηγούμενη θεραπεία με α-ιντερφερόνη: 28/35 (80%)
- Ανθεκτικότητα/δυσανεξία στην α-ιντερφερόνη: 77%
- Προηγούμενη θεραπεία με δεοξυκοφορμυκίνη: 60%
Μετά από παροδική καταστολή, επιτεύχθηκε διόρθωση παραμέτρων του περιφερικού αίματος (αιμοσφαιρίνη > 12,0g/dl, αιμοπετάλια > 100 x 10⁹/L, απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων > 1500 x 10⁹/L) στο 92% των ασθενών.
Χρόνος διόρθωσης παραμέτρων του περιφερικού αίματος (μέσος χρόνος):
| Παράμετρος | Μέσος χρόνος διόρθωσης παραμέτρου * |
|---|---|
| Αριθμός αιμοπεταλίων | 2 εβδομάδες |
| Απόλυτος Αριθμός Ουδετεροφίλων (ΑΑΟ) | 5 εβδομάδες |
| Αιμοσφαιρίνη | 8 εβδομάδες |
| ΑΑΟ, Αιμοσφαιρίνη, Αιμοπετάλια | 9 εβδομάδες |
- Ημέρα Πρώτη = Πρώτη ημέρα έγχυσης.
Ο μέσος χρόνος επίτευξης πλήρους ανταπόκρισης ήταν περίπου 4 μήνες από την έναρξη της θεραπείας. Η πλήρης ανταπόκριση είχε μέση διάρκεια μεγαλύτερη από 7 μήνες, φθάνοντας έως και τους 25 μήνες.
Από τους 93 ασθενείς που ανταποκρίθηκαν, 6 έδειξαν σημεία εξέλιξης της νόσου κατά τη λήξη της μελέτης. Πρόσθετες συνεδρίες με Κλαδριβίνη δεν βελτίωσαν την ολική ανταπόκριση σε μη ανταποκρινόμενους ασθενείς.
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
Φαρμακοκινητικές
Σε μελέτη 17 ασθενών με ΛΤΚ και φυσιολογική νεφρική λειτουργία, η μέση συγκέντρωση του Κλαδριβίνη σε σταθεροποιημένη κατάσταση (steady state), κατά τη συνεχή ενδοφλέβια 7ήμερη θεραπεία με 0,09mg/kg/ημέρα, προσδιορίζεται γύρω στα 5,7 ng/ml. Η συστηματική κάθαρση ήταν γύρω στα 663,5 ml/ώρα/kg.
Μετά από συνεδρία με Κλαδριβίνη, δεν διαπιστώνεται συσσώρευση του φαρμάκου κατά τη διάρκεια της 7ήμερης θεραπείας.
Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα ελαττώνονται πολυ-εκθετικά μετά από ενδοφλέβιες εγχύσεις, με τελικούς χρόνους ημιζωής που κυμαίνονται περίπου στις 3-22 ώρες. Ο μέσος χρόνος ημιζωής της κλαδριβίνης σε λευχαιμικά κύτταρα αναφέρθηκε ότι είναι 23 ώρες.
Ο φαινόμενος όγκος κατανομής της κλαδριβίνης είναι πολύ μεγάλος (μέσος όρος περίπου 9l/kg), υποδηλώνοντας έτσι μια εκτεταμένη κατανομή της κλαδριβίνης στους ιστούς του σώματος.
Υπάρχουν λίγες διαθέσιμες πληροφορίες σχετικά με το μεταβολισμό ή την οδό απέκκρισης της κλαδριβίνης στον άνθρωπο. Έχει αναφερθεί ότι ένας μέσος όρος 18% της χορηγηθείσας δόσης εκκρίνεται στα ούρα σε ασθενείς με συμπαγείς όγκους κατά τη διάρκεια μιας πενθήμερης συνεχιζόμενης ενδοφλέβιας έγχυσης.
Η επίπτωση της νεφρικής και ηπατικής δυσλειτουργίας στην απομάκρυνση του Κλαδριβίνη δεν έχει ερευνηθεί στον άνθρωπο.
Η κλαδριβίνη εισέρχεται στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό. Μια αναφορά υποδηγεί ότι οι συγκεντρώσεις είναι περίπου το 25% αυτών του πλάσματος.
Η κλαδριβίνη δεσμεύεται κατά 20% περίπου από τις πρωτεΐνες του πλάσματος.
