ENFUVIRTIDE
Ενφουβιρτίδη
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: **άλλα αντιικά** Κωδικός ATC: J05A- X07 ### Μηχανισμός Δράσης Η ενφουβιρτίδη αποτελεί μέλος της θεραπευτικής κατηγορίας με την ονομασία **αναστολείς σύντηξης**.
Εμπορικά Ονόματα
Πληροφορίες Συνταγογράφησης
Επιμελημένα δεδομένα από το SPC
medication
Δοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Δοσολογία
- Οδός: Υποδόρια ένεση
- Χορήγηση: δύο φορές την ημέρα
- Δόση έναρξης: 90 mg δύο φορές την ημέρα
- Τιτλοποίηση: Σε περίπτωση που παραλειφθεί μία δόση του Ενφουβιρτίδη, οι ασθενείς θα πρέπει να καθοδηγούνται ώστε να λαμβάνουν τη δόση το συντομότερο δυνατό. Ωστόσο, αν προκειται για λιγότερο από 6 ώρες πριν από την επόμενη κανονική δόση, η δόση που ξεχάστηκε θα πρέπει να παραλείπεται.
-
Ενήλικες και έφηβοι ≥ 16 ετώνΔόση90 mgδύο φορές την ημέρα χορηγούμενη με υποδόρια ένεση στο άνω τμήμα του βραχίονα, στο πρόσθιο τμήμα του μηρού ή στην κοιλιακή χώρα.
-
Ηλικιωμένοι (> 65 ετών)Δεν υπάρχει εμπειρία.
-
Παιδιά < 6 ετώνΔε συνιστάται λόγω ανεπαρκών δεδομένων ασφάλειας και αποτελεσματικότητας.
-
Νεφρική δυσλειτουργία (συμπεριλαμβανομένης της αιμοκάθαρσης)Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
-
Ηπατική δυσλειτουργίαΔεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για την τεκμηρίωση δοσολογικής σύστασης.
block
Αντενδείξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αντενδείξεις
-
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία
-
Υπερευαισθησία σε κάποιο από τα έκδοχα
warning
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
-
Θεραπευτικό σχήμα συνδυασμούπροσοχήΝα λαμβάνεται ως μέρος ενός θεραπευτικού σχήματος συνδυασμού με άλλα αντιρετροϊκά στα οποία είναι ευαίσθητος ο ιός του ασθενούς
-
Μη θεραπεία λοίμωξης HIV-1πληροφόρησηΠληθυσμόςΑσθενείςΝα ενημερώνονται ότι το Ενφουβιρτίδη δεν αποτελεί θεραπεία της λοίμωξης από HIV-1
-
Βακτηριδιακές λοιμώξειςπροσοχήΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν ΕνφουβιρτίδηΠαρατηρήθηκε αυξημένο ποσοστό πνευμονίας σε κλινικές δοκιμές, αν και δεν επιβεβαιώθηκε από επιδημιολογικά στοιχεία
-
Αντιδράσεις υπερευαισθησίαςσοβαρήΠληθυσμόςΑσθενείςΔιακοπή της αγωγής και άμεση ιατρική αξιολόγηση εάν εμφανιστούν σημεία/συμπτώματα συστηματικής αντίδρασης υπερευαισθησίας. Να μην ξεκινά εκ νέου η αγωγή εάν η αντίδραση σχετίζεται με την ενφουβιρτίδη.
-
Ηπατική νόσοςπροσοχήΠληθυσμόςΑσθενείς με σημαντικές υποκείμενες ηπατικές διαταραχέςΗ ασφάλεια και αποτελεσματικότητα δεν έχουν μελετηθεί ειδικά.
-
Χρόνια ηπατίτιδα B και CπροσοχήΠληθυσμόςΑσθενείς με χρόνια ηπατίτιδα B και C που λαμβάνουν αντιρετροϊκή αγωγήΑυξημένος κίνδυνος σοβαρών και δυνητικά μοιραίων ηπατικών ανεπιθύμητων συμβαμάτων. Ανατρέξτε στις πληροφορίες των άλλων φαρμάκων.
-
Ψευδώς θετική δοκιμασία HIVπροσοχήΠληθυσμόςΆτομα που δεν έχουν προσβληθεί από HIV-1 λοίμωξηΗ χορήγηση Ενφουβιρτίδη μπορεί να προκαλέσει ανάπτυξη αντισωμάτων που οδηγούν σε ψευδώς θετική δοκιμασία HIV με ELISA.
-
Περιορισμένη ηπατική λειτουργίαπροσοχήΠληθυσμόςΑσθενείς με περιορισμένη ηπατική λειτουργίαΔεν υπάρχει εμπειρία. Να χρησιμοποιείται με προσοχή.
-
Νεφρική βλάβηπροσοχήΠληθυσμόςΑσθενείς με μέτρια έως σοβαρή νεφρική βλάβη και ασθενείς σε αιμοκάθαρσηΠεριορισμένα δεδομένα. Να χρησιμοποιείται με προσοχή (βλ. Δοσολογία και Φαρμακοκινητικές).
-
Σύνδρομο Επανενεργοποίησης του Ανοσοποιητικού ΣυστήματοςπροσοχήΠληθυσμόςHIV οροθετικοί ασθενείς με σοβαρή ανοσολογική ανεπάρκεια κατά την έναρξη CARTΕμφάνιση φλεγμονώδους αντίδρασης. Να εκτιμώνται τυχόν φλεγμονώδη συμπτώματα και να ορίζεται θεραπεία όταν απαιτείται.
