DEUTETRABENAZINE
Σε κλινικές μελέτες, υπήρξε ένδειξη κλινικής αποτελεσματικότητας της δευτετραβεναζίνης στη βελτίωση των συμπτωμάτων ακούσιων κινήσεων σε ασθενείς με δυσκινησία λόγω καθυστέρησης, μέσω της μείωσης της μέσης βαθμολογίας στην κλίμακα Ακούσιων Ακούσιων Κινήσεων (AIMS). Σε μια …
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Σε κλινικές μελέτες, υπήρξε ένδειξη κλινικής αποτελεσματικότητας της δευτετραβεναζίνης στη βελτίωση των συμπτωμάτων ακούσιων κινήσεων σε ασθενείς με δυσκινησία λόγω καθυστέρησης, μέσω της μείωσης της μέσης βαθμολογίας στην κλίμακα Ακούσιων Ακούσιων Κινήσεων (AIMS).
Σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, διασταυρούμενη μελέτη σε υγιείς άνδρες και γυναίκες, η εφάπαξ χορήγηση 24 mg δευτετραβεναζίνης είχε ως αποτέλεσμα μια μέση αύξηση του QTc κατά περίπου 4,5 msec. Δεν έχουν αξιολογηθεί επιδράσεις σε υψηλότερες εκθέσεις στη δευτετραβεναζίνη ή τους μεταβολίτες της.
Η δευτετραβεναζίνη και οι μεταβολίτες της έδειξαν να δεσμεύονται σε ιστούς που περιέχουν μελανίνη, συμπεριλαμβανομένων των ματιών, του δέρματος και της γούνας σε χρωματιστά αρουραία. Μετά από μία εφάπαξ από του στόματος δόση ραδιοσημασμένης δευτετραβεναζίνης, η ραδιενέργεια εξακολουθούσε να ανιχνεύεται στα μάτια και τη γούνα 35 ημέρες μετά τη χορήγηση.
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Ο ακριβής μηχανισμός δράσης της δευτετραβεναζίνης στη μεσολάβηση των αντι-χορεικών επιδράσεών της δεν έχει αποσαφηνιστεί πλήρως. Η δευτετραβεναζίνη εξαντλεί αναστρέψιμα τα επίπεδα των μονοαμινών, όπως η ντοπαμίνη, η σεροτονίνη, η νορεπινεφρίνη και η ισταμίνη, από τα νευρικά άκρα μέσω των ενεργών μεταβολιτών της. Οι κύριοι κυκλοφορούντες μεταβολίτες είναι η α-διυδροτετραβεναζίνη [HTBZ] και η β-HTBZ που δρουν ως αναστρέψιμοι αναστολείς του VMAT2. Η αναστολή του VMAT2 οδηγεί σε μειωμένη πρόσληψη μονοαμινών στους συναπτικούς τελικούς νευρώνες και εξάντληση των αποθεμάτων μονοαμινών από τα νευρικά άκρα.
Η δευτετραβεναζίνη περιέχει το μόριο δευτέριο, το οποίο είναι ένα φυσικά απαντώμενο, μη τοξικό ισότοπο υδρογόνου, αλλά με αυξημένη μάζα σε σχέση με το υδρογόνο. Τοποθετημένο σε βασικές θέσεις, το δευτέριο σχηματίζει ισχυρότερο δεσμό υδρογόνου με τον άνθρακα που απαιτεί περισσότερη ενέργεια για τη διάσπασή του, μειώνοντας έτσι τον μεταβολισμό που μεσολαβείται από το CYP2D6 χωρίς να έχει καμία επίδραση στον θεραπευτικό στόχο.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Η έκταση της απορρόφησης είναι 80% με τη δευτετραβεναζίνη από του στόματος. Καθώς η δευτετραβεναζίνη μεταβολίζεται εκτενώς στους κύριους ενεργούς μεταβολίτες της μετά τη χορήγηση, παρατηρήθηκε γραμμική εξάρτηση της δόσης των μέγιστων πλασματικών συγκεντρώσεων (Cmax) και της AUC για τους μεταβολίτες μετά από εφάπαξ ή πολλαπλές δόσεις δευτετραβεναζίνης (6 mg έως 24 mg και 7,5 mg δύο φορές την ημέρα έως 22,5 mg δύο φορές την ημέρα).
Η Cmax της διυδρο-α-HTBZ και β-HTBZ επιτυγχάνεται εντός 3-4 ωρών μετά τη χορήγηση. Το φαγητό μπορεί να αυξήσει την Cmax της α-HTBZ ή β-HTBZ κατά περίπου 50%, αλλά είναι απίθανο να έχει επίδραση στην AUC.
Η δευτετραβεναζίνη απεκκρίνεται κυρίως στα ούρα ως μεταβολίτες. Σε υγιή άτομα, περίπου 75% έως 86% της δόσης της δευτετραβεναζίνης απεκκρίθηκε στα ούρα, και η ανάκτηση στα κόπρανα αντιστοιχούσε στο 8% έως 11% της δόσης. Συζεύξεις θειικού και γλυκουρονιδίου της α-HTBZ και β-HTBZ, καθώς και προϊόντα οξειδωτικού μεταβολισμού, αποτελούσαν την πλειοψηφία των μεταβολιτών στα ούρα. Οι μεταβολίτες α-HTBZ και β-HTBZ αντιστοιχούσαν σε λιγότερο από 10% της χορηγηθείσας δόσης στα ούρα.
