DAPTOMYCIN
Δαπτομυκίνη
Για τη θεραπεία επιπλεγμένων λοιμώξεων του δέρματος και των δερματικών δομών που προκαλούνται από ευαίσθητους στελέχη Gram-θετικών μικροοργανισμών.
Εμπορικά Ονόματα
Κλινική Σύνοψη
Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank
clinical_notes
DrugBank
Ενδείξεις
expand_more
Ενδείξεις
neurology
DrugBank
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
monitor_heart
DrugBank
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
biotech
PubChem
Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακοκινητική
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
bloodtype
DrugBank
Απέκκριση
expand_more
Απέκκριση
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
DrugBank
Description
expand_more
Description
DrugBank
Indication
expand_more
Indication
DrugBank
Pharmacology
expand_more
Pharmacology
DrugBank
Mechanism of action
expand_more
Mechanism of action
DrugBank
Half life
expand_more
Half life
DrugBank
Protein binding
expand_more
Protein binding
DrugBank
Route of elimination
expand_more
Route of elimination
DrugBank
Volume of distribution
expand_more
Volume of distribution
- 0.1 L/Kg [υγιείς ενήλικες]
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Daptomycin is a cyclic lipopeptide antibacterial agent produced as a fermentation product by the soil microbe Streptomyces roseosporus. The daptomycin core consists of 13 amino acids, including three D-amino acids, ornithine, 3-methyl-glutamic acid, and kynurenine, with the C-terminal 10 amino acids forming an ester-linked ring and the N-terminal tryptophan covalently bonded to decanoic acid. Daptomycin is active against aerobic Gram-positive bacteria, including clinically relevant strains such as methicillin-susceptible and -resistant Staphylococcus aureus (MSSA/MRSA), vancomycin-resistant S. aureus, vancomycin-resistant Enterococci (VRE), Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Clostridiodes difficile, Clostridium perfringens, Finegoldia magna, and Propionibacterium acnes, among others. Although daptomycin is active against Streptococcus pneumoniae in vitro, it is inhibited by lung surfactant, and hence is not effective for the treatment of pneumonia or other similar lung infections. Daptomycin exhibits rapid concentration-dependent bactericidal activity in vitro, which correlates best with the ratio of the area under the concentration-time curve to the minimum inhibitory concentration (AUC/MIC) in animal models of infection. Like other antibacterial agents, daptomycin carries a risk of severe hypersensitivity reactions, including Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS). There have been reports of myopathy, rhabdomyolysis, and increased creatine phosphokinase (CPK) levels in patients taking daptomycin, which increased when daptomycin was given more than once per day. Patients should be monitored for CPK levels and, in those with renal impairment, renal function, at least once per week and should consider temporarily suspending the use of HMG-CoA reductase inhibitors. Daptomycin should not be administered more than once per day. Severe adverse reactions such as tubulointerstitial nephritis and peripheral neuropathy have been reported, which may require treatment discontinuation. Based on animal studies, patients less than one year of age may experience serious muscular, neuromuscular, and nervous system effects; daptomycin is not recommended for use in patients under one year of age. Patients undergoing daptomycin treatment may experience eosinophilic pneumonia and Clostridioides difficile-associated diarrhea, both of which may require the cessation of antibacterial treatment and initiation of symptomatic/supportive measures. Persisting or relapsing S. aureus bacteremia and endocarditis should be investigated for sequestered foci of infection and the possibility of daptomycin resistance; the dose or treatment regimen may require adjusting. Patients with moderate to severe renal impairment (creatine clearance < 50 mL/min) experienced reduced clinical benefit from daptomycin treatment based on limited data. Clinically relevant daptomycin plasma concentrations have significantly affected prothrombin time and International Normalized Ratio (INR) measurements. As with all antibiotics, daptomycin use may promote the overgrowth of non-susceptible organisms and the development of resistant organisms; daptomycin use should be limited to cases where it is proven or strongly suspected that an infection is caused by susceptible bacteria.