-
ΟστεονέκρωσηπροσοχήΠληθυσμόςΑσθενείς με προχωρημένη λοίμωξη HIV και/ή μακράς διάρκειας έκθεση σε CARTΟι ασθενείς θα πρέπει να ζητούν ιατρική συμβουλή εάν παρουσιάζουν ενοχλήσεις/άλγος στις αρθρώσεις, δυσκαμψία άρθρωσης ή δυσκολία στην κίνηση.
swap_horiz
Αλληλεπιδράσεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αλληλεπιδράσεις
Μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν διενεργηθεί μόνο σε ενήλικες.
Δεν αναμένονται κλινικώς σημαντικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ της ενφουβιρτίδης και των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται από τα ένζυμα του CYP450.
Επίδραση της ενφουβιρτίδης στο μεταβολισμό συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων
Σε μία in vivo μελέτη μεταβολισμού στον άνθρωπο, η ενφουβιρτίδη, στη συνιστώμενη δόση των 90 mg δύο φορές την ημέρα, δεν ανέστειλε το μεταβολισμό των υποστρωμάτων από τα CYP3A4 (δαψόνη), CYP2D6 (δεβριζοκίνη), CYP1A2 (καφεΐνη), CYP2C19 (μεφαινυτοΐνη) και CYP2E1 (χλωρζοξαζόνη).
Επίδραση των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων στο μεταβολισμό της ενφουβιρτίδης
Σε ξεχωριστές μελέτες φαρμακοκινητικών αλληλεπιδράσεων, η συγχορήγηση ριτοναβίρης (ισχυρός αναστολέας του CYP3A4) ή σακουιναβίρης σε συνδυασμό με ενισχυτική δόση ριτοναβίρης ή ριφαμπικίνης (ισχυρός επαγωγέας του CYP3A4) δεν οδήγησε σε κλινικώς σημαντικές μεταβολές των φαρμακοκινητικών ιδιοτήτων της ενφουβιρτίδης.
sick
Ανεπιθύμητες ενέργειες
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Ανεπιθύμητες ενέργειες
- Αντιδράσεις της θέσης ένεσης
- Γριπώδης συνδρομή
- Εξασθένηση
- Αμυλοείδωση στη θέση ένεσης
- Πόνος / δυσφορία (θέσης ένεσης)
- Σκληρία (θέσης ένεσης)
- Λοιμώξεις στη θέση της ένεσης (συμπεριλαμβανομένου αποστήματος και κυτταρίτιδας)
- Μειωμένο σωματικό βάρος
- Μειωμένη όρεξη
- Ανορεξία
- Υπερτριγλυκεριδαιμία
- Σακχαρώδης διαβήτης
- Ερύθημα (θέσης ένεσης)
- Οζίδια και κύστες (θέσης ένεσης)
- Κνησμός (θέσης ένεσης)
- Εκχύμωση (θέσης ένεσης)
- Ξηροδερμία
- Σμηγματορροϊκό έκζεμα
- Ερύθημα
- Ακμή
- Δερματική αμυλοείδωση
- Θήλωμα δέρματος
- Διάρροια
- Ναυτία
- Παγκρεατίτιδα
- Γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση
- Περιφερική νευροπάθεια
- Υπαισθησία
- Διαταραχή στην προσοχή
- Τρόμος
- Ίλιγγος
- Ηωσινοφιλία
- Λεμφαδενοπάθεια
- Μειωμένη αιμοσφαιρίνη (Βαθμός 3)
- Μειωμένη αιμοσφαιρίνη (Βαθμός 4)
- Κολπίτιδα
- Γρίπη
- Πνευμονία
- Λοίμωξη του ωτός
- Λοιμώξεις στη θέση της ένεσης (συμπεριλαμβανομένου αποστήματος και κυτταρίτιδας)
- Αυξημένα τριγλυκερίδια αίματος
- Άγχος
- Εφιάλτης
- Ευερεθιστότητα
- Επιπεφυκίτιδα
- Ρινική συμφόρηση
- Μυαλγία
- Οστεονέκρωση
- Αυξημένη κρεατινοφωσφοκινάση (Βαθμός 3)
- Αυξημένη κρεατινοφωσφοκινάση (Βαθμός 4)
- Λίθος νεφρού
- Αιματουρία
- Αντιδράσεις υπερευαισθησίας
- Αυτοάνοση διαταραχή
- Φλεγμονώδης αντίδραση σε ασυμπτωματικά ή υπολειμματικά ευκαιριακά παθογόνα
- Αυξημένα επίπεδα ALAT (Βαθμός 3)
- Αυξημένα επίπεδα ALAT (Βαθμός 4)
Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more
-
Πολύ συχνέςΑντιδράσεις της θέσης ένεσηςΓενικές
-
Πολύ συχνέςΔιάρροιαΓαστρεντερικό
-
Πολύ συχνέςΕκχύμωση (θέσης ένεσης)Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
-
Πολύ συχνέςΕρύθημα (θέσης ένεσης)Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
-
Πολύ συχνέςΗωσινοφιλίαΑίμα
-
Πολύ συχνέςΚνησμός (θέσης ένεσης)Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
-
Πολύ συχνέςΜειωμένο σωματικό βάροςΜεταβολισμός
-
Πολύ συχνέςΝαυτίαΓαστρεντερικό
-
Πολύ συχνέςΟζίδια και κύστες (θέσης ένεσης)Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
-
Πολύ συχνέςΠεριφερική νευροπάθειαΝευρικό
-
