EPLONTERSEN
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλα φάρμακα του νευρικού συστήματος, κωδικός ATC: N07XX21.
Ενδείξεις
Εγκεκριμένες ενδείξεις από το SPC, ομαδοποιημένες κατά ICD-10
-
E85 Αμυλοείδωση
Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Κληρονομική αμυλοείδωση από τρανσθυρετίνη
Πληροφορίες Συνταγογράφησης
Επιμελημένα δεδομένα από το SPC
medication
Δοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Δοσολογία
- Οδός: Υποδόρια
- Χορήγηση: μηνιαίως
- Δόση έναρξης: 45 mg μηνιαίως
-
ΕνήλικεςΔόση45 mgχορηγούμενα μηνιαίως
-
Ηλικιωμένοι (≥ 65 ετών)Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
-
Ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR ≥ 45 έως < 90 ml/min/1,73 m2)Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
-
Ασθενείς με eGFR < 45 ml/min/1,73 m2 ή με νεφρική νόσο τελικού σταδίουπρέπει να χρησιμοποιείται μόνο εάν το αναμενόμενο κλινικό όφελος υπερτερεί του δυνητικού κινδύνου.
-
Ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργίαΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
-
Ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργίαπρέπει να χρησιμοποιείται μόνο εάν το αναμενόμενο κλινικό όφελος υπερτερεί του δυνητικού κινδύνου.
-
Ασθενείς που υποβάλλονται σε μεταμόσχευση ήπατοςΗ ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν αξιολογηθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
-
Παιδιά και έφηβοι (< 18 ετών)Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
block
Αντενδείξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αντενδείξεις
-
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα
warning
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
-
Ανεπάρκεια Βιταμίνης ΑΠληθυσμόςΕνήλικες ασθενείςΔιορθώστε τα χαμηλά επίπεδα βιταμίνης Α στον ορό και αξιολογήστε τυχόν οφθαλμικά συμπτώματα πριν την έναρξη της θεραπείας. Οι ασθενείς πρέπει να λαμβάνουν συμπληρώματα από στόματος βιταμίνης Α (2.500 IU για γυναίκες, 3.000 IU για άνδρες) ημερησίως.
-
Ανεπάρκεια Βιταμίνης ΑΠληθυσμόςΑσθενείς με οφθαλμικά συμπτώματαΣυνιστάται παραπομπή για οφθαλμολογική αξιολόγηση εάν εμφανιστούν οφθαλμικά συμπτώματα που συνάδουν με ανεπάρκεια βιταμίνης Α (μειωμένη νυχτερινή όραση, νυκταλωπία, ξηροφθαλμία, φλεγμονή οφθαλμού, φλεγμονή/εξέλκωση/πάχυνση/διάτρηση κερατοειδούς).
-
Κύηση και ανεπάρκεια Βιταμίνης ΑΠληθυσμόςΓυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικίαΗ κύηση πρέπει να αποκλειστεί πριν την έναρξη της θεραπείας. Πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη (βλ. Κύηση και γαλουχία).
-
Κύηση και ανεπάρκεια Βιταμίνης ΑΠληθυσμόςΓυναίκες που σκοπεύουν να μείνουν έγκυεςΔιακόψτε το eplontersen και τη λήψη συμπληρωμάτων βιταμίνης Α. Τα επίπεδα βιταμίνης Α στον ορό πρέπει να παρακολουθούνται και να έχουν επιστρέψει στο φυσιολογικό πριν την προσπάθεια σύλληψης.
-
Κύηση και ανεπάρκεια Βιταμίνης ΑΠληθυσμόςΓυναίκες με μη προγραμματισμένη κύησηΔιακόψτε το eplontersen. Εάν συνεχιστεί η λήψη συμπληρωμάτων βιταμίνης Α στο πρώτο τρίμηνο, η ημερήσια δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τις 3.000 IU. Συνεχίστε τη λήψη 2.500-3.000 IU/ημέρα στο δεύτερο και τρίτο τρίμηνο εάν τα επίπεδα βιταμίνης Α στον ορό δεν έχουν επιστρέψει στο φυσιολογικό. Μην υπερβαίνετε τις 3.000 IU/ημέρα κατά την κύηση.
