DAUNORUBICIN(Δαουνορουβικίνη)
Ημίσεια ζωή
Ο χρόνος στον οποίο η συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα πέφτει στο μισό. Από αυτόν προκύπτει κάθε πότε δίνεται: το μεσοδιάστημα των δόσεων ακολουθεί χονδρικά την ημιζωή, οπότε μικρή ημιζωή σημαίνει πολλές δόσεις την ημέρα και μεγάλη ημιζωή μία δόση ημερησίως ή αραιότερα. Σταθερά επίπεδα στο αίμα επιτυγχάνονται μετά από 4-5 ημιζωές. Ο κανόνας είναι ενδεικτικός — οι μορφές παρατεταμένης αποδέσμευσης και η εγκεκριμένη δοσολογία της ΠΧΠ υπερισχύουν.
Δέσμευση πρωτεϊνών
Το ποσοστό του φαρμάκου που κυκλοφορεί δεσμευμένο σε πρωτεΐνες του πλάσματος. Δρα μόνο το ελεύθερο κλάσμα, γι' αυτό η υψηλή δέσμευση αυξάνει τον κίνδυνο αλληλεπιδράσεων εκτόπισης.
Απέκκριση
Η κύρια οδός αποβολής του φαρμάκου. Δείχνει πού χρειάζεται προσαρμογή δόσης — σε νεφρική ή σε ηπατική ανεπάρκεια.
Σκευάσματα και τιμές
Πληροφορίες Συνταγογράφησης
Επιμελημένα δεδομένα από το SPC
biotech
Φαρμακολογία
Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακολογία
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
DrugBank
Description
expand_more
Description
DrugBank
Indication
expand_more
Indication
DrugBank
Pharmacology
expand_more
Pharmacology
DrugBank
Mechanism of action
expand_more
Mechanism of action
DrugBank
Half life
expand_more
Half life
DrugBank
Protein binding
expand_more
Protein binding
DrugBank
Route of elimination
expand_more
Route of elimination
DrugBank
Toxicity
expand_more
Toxicity
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Η δαουνορουβικίνη είναι ένα ανθρακυκλινικό αντιβιοτικό και αντινεοπλασματικός παράγοντας. Δρα αναστέλλοντας τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό μέσω παρεμβολής στην αντιγραφή του DNA, αν και μπορεί να συμβάλλει στην πρόκληση κυτταρικού θανάτου αυξάνοντας το οξειδωτικό στρες μέσω της παραγωγής δραστικών μορφών οξυγόνου και ελεύθερων ριζών. Ως αντινεοπλασματικός παράγοντας, η δαουνορουβικίνη παρουσιάζει σημαντικές τοξικότητες, συμπεριλαμβανομένων των κυτταροπενιών, της ηπατοτοξικότητας και των αντιδράσεων εξωαγγειακής διαφυγής. Όπως και άλλες ανθρακυκλίνες, η δαουνορουβικίνη προκαλεί επίσης καρδιοτοξικότητα ανάλογη της σωρευτικής δόσης που λαμβάνεται με την πάροδο του χρόνου.
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Η δαουνορουβικίνη έχει αντιμιτωτική και κυτταροτοξική δράση μέσω διαφόρων προτεινόμενων μηχανισμών δράσης:
- Η δαουνορουβικίνη σχηματίζει συμπλέγματα με το DNA με παρεμβολή μεταξύ των ζευγών βάσεων.
- Αναστέλλει τη δραστηριότητα της τοποϊσομεράσης II σταθεροποιώντας το σύμπλεγμα DNA-τοποϊσομεράσης II, εμποδίζοντας το τμήμα επανασύνδεσης της αντίδρασης σύνδεσης-επανασύνδεσης που καταλύει η τοποϊσομεράση II.