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Ο μηχανισμός δράσης της δαπτομυκίνης παραμένει ελάχιστα κατανοητός. Μελέτες έχουν υποδείξει άμεση αναστολή της βιοσύνθεσης συστατικών της κυτταρικής μεμβράνης/κυτταρικού τοιχώματος, συμπεριλαμβανομένου του πεπτιδογλυκανίου, της ουριδινο-διφωσφορικής N-ακετυλο-L-αλανίνης και του λιποτεϊχικού οξέος (LTA). Ωστόσο, καμία πειστική απόδειξη δεν έχει παρουσιαστεί για κανένα από αυτά τα μοντέλα, και μια επίδραση στη βιοσύνθεση LTA έχει αποκλειστεί από άλλες μελέτες σε S. aureus και E. faecalis. Είναι ευρέως γνωστό ότι η ελεύθερη δαπτομυκίνη (απο-δαπτομυκίνη) είναι τριανιον σε φυσιολογικό pH, το οποίο δεσμεύει Ca2+ σε αναλογία 1:1 για να γίνει μονοανιον, πιστεύεται ότι βασίζεται κυρίως στα κατάλοιπα Asp(7), Asp(9) και L-3MeGlu12 που σχηματίζουν ένα μοτίβο DXDG. Η δέσμευση ασβεστίου διευκολύνει την εισαγωγή της δαπτομυκίνης στις βακτηριακές μεμβράνες προτιμησιακά λόγω της υψηλής περιεκτικότητάς τους σε όξινες φωσφολιπίδες, φωσφατιδυλογλυκερόλη (PG) και καρδιολιπίνη (CL), όπου προτείνεται ότι η δαπτομυκίνη μπορεί να δεσμεύσει δύο ισοδύναμα ασβεστίου και να σχηματίσει ολιγομερή. Η PG αναγνωρίζεται ως η κύρια απαίτηση της μεμβράνης για τη δραστηριότητα της δαπτομυκίνης· η δαπτομυκίνη εντοπίζεται προτιμησιακά σε περιοχές της μεμβράνης πλούσιες σε PG, και μεταλλάξεις που επηρεάζουν την παρουσία PG συνδέονται με αντοχή στη δαπτομυκίνη. Η εξαρτώμενη από το ασβέστιο δέσμευση στη μεμβράνη είναι ο γενικά αποδεκτός μηχανισμός δράσης για τη δαπτομυκίνη, αλλά οι ακριβείς επακόλουθες επιδράσεις είναι ασαφείς και έχουν προταθεί πολυάριθμα μοντέλα. Ένας μηχανισμός προτείνει ότι η δέσμευση της δαπτομυκίνης στη μεμβράνη αλλοιώνει τη ρευστότητα της μεμβράνης, προκαλώντας αποσύνδεση ενζύμων βιοσύνθεσης κυτταρικού τοιχώματος όπως η λιπιδική II συνθάση MurG και η φωσφολιπιδική συνθάση PlsX. Αυτό είναι σύμφωνο με τις παρατηρούμενες επιδράσεις της δαπτομυκίνης στο σχήμα των κυττάρων σε διάφορα βακτήρια σε συγκεντρώσεις ίσες ή ανώτερες από την ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση (MIC). Η ανώμαλη μορφολογία των κυττάρων είναι επίσης σύμφωνη με τον παρατηρούμενο εντοπισμό της δαπτομυκίνης στα διαφραγματικά διαμερίσματα και έναν υποτιθέμενο ρόλο στην αναστολή της κυτταρικής διαίρεσης. Μια πρόσφατη μελέτη πρότεινε το σχηματισμό τριμερών συμπλεγμάτων που περιέχουν δαπτομυκίνη δεσμευμένη με ασβέστιο, PG και διάφορους προσυναρτημένους πλάνους του κυτταρικού περιβλήματος, οι οποίοι στη συνέχεια περιλαμβάνουν το λιπίδιο II. Προτείνεται ότι αυτό το σύμπλεγμα αναστέλλει την κυτταρική διαίρεση, οδηγεί στη διασπορά του μηχανισμού βιοσύνθεσης του κυτταρικού τοιχώματος και τελικά προκαλεί λύση του διπλού στρώματος της μεμβράνης στο διάφραγμα, προκαλώντας κυτταρικό θάνατο. Ένα άλλο δημοφιλές μοντέλο βασίζεται σε πρώιμες παρατηρήσεις ότι η δαπτομυκίνη, με τρόπο εξαρτώμενο από το ασβέστιο, προκαλούσε διαρροή ιόντων καλίου και απώλεια δυναμικού της μεμβράνης σε επεξεργασμένα βακτηριακά κύτταρα. Αν και αυτό οδήγησε κάποιους να υποθέσουν ότι η δαπτομυκίνη μπορεί να δεσμεύσει την PG για να σχηματίσει ολιγομερείς πόρους στην βακτηριακή μεμβράνη, δεν παρατηρήθηκε κυτταρική λύση σε S. aureus ή E. faecalis, και η επαγόμενη από τη