-
ΝάτριοΤο φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση των 0,8 ml ("ελεύθερο νατρίου").
swap_horiz
Αλληλεπιδράσεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αλληλεπιδράσεις
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων.
Μελέτες in vitro υποδεικνύουν ότι η επλοντερσένη δεν αποτελεί υπόστρωμα ή αναστολέα μεταφορέων, δεν αλληλεπιδρά με φαρμακευτικά προϊόντα υψηλής δέσμευσης σε πρωτεΐνες πλάσματος και δεν είναι αναστολέας ή επαγωγέας των ενζύμων του CYP.
sick
Ανεπιθύμητες ενέργειες
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Ανεπιθύμητες ενέργειες
- Μειωμένη Βιταμίνη Α
- Έμετος
- Ερύθημα στη θέση ένεσης
- Άλγος στη θέση ένεσης
- Κνησμός στη θέση ένεσης
Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more
-
ΣυχνήΆλγος στη θέση ένεσηςΓενικές
-
ΣυχνήΈμετοςΓαστρεντερικό
-
ΣυχνήΕρύθημα στη θέση ένεσηςΔέρμα
-
ΣυχνήΚνησμός στη θέση ένεσηςΓενικές
-
Πολύ συχνήΜειωμένη Βιταμίνη ΑΔιερευνήσεις
pregnant_woman
Κύηση / Γαλουχία
ΠΧΠ (SPC)
Επίπεδο κινδύνου: Αντενδείκνυται
expand_more
Κύηση / Γαλουχία
-
ΚύησηΔεν πρέπει να χρησιμοποιείταιΤο eplontersen μειώνει τα επίπεδα βιταμίνης Α, ζωτικής σημασίας για την εμβρυϊκή ανάπτυξη. Υπάρχει πιθανός κίνδυνος τερατογένεσης λόγω μη ισορροπημένων επιπέδων βιταμίνης Α. Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να αποκλείσουν την κύηση πριν την έναρξη της θεραπείας και να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη. Εάν μια γυναίκα σκοπεύει να μείνει έγκυος, πρέπει να διακοπεί η λήψη eplontersen και συμπληρωμάτων βιταμίνης Α, και τα επίπεδα βιταμίνης Α στον ορό να έχουν επανέλθει στο φυσιολογικό πριν την προσπάθεια σύλληψης. Σε περίπτωση κύησης, πρέπει να γίνεται στενή παρακολούθηση της κατάστασης του εμβρύου και της βιταμίνης Α, ιδιαίτερα κατά το πρώτο τρίμηνο.
-
ΓαλουχίαΑποφεύγεταιΔεν είναι γνωστό εάν η επλοντερσένη ή οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος στο θηλάζον παιδί δεν μπορεί να αποκλειστεί. Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/αποφευχθεί η θεραπεία με το eplontersen, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για την γυναίκα.
-
ΓονιμότηταΆγνωστοΔεν υπάρχουν διαθέσιμες πληροφορίες σχετικά με τις επιδράσεις της επλοντερσένης στη γονιμότητα του ανθρώπου. Δεν παρατηρήθηκε καμία επίδραση στη γονιμότητα αρσενικών ή θηλυκών σε μελέτες σε ζώα (βλ. Προκλινικά δεδομένα).
e911_emergency
Υπερδοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Υπερδοσολογία
directions_car
Επίδραση στην οδήγηση
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Επίδραση στην οδήγηση
science
Έκδοχα
ΠΧΠ (SPC) §2 & §6.1
expand_more
Έκδοχα
biotech
Φαρμακολογία
Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακολογία
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλα φάρμακα του νευρικού συστήματος, κωδικός ATC: N07XX21.