Ο διάμεσος όγκος κατανομής (Vc/F) των μεταβολιτών α-HTBZ και β-HTBZ της δευτετραβεναζίνης είναι περίπου 500 L και 730 L, αντίστοιχα. Οι PET-σαρώσεις ανθρώπων για την τετραβεναζίνη υποδεικνύουν ταχεία κατανομή στον εγκέφαλο, με την υψηλότερη δέσμευση στο ραβδωτό σώμα και τη χαμηλότερη στον φλοιό. Αναμένεται παρόμοιο μοτίβο κατανομής για τη δευτετραβεναζίνη.
Σε ασθενείς με νόσο Huntington, οι διάμεσες τιμές κάθαρσης (CL/F) των μεταβολιτών α-HTBZ και β-HTBZ της δευτετραβεναζίνης είναι περίπου 47 L/ώρα και 70 L/ώρα, αντίστοιχα.
Τα αποτελέσματα μελετών PET-scan σε ανθρώπους δείχνουν ότι μετά από ενδοφλέβια έγχυση (11)C-σημασμένης τετραβεναζίνης ή άλφα-διυδροτετραβεναζίνης, η ραδιενέργεια κατανέμεται ταχέως στον εγκέφαλο, με την υψηλότερη δέσμευση στο ραβδωτό σώμα και τη χαμηλότερη στον φλοιό.
Μετά από από του στόματος χορήγηση δευτετραβεναζίνης, η έκταση απορρόφησης είναι τουλάχιστον 80%.
Σε μια μελέτη ισοζυγίου μάζας σε 6 υγιή άτομα, 75% έως 86% της δόσης δευτετραβεναζίνης απεκκρίθηκε στα ούρα, και η ανάκτηση στα κόπρανα αντιστοιχούσε στο 8% έως 11% της δόσης. Η νεφρική απέκκριση των μεταβολιτών άλφα-διυδροτετραβεναζίνης και βήτα-διυδροτετραβεναζίνης από τη δευτετραβεναζίνη αντιστοιχούσε σε λιγότερο από 10% της χορηγηθείσας δόσης η καθεμία. Συζεύξεις θειικού και γλυκουρονιδίου των μεταβολιτών άλφα-διυδροτετραβεναζίνης και βήτα-διυδροτετραβεναζίνης της δευτετραβεναζίνης, καθώς και προϊόντα οξειδωτικού μεταβολισμού, αποτελούσαν την πλειοψηφία των μεταβολιτών στα ούρα.
Το Austedo απεκκρίνεται κυρίως νεφρικά με τη μορφή μεταβολιτών.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Η δευτετραβεναζίνη υφίσταται εκτενή ηπατική βιομεταμόρφωση που μεσολαβείται από την καρβονυλική αναγωγάση για να σχηματίσει τους κύριους ενεργούς μεταβολίτες της, α-HTBZ και β-HTBZ. Αυτοί οι μεταβολίτες μπορεί στη συνέχεια να μεταβολιστούν περαιτέρω σχηματίζοντας διάφορους δευτερεύοντες μεταβολίτες, με κύρια συμβολή του CYP2D6 και δευτερεύουσες συμβολές των CYP1A2 και CYP3A4/5.
Σε μια μελέτη ισοζυγίου μάζας σε 6 υγιή άτομα, 75% έως 86% της δόσης δευτετραβεναζίνης απεκκρίθηκε στα ούρα, και η ανάκτηση στα κόπρανα αντιστοιχούσε στο 8% έως 11% της δόσης. Η νεφρική απέκκριση των μεταβολιτών άλφα-διυδροτετραβεναζίνης και βήτα-διυδροτετραβεναζίνης από τη δευτετραβεναζίνη αντιστοιχούσε σε λιγότερο από 10% της χορηγηθείσας δόσης η καθεμία. Συζεύξεις θειικού και γλυκουρονιδίου των μεταβολιτών άλφα-διυδροτετραβεναζίνης και βήτα-διυδροτετραβεναζίνης της δευτετραβεναζίνης, καθώς και προϊόντα οξειδωτικού μεταβολισμού, αποτελούσαν την πλειοψηφία των μεταβολιτών στα ούρα.
Πειράματα in vitro σε μικροσωμάτια ανθρώπινου ήπατος καταδεικνύουν ότι η δευτετραβεναζίνη βιομεταμορφώνεται εκτενώς, κυρίως από την καρβονυλική αναγωγάση, στους κύριους ενεργούς μεταβολίτες της, άλφα-διυδροτετραβεναζίνη και βήτα-διυδροτετραβεναζίνη, οι οποίοι στη συνέχεια μεταβολίζονται κυρίως από το CYP2D6, με δευτερεύουσες συμβολές των CYP1A2 και CYP3A4/5, σχηματίζοντας διάφορους δευτερεύοντες μεταβολίτες.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Η ημιζωή της συνολικής (α+β)-HTBZ από τη δευτετραβεναζίνη είναι περίπου 9 έως 10 ώρες.
Η ημιζωή της συνολικής (άλφα+βήτα)-διυδροτετραβεναζίνης από τη δευτετραβεναζίνη είναι περίπου 9 έως 10 ώρες.