Πολύ συχνέςΠόνος / δυσφορία (θέσης ένεσης)Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
-
Πολύ συχνέςΣκληρία (θέσης ένεσης)Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
-
ΣυχνέςΆγχοςΨυχιατρικές
-
ΣυχνέςΊλιγγοςΝευρικό
-
ΣυχνέςΑιματουρίαΝεφρά/Ουροποιητικό
-
ΣυχνέςΑκμήΔέρμα
-
ΣυχνέςΑνορεξίαΜεταβολισμός
-
ΣυχνέςΑυξημένα επίπεδα ALAT (Βαθμός 3)Διαταραχές των χοληφόρων και του ήπατος
-
ΣυχνέςΑυξημένα επίπεδα ALAT (Βαθμός 4)Διαταραχές των χοληφόρων και του ήπατος
-
ΣυχνέςΑυξημένα τριγλυκερίδια αίματοςΕργαστηριακές
-
ΣυχνέςΑυξημένη κρεατινοφωσφοκινάση (Βαθμός 3)Μυοσκελετικές διαταραχές, διαταραχές συνδετικού ιστού και οστών
-
ΣυχνέςΑυξημένη κρεατινοφωσφοκινάση (Βαθμός 4)Μυοσκελετικές διαταραχές, διαταραχές συνδετικού ιστού και οστών
-
ΣυχνέςΓαστροοισοφαγική παλινδρόμησηΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΓρίπηΛοιμώξεις
-
ΣυχνέςΓριπώδης συνδρομήΓενικές
-
ΣυχνέςΔιαταραχή στην προσοχήΝευρικό
-
ΣυχνέςΕξασθένησηΓενικές
-
ΣυχνέςΕπιπεφυκίτιδαΟφθαλμικές
-
ΣυχνέςΕρύθημαΔέρμα
-
ΣυχνέςΕυερεθιστότηταΨυχιατρικές
-
ΣυχνέςΕφιάλτηςΨυχιατρικές
-
ΣυχνέςΘήλωμα δέρματοςΔέρμα
-
ΣυχνέςΚολπίτιδαΛοιμώξεις
-
ΣυχνέςΛίθος νεφρούΝεφρά/Ουροποιητικό
-
ΣυχνέςΛεμφαδενοπάθειαΑίμα
-
ΣυχνέςΛοίμωξη του ωτόςΛοιμώξεις
-
ΣυχνέςΛοιμώξεις στη θέση της ένεσης (συμπεριλαμβανομένου αποστήματος και κυτταρίτιδας)Λοιμώξεις και παρασιτώσεις
-
ΣυχνέςΜειωμένη αιμοσφαιρίνη (Βαθμός 3)Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
-
ΣυχνέςΜειωμένη όρεξηΜεταβολισμός
-
ΣυχνέςΜυαλγίαΜυοσκελετικό
-
ΣυχνέςΞηροδερμίαΔέρμα
-
ΣυχνέςΠαγκρεατίτιδαΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΠνευμονίαΛοιμώξεις
-
ΣυχνέςΡινική συμφόρησηΑναπνευστικό
-
ΣυχνέςΣακχαρώδης διαβήτηςΜεταβολισμός
-
ΣυχνέςΣμηγματορροϊκό έκζεμαΔέρμα
-
ΣυχνέςΤρόμοςΝευρικό
-
ΣυχνέςΥπαισθησίαΝευρικό
-
ΣυχνέςΥπερτριγλυκεριδαιμίαΜεταβολισμός
-
Όχι συχνέςΜειωμένη αιμοσφαιρίνη (Βαθμός 4)Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
-
Μη γνωστέςΑμυλοείδωση στη θέση ένεσηςΓενικές
-
Μη γνωστέςΑντιδράσεις υπερευαισθησίαςΑνοσοποιητικό
-
Μη γνωστέςΑυτοάνοση διαταραχήΑνοσοποιητικό
-
Μη γνωστέςΔερματική αμυλοείδωσηΔέρμα
-
Μη γνωστέςΟστεονέκρωσηΜυοσκελετικό
-
Μη γνωστέςΦλεγμονώδης αντίδραση σε ασυμπτωματικά ή υπολειμματικά ευκαιριακά παθογόναΔιαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
pregnant_woman
Κύηση / Γαλουχία
ΠΧΠ (SPC)
Επίπεδο κινδύνου: Με προσοχή
expand_more
Κύηση / Γαλουχία
-
ΚύησηΗ ενφουβιρτίδη θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά την κύηση μόνο εάν το πιθανό όφελος δικαιολογεί τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο.Δεν υπάρχουν επαρκείς και καλώς ελεγχόμενες μελέτες σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν επικίνδυνες επιπτώσεις στην ανάπτυξη του εμβρύου.
-
ΓαλουχίαΣυνιστάται οι γυναίκες που ζούν με τον ιό HIV να μην θηλάζουν τα βρέφη τους για να αποφευχθεί η μετάδοση του ιού HIV και τυχόν πιθανών ανεπιθύμητων ενεργειών στα θηλάζοντα βρέφη.Δεν είναι γνωστό εάν η ενφουβιρτίδη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα.
biotech
Φαρμακολογία
Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακολογία
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: άλλα αντιικά Κωδικός ATC: J05A- X07
Μηχανισμός Δράσης
Η ενφουβιρτίδη αποτελεί μέλος της θεραπευτικής κατηγορίας με την ονομασία αναστολείς σύντηξης. Είναι ένας αναστολέας της δομικής αναδιάρθρωσης της gp41 του HIV-1 και δρα δεσμευόμενη εξωκυττάρια ειδικά με αυτή την ιική πρωτεΐνη, εμποδίζοντας έτσι τη σύντηξη μεταξύ της κυτταρικής μεμβράνης του ιού και της κυτταρικής μεμβράνης του στόχου, παρεμποδίζοντας την είσοδο του RNA του ιού στο κύτταρο-στόχο.