Μηχανισμός δράσης
Η επλοντερσένη είναι ένα συζευγμένο με Ν-ακετυλογαλακτοζαμίνη (GalNAc) 2’-O-2-μεθοξυαιθυλίοτροποποιημένο χιμαιρικό συμπληρωματικό ολιγονουκλεοτίδιο (ASO) με μικτό σκελετό από διανουκλεοτιδικούς δεσμούς θειοφωσφορικού και φωσφορικού διεστέρα. Το σύζευγμα GalNAc επιτρέπει τη στοχευμένη μεταφορά του ASO στα ηπατοκύτταρα. Η εκλεκτική δέσμευση της επλοντερσένης στο αγγελιοφόρο RNA (mRNA) της τρανσθυρετίνης (TTR) εντός των ηπατοκυττάρων προκαλεί την αποδόμηση τόσο του μεταλλαγμένου όσο και του φυσικού τύπου (φυσιολογικού) TTR mRNA. Αυτό εμποδίζει τη σύνθεση της πρωτεΐνης TTR στο ήπαρ, με αποτέλεσμα σημαντικές μειώσεις στα επίπεδα της μεταλλαγμένης και της φυσικού τύπου πρωτεΐνης TTR που εκκρίνεται από το ήπαρ στην κυκλοφορία.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Στην κλινική μελέτη σε ασθενείς με ATTRv-PN που έλαβαν επλοντερσένη, παρατηρήθηκε μείωση των συγκεντρώσεων της TTR στον ορό κατά την πρώτη αξιολόγηση (Εβδομάδα 5) και οι συγκεντρώσεις της TTR συνέχισαν να μειώνονται μέχρι και την Εβδομάδα 35. Παρατηρήθηκε μια παρατεταμένη μείωση της συγκέντρωσης της TTR σε όλη τη διάρκεια της θεραπείας (85 εβδομάδες). Η μέση (SD) ποσοστιαία μείωση της TTR ορού από την αρχική τιμή ήταν 82,1% (11,7) την Εβδομάδα 35, 83,0% (10,4) την Εβδομάδα 65 και 81,8% (13,4) την Εβδομάδα 85 όταν λήφθηκε θεραπεία με επλοντερσένη. Παρόμοια μείωση από την αρχική τιμή στις συγκεντρώσεις της TTR ορού παρατηρήθηκε ανεξάρτητα από το φύλο, τη φυλή, την ηλικία, την περιοχή, το σωματικό βάρος, την ύπαρξη μυοκαρδιοπάθειας, την προηγούμενη θεραπεία, την ύπαρξη μετάλλαξης Val30Met, το στάδιο της νόσου και την κλινική διάγνωση οικογενούς μυοκαρδιοπάθειας από αμυλοείδωση κατά την έναρξη.
Η TTR είναι μία πρωτεΐνη φορέας για τη δεσμευτική πρωτεΐνη της ρετινόλης 4, η οποία είναι ο κύριος μεταφορέας της βιταμίνης Α (ρετινόλης). Επομένως, μια μείωση της TTR στο πλάσμα αναμένεται να οδηγήσει σε μείωση των επιπέδων ρετινόλης στο πλάσμα χαμηλότερα από το κατώτερο φυσιολογικό όριο.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της επλοντερσένης αξιολογήθηκε σε μια τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, ανοικτής επισήμανσης μελέτη (NEURO-TTRansform) η οποία συμπεριέλαβε συνολικά 168 ενήλικους ασθενείς με ATTRv-PN. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 6:1 για να λάβουν υποδόρια ένεση επλοντερσένης 45 mg κάθε 4 εβδομάδες (Ν=144) ή ινοτερσένης 284 mg εβδομαδιαίως (Ν=24) ως ομάδα αναφοράς. Από τους 144 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στην επλοντερσένη, οι 140 (97,2%) ολοκλήρωσαν τη θεραπεία έως την Εβδομάδα 35, 135 (93,8%) ολοκλήρωσαν τη θεραπεία έως την Εβδομάδα 65. Μια εξωτερική ομάδα ελέγχου εικονικού φαρμάκου αποτελούνταν από μια κοορτή ασθενών με εικονικό φάρμακο από τη βασική μελέτη ινοτερσένης (NEURO-TTR): τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, πολυκεντρική κλινική μελέτη σε ενήλικες ασθενείς με ATTRv-PN. Αυτή η κοορτή έλαβε υποδόριες ενέσεις εικονικού φαρμάκου μία φορά την εβδομάδα. Αμφότερες οι μελέτες χρησιμοποίησαν ταυτόσημα κριτήρια επιλεξιμότητας.