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
Φαρμακοδυναμικές Το Κλαδριβίνη είναι ένα πουρινικό νουκλεοτιδικό ανάλογο και συνθετικό αντινεοπλασματικό παράγωγο. Η επιλεκτική του τοξικότητα σε λεμφοκυτταρικούς ή μονοκυτταρικούς πληθυσμούς βασίζεται στις δραστηριότητες της δεοξυκυτιδινικής…
Φαρμακοκινητικές Σε μελέτη 17 ασθενών με ΛΤΚ και φυσιολογική νεφρική λειτουργία, η μέση συγκέντρωση του Κλαδριβίνη σε σταθεροποιημένη κατάσταση (steady state), κατά τη συνεχή ενδοφλέβια 7ήμερη θεραπεία με 0,09mg/kg/ημέρα, προσδιορίζεται γύρω στα…
Παρακολούθηση Αγωγής
Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα
Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)
| Έλεγχος | Σύστημα | Συχνότητα | Προϋπόθεση |
|---|---|---|---|
| Νεφρική λειτουργία | water_dropΝεφρική λειτουργία | προσεκτικά | Ηλικιωμένοι ασθενείς |
| — | ασθενείς με υποκείμενη νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία | ||
| — | ασθενείς με ιστορικό νεφρικής ή ηπατικής δυσλειτουργίας | ||
| Ηπατική λειτουργία | gastroenterologyΗπατική λειτουργία | προσεκτικά | Ηλικιωμένοι ασθενείς |
| — | ασθενείς με υποκείμενη νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία | ||
| — | ασθενείς με ιστορικό νεφρικής ή ηπατικής δυσλειτουργίας | ||
| Αιματολογικό προφίλ | bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος | τακτικά | κατά και μετά από τη θεραπεία |
| Αιματολογικός έλεγχος | bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος | προσεκτικά | ιδιαίτερα κατά τη διάρκεια των πρώτων 4 έως 8 εβδομάδων μετά τη θεραπεία με ενέσιμο διάλυμα LEUSTATIN |
| Αιμοδιάγραμμα | bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος | προσεκτικά | Ηλικιωμένοι ασθενείς |
| Λοιμώξεις | coronavirusΛοιμώξεις & ιολογικός έλεγχος | στενά | — |
Κλινική εξέταση & ζωτικά
| Έλεγχος | Σύστημα | Συχνότητα | Προϋπόθεση |
|---|---|---|---|
| πιθανή αιμόλυση | more_horizΆλλο / λοιπά | — | ασθενείς που έχουν ή απέκτησαν θετική αντίδραση Coombs |
| πυρετός | more_horizΆλλο / λοιπά | στενά | κατά τον πρώτο μήνα θεραπείας σε ασθενείς με ουδετεροπενία |
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
DrugBank
Description
expand_more
Description
Περιγραφή
Αντινεοπλαστικός παράγοντας που χρησιμοποιείται στη θεραπεία λεμφοϋπερπλαστικών νοσημάτων, συμπεριλαμβανομένης της λευχαιμίας τριχωτών κυττάρων. [PubChem]
DrugBank
Indication
expand_more
Indication
Ενδείξεις
Για τη θεραπεία της ενεργού λευχαιμίας τριχωτών κυττάρων (λευχαιμική ρετικουλοενδοθηλίωση) όπως ορίζεται από κλινικά σημαντική αναιμία, ουδετεροπενία, θρομβοπενία ή συμπτώματα σχετιζόμενα με τη νόσο. Χρησιμοποιείται επίσης ως εναλλακτικός παράγοντας για τη θεραπεία της χρόνιας λεμφοκυτταρικής λευχαιμίας (CLL), του χαμηλής κακοήθειας λεμφώματος μη Hodgkin και του δερματικού Τ-κυτταρικού λεμφώματος.