Η δαουνορουβικίνη είναι ένα αντινεοπλασματικό αντιβιοτικό με αντιμιτωτική και κυτταροτοξική δράση. Σχηματίζει ένα σύμπλοκο με το DNA μέσω παρεμβολής μεταξύ των ζευγών βάσεων. Σταθεροποιώντας το σύμπλοκο μεταξύ του DNA και της τοποϊσομεράσης II, η δαουνορουβικίνη αναστέλλει τη δραστηριότητα αυτού του ενζύμου, οδηγώντας σε θραύσεις μονής και διπλής αλυσίδας στο DNA. Η δαουνορουβικίνη μπορεί επίσης να αναστέλλει τη δραστηριότητα της πολυμεράσης, να επηρεάζει τη ρύθμιση της γονιδιακής έκφρασης και να εμπλέκεται σε βλάβες του DNA από ελεύθερες ρίζες. Παρόλο που η δαουνορουβικίνη είναι μέγιστα κυτταροτοξική στη φάση S, το φάρμακο δεν είναι ειδικό για τη φάση του κυττάρου. Η δαουνορουβικίνη έχει επίσης αντιβακτηριακές και ανοσοκατασταλτικές ιδιότητες.
Οι ανθρακυκλίνες αποτελούν ένα σημαντικό αντιδραστήριο σε πολλά σχήματα χημειοθεραπείας για τη θεραπεία ενός ευρέος φάσματος όγκων. Ένας από τους κύριους μηχανισμούς δράσης των ανθρακυκλινών περιλαμβάνει τη βλάβη του DNA που προκαλείται από την αναστολή της τοποϊσομεράσης II. Η ενζυμική αποτοξίνωση των ανθρακυκλινών είναι ένας κύριος κρίσιμος παράγοντας που καθορίζει την αντοχή στις ανθρακυκλίνες. Η δαουνορουβικίνη, ένα φυσικό προϊόν και τοξικό ανάλογο της ανθρακυκλίνης, ανάγεται στην λιγότερο τοξική δαουνορουμπικινόλη από το ένζυμο AKR1B10, το οποίο υπερεκφράζεται στις περισσότερες περιπτώσεις πλακωδοκυτταρικού καρκινώματος (SCC) και αδενοκαρκινώματος που σχετίζονται με το κάπνισμα. Επιπλέον, το AKR1B10 ανακαλύφθηκε ως ένα ένζυμο που υπερεκφράζεται σε περιπτώσεις καρκίνου ήπατος, τραχήλου της μήτρας και ενδομητρίου σε δείγματα ασθενών με καρκίνο της μήτρας. Επίσης, η έκφραση του AKR1B10 συνδέθηκε με την υποτροπή του όγκου μετά από χειρουργική επέμβαση και την κερατινοποίηση του πλακωδοκυτταρικού καρκινώματος στον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας και εκτιμάται ότι έχει τη δυνατότητα ως στόχος παρέμβασης όγκων στα κύτταρα καρκίνου παχέος εντέρου (HCT-8) και ως διαγνωστικός δείκτης για τον μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα. Αυτό το άρθρο παρουσιάζει τον μηχανισμό δράσης της δαουνορουβικίνης και μια μέθοδο για τη βελτίωση της αποτελεσματικότητας της δαουνορουβικίνης με τη διαμόρφωση της δραστηριότητας του AKR1B10.
… Στην παρούσα μελέτη, χρησιμοποιώντας παράγοντες που εξαντλούν ATP όπως κυάνιο, αζίδιο ή δινιτροφαινόλη για την αναστολή ενεργειακά εξαρτώμενων διαδικασιών μεταφοράς, /ερευνητές/ παρατήρησαν ακόμη μεγαλύτερες αυξήσεις στη συσσώρευση δαουνορουβικίνης από ό,τι με την κυκλοσπορίνη Α (CsA). Παρόμοια πρότυπα παρατηρήθηκαν σε ένα ευρύ φάσμα κυτταρικών σειρών ανθρώπινου καρκίνου αρνητικών για P-gp. Επίσης, η παρατηρούμενη επίδραση του κυανίου δεν συσχετίστηκε με την έκφραση mRNA για την πρωτεΐνη σχετιζόμενη με την ανθεκτικότητα σε πολλαπλά φάρμακα (MRP), το μόνο άλλο μέλος της οικογένειας ABC των μεμβρανικών φορέων που είναι γνωστό ότι μπορεί να εκκρίνει δαουνορουβικίνη. Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι η συσσώρευση δαουνορουβικίνης σε πολλές περιπτώσεις AML ρυθμίζεται από μία ή περισσότερες νέες ενεργειακά εξαρτώμενες διαδικασίες που είναι διακριτές από την P-gp ή την MRP. /Οι συγγραφείς/ εικάζουν ότι αυτός ο νέος(οι) μηχανισμός(οι) μεταφοράς του φαρμάκου μπορεί να επηρεάσει την ανταπόκριση των ασθενών με AML στη δαουνορουβικίνη και σε άλλους θεραπευτικούς παράγοντες.