Τα χαρακτηριστικά της ομάδας της επλοντερσένης και της εξωτερικής ομάδας εικονικού φαρμάκου ήταν γενικά παρόμοια και οι πιθανές ανισορροπίες στα βασικά χαρακτηριστικά κατά την έναρξη (ύπαρξη μετάλλαξης Val30Met, στάδιο νόσου και προηγούμενη θεραπεία) λήφθηκαν υπόψη στην προκαθορισμένη στατιστική ανάλυση. Από τους 144 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στην επλοντερσένη, η διάμεση ηλικία των ασθενών κατά την έναρξη ήταν 51,5 έτη (εύρος 24 έως 82), το 30,6% ήταν ≥ 65 ετών και το 69,4% των ασθενών ήταν άνδρες. Αντιπροσωπεύθηκαν είκοσι (20) διαφορετικές μεταλλάξεις της TTR: Val30Met (59,0%), Phe64Leu (3,5%), Leu58His (2,8%), Thr60Ala (2,8%), Val122Ile (2,8%), Ser77Tyr (2,1%), Ser50Arg (1,4%), Thr49Ala (0,7%), Glu89Gln (0,7%) και Άλλες (24,3%, περιλαμβάνει Ala97Ser (15%)). Κατά την έναρξη, το 79,9% των ασθενών είχαν νόσο σταδίου 1 (μη διαταραγμένη βάδιση, ήπια αισθητηριακή, κινητική και αυτονομική νευροπάθεια στα κάτω άκρα), το 20,1% είχε νόσο σταδίου 2 (χρειάζονταν βοήθεια στη βάδιση, μέτρια δυσλειτουργία των κάτω άκρων, των άνω άκρων και του κορμού) και δεν υπήρχαν ασθενείς με νόσο σταδίου 3. Το 69,4% των ασθενών είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία είτε με ταφαμίδη είτε με διφλουνιζάλη.
Στην ανάλυση της Εβδομάδας 66, τα συμπρωτεύοντα καταληκτικά σημεία περιλάμβαναν ποσοστιαία μεταβολή από την αρχική τιμή στη συγκέντρωση της TTR στον ορό την Εβδομάδα 65, μεταβολή από την αρχική τιμή στη βαθμολογία mNIS+7 και μεταβολή από την αρχική τιμή στη συνολική βαθμολογία Norfolk QoL-DN την Εβδομάδα 66, όλα όταν η επλοντερσένη συγκρίθηκε με το εικονικό φάρμακο. Το mNIS+7 είναι μια αντικειμενική αξιολόγηση της νευροπάθειας και περιλαμβάνει τις σύνθετες βαθμολογίες NIS και Modified +7. Στην έκδοση του mNIS+7 που χρησιμοποιήθηκε στη μελέτη, το NIS μετρά αντικειμενικά ελλείμματα στη λειτουργία των κρανιακών νεύρων, τη μυϊκή δύναμη, τα αντανακλαστικά και τις αισθήσεις και το Modified +7 αξιολογεί την απόκριση του καρδιακού ρυθμού σε βαθιά αναπνοή, ποσοτικά μετρούμενες αισθητηριακές δοκιμασίες (αφή- πίεση και θερμότητα-πόνος) και ηλεκτροφυσιολογία περιφερικών νεύρων. Η επικυρωμένη έκδοση της βαθμολογίας mNIS+7 που χρησιμοποιήθηκε στη μελέτη είχε εύρος από -22,3 έως 346,3 βαθμούς, με τις υψηλότερες βαθμολογίες να αντιπροσωπεύουν μεγαλύτερη σοβαρότητα της νόσου.