DrugBank
Pharmacology
expand_more
Pharmacology
Φαρμακολογία
Η κλαδριβίνη είναι ένας συνθετικός νουκλεοσιδικός πουρίνης που δρα ως αντινεοπλαστικός παράγοντας με ανοσοκατασταλτικές επιδράσεις. Η κλαδριβίνη διαφέρει δομικά από τη δεοξυαδενοσίνη μόνο από την παρουσία ενός ατόμου χλωρίου στη θέση 2 του δακτυλίου της πουρίνης, το οποίο καθιστά ανθεκτική στην ενζυμική αποδόμηση από την αδενοσινο-δεαμινάση. Λόγω αυτής της αντοχής, η κλαδριβίνη παρουσιάζει παρατεταμένη κυτταροτοξική δράση σε σχέση με τη δεοξυαδενοσίνη έναντι ηρεμούντων και πολλαπλασιαζόμενων λεμφοκυττάρων. Η κλαδριβίνη ανήκει σε μια ομάδα χημειοθεραπευτικών φαρμάκων γνωστών ως αντιμεταβολίτες. Οι αντιμεταβολίτες εμποδίζουν τα κύτταρα να παράγουν και να επιδιορθώνουν DNA, διαδικασίες απαραίτητες για την ανάπτυξη και πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων.
DrugBank
Mechanism of action
expand_more
Mechanism of action
Μηχανισμός Δράσης
Η κλαδριβίνη σχετίζεται δομικά με τη φλουνταραμπίνη και την πεντοστατίνη, αλλά έχει διαφορετικό μηχανισμό δράσης. Αν και ο ακριβής μηχανισμός δράσης δεν έχει πλήρως προσδιοριστεί, στοιχεία δείχνουν ότι η κλαδριβίνη φωσφορυλιώνεται από τη δεοξυκυτιδινο-κινάση στον νουκλεοτίδιο κλαδριβίνη-τρίφωσφορική (CdATP; 2-χλωρο-2′-δεοξυαδενοσίνη 5′-τρίφωσφορική), η οποία συσσωρεύεται και ενσωματώνεται στο DNA σε κύτταρα όπως τα λεμφοκύτταρα που περιέχουν υψηλά επίπεδα δεοξυκυτιδινο-κινάσης και χαμηλά επίπεδα δεοξυ νουκλεοτιδάσες, οδηγώντας σε διάσπαση των αλυσίδων DNA και αναστολή της σύνθεσης και επιδιόρθωσης του DNA. Υψηλά επίπεδα CdATP φαίνεται επίσης να αναστέλλουν τη ριβονουκλεοτιδική αναγωγάση, οδηγώντας σε ανισορροπία στις τριφωσφορυλιωμένες δεοξυνουκλεοτιδικές (dNTP) δεξαμενές και επακόλουθη διάσπαση των αλυσίδων DNA, αναστολή της σύνθεσης και επιδιόρθωσης του DNA, εξάντληση νικοτιναμιδίνης αδενίνης δινουκλεοτιδίου (NAD) και ATP, και κυτταρικό θάνατο. Σε αντίθεση με άλλα αντιμεταβολιτικά φάρμακα, η κλαδριβίνη έχει κυτταροτοξική δράση σε ηρεμούντα καθώς και πολλαπλασιαζόμενα λεμφοκύτταρα. Ωστόσο, προκαλεί συσσώρευση κυττάρων στη διασταύρωση της φάσης G1/S, υποδηλώνοντας ότι η κυτταροτοξικότητα σχετίζεται με γεγονότα κρίσιμα για την είσοδο του κυττάρου στη φάση S. Επίσης, δεσμεύει τη πουρίνης νουκλεοσιδική φωσφορυλάση (PNP), ωστόσο δεν έχει καθοριστεί καμία σχέση μεταξύ αυτής της δέσμευσης και του μηχανισμού δράσης.
DrugBank
Absorption
expand_more
Absorption
Απορρόφηση
Η από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα είναι 34 έως 48%.
DrugBank
Half life
expand_more
Half life
Χρόνος Ημίσειας Ζωής
5.4 ώρες
DrugBank
Protein binding
expand_more
Protein binding
Σύνδεση με Πρωτεΐνες
20%
DrugBank
Route of elimination
expand_more
Route of elimination
Οδός Απέκκρισης
Νεφρική/ηπατική
DrugBank
Volume of distribution
expand_more
Volume of distribution
Όγκος Κατανομής
- 4.5 ± 2.8 L/kg [ασθενείς με αιματολογικές κακοήθειες]
- 9 L/kg
DrugBank
Clearance
expand_more
Clearance
Κάθαρση
- 978 ± 422 mL/h/kg
DrugBank
Toxicity
expand_more
Toxicity
Τοξικότητα
Συμπτώματα υπερδοσολογίας περιλαμβάνουν μη αναστρέψιμη νευρολογική τοξικότητα (παρα- ή τετραπληγία), οξεία νεφροτοξικότητα και σοβαρή καταστολή του μυελού των οστών που οδηγεί σε ουδετεροπενία, αναιμία και θρομβοπενία.