Ιn vitro αντιική δραστικότητα
Σε μελέτες Φάσης III, η ευαισθησία στην ενφουβιρτίδη των 612 ανασυνδυασμένων HIV που περιείχαν γονίδια ελύτρου από δείγματα RNA του HIV που είχαν ληφθεί από ασθενείς κατά την έναρξη της αγωγής, απέδωσε γεωμετρικό μέσο EC 50 ίσο με 0,259 µg/ml (γεωμετρικός μέσος + 2SD = 1,96 μg/ml) σε μέτρηση της εισόδου φαινοτύπου ανασυνδυασμένου HIV. Η ενφουβιρτίδη ανέστειλε επίσης τη σύντηξη κυττάρων που γίνεται μέσω του ελύτρου του ΗIV-1. Οι μελέτες συνδυασμού της ενφουβιρτίδης με αντιπροσωπευτικά μέλη των ποικίλων αντιρετροϊκών κατηγοριών έδειξαν πρόσθετες δράσεις στις συνεργιστικές αντιικές και απουσία ανταγωνισμού. Δεν έχει τεκμηριωθεί στους ανθρώπους η σχέση μεταξύ της in vitro ευαισθησίας του HIV-1 στην ενφουβιρτίδιδα και της αναστολής της αναπαραγωγής του HIV-1.
Αντιρετροϊκή φαρμακευτική αντοχή
Η ατελής ιική καταστολή είναι δυνατόν να οδηγήσει στην ανάπτυξη φαρμακευτικής αντοχής σε ένα ή περισσότερα εκ των συστατικών του θεραπευτικού σχήματος.
In vitro αντοχή στην ενφουβιρτίδη
Επιλέχθηκαν in vitro στελέχη του HIV-1 με μειωμένη ευαισθησία στην ενφουβιρτίδιδα και τα οποία περιλαμβάνουν υποκαταστάσεις στα αμινοξέα (amino acids, aa) 36-38 του εξωτερικού τμήματος της gp41. Οι υποκαταστάσεις αυτές συσχετίσθηκαν με ποικίλα επίπεδα μειωμένης ευαισθησίας στην ενφουβιρτίδιδα του μεταλλαγμένου, ως προς τα σημεία-στόχους, HIV.
In vivo αντοχή στην ενφουβιρτίδη
Στις κλινικές μελέτες φάσης III, ανασυνδυασμένοι HIV που περιείχαν τα γονίδια ελύτρου από δείγματα RNA του HIV που είχαν ληφθεί από 187 ασθενείς έως την εβδομάδα 24 παρουσίασαν κατά > 4 πλάσια μειωμένη ευαισθησία στην ενφουβιρτίδιδα, συγκριτικά με τα αντίστοιχα δείγματα που είχαν ληφθεί πριν την αγωγή. Εξ αυτών, τα 185 (98,9%) γονίδια ελύτρου έφεραν ειδικούς υποκαταστάτες στην περιοχή των aa 36 - 45 της gp41. Οι υποκαταστάσεις παρατηρήθηκαν, με φθίνουσα συχνότητα, στα αμινοξέα των θέσεων 38, 43, 36, 40, 42 και 45. Κάθε μία από αυτές τις ειδικές μεμονωμένες υποκαταστάσεις σε αυτά τα υπολείμματα της gp41 προκαλούσε ένα εύρος μειώσεων, σε σχέση με την αρχική τιμή, της ευαισθησίας του ανασυνδυασμένου ιού στην ενφουβιρτίδιδα. Οι μεταβολές του γεωμετρικού μέσου κυμάνθηκαν από 15,2 φορές για το V38M έως 41,6 φορές για το V38A. Τα παραδείγματα πολλαπλών υποκαταστάσεων ήταν ανεπαρκή για τον προσδιορισμό κάποιου σταθερού προτύπου υποκαταστάσεων ή της επίδρασής τους στην ευαισθησία του ιού στην ενφουβιρτίδιδα. H σχέση αυτών των υποκαταστάσεων με την in vivo αποτελεσματικότητα της ενφουβιρτίδιδας δεν έχει τεκμηριωθεί. Η μείωση της ευαισθησίας του ιού συσχετίστηκε με το βαθμό της αντοχής, πριν την αγωγή, στο σχήμα βασικής αγωγής (βλέπε Πίνακα 6).
Διασταυρούμενη αντοχή
Λόγω της πρωτοποριακής στόχευσής της κατά των ιών, η ενφουβιρτίδιδα είναι εξίσου δραστική in vitro έναντι τόσο των εργαστηριακώς και κλινικώς απομονωθέντων στελεχών φυσικού τύπου, όσο και των ανθεκτικών σε 1, 2 ή 3 άλλες κατηγορίες αντιρετροϊκών (νουκλεοσιδικούς αναστολείς ανάστροφης μεταγραφάσης, μη νουκλεοσιδικούς αναστολείς ανάστροφης μεταγραφάσης και αναστολείς πρωτεάσης). Αντιστρόφως, οι μεταλλάξεις στα αμινοξέα 36-45 της gp41, που προσδίδουν αντοχή έναντι της ενφουβιρτίδιδας, δεν αναμένεται να οδηγήσουν σε διασταυρούμενη αντοχή έναντι άλλων κατηγοριών αντιρετροϊκών.