Η κλίμακα Norfolk QoL-DN είναι μια αξιολόγηση που βασίζεται στις αναφορές ασθενών και αξιολογεί την υποκειμενική εμπειρία της νευροπάθειας στους ακόλουθους τομείς: σωματική λειτουργία/νευροπάθεια μεγάλων ινών, δραστηριότητες καθημερινής ζωής, συμπτώματα, νευροπάθεια μικρών ινών και αυτονομική νευροπάθεια. Η έκδοση του Norfolk QoL-DN που χρησιμοποιήθηκε στη μελέτη είχε εύρος από -4 έως 136 βαθμούς, με τις υψηλότερες βαθμολογίες να αντιπροσωπεύουν μεγαλύτερη δυσλειτουργία.
Άλλα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία εξετάστηκαν επίσημα ιεραρχικά στην ανάλυση της Εβδομάδας 66 και περιλάμβαναν την αλλαγή από την αρχική τιμή στα συμπτώματα νευροπάθειας και στη μεταβολή της βαθμολογίας, στην αθροιστική βαθμολογία της σωματικής συνιστώσας της συνοπτικής έρευνας υγείας 36 στοιχείων (έκδοση 2), στη βαθμολογία αναπηρίας λόγω πολυνευροπάθειας και στη διατροφική κατάσταση (τροποποιημένος δείκτης μάζας σώματος).
Η θεραπεία με επλοντερσένη στη μελέτη NEURO-TTRansform κατέδειξε στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις σε όλα τα καταληκτικά σημεία τόσο την Εβδομάδα 35 όσο και την εβδομάδα 66 (βλ. Πίνακα 2) συγκριτικά με την εξωτερική ομάδα του εικονικού φαρμάκου (σε όλα p < 0,0001).
Πίνακας 2: Σύνοψη των αποτελεσμάτων κλινικής αποτελεσματικότητας της μελέτης NEURO-TTRansform
| Ανάλυση / Καταληκτικό σημείο | Σύνολο ανάλυσης ασφάλειας | Εικονικό φάρμακο* | Επλοντερσένη | Διαφορά σε LSM [95% CI] | p-value |
|---|---|---|---|---|---|
| TTR ορού, g/L 1 | N = 60 | N = 144 | N = 60 | N = 144 | |
| Αρχική τιμή | 0,15 (0,04) | 0,23 (0,08) | |||
| Εβδομάδα 35 | -14,7% (2,2) | -81,3% (1,8) | -66,6% | p < 0,0001 | |
| Εβδομάδα 65 | -10,2% (2,2) | -80,2% (1,8) | -70,1% | p < 0,0001 | |
| Σύνθετη βαθμολογία mNIS+7 1 | |||||
| Αρχική τιμή | 74,1 (39,0) | 96,6 (50,2) | |||
| Εβδομάδα 35 | 9,9 (1.9) | 1,1 (1.8) | -8,8 | p < 0,0001 | |
| Εβδομάδα 66 | 26,3 (2,6) | 3,2 (2,5) | -23,1 | p < 0,0001 | |
| Συνολική βαθμολογία Norfolk QoL-DN 1 | |||||
| Αρχική τιμή | 48,6 (27,0) | 58,9 (32,0) | |||
| Εβδομάδα 35 | 8,4 (2.1) | -5,5 (2,4) | -11,3 | p < 0,0001 | |
| Εβδομάδα 66 | 35,6 (26,3) | 13,7 (2,4) | -19,3 | p < 0,0001 | |
| Πλήρες σύνολο ανάλυσης | |||||
| Σύμπτωμα νευροπάθειας και μεταβολή βαθμολογίας, Εβδομάδα 66 2 | N = 59 | N = 141 | N = 59 | N = 141 | |
| 8,2 | -0,0 | -8,2 | p < 0,0001 | ||
| Βαθμολογία της σωματικής συνιστώσας της συνοπτικής έρευνας υγείας 36 στοιχείων, την Εβδομάδα 65 2 | |||||
| -4,46 | 0,85 | 5,31 | p < 0,0001 | ||
| Τροποποιημένος δείκτης μάζας σώματος, Εβδομάδα 65 2 | -90,8 | 82,7 | -8,1 | p < 0,0001 |
- Εξωτερική ομάδα εικονικού φαρμάκου από άλλη τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη (NEURO-TTR).