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Η αυξημένη δραστηριότητα των Β και Τ λεμφοκυττάρων έχει εμπλακεί στην παθοφυσιολογία των αιματολογικών κακοηθειών και της ΣΚΠ. Η κλαδριβίνη είναι ένα ανάλογο νουκλεοσιδίου πουρινών, το οποίο μοιάζει στενά με τη μοριακή δομή της δεοξυαδενοσίνης. Μετά την πρόσληψή της από διαιρούμενα και μη διαιρούμενα λεμφοκύτταρα μέσω πρωτεϊνών μεταφορέων νουκλεοσιδίων, η κλαδριβίνη μετατρέπεται ενδοκυτταρίως σε τριφωσφορική κλαδριβίνη (Cd-ATP, 2-χλωροδεοξυαδενοσινοτριφωσφορική) από τη δεοξυσιτιδινική κινάση και τη μιτοχονδριακή δεοξυγουανοσινοκινάση. Επειδή υπάρχουν υψηλά επίπεδα δεοξυσιτιδινικής κινάσης και χαμηλά επίπεδα 5′-νουκλεοτιδασής, ενός ενζύμου που αδρανοποιεί την Cd-ATP, στα λεμφοκύτταρα, η Cd-ATP συσσωρεύεται εύκολα. Η Cd-ATP ανταγωνίζεται την τριφωσφορική αδενοσίνη στη σύνθεση DNA, οδηγώντας σε θραύσεις αλυσίδων DNA. Τελικά, η κλαδριβίνη προκαλεί απόπτωση ή αυτοφαγία σε διαιρούμενα και αδρανή λεμφοκύτταρα.
Η κλαδριβίνη μπορεί επίσης να προκαλέσει κυτταροτοξικότητα μέσω άλλων μηχανισμών. Προκαλεί την πολυ(ADP-ριβοζη) πολυμεράση (PARP), ένα ένζυμο επιδιόρθωσης DNA, το οποίο εξαντλεί τα ενδοκυτταρικά επίπεδα νικοτιναμιδικής αδενοσινοδινουκλεοτιδίου (NAD) και τριφωσφορικής αδενοσίνης (ATP), προκαλώντας έτσι θανατηφόρο κυτταρικό θάνατο μέσω απόπτωσης. Πρόσφατα στοιχεία δείχνουν ότι η κλαδριβίνη μπορεί να προκαλέσει απόπτωση αλλάζοντας το μιτοχονδριακό διαμεμβρανικό δυναμικό, επιτρέποντας στο κυτοχρωμ C και τον παράγοντα πρόκλησης απόπτωσης να μετακινηθούν στο κυτοσόλιο. Αυτό ξεκινά την απόπτωση μέσω μονοπατιών τόσο εξαρτώμενων όσο και ανεξάρτητων από τις κασπάσες.
Η κλαδριβίνη είναι ένα αντιμεταβολικό. Ο ακριβής μηχανισμός δράσης στη λεμφοκυτταρική λευχαιμία τριχωτών κυττάρων είναι άγνωστος. Η κλαδριβίνη είναι ανθεκτική στη δράση της αδενοσινοαδεαμινάσης (ADA), η οποία απαμινώνει τη δεοξυαδενοσίνη σε δεοξυϊνοσίνη. Οι φωσφορυλιωμένοι μεταβολίτες της κλαδριβίνης συσσωρεύονται σε κύτταρα με υψηλό λόγο δραστηριότητας δεοξυσιτιδινικής κινάσης προς 5′-νουκλεοτιδασή (λεμφοκύτταρα, μονοκύτταρα) και μετατρέπονται στην ενεργή τριφωσφορική δεοξυ-νουκλεοτιδική. Η ενδοκυτταρική συσσώρευση τοξικών δεοξυ-νουκλεοτιδίων σκοτώνει επιλεκτικά αυτά τα κύτταρα, τα οποία δεν μπορούν πλέον να επιδιορθώσουν σωστά τις θραύσεις μονής αλυσίδας DNA, οδηγώντας σε διαταραχή του κυτταρικού μεταβολισμού. Επιπλέον, υπάρχουν ενδείξεις ότι τα δεοξυ-νουκλεοτίδια ενσωματώνονται στο DNA των διαιρούμενων κυττάρων και εμποδίζουν τη σύνθεση DNA. Η κλαδριβίνη προκαλεί επίσης απόπτωση (μια μορφή προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου σε ευαίσθητα κύτταρα). Η δράση της κλαδριβίνης δεν εξαρτάται από τη φάση του κυτταρικού κύκλου· η κλαδριβίνη επηρεάζει εξίσου τα διαιρούμενα και τα αδρανή λεμφοκύτταρα.