Αναστέλλει τη σύνθεση του DNA και εμποδίζει την RNA πολυμεράση που κατευθύνεται από το DNA. Μπορεί να αποτρέψει τη διαίρεση των κυττάρων σε δόσεις που δεν παρεμβαίνουν στη σύνθεση νουκλεϊκών οξέων.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Η δαουνορουβικίνη βρέθηκε να έχει tmax 2 ώρες και cmax 24.8 μg/mL μετά από έγχυση 90 λεπτών της λιποσωμιακής μορφής σε δόση 44 mg/m2.
Η δαουνορουβικίνη απεκκρίνεται ηπατικά. Το 40% της δαουνορουβικίνης απεκκρίνεται στη χολή, ενώ το 25% απεκκρίνεται σε δραστική μορφή (δαουνορουβικίνη ή δαουνορουμπικινόλη) στα ούρα. Στη λιποσωμιακή μορφή, μόνο το 9% των δραστικών μορίων απεκκρίνεται στα ούρα.
Η δαουνορουβικίνη έχει όγκο κατανομής σε σταθερή κατάσταση (steady-state volume of distribution) 1.91 L/m2 που αναφέρεται για τη λιποσωμιακή μορφή. Ο μέσος όγκος κατανομής που αναφέρεται για τη λιποσωμιακή μορφή είναι 6.6 L.
Η δαουνορουβικίνη έχει κάθαρση (clearance) 68.4 mL/h/m2 που προσδιορίστηκε χρησιμοποιώντας τη λιποσωμιακή μορφή.
Σημείωση: Η λιποσωμιακή ενθυλάκωση μπορεί να επηρεάσει σημαντικά τις λειτουργικές ιδιότητες ενός φαρμάκου σε σχέση με το μη ενθυλακωμένο φάρμακο. Επιπλέον, διαφορετικά λιποσωμιακά προϊόντα φαρμάκων μπορεί να διαφέρουν μεταξύ τους ως προς τη χημική σύσταση και τη φυσική μορφή των λιποσωμάτων. Τέτοιες διαφορές μπορούν να επηρεάσουν σημαντικά τις λειτουργικές ιδιότητες των λιποσωμιακών προϊόντων φαρμάκων.
Η ενθυλάκωση της δαουνορουβικίνης κιτρικού σε λιποσώματα μεταβάλλει ουσιαστικά τη φαρμακοκινητική του φαρμάκου σε σχέση με τις συμβατικές ενδοφλέβιες μορφές (δηλ., το μη ενθυλακωμένο φάρμακο) με επακόλουθη μειωμένη κατανομή στο περιφερικό διαμέρισμα, αυξημένη κατανομή στις βλάβες Kaposi και μειωμένη κάθαρση στο πλάσμα.
Το υδροχλωρικό δαουνορουβικίνης είναι εξαιρετικά ερεθιστικό για τους ιστούς και, επομένως, πρέπει να χορηγείται ενδοφλεβίως. Μετά από ενδοφλέβια έγχυση μιας μεμονωμένης δόσης 40 mg/m2 λιποσωμιακής δαουνορουβικίνης κιτρικού ως λιποσωμιακό ενέσιμο σε ασθενείς με σάρκωμα Kaposi σχετιζόμενο με AIDS, οι μέσες μέγιστες συγκεντρώσεις δαουνορουβικίνης στο πλάσμα (κυρίως συνδεδεμένης με λιποσώματα) είναι περίπου 18 μg/mL μετά από έγχυση 30-60 λεπτών. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις δαουνορουβικίνης στο πλάσμα είναι υψηλότερες μετά από ενδοφλέβια χορήγηση λιποσωμιακής δαουνορουβικίνης κιτρικού από αυτές που επιτυγχάνονται μετά από ενδοφλέβια χορήγηση συμβατικής (μη ενθυλακωμένης) υδροχλωρικής δαουνορουβικίνης.