1 Βασισμένο σε μία ANCOVA με προσέγγιση πολλαπλών καταλογισμών από αναφορά για δεδομένα που λείπουν, προσαρμοσμένων με σταθμητές βαθμολογίας τάσης με σταθερές κατηγορικές επιδράσεις για θεραπεία, χρόνο, αλληλεπίδραση θεραπείας-χρόνου, στάδιο νόσου, μετάλλαξη Val30M, προηγούμενη θεραπεία, σταθερές συμμεταβλητές για την τιμή κατά την έναρξη και την αλληλεπίδραση τιμής έναρξης-χρόνου. Στην προσέγγιση πολλαπλών καταλογισμών από αναφορά, τα δεδομένα που λείπουν στην ομάδα εικονικού φαρμάκου και τα δεδομένα που λείπουν στην ομάδα θεραπείας με επλοντερσένη κατά τη διάρκεια της θεραπείας, καταλογίζονται σε ένα εντός θεραπείας σκέλος που λείπει σε τυχαία υπόθεση. Για έναν ασθενή στην ομάδα θεραπείας με επλοντερσένη που διέκοψε, τα δεδομένα που λείπουν καταλογίστηκαν με βάση την ομάδα εικονικού φαρμάκου.
2 Βασισμένο σε ένα MMRM προσαρμοσμένο με σταθμητές βαθμολογίας τάσης με σταθερές κατηγορικές επιδράσεις για θεραπεία, χρόνο, αλληλεπίδραση θεραπείας-χρόνου, στάδιο νόσου, μετάλλαξη Val30M, προηγούμενη θεραπεία, σταθερές συμμεταβλητές για την τιμή κατά την έναρξη και την αλληλεπίδραση τιμής έναρξης- χρόνου. ANCOVA = ανάλυση συνδιακύμανσης, CI = διάστημα εμπιστοσύνης; LSM = μέση τιμή ελαχίστων τετραγώνων, MMRM = μοντέλο μικτών επιδράσεων με επαναλαμβανόμενες μετρήσεις, mNIS+7 = τροποποιημένη βαθμολογίας δυσλειτουργίας λόγω νευροπάθειας +7; N = αριθμός συμμετεχόντων στην ομάδα, Norfolk QoL-DN = ερωτηματολόγιο Norfolk για την ποιότητα της ζωής - διαβητικής νευροπάθειας, SD = τυπική απόκλιση, SE = τυπικό σφάλμα, TTR = τρανσθυρετίνη.
Το δευτερεύον καταληκτικό σημείο της μεταβολής από την αρχική τιμή στη βαθμολογία PND την Εβδομάδα 65 ήταν στατιστικά σημαντικά υπέρ της επλοντερσένης (p= 0,02). Περισσότεροι ασθενείς στην ομάδα επλοντερσένης παρουσίασαν βελτίωση από την αρχική τιμή στη βαθμολογία PND από ό,τι στην εξωτερική ομάδα εικονικού φαρμάκου (5,7% έναντι 3,4%) και λιγότεροι ασθενείς στην ομάδα της επλοντερσένης παρουσίασαν επιδείνωση από την αρχική τιμή σε σχέση με την εξωτερική ομάδα εικονικού φαρμάκου (12,8% έναντι 22,0%).