Η κλαδριβίνη έχει ανοσοκατασταλτική δράση· η αποκατάσταση των υποπληθυσμών λεμφοκυττάρων μετά τη θεραπεία διαρκεί τουλάχιστον 6 έως 12 μήνες, αν και η κλινική ανοσολογική ικανότητα συνήθως αποκαθίσταται μετά από περίπου ένα μήνα. Σημαντικές μειώσεις στα Τ και Β λεμφοκύτταρα παρατηρούνται κατά τη διάρκεια της θεραπείας (επηρεάζονται τόσο οι CD4 όσο και οι CD8) και οι μετρήσεις CD4 ανακάμπτουν πιο αργά μετά τη θεραπεία.
Ερευνητές έχουν μελετήσει το ρόλο των κασπασών και των μιτοχονδρίων στην απόπτωση που προκαλείται από τη 2-χλωρο-2′-δεοξυαδενοσίνη (κλαδριβίνη) σε διάφορες ανθρώπινες κυτταρικές σειρές λευχαιμίας. Η θεραπεία με κλαδριβίνη προκάλεσε απώλεια του μιτοχονδριακού διαμεμβρανικού δυναμικού (ΔΨμ), έκθεση φωσφατιδυλοσερίνης, ενεργοποίηση κασπασών και ανάπτυξη τυπικής αποπτωτικής μορφολογίας στα κύτταρα JM1 (προ-Β), Jurkat (Τ) και U937 (προ-μονοκυτταρικά). Η ανάλυση Western blot εκχυλισμάτων κυττάρων αποκάλυψε την ενεργοποίηση τουλάχιστον των κασπασών 3, 6, 8 και 9. Η συγχορήγηση με Z-VAD-fmk (βενζυλοξυ-καρβονυλ-Val-Ala-Asp-φθορομεθυλκετόνη), έναν γενικό αναστολέα κασπασών, απέτρεψε σημαντικά τον θάνατο που προκαλείται από την κλαδριβίνη στα κύτταρα JM1 και Jurkat για τις πρώτες περίπου 40 ώρες, αλλά όχι για μεγαλύτερα χρονικά διαστήματα. Το Z-VAD-fmk απέτρεψε επίσης μερικώς ορισμένα μορφολογικά και βιοχημικά χαρακτηριστικά της απόπτωσης στα κύτταρα U937, αλλά όχι τον κυτταρικό θάνατο. Η συν-επώαση με επιλεκτικούς αναστολείς κασπασών Ac-DEVD-CHO (N-ακετυλ-Asp-Glu-Val-Asp-αλδεΰδη), Ac-LEHD-CHO (N-ακετυλ-Leu-Glu-His-Asp-αλδεΰδη) ή Z-IETD-fmk (βενζυλοξυκαρβονυλ-Ile-Glu-Thr-Asp-φθορομεθυλκετόνη), η αναστολή της πρωτεϊνοσύνθεσης με κυκλοεξιμίδη ή η διακοπή του κυτταρικού κύκλου με αφιδικολεΐνη δεν απέτρεψαν τον κυτταρικό θάνατο. Η υπερέκφραση της Bcl-2, αλλά όχι της CrmA, απέτρεψε αποτελεσματικά τον θάνατο στα κύτταρα Jurkat. Σε όλες τις κυτταρικές σειρές, ο θάνατος προηγήθηκε πάντα από απώλεια ΔΨμ και συνοδεύτηκε από τη μετατόπιση της πρωτεΐνης AIF (apoptosis-inducing factor) από τα μιτοχόνδρια στον πυρήνα. Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι οι κασπάσες εμπλέκονται διαφοροποιημένα στην πρόκληση και την εκτέλεση της απόπτωσης ανάλογα με τη λευχαιμική κυτταρική σειρά. Σε κάθε περίπτωση, η απώλεια ΔΨμ σηματοδότησε το σημείο χωρίς επιστροφή στην απόπτωση και μπορεί να προκληθεί από δύο διαφορετικά μονοπάτια, ένα εξαρτώμενο από τις κασπάσες και ένα ανεξάρτητο από τις κασπάσες. Η εκτέλεση της απόπτωσης γινόταν πάντα μετά την απώλεια ΔΨμ μέσω μιας αλυσιδωτής αντίδρασης κασπασών που εκκινούσε η κασπάση-9 και της δράσης της AIF.