Κλινικά Φαρμακοδυναμικά δεδομένα
Μελέτες σε Ασθενείς που έχουν λάβει Αντιρετροϊκή Αγωγή
Η κλινική δραστικότητα του Ενφουβιρτίδη (σε συνδυασμό με άλλους αντιρετροϊκούς παράγοντες) στα επίπεδα του RNA του HIV στο πλάσμα και στις τιμές των CD4 ερευνήθηκε σε δύο τυχαιοποιημένες, πολυκεντρικές, ελεγχόμενες μελέτες (TORO 1 και TORO 2) του Ενφουβιρτίδη, διάρκειας 48 εβδομάδων. 995 ασθενείς αποτελούσαν τον πληθυσμό με πρόθεση θεραπείας. Τα δημογραφικά στοιχεία του πληθυσμού περιλαμβάνουν διάμεση τιμή κατά την έναρξη της αγωγής HIV-1 RNA 5,2 log10 αντίγραφα/ml και 5,1 log10 αντίγραφα/ml και διάμεση τιμή κατά την έναρξη της αγωγής CD4 κυττάρων 88 κύτταρα/mm3 και 97 κύτταρα/mm3 για το Ενφουβιρτίδη + OB και το OB, αντίστοιχα. Οι ασθενείς είχαν προηγούμενη έκθεση σε διάμεση τιμή 12 αντιρετροϊκών για διάμεση τιμή 7 ετών. Όλοι οι ασθενείς λάμβαναν θεραπευτικό σχήμα βελτιστοποιημένης βασικής αγωγής (OB), αποτελούμενο από 3 έως 5 αντιρετροϊκούς παράγοντες, επιλεγμένους βάσει του προηγούμενου θεραπευτικού ιστορικού του ασθενούς, καθώς και μετρήσεων γονοτυπικής και φαινοτυπικής ιικής αντοχής κατά την έναρξη της αγωγής.
Η αναλογία ασθενών που πέτυχαν ιικό φορτίο < 400 αντίγραφα/ml την εβδομάδα 48 ήταν 30,4% μεταξύ των ασθενών υπό θεραπευτικό σχήμα Ενφουβιρτίδη + OB, συγκρινόμενο με 12% μεταξύ των ασθενών που λάμβαναν OB μόνο. Η μέση τιμή αύξησης του αριθμού των CD4 κυττάρων ήταν μεγαλύτερη στους ασθενείς υπό θεραπευτικό σχήμα Ενφουβιρτίδη + OB, συγκριτικά με τους ασθενείς υπό OB μόνο.
Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της ενφουβιρτίδης αξιολογήθηκαν σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς που έχουν προσβληθεί από τον HIV-1.
Απορρόφηση
Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα μετά από υποδόρια χορήγηση ενφουβιρτίδης 90 mg στην κοιλιακή χώρα ήταν 84,3 ± 15,5%. Η μέση (± SD) Cmax ήταν 4,59 ± 1,5 µg/ml, η AUC ήταν 55,8 ± 12,1µg*hr/ml. Η υποδόρια απορρόφηση της ενφουβιρτίδης είναι ανάλογη της χορηγουμένης δόσης, για το εύρος δόσης από 45 έως 180 mg. Η υποδόρια απορρόφηση για τη δόση των 90 mg είναι συγκρίσιμη όταν η χορήγηση γίνεται στην κοιλιακή χώρα, το μηρό ή το βραχίονα. Σε τέσσερις ξεχωριστές μελέτες (N= 9 έως 12), οι μέσες ελάχιστες συγκεντρώσεις πλάσματος στη σταθεροποιημένη κατάσταση κυμάνθηκαν μεταξύ 2,6 έως 3,4 µg/ml.
Κατανομή
Με ενδοφλέβια χορήγηση δόσης 90 mg ενφουβιρτίδης, ο όγκος κατανομής στη σταθεροποιημένη κατάσταση, ήταν 5,5 ± 1,1 l. Σε πλάσμα που έχει προσβληθεί από τον HIV, η ενφουβιρτίδης συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος σε ποσοστό 92%, για εύρος συγκεντρώσεων πλάσματος από 2 έως 10 µg/ml. Συνδέεται κυρίως με τη λευκωματίνη και σε μικρότερο βαθμό με την α-1 όξινη γλυκοπρωτεΐνη. Σε in vitro μελέτες, η ενφουβιρτίδης δεν εκτοπίστηκε από τα σημεία σύνδεσής της από άλλα φαρμακευτικά προϊόντα, ούτε η ενφουβιρτίδης εκτόπισε από τις θέσεις σύνδεσής τους άλλα φαρμακευτικά προϊόντα. Στους ασθενείς με HIV, τα επίπεδα της ενφουβιρτίδης στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό αναφέρθηκαν ως αμελητέα.
Βιομετασχηματισμός
Η ενφουβιρτίδης αναμένεται, ως πεπτίδιο, να καταβολισθεί στα αμινοξέα εκ των οποίων αποτελείται, με ακόλουθη ανακύκλωση των αμινοξέων στον οργανισμό. In vitro μελέτες σε ανθρώπινα μικροσώματα και in vivo μελέτες δείχνουν ότι η ενφουβιρτίδης δεν αποτελεί αναστολέα των ενζύμων του CYP450. Σε in vitro μελέτες σε ανθρώπινα μικροσώματα και ηπατοκύτταρα, η υδρόλυση της αμιδικής ομάδος του C-τελικού αμινοξέος, φαινυλαλανίνης, οδηγεί σε αποαμιδωμένο μεταβολίτη, ο σχηματισμός του οποίου δεν είναι NADPH εξαρτώμενος. Μετά από χορήγηση ενφουβιρτίδης, ο μεταβολίτης αυτός ανιχνεύεται στο ανθρώπινο πλάσμα, με AUC που κυμαίνεται από 2,4 έως 15% της AUC της ενφουβιρτίδης.