Σε μια μελέτη σε ασθενείς με διάχυτες κακοήθειες που έλαβαν μία ενδοφλέβια δόση 80 mg/m2 μη ενθυλακωμένης δαουνορουβικίνης, οι μέγιστες συγκεντρώσεις του φαρμάκου στο πλάσμα ήταν 0.4 μg/mL, ενώ σε ασθενείς με συμπαγείς όγκους (συμπεριλαμβανομένων εκείνων με σάρκωμα Kaposi) που έλαβαν μία ενδοφλέβια δόση 80 mg/m2 λιποσωμιακής δαουνορουβικίνης, οι μέγιστες συγκεντρώσεις δαουνορουβικίνης στο πλάσμα ήταν περίπου 44 μg/mL (περίπου 100 φορές υψηλότερες από αυτές που έλαβαν συγκρίσιμη δόση του μη ενθυλακωμένου φαρμάκου). Η περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου στο πλάσμα (AUC) ήταν περίπου 36 φορές μεγαλύτερη από αυτή που παρατηρήθηκε με τη συμβατική υδροχλωρική δαουνορουβικίνη. Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση λιποσωμιακής δαουνορουβικίνης, οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα και οι AUCs της δαουνορουβικίνης γενικά αυξάνονται γραμμικά με την αύξηση των δόσεων (σε δόσεις 10-80 μg/mL).
Για περισσότερα δεδομένα Απορρόφησης, Κατανομής και Απέκκρισης (Πλήρη) για τη DAUNORUBICIN (18 συνολικά), επισκεφθείτε τη σελίδα του αρχείου HSDB.
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Η υδροχλωρική δαουνορουβικίνη μεταβολίζεται εκτενώς στο ήπαρ και σε άλλους ιστούς, κυρίως από κυτταροπλασματικές αλδο-κετο-αναγωγάσες, παράγοντας δαουνορουμπικινόλη, τον κύριο μεταβολίτη με αντινεοπλασματική δράση. Περίπου το 40% του φαρμάκου στο πλάσμα υπάρχει ως δαουνορουμπικινόλη εντός 30 λεπτών και 60% σε 4 ώρες μετά από δόση μη ενθυλακωμένης δαουνορουβικίνης.
Η δαουνορουμπικινόλη ανιχνεύθηκε μόνο σε χαμηλές συγκεντρώσεις στο πλάσμα μετά από ενδοφλέβια χορήγηση ενέσιμου λιποσωμιακού δαουνορουβικίνης κιτρικού. Σε ασθενείς με σάρκωμα Kaposi σχετιζόμενο με AIDS που έλαβαν ενδοφλέβια δαουνορουβικίνη σε δόσεις 40 mg/m2, η AUC της δαουνορουμπικινόλης αντιπροσώπευε μόνο το 2% της συνολικής AUC της δαουνορουβικίνης. Περαιτέρω μεταβολισμός με αναγωγική διάσπαση του γλυκοζιδικού δεσμού παράγει αγλυκόνες, οι οποίες έχουν μικρή ή καθόλου κυτταροτοξική δράση και απομεθυλιώνονται και συζεύγονται με θειικό άλας και γλυκουρονίδιο από μικροσωμικά ένζυμα.
Οι μεταβολίτες που αναγνωρίστηκαν στα ανθρώπινα ούρα είναι δαουνορουμπικινόλη, αγλυκόνη δαουνορουμπικινόλης, δεσμεθυλδεοξυδαουνορουμπικινόλη αγλυκόνη, δεσμεθυλδεοξυρρουμπικινόλη αγλυκόνη-4-o-θειικό άλας, δεσμεθυλοξυδαουνορουμπικινόλη αγλυκόνη-4-o-γλυκουρονίδιο, και δεοξυδαουνορουμπικινόλη αγλυκόνη γλυκουρονίδιο.