Η κλαδριβίνη (χλωροδεοξυαδενοσίνη, 2-CdA), ένα συνθετικό νουκλεοσίδιο πουρινών, είναι ένας αντινεοπλασματικός παράγοντας. … Ο ακριβής μηχανισμός(οι) αντικαρκινικής δράσης της κλαδριβίνης δεν έχει πλήρως διευκρινιστεί. Η κλαδριβίνη φωσφορυλιώνεται από τη δεοξυσιτιδινική κινάση σε νουκλεοτίδιο κλαδριβίνης τριφωσφορική (CdATP· 2-χλωρο-2′-δεοξυαδενοσίνη 5′-τριφωσφορική), το οποίο συσσωρεύεται και ενσωματώνεται στο DNA σε κύτταρα όπως τα λεμφοκύτταρα που έχουν υψηλά επίπεδα δεοξυσιτιδινικής κινάσης και χαμηλά επίπεδα δεοξυ-νουκλεοτιδασής. Υψηλές ενδοκυτταρικές συγκεντρώσεις τριφωσφορικής κλαδριβίνης φαίνεται να αναστέλλουν τη ριβονουκλεοτιδική αναγωγάση, προκαλώντας ανισορροπία στους τριφωσφορυλιωμένους πληθυσμούς δεοξυ-νουκλεοτιδίων (dNTP) και επακόλουθες θραύσεις αλυσίδων DNA, αναστολή της σύνθεσης και επιδιόρθωσης DNA, εξάντληση νικοτιναμιδικής αδενοσινοδινουκλεοτιδίου (NAD) και ATP, και κυτταρικό θάνατο. Η ενσωμάτωση της συσσωρευμένης τριφωσφορικής κλαδριβίνης στο DNA μπορεί επίσης να συμβάλει στη θραύση αλυσίδων DNA και την αναστολή της σύνθεσης και επιδιόρθωσης DNA. Σε αντίθεση με άλλα συχνά χρησιμοποιούμενα αντικαρκινικά φάρμακα που επηρεάζουν τον μεταβολισμό πουρινών και πυριμιδινών, η κλαδριβίνη έχει κυτταροτοξικές επιδράσεις τόσο σε αδρανή όσο και σε αναπτυσσόμενα λεμφοκύτταρα και μονοκύτταρα.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Η από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα είναι περίπου 40%. Μετά από από του στόματος χορήγηση 10 mg κλαδριβίνης, η μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) ήταν στην περιοχή των 22 έως 29 ng/mL, και η αντίστοιχη AUC ήταν στην περιοχή των 80 έως 101 ng x h/mL. Η Cmax και η AUC της κλαδριβίνης αυξήθηκαν αναλογικά σε εύρος δόσης από 3 έως 20 mg. Υπό νηστεία, ο διάμεσος χρόνος για τη μέγιστη συγκέντρωση (Tmax) ήταν 0,5 ώρες (εύρος 0,5 έως 1,5 ώρες). Μια δίαιτα πλούσια σε λιπαρά μείωσε την Cmax κατά 29% και καθυστέρησε την Tmax στις 1,5 ώρες (εύρος μία έως τρεις ώρες), αλλά αυτή η διαφορά δεν αναμένεται να είναι κλινικά σημαντική. Μετά από ένεση κλαδριβίνης με συνεχή έγχυση για επτά ημέρες, η μέση συγκέντρωση στον ορό σε κατάσταση ισορροπίας εκτιμήθηκε σε 5,7 ng/mL.
Κατά μέσο όρο, το 18% της χορηγούμενης δόσης έχει αναφερθεί ότι απεκκρίνεται στα ούρα ασθενών με συμπαγείς όγκους κατά τη διάρκεια πενθήμερης συνεχούς ενδοφλέβιας έγχυσης 3,5 έως 8,1 mg/m2/ημέρα κλαδριβίνης. Μετά από από του στόματος χορήγηση 10 mg κλαδριβίνης σε ασθενείς με ΣΚΠ, περίπου το 28,5% της δόσης απεκκρίθηκε αμετάβλητο μέσω των νεφρών. Η νεφρική κάθαρση υπερέβαινε τον ρυθμό σπειραματικής διήθησης, υποδεικνύοντας ενεργή νεφρική έκκριση της κλαδριβίνης.