Αποβολή
Η κάθαρση της ενφουβιρτίδης μετά από ενδοφλέβια χορήγηση 90 mg ήταν 1,4 ± 0,28 l/ώρα και η ημιπερίοδος αποβολής ήταν 3,2 ± 0,42 ώρες. Μετά από υποδόρια χορήγηση ενφουβιρτίδης 90 mg, η ημιπερίοδος της ενφουβιρτίδης είναι 3,8 ± 0,6 ώρες. Δεν έχουν διενεργηθεί μελέτες ισοζυγίου βάρους σε ανθρώπους, με σκοπό τον προσδιορισμό της(-ων) οδού(-ών) αποβολής της ενφουβιρτίδης.
Ηπατική δυσλειτουργία
Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της ενφουβιρτίδης δεν έχουν μελετηθεί σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.
Νεφρική δυσλειτουργία
Σε κλινικές δοκιμές, η ανάλυση δεδομένων για τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα ασθενών, έδειξε ότι η κάθαρση της ενφουβιρτίδης δεν επηρεάζεται σε κλινικά σημαντικό βαθμό σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Σε μια μελέτη νεφρικής δυσλειτουργίας, η AUC της ενφουβιρτίδης αυξήθηκε κατά μέσο όρο 43-62% σε ασθενείς με σοβαρή ή τελικού σταδίου νεφρική νόσο συγκριτικά με τους ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Η αιμοκάθαρση δεν άλλαξε σημαντικά την κάθαρση της ενφουβιρτίδης. Κατά τη διάρκεια της αιμοκάθαρσης, η δόση μειώθηκε κατά λιγότερο από 13%. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ανεπαρκή νεφρική λειτουργία.
Ηλικιωμένοι
Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της ενφουβιρτίδης δεν έχουν επισήμως μελετηθεί σε ηλικιωμένους ασθενείς άνω των 65 ετών.
Φύλο και Σωματικό Βάρος
Σε κλινικές δοκιμές, η ανάλυση δεδομένων για τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα ασθενών, έδειξε ότι η κάθαρση της ενφουβιρτίδης είναι 20% χαμηλότερη στις γυναίκες απ’ ό τι στους άνδρες, ανεξαρτήτως σωματικού βάρους, και αυξάνεται αυξανομένου του σωματικού βάρους, ανεξαρτήτως φύλου (20% υψηλότερη σε έναν ασθενή σωματικού βάρους 100 kg και 20% χαμηλότερη σε έναν ασθενή σωματικού βάρους 40 kg, συγκριτικά με ασθενή αναφοράς, σωματικού βάρους 70 kg). Ωστόσο, οι μεταβολές αυτές δεν είναι κλινικώς σημαντικές και δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Φυλή
Σε κλινικές δοκιμές, η ανάλυση δεδομένων για τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα ασθενών έδειξε ότι η κάθαρση της ενφουβιρτίδης δεν διέφερε στους Αφρο-Αμερικάνους, συγκριτικά με τους Καυκάσιους. Άλλες φαρμακοκινητικές μελέτες δεν υποδεικνύουν διαφορά μεταξύ Ασιατών και Καυκασίων, μετά την προσαρμογή της έκθεσης βάσει του σωματικού βάρους.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της ενφουβιρτίδης έχουν μελετηθεί σε 37 παιδιατρικούς ασθενείς. Μία δόση των 2 mg/kg δύο φορές την ημέρα (μέγιστη δόση 90 mg δύο φορές την ημέρα) απέδωσε συγκεντρώσεις πλάσματος της ενφουβιρτίδης παρόμοιες με αυτές που επετεύχθησαν σε ενήλικες ασθενείς που λάμβαναν δόση 90 mg δύο φορές την ημέρα. Σε 25 παιδιατρικούς ασθενείς, ηλικίας από 5 έως 16 ετών, οι οποίοι λάμβαναν τη δόση των 2 mg/kg δύο φορές την ημέρα στο άνω τμήμα των βραχιόνων, στην πρόσθια επιφάνεια των μηρών ή στην κοιλιακή χώρα, η μέση AUC στη σταθεροποιημένη κατάσταση ήταν 54,3 ± 23,5 µg*h/ml, η Cmax ήταν 6,14 ± 2,48 µg/ml και η Ctrough ήταν 2,93 ± 1,55 µg/ml.
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
DrugBank
Description
expand_more
Description
DrugBank
Indication
expand_more
Indication
DrugBank
Mechanism of action
expand_more
Mechanism of action
DrugBank
Half life
expand_more
Half life
DrugBank
Protein binding
expand_more
Protein binding
DrugBank
Volume of distribution
expand_more
Volume of distribution
DrugBank
Clearance
expand_more
Clearance
- 24.8 ± 4.1 mL/h/kg [ενήλικες ασθενείς με HIV-1 λοίμωξη και παιδιατρικοί ασθενείς μετά από μια μονή υποδόρια δόση 90 mg enfuvirtide]
- 30.6 ± 10.6 mL/h/kg [Ακολουθώντας δόση 90 mg δύο φορές την ημέρα υποδόρια FUZEON SC σε συνδυασμό με άλλα αντιρετροϊκά φάρμακα σε ασθενείς με HIV-1]
- 40 ± 17 mL/h/kg [παιδιατρικοί ασθενείς σε παρουσία συνυπάρχοντων φαρμάκων συμπεριλαμβανομένων αντιρετροϊκών φαρμάκων λαμβάνοντας τη δόση 2 mg/kg δύο φορές την ημέρα]
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Η εμφυβιρτίδη δεσμεύεται στην πρώτη επταδική επανάληψη (HR1) στην υπομονάδα gp41 της γλυκοπρωτεΐνης του ιού, εμποδίζοντας τις δομικές αλλαγές που απαιτούνται για τη σύντηξη των ιογενών και κυτταρικών μεμβρανών. Διαταράσσοντας τον μοριακό μηχανισμό του HIV-1 κατά το τελικό στάδιο της σύντηξης με το κύτταρο-στόχο, η εμφυβιρτίδη περιορίζει την εξάπλωση περαιτέρω μόλυνσης.