Εκτενώς μεταβολιζόμενη, αρχικά σε δραστικούς μεταβολίτες αλκοόλης· περαιτέρω μεταβολιζόμενη από μικροσωμάτια του ήπατος σε ανενεργές αγλυκόνες και απομεθυλιωμένα γλυκουρονίδια και θειικά συζεύγη.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής
Η δαουνορουβικίνη έχει προσδιοριστεί ότι έχει τελικό χρόνο ημίσειας ζωής 18.5 ώρες (+/- 4.9). Η δαουνορουμπικινόλη, ο κύριος δραστικός μεταβολίτης, έχει προσδιοριστεί ότι έχει τελικό χρόνο ημίσειας ζωής 26.7 ώρες (+/- 12.8). Ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής της λιποσωμιακής δαουνορουβικίνης αναφέρεται ότι είναι 22.1 ώρες σε φαρμακοκινητικές μελέτες και 31.5 ώρες στην επίσημη επισήμανση του FDA.
Μετά από ταχεία ενδοφλέβια χορήγηση συμβατικού ενέσιμου υδροχλωρικού δαουνορουβικίνης, οι συνολικές συγκεντρώσεις δαουνορουβικίνης και των μεταβολιτών της στο πλάσμα μειώνονται με τριφασικό τρόπο, και οι συγκεντρώσεις αμετάβλητης δαουνορουβικίνης στο πλάσμα μειώνονται με διφασικό τρόπο.
Ο χρόνος ημίσειας ζωής του μη ενθυλακωμένου δαουνορουβικίνης στο πλάσμα κυμαίνεται κατά μέσο όρο 45 λεπτά στην αρχική φάση και 18.5 ώρες στην τελική φάση. Μία ώρα μετά τη χορήγηση μη ενθυλακωμένου δαουνορουβικίνης, η κυρίαρχη μορφή του φαρμάκου στο πλάσμα είναι ο δραστικός μεταβολίτης δαουνορουμπικινόλη, ο οποίος έχει μέσο τελικό χρόνο ημίσειας ζωής στο πλάσμα 26.7 ώρες.
Ο φαινομενικός χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής του DaunoXome (ενέσιμο λιποσωμιακό δαουνορουβικίνης κιτρικού) είναι 4.4 ώρες, πολύ μικρότερος από αυτόν της δαουνορουβικίνης, και πιθανότατα αντιπροσωπεύει έναν χρόνο ημίσειας ζωής κατανομής.
category
PubChem
MeSH classification
expand_more
MeSH classification
Ταξινόμηση MeSH Φαρμακολογίας
- Χημικές ουσίες, που παράγονται από μικροοργανισμούς, αναστέλλουν ή προλαμβάνουν τον πολλαπλασιασμό των νεοπλασμάτων.
- Ενώσεις που αναστέλλουν τη δραστηριότητα της DNA TOPOISOMERASE II. Σε αυτή την κατηγορία περιλαμβάνονται διάφοροι ΑΝΤΙΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ που στοχεύουν την ευκαρυωτική μορφή της τοποϊσομεράσης II και ΑΝΤΙΒΑΚΤΗΡΙΑΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ που στοχεύουν την προκαρυωτική μορφή της τοποϊσομεράσης II.
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
Ταξινόμηση FDA Φαρμακολογίας
ZS7284E0ZP
DAUNORUBICIN
Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κλάση [EPC] - Αναστολέας Τοποϊσομεράσης Ανθρακυκλίνης
Χημική Δομή [CS] - Ανθρακυκλίνες
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Τοποϊσομεράσης
Η δαουνορουβικίνη είναι ένας Αναστολέας Τοποϊσομεράσης Ανθρακυκλίνης. Ο μηχανισμός δράσης της δαουνορουβικίνης είναι ως Αναστολέας Τοποϊσομεράσης.
Επιστημονικό Προφίλ
expand_more
Ταξινόμηση MeSH Φαρμακολογίας
- Χημικές ουσίες, που παράγονται από μικροοργανισμούς, αναστέλλουν ή προλαμβάνουν τον πολλαπλασιασμό των νεοπλασμάτων.
- Ενώσεις που αναστέλλουν τη δραστηριότητα της DNA TOPOISOMERASE II. Σε αυτή την κατηγορία περιλαμβάνονται διάφοροι ΑΝΤΙΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ που στοχεύουν την ευκαρυωτική μορφή της τοποϊσομεράσης II και ΑΝΤΙΒΑΚΤΗΡΙΑΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ που στοχεύουν την προκαρυωτική μορφή της τοποϊσομεράσης II.