δαπτομυκίνη αγωγιμότητα ιόντων είναι ασύμφωνη με το σχηματισμό πόρων. Αντιθέτως, έχει προταθεί ότι η δαπτομυκίνη σχηματίζει διμερή συμπλέγματα εξαρτώμενα από το ασβέστιο σε σταθερές αναλογίες Dap2Ca3PG2, τα οποία μπορούν να δράσουν ως παροδικά ιοντοφόρα. Η παρατηρούμενη απώλεια δυναμικού της μεμβράνης προτείνεται ότι προκύπτει από μη ειδική απώλεια της μεταφοράς θρεπτικών ουσιών εξαρτώμενης από βαθμίδες, παραγωγή ATP και βιοσύνθεση, οδηγώντας σε κυτταρικό θάνατο. Αξίζει να σημειωθεί ότι αυτά τα μοντέλα δεν είναι αυστηρά αλληλοαποκλειόμενα και υποστηρίζονται σε διάφορους βαθμούς από παρατηρούμενες μεταλλάξεις αντοχής. Η αυστηρή απαίτηση για PG για τη βακτηριοκτόνο δράση της δαπτομυκίνης υποστηρίζεται από μεταλλάξεις στα mprF, cls2, pgsA και το dlt operon σε S. aureus, cls σε διάφορα εντερόκοκκοι, και pgsA, PG συνθάση, και το dlt operon σε E. faecium, τα οποία όλα αλλοιώνουν τη σύνθεση της βακτηριακής μεμβράνης και ειδικά την περιεκτικότητα σε PG των βακτηριακών μεμβρανών. Άλλες παρατηρούμενες μεταλλάξεις σε διάφορα ρυθμιστικά συστήματα που ελέγχουν την ομοιόσταση της μεμβράνης υποστηρίζουν επίσης την κυτταρική μεμβράνη ως τον τόπο δράσης της δαπτομυκίνης. Περιέργως, στο E. faecalis, η πιο συχνά παρατηρούμενη μορφή αντοχής στη δαπτομυκίνη χαρακτηρίζεται από ανώμαλα διαφραγματικά διαμερίσματα, γεγονός που υποστηρίζει τον μηχανισμό δράσης της δαπτομυκίνης που βασίζεται στην κυτταρική διαίρεση.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Η δαπτομυκίνη που χορηγήθηκε ως ενδοφλέβια έγχυση 30 λεπτών σε υγιείς εθελοντές σε δόσεις 4, 6, 8, 10 και 12 mg/kg μία φορά την ημέρα οδήγησε σε Cmax μεταξύ 57,8 ± 3,0 και 183,7 ± 25,0 μg/mL και AUC0-24 μεταξύ 494 ± 75 και 1277 ± 253 μgh/mL. Η φαρμακοκινητική της δαπτομυκίνης είναι γενικά γραμμική, με κάποια διακύμανση παρατηρούμενη πάνω από 6 mg/kg, και οι τιμές Cmax και AUC είναι περίπου 20% υψηλότερες σε κατάσταση ισορροπίας, υποδηλώνοντας κάποια συσσώρευση. Τιμές τυφλών συγκεντρώσεων σε κατάσταση ισορροπίας μεταξύ 5,9 ± 1,6 και 13,7 ± 5,2 μg/mL επιτυγχάνονται μετά την τρίτη δόση μία φορά την ημέρα. Τα δεδομένα για μία μόνο δόση δαπτομυκίνης 6 mg/kg που χορηγήθηκε IV για 30 λεπτά χρησιμοποιήθηκαν για την εκτίμηση των τιμών Cmax σε κατάσταση ισορροπίας για δόσεις 4 και 6 mg/kg που χορηγήθηκαν για δύο λεπτά, οι οποίες εκτιμήθηκαν σε 77,7 ± 8,1 και 116,6 ± 12,2 μg/mL, αντίστοιχα. Η χορήγηση IV δαπτομυκίνης (4 ή 6 mg/kg) για δύο λεπτά δεν επέτρεψε τη μέτρηση της Cmax, αλλά οδήγησε σε τιμές AUC σε κατάσταση ισορροπίας 475 ± 71 και 701 ± 82 μgh/mL. Ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία και όσοι βρίσκονται σε αιμοκάθαρση είχαν μέσες τιμές AUC σε κατάσταση ισορροπίας περίπου 2-3 φορές υψηλότερες από εκείνες με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική της δαπτομυκίνης σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Η μέση AUC0-∞ που ελήφθη σε υγιείς ηλικιωμένους (75 ετών και άνω) ήταν περίπου 58% υψηλότερη από ό,τι σε υγιείς νεαρούς ενήλικες, χωρίς διαφορά στην Cmax. Η AUC0-∞ αυξάνεται επίσης σε παχύσαρκους ασθενείς κατά περίπου 30%. Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές στην προσαρμοσμένη για το σωματικό βάρος και την ηλικία Cmax ή AUC σε παιδιατρικούς ασθενείς.