Η εμφυβιρτίδη είναι ένα βιομιμητικό πεπτίδιο που σχεδιάστηκε ορθολογικά για να μιμηθεί συστατικά του μηχανισμού σύντηξης του HIV-1 και να τα εκτοπίσει, εμποδίζοντας την κανονική σύντηξη.
Η εμφυβιρτίδη παρεμβαίνει στην είσοδο του HIV-1 στα κύτταρα, αναστέλλοντας τη σύντηξη των ιογενών και κυτταρικών μεμβρανών. Η εμφυβιρτίδη δεσμεύεται στην πρώτη επταδική επανάληψη (HR1) στην υπομονάδα gp41 της γλυκοπρωτεΐνης του ιού και εμποδίζει τις δομικές αλλαγές που απαιτούνται για τη σύντηξη των ιογενών και κυτταρικών μεμβρανών.
Η εμφυβιρτίδη, ένα συνθετικό αντιρετροϊκό παρασκεύασμα, είναι ένας αναστολέας σύντηξης του ιού της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV). Η εμφυβιρτίδη είναι ένα συνθετικό πεπτίδιο 36 αμινοξέων που παρεμβαίνει στην είσοδο του HIV τύπου 1 (HIV-1) στα κύτταρα-στόχους, αναστέλλοντας τη σύντηξη των ιογενών και κυτταρικών μεμβρανών. Η εμφυβιρτίδη δεσμεύεται στην επταδική επανάληψη 1 (HR1) στην γλυκοπρωτεΐνη 41 (gp41) του HIV-1, η οποία εμπλέκεται στη σύντηξη του ιού με τη μεμβράνη του ξενιστή CD4+ T-κυττάρου. Η δέσμευση της εμφυβιρτίδης στην gp41 μπλοκάρει τις δομικές αλλαγές στην γλυκοπρωτεΐνη του HIV-1 που απαιτούνται για τη σύντηξη των ιογενών και κυτταρικών μεμβρανών, εμποδίζοντας έτσι την είσοδο του ιογενούς γονιδιώματος στο υγιές CD4+ T-κύτταρο.
Μελέτες in vitro υποδεικνύουν ότι η εμφυβιρτίδη είναι δραστική κατά του HIV-1, αλλά είναι ανενεργή κατά του HIV-2. Στελέχη HIV-1 με μειωμένη ευαισθησία στην εμφυβιρτίδη μπορούν να παραχθούν in vitro και στελέχη με μειωμένη ευαισθησία έχουν εμφανιστεί κατά τη θεραπεία με το φάρμακο. Αυτά τα στελέχη έχουν μεταλλάξεις στον τομέα HR1 της gp41 εντός της περιοχής των αμινοξέων 36-45.
Για να προσδιοριστεί ο ρόλος των πρωτεϊνών του περιβλήματος του ιού της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας τύπου 1 (HIV-1) στη μόλυνση από τον ιό, συντέθηκε μια σειρά πεπτιδίων βασισμένα σε διάφορες περιοχές της μεμβρανικής πρωτεΐνης gp41 του HIV-1. Ένα από αυτά τα πεπτίδια, το DP-178, που αντιστοιχεί σε μια περιοχή πρόβλεψης δευτεροταγούς α-ελικοειδούς δομής (υπολείμματα 643-678 του απομονώματος HIV-1LAI), έχει ταυτοποιηθεί ως ισχυρός αντιιικός παράγοντας. Αυτό το πεπτίδιο μπλόκαρε σταθερά το 100% της σύντηξης κυττάρου-κυττάρου που προκαλείται από τον ιό σε < 5 ng/mL (IC90 περίπου 1.5 ng/mL) και έδωσε περίπου 10 φορές μείωση στον λοιμώδη τίτλο ελεύθερου ιού σε περίπου 80 ng/mL. Η ανασταλτική δράση παρατηρήθηκε σε συγκεντρώσεις πεπτιδίου περίπου 10^4 έως 10^5 φορές χαμηλότερες από αυτές στις οποίες ανιχνεύτηκε κυτταροτοξικότητα και κυτταροστατικότητα. Η αναστολή που προκαλείται από το πεπτίδιο είναι ειδική για τον HIV-1, καθώς απαιτήθηκαν περίπου 10^2 έως 10^3 φορές περισσότερο πεπτίδιο για την αναστολή ενός απομονώματος του ιού της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας τύπου 2. Περαιτέρω πειράματα έδειξαν ότι το DP-178 παρουσίασε αντιιική δράση έναντι πρωτότυπων και πρωτογενών απομονωμάτων HIV-1. Όπως φάνηκε από ανάλυση PCR του νεοσυντιθέμενου προ-ιικού DNA, το DP-178 μπλοκάρει ένα πρώιμο στάδιο στον κύκλο ζωής του ιού, πριν από την αντίστροφη μεταγραφή. Τέλος, συζητούμε πιθανούς μηχανισμούς με τους οποίους το DP-178 μπορεί να ασκήσει την ανασταλτική του δράση.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Μετά από εφάπαξ υποδόρια ένεση 90 mg εμφυβιρτίδης στην κοιλιά σε 12 ασθενείς με HIV-1, η μέση μέγιστη συγκέντρωση ήταν 4,59 ± 1,5 μg/mL και ο διάμεσος χρόνος μέχρι τη μέγιστη συγκέντρωση ήταν 8 ώρες (εύρος 3-12 ώρες).