Γενικά, ο εμφανής όγκος κατανομής της κλαδριβίνης είναι περίπου 9 L/kg, υποδεικνύοντας εκτεταμένη κατανομή στους ιστούς του σώματος. Σε ασθενείς με αιματολογικές κακοήθειες που έλαβαν δίωρη έγχυση κλαδριβίνης σε δόση 0,12 mg/kg, ο μέσος όγκος κατανομής σε κατάσταση ισορροπίας ήταν 4,5 ± 2,8 L/kg. Μετά από από του στόματος χορήγηση, ο μέσος εμφανής όγκος κατανομής κυμαίνεται από 480 έως 490 L. Η κλαδριβίνη διεισδύει στον εγκεφαλονωτιαίο υγρό. Μια αναφορά υποδεικνύει ότι οι συγκεντρώσεις είναι περίπου 25% εκείνων στο πλάσμα. Ένας λόγος συγκέντρωσης εγκεφαλονωτιαίου υγρού προς πλάσμα περίπου 0,25 παρατηρήθηκε σε ασθενείς με καρκίνο.
Σε ασθενείς με αιματολογικές κακοήθειες που έλαβαν δίωρη έγχυση κλαδριβίνης σε δόση 0,12 mg/kg, η μέση κάθαρση ήταν 978 ± 422 mL/h/kg.
Η κλαδριβίνη συνδέεται περίπου 20% με πρωτεΐνες του πλάσματος.
Δεν είναι γνωστό εάν η κλαδριβίνη κατανέμεται στο μητρικό γάλα.
Δεν είναι γνωστό εάν η κλαδριβίνη απομακρύνεται από την κυκλοφορία μέσω αιμοκάθαρσης ή ημοδιύλισης.
Η κλαδριβίνη διεισδύει στον εγκεφαλονωτιαίο υγρό. Μια αναφορά υποδεικνύει ότι οι συγκεντρώσεις είναι περίπου 25% εκείνων στο πλάσμα.
Για περισσότερα δεδομένα Απορρόφησης, Κατανομής και Απέκκρισης (Πλήρη) για την CLADRIBINE (9 συνολικά), παρακαλούμε επισκεφθείτε τη σελίδα καταγραφής HSDB.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Η κλαδριβίνη είναι ένα προφάρμακο που φωσφορυλιώνεται σε μονοφωσφορική κλαδριβίνη (Cd-AMP, 2-χλωροδεοξυαδενοσινο-μονοφωσφορική) από τη δεοξυσιτιδινική κινάση και τη μιτοχονδριακή δεοξυγουανοσινοκινάση στα λεμφοκύτταρα. Η Cd-AMP περαιτέρω φωσφορυλιώνεται σε διφωσφορική κλαδριβίνη (Cd-ADP, 2-χλωροδεοξυαδενοσινο-διφωσφορική) και την ενεργό ουσία Cd-ATP. Η αποφωσφορυλίωση και απενεργοποίηση της Cd-AMP καταλύονται από την κυτοπλασματική 5′-νουκλεοτιδασή (5′-NTase). Ο μεταβολισμός της κλαδριβίνης σε ολόκληρο το αίμα δεν έχει πλήρως χαρακτηριστεί· ωστόσο, παρατηρήθηκε εκτεταμένος μεταβολισμός στο σύνολο του αίματος και αμελητέος ηπατικός μεταβολισμός από ηπατικά ένζυμα, in vitro.
Μεταβολίζεται σε όλα τα κύτταρα με δραστηριότητα δεοξυσιτιδινικής κινάσης σε 2-χλωρο-2’-δεοξυαδενοσινο-5’-τριφωσφορική.
Μεταβολίζεται σε όλα τα κύτταρα με δραστηριότητα δεοξυσιτιδινικής κινάσης σε 2-χλωρο-2’-δεοξυαδενοσινο-5’-τριφωσφορική.
Χρόνος Ημίσειας Ζωής: 5,4 ώρες
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Η συγκέντρωση της κλαδριβίνης στο πλάσμα μετά από ενδοφλέβια χορήγηση μειώνεται πολυεκθετικά με μέσο χρόνο ημίσειας ζωής 6,7 ± 2,5 ώρες. Μετά από από του στόματος χορήγηση, ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής είναι περίπου μία ημέρα. Ο ενδοκυτταρικός χρόνος ημίσειας ζωής είναι 15 ώρες για την Cd-AMP και 10 ώρες για την Cd-ATP.