Daptomycin is excreted primarily by the kidneys, approximately 78% of an administered dose recovered in urine and only 5.7% recovered in feces. Approximately 52% of the dose, recovered in urine, retains microbiological activity.
Daptomycin has a very small volume of distribution, averaging ~0.1 L/kg in healthy adult subjects independent of dose. The volume of distribution tends to increase with decreasing renal function, being estimated at ~0.2 L/kg in patients with severe renal impairment.
Daptomycin administered as a 30 minute IV infusion to healthy volunteers in doses of 4, 6, 8, 10, and 12 mg/kg once daily resulted in total plasma clearance values between 7.2 ± 1.1 and 9.6 ± 1.3 mL/h/kg, with no clear dose association. As daptomycin is primarily renally excreted, patients with mild, moderate, and severe renal impairment had reduced total plasma clearance 9, 22, and 46 percent lower than healthy controls, respectively. Daptomycin clearance was also lower in obese (15-23%) and geriatric (aged 75 and older, by 35%) patients, whereas it tended to be higher in pediatric patients, even when normalized for body weight.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
Δέσμευση Πρωτεϊνών
Daptomycin reversibly binds plasma proteins between 90-94% and independently of concentration. Although daptomycin is mainly bound to serum albumin (HSA; 85-96%), it also binds appreciably to α-1-acid-glycoprotein (AGP; 25-51%). Surface plasmon resonance (SPR) experiments revealed that daptomycin also binds a number of other plasma proteins including α-1-antitrypsin, low-density lipoprotein (LDL), hemoglobin, sex hormone-binding globulin (SHBG), hemopexin, fibrinogen, α2-macroglobulin, β2-microglobulin, high-density lipoprotein (HDL), fibronectin, haptoglobulin, transferrin, and IgG. Of these, it was determined that the main determinants of plasma binding were HSA, AGP, α-1-antitrypsin, LDL, SHBG, and hemopexin. Consistent with observations regarding calculated distribution volumes, daptomycin protein binding tends to decrease with decreasing renal function, being approximately 88% in patients with creatinine clearance <30 mL/min, approximately 86% in those on hemodialysis, and approximately 84% in those on continuous ambulatory peritoneal dialysis (CAPD).
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Radiolabeled daptomycin administered to five healthy adults revealed the presence of inactive metabolites in the urine. A separate study using 6 mg/kg daptomycin in healthy adults revealed small amounts of three oxidative and one unidentified metabolite(s) in urine but not in plasma. The site of metabolism is unclear, as studies using human hepatocytes suggest that daptomycin effectively does not interact at all with the various CYP450 enzymes present in the liver.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής
Daptomycin has a relatively long half-life, with ranges of 7.5-9 hours depending on dosing schemes and dose strength. The half-life lengthens in patients with increasing renal impairment, being 27.83 ± 14.85 hours in patients with creatinine clearance <30 mL/min, 30.51 ± 6.51 hours in hemodialysis patients, and 27.56 ± 4.53 hours in continuous ambulatory peritoneal dialysis (CAPD) patients. Daptomycin half-life also tends to decrease with decreasing age.
category
PubChem
MeSH classification
expand_more
MeSH classification
Ταξινόμηση MeSH
Substances that inhibit the growth or reproduction of BACTERIA.
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
Ταξινόμηση FDA
NWQ5N31VKK
DAPTOMYCIN
Established Pharmacologic Class [EPC] - Lipopeptide Antibacterial
Chemical Structure [CS] - Lipopeptides
Daptomycin is a Lipopeptide Antibacterial.
DAPTOMYCIN
Lipopeptides [CS]; Lipopeptide Antibacterial [EPC]
DAPTOMYCIN IN SODIUM CHLORIDE
Lipopeptides [CS]; Lipopeptide Antibacterial [EPC]
Ημίσεια ζωή
Δέσμευση πρωτεϊνών
Απέκκριση
Scientific Profile
Ταξινόμηση MeSH
Substances that inhibit the growth or reproduction of BACTERIA.