5,5 ± 1,1 L
24,8 ± 4,1 mL/h/kg [Ενήλικοι και παιδιατρικοί ασθενείς με HIV-1 μετά από εφάπαξ υποδόρια δόση 90 mg εμφυβιρτίδης]
30,6 ± 10,6 mL/h/kg [Μετά από χορήγηση 90 mg δύο φορές ημερησίως υποδορίως του FUZEON σε συνδυασμό με άλλους αντιρετροϊκούς παράγοντες σε ασθενείς με HIV-1]
40 ± 17 mL/h/kg [παιδιατρικοί ασθενείς παρουσία συγχορηγούμενων φαρμάκων, συμπεριλαμβανομένων αντιρετροϊκών παραγόντων, που έλαβαν δόση 2 mg/kg δύο φορές ημερησίως]
Η εμφυβιρτίδη απορροφάται σχεδόν πλήρως μετά από υποδόρια ένεση (απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα: 84,3%), και η συστηματική απορρόφηση είναι συγκρίσιμη μετά από υποδόρια ένεση μιας δόσης … στην κοιλιά, τον μηρό ή τον βραχίονα.
Μετά από εφάπαξ υποδόρια ένεση 90 mg εμφυβιρτίδης στην κοιλιά σε 12 ασθενείς με HIV-1, η μέση (±SD) Cmax ήταν 4,59 ± 1,5 μg/mL, AUC ήταν 55,8 ± 12,1 μg·hr/mL και η διάμεσος Tmax ήταν 8 ώρες (εύρος 3-12 ώρες).
Σταθερή δέσμευση: 92% δεσμευμένο σε πρωτεΐνες πλάσματος σε εύρος συγκεντρώσεων 2 έως 10 μg/mL· κυρίως δεσμευμένο σε αλβουμίνη και σε κάποιο βαθμό σε α-1 οξεογλυκοπρωτεΐνη.
Όγκος Κατανομής (VolD): 5,5 ± 1,1 L.
Για περισσότερα δεδομένα Απορρόφησης, Κατανομής και Απέκκρισης (Πλήρη) για την ENFUVIRTIDE (σύνολο 8), επισκεφθείτε τη σελίδα του αρχείου HSDB.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
Δέσμευση Πρωτεϊνών
92%
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Αναμένεται να υποστεί καταβολισμό στα συστατικά αμινοξέα του, με επακόλουθη ανακύκλωση των αμινοξέων στην δεξαμενή του σώματος.
Μελέτες in vitro με μικροσώματα και ηπατοκύτταρα ανθρώπων υποδεικνύουν ότι η εμφυβιρτίδη υδρολύεται για να σχηματίσει έναν δεαμιδωμένο μεταβολίτη στο αμινοξύ φαινυλαλανίνη C-άκρου, M3. Η αντίδραση υδρόλυσης δεν εξαρτάται από NADPH. Ο μεταβολίτης M3 ανιχνεύεται σε ανθρώπινο πλάσμα μετά τη χορήγηση εμφυβιρτίδης, με AUC που κυμαίνεται από 2,4% έως 15% της AUC της εμφυβιρτίδης.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής
3,8 ± 0,6 ώρες
Μετά από εφάπαξ υποδόρια δόση 3,8 ± 0,6 ωρών εμφυβιρτίδης (N=12) ο μέσος ±SD χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής της εμφυβιρτίδης είναι 3,8 ± 0,6 ώρες…
category
PubChem
MeSH classification
expand_more
MeSH classification
Κατάταξη Φαρμακολογίας MeSH
Αναστολείς της σύντηξης του HIV με τα κύτταρα-ξενιστές, εμποδίζοντας την είσοδο του ιού. Αυτό περιλαμβάνει ενώσεις που μπλοκάρουν την προσκόλληση της ΓΛΥΚΟΠΡΩΤΕΪΝΗΣ GP120 του HIV στους ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ CD4.
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
Κατάταξη Φαρμακολογίας FDA
19OWO1T3ZE
ENFUVIRTIDE
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Πρωτεϊνών Σύντηξης
Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αναστολέας Σύντηξης του Ιού της Ανθρώπινης Ανοσοανεπάρκειας 1
Η εμφυβιρτίδη είναι ένας Αναστολέας Σύντηξης του Ιού της Ανθρώπινης Ανοσοανεπάρκειας 1. Ο μηχανισμός δράσης της εμφυβιρτίδης είναι ως Αναστολέας Πρωτεΐνης Σύντηξης.
Ημίσεια ζωή
Δέσμευση πρωτεϊνών
Επιστημονικό Προφίλ
expand_more
Κατάταξη Φαρμακολογίας MeSH
Αναστολείς της σύντηξης του HIV με τα κύτταρα-ξενιστές, εμποδίζοντας την είσοδο του ιού. Αυτό περιλαμβάνει ενώσεις που μπλοκάρουν την προσκόλληση της ΓΛΥΚΟΠΡΩΤΕΪΝΗΣ GP120 του HIV στους ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ CD4.