Η συγκέντρωση της κλαδριβίνης στο πλάσμα μετά από ενδοφλέβια χορήγηση μειώνεται πολυεκθετικά με μέσο χρόνο ημίσειας ζωής 6,7 ± 2,5 ώρες.
… Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής κυμαίνεται από 5,7 έως 19,7 ώρες …
… Ο χρόνος ημίσειας ζωής της τελικής φάσης σε 22 ασθενείς κυμάνθηκε από 14,3-25,8 ώρες, με μέσο όρο (SD) 19,7 (3,4) ώρες. …
category
PubChem
MeSH classification
expand_more
MeSH classification
Ουσίες που αναστέλλουν ή προλαμβάνουν τον πολλαπλασιασμό των ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΩΝ.
Παράγοντες που καταστέλλουν την ανοσολογική λειτουργία μέσω ενός από τους διάφορους μηχανισμούς δράσης. Οι κλασικοί κυτταροτοξικοί ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες δρουν αναστέλλοντας τη σύνθεση DNA. Άλλοι μπορεί να δρουν μέσω ενεργοποίησης των Τ-ΚΥΤΤΑΡΩΝ ή αναστέλλοντας την ενεργοποίηση των ΒΟΗΘΗΤΙΚΩΝ ΚΥΤΤΑΡΩΝ. Ενώ η ανοσοκαταστολή έχει επιτευχθεί στο παρελθόν κυρίως για την πρόληψη της απόρριψης μεταμοσχευμένων οργάνων, αναδύονται νέες εφαρμογές που αφορούν τη διαμεσολάβηση των επιδράσεων των ΙΝΤΕΡΛΕΥΚΙΝΩΝ και άλλων ΚΥΤΟΚΙΝΩΝ.
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
47M74X9YT5
CLADRIBINE
Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αντιμεταβολικό Πουρινών
Η κλαδριβίνη είναι ένα Αντιμεταβολικό Πουρινών.
CLADRIBINE
Αντιμεταβολικό Πουρινών [EPC]
Πρωτόκολλα Συνταγογράφησης
Συνταγογραφείται εφόσον ο ασθενής εντάσσεται σε κάποιο από τα παρακάτω βήματα:
-
ΒΗΜΑ RRMS-2 L04AA40RRMS Βήμα 2 — EDSS < 3.0 με δυσμενείς παράγοντες ή ενεργή νόσος
- ≥ 2 υποτροπές/έτος, ή μέτρια/σοβαρή υποτροπή, ή μερική αποκατάσταση, ή ενεργή νόσος απεικονιστικά
Δοσολογία: Κατά ΠΧΠ · Κύκλοι -
ΒΗΜΑ RRMS-3 L04AA40RRMS Βήμα 3 — EDSS ≥ 3.0 και ≤ 7.5
- Υποβέλτιστη αποτελεσματικότητα υπό θεραπεία βάσης — εντατικοποίηση με παράγοντες υψηλής αποτελεσματικότητας
Δοσολογία: Κατά ΠΧΠ · Κύκλοι
Επιστημονικό Προφίλ
expand_more
Ουσίες που αναστέλλουν ή προλαμβάνουν τον πολλαπλασιασμό των ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΩΝ.
Παράγοντες που καταστέλλουν την ανοσολογική λειτουργία μέσω ενός από τους διάφορους μηχανισμούς δράσης. Οι κλασικοί κυτταροτοξικοί ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες δρουν αναστέλλοντας τη σύνθεση DNA. Άλλοι μπορεί να δρουν μέσω ενεργοποίησης των Τ-ΚΥΤΤΑΡΩΝ ή αναστέλλοντας την ενεργοποίηση των ΒΟΗΘΗΤΙΚΩΝ ΚΥΤΤΑΡΩΝ. Ενώ η ανοσοκαταστολή έχει επιτευχθεί στο παρελθόν κυρίως για την πρόληψη της απόρριψης μεταμοσχευμένων οργάνων, αναδύονται νέες εφαρμογές που αφορούν τη διαμεσολάβηση των επιδράσεων των ΙΝΤΕΡΛΕΥΚΙΝΩΝ και άλλων ΚΥΤΟΚΙΝΩΝ.