LEUSTATIN(λεuστατην)

Φαρμακοδυναμικές

Το Κλαδριβίνη είναι ένα πουρινικό νουκλεοτιδικό ανάλογο και συνθετικό αντινεοπλασματικό παράγωγο. Η επιλεκτική του τοξικότητα σε λεμφοκυτταρικούς ή μονοκυτταρικούς πληθυσμούς βασίζεται στις δραστηριότητες της δεοξυκυτιδινικής κινάσης, δεοξυνουκλεοτιδάσης και απαμινάσης της αδενοσίνης. Τα κύτταρα με υψηλές δραστηριότητες δεοξυκυτιδινικής κινάσης και χαμηλές δεοξυνουκλεοτιδάσης θανατώνονται εκλεκτικά λόγω συσσώρευσης τοξικών δεοξυνουκλεοτιδίων, τα οποία αναστέλλουν τη σύνθεση και αποκατάσταση του DNA.

Το Κλαδριβίνη ασκεί κυτταροτοξική δράση στα λεμφοκύτταρα και μονοκύτταρα σε φάση ηρεμίας και σε φάση μιτώσεως.

Κλινική αποτελεσματικότητα

Λευχαιμία από τριχωτά κύτταρα (ΛΤΚ): Δύο ανοικτές μελέτες (Μελέτη Α σε 89 ασθενείς, Μελέτη Β σε 35 ασθενείς) αξιολόγησαν το Κλαδριβίνη.

Κριτήρια ανταπόκρισης:

• Πλήρης ανταπόκριση (CR): Απόλυτη εξαφάνιση τριχωτών κυττάρων από περιφερικό αίμα και μυελό, αιμοσφαιρίνη ≥12g/dl, απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων ≥1500 x 10⁹/L.
• Ικανοποιητική μερική ανταπόκριση (GCR): Παραμονή τριχωτών κυττάρων στον μυελό <5%, αιματολογικές παράμετροι όπως στην CR.
• Μερική ανταπόκριση (PR): Μείωση τριχωτών κυττάρων στον μυελό ≥50%, αιματολογικές παράμετροι όπως στην CR.

Ποσοστά ανταπόκρισης ΛΤΚ:

Το Κλαδριβίνη είναι αποτελεσματικό και σε ασθενείς που έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία. Το ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης ελαττώνεται σε ασθενείς με προηγούμενη σπληνεκτομή ή θεραπεία με δεοξυκοφορμυκίνη και σε ανθεκτικούς στην ιντερφερόνη.

Γενική ανταπόκριση (CR + GPR + PR) σε ασθενείς με Λευχαιμία από τριχωτά κύτταρα (ΑΡ. ΑΣΘΕΝΩΝ: 106):

• Χωρίς προηγούμενη χημειοθεραπεία: 64/70 (91%)
• Με προηγούμενη χημειοθεραπεία: 29/36 (81%)
• Προηγούμενη σπληνεκτομή: 26/34 (77%)
• Προηγούμενη θεραπεία με α-ιντερφερόνη: 28/35 (80%)
• Ανθεκτικότητα/δυσανεξία στην α-ιντερφερόνη: 77%
• Προηγούμενη θεραπεία με δεοξυκοφορμυκίνη: 60%

Μετά από παροδική καταστολή, επιτεύχθηκε διόρθωση παραμέτρων του περιφερικού αίματος (αιμοσφαιρίνη > 12,0g/dl, αιμοπετάλια > 100 x 10⁹/L, απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων > 1500 x 10⁹/L) στο 92% των ασθενών.

Χρόνος διόρθωσης παραμέτρων του περιφερικού αίματος (μέσος χρόνος):

• Ημέρα Πρώτη = Πρώτη ημέρα έγχυσης.

Ο μέσος χρόνος επίτευξης πλήρους ανταπόκρισης ήταν περίπου 4 μήνες από την έναρξη της θεραπείας. Η πλήρης ανταπόκριση είχε μέση διάρκεια μεγαλύτερη από 7 μήνες, φθάνοντας έως και τους 25 μήνες.

Από τους 93 ασθενείς που ανταποκρίθηκαν, 6 έδειξαν σημεία εξέλιξης της νόσου κατά τη λήξη της μελέτης. Πρόσθετες συνεδρίες με Κλαδριβίνη δεν βελτίωσαν την ολική ανταπόκριση σε μη ανταποκρινόμενους ασθενείς.

Φαρμακοκινητικές

Σε μελέτη 17 ασθενών με ΛΤΚ και φυσιολογική νεφρική λειτουργία, η μέση συγκέντρωση του Κλαδριβίνη σε σταθεροποιημένη κατάσταση (steady state), κατά τη συνεχή ενδοφλέβια 7ήμερη θεραπεία με 0,09mg/kg/ημέρα, προσδιορίζεται γύρω στα 5,7 ng/ml. Η συστηματική κάθαρση ήταν γύρω στα 663,5 ml/ώρα/kg.

Μετά από συνεδρία με Κλαδριβίνη, δεν διαπιστώνεται συσσώρευση του φαρμάκου κατά τη διάρκεια της 7ήμερης θεραπείας.

Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα ελαττώνονται πολυ-εκθετικά μετά από ενδοφλέβιες εγχύσεις, με τελικούς χρόνους ημιζωής που κυμαίνονται περίπου στις 3-22 ώρες. Ο μέσος χρόνος ημιζωής της κλαδριβίνης σε λευχαιμικά κύτταρα αναφέρθηκε ότι είναι 23 ώρες.

Ο φαινόμενος όγκος κατανομής της κλαδριβίνης είναι πολύ μεγάλος (μέσος όρος περίπου 9l/kg), υποδηλώνοντας έτσι μια εκτεταμένη κατανομή της κλαδριβίνης στους ιστούς του σώματος.

Υπάρχουν λίγες διαθέσιμες πληροφορίες σχετικά με το μεταβολισμό ή την οδό απέκκρισης της κλαδριβίνης στον άνθρωπο. Έχει αναφερθεί ότι ένας μέσος όρος 18% της χορηγηθείσας δόσης εκκρίνεται στα ούρα σε ασθενείς με συμπαγείς όγκους κατά τη διάρκεια μιας πενθήμερης συνεχιζόμενης ενδοφλέβιας έγχυσης.

Η επίπτωση της νεφρικής και ηπατικής δυσλειτουργίας στην απομάκρυνση του Κλαδριβίνη δεν έχει ερευνηθεί στον άνθρωπο.

Η κλαδριβίνη εισέρχεται στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό. Μια αναφορά υποδηγεί ότι οι συγκεντρώσεις είναι περίπου το 25% αυτών του πλάσματος.

Η κλαδριβίνη δεσμεύεται κατά 20% περίπου από τις πρωτεΐνες του πλάσματος.

Φαρμακοδυναμικές Το Κλαδριβίνη είναι ένα πουρινικό νουκλεοτιδικό ανάλογο και συνθετικό αντινεοπλασματικό παράγωγο. Η επιλεκτική του τοξικότητα σε λεμφοκυτταρικούς ή μονοκυτταρικούς πληθυσμούς βασίζεται στις δραστηριότητες της δεοξυκυτιδινικής…

Φαρμακοκινητικές Σε μελέτη 17 ασθενών με ΛΤΚ και φυσιολογική νεφρική λειτουργία, η μέση συγκέντρωση του Κλαδριβίνη σε σταθεροποιημένη κατάσταση (steady state), κατά τη συνεχή ενδοφλέβια 7ήμερη θεραπεία με 0,09mg/kg/ημέρα, προσδιορίζεται γύρω στα…