Οι ασθενείς που έλαβαν επλοντερσένη παρουσίασαν παρόμοιες βελτιώσεις σε σχέση με το εικονικό φάρμακο στη μείωση της συγκέντρωσης της TTR στον ορό, στη σύνθετη βαθμολογία mNIS+7 και στη συνολική βαθμολογία Norfolk QoL DN σε όλες τις υποομάδες, συμπεριλαμβανομένης της ηλικίας, του φύλου, της φυλής, της περιοχής, της ύπαρξης μετάλλαξης Val30Met, της ύπαρξης μυοκαρδιοπάθειας, της κλινικής διάγνωσης οικογενούς μυοκαρδιοπάθειας από αμυλοείδωση κατά την έναρξη και του σταδίου της νόσου.
Μέχρι το τέλος της θεραπείας με επλοντερσένη την Εβδομάδα 85, η μείωση της συγκέντρωσης της TTR και η παρατηρούμενη επίδραση στη σύνθετη βαθμολογία mNIS+7 διατηρήθηκαν και η μέση συνολική βαθμολογία Norfolk QoL-DN παρέμεινε σταθερή.
Ανοσογονικότητα
Στην κλινική μελέτη σε ασθενείς με ATTRv-PN, μετά από περίοδο θεραπείας 84 εβδομάδων (διάμεση διάρκεια θεραπείας 561 ημέρες (80 εβδομάδες), εύρος: 57 έως 582 ημέρες), 58 ασθενείς (40,3%) ανάπτυξαν οφειλόμενα στη θεραπεία αντισώματα έναντι του φαρμάκου (ADAs). Τα ADA έναντι της επλοντερσένης έτειναν να είναι επίμονα με όψιμη έναρξη (διάμεση έναρξη 223 ημέρες) και χαμηλό τίτλο (μέσος τίτλος κορυφής 200). Στους ασθενείς που βρέθηκαν θετικοί για αντισώματα κατά της επλοντερσένης, δεν υπήρχε κλινικά ουσιώδης επίδραση στην αποτελεσματικότητα, την ασφάλεια, τη φαρμακοκινητική ή τη φαρμακοδυναμική της επλοντερσένης.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με την επλοντερσένη σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία της αµυλοείδωσης από τρανσθυρετίνη (βλέπε Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του eplontersen αξιολογήθηκαν μετρώντας τις συγκεντρώσεις της επλοντερσένης στο πλάσμα έπειτα από υποδόρια χορήγηση εφάπαξ και πολλαπλών δόσεων (μία κάθε 4 εβδομάδες) σε υγιή άτομα και πολλαπλών δόσεων (μία κάθε 4 εβδομάδες) σε ασθενείς με ATTRv-PN.
Απορρόφηση
Έπειτα από υποδόρια χορήγηση, η επλοντερσένη απορροφάται ταχέως στη συστηματική κυκλοφορία με χρόνο έως τη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα τις 2 ώρες περίπου, με βάση εκτιμήσεις πληθυσμού. Οι εκτιμήσεις πληθυσμού για τις μέγιστες συγκεντρώσεις σε σταθερή κατάσταση (Cmax), τις κατώτερες συγκεντρώσεις (Ctrough) και την περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUCτ) ήταν 0,218 μg/ml, 0,0002 μg/ml και 1,95 μg h/ml, αντίστοιχα, μετά από δοσολογία 45 mg μία φορά κάθε 4 εβδομάδες σε ασθενείς με ATTRv-PN. Δεν παρατηρήθηκε συσσώρευση Cmax και AUC της επλοντερσένης στο πλάσμα μετά από επαναλαμβανόμενες δόσεις (μία φορά κάθε 4 εβδομάδες). Παρατηρήθηκε συσσώρευση στην Ctrough και η σταθεροποιημένη κατάσταση επιτεύχθηκε μετά από περίπου 17 εβδομάδες.
Κατανομή
Η επλοντερσένη δεσμεύεται σε μεγάλο βαθμό στις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος (>98%). Οι εκτιμήσεις πληθυσμού για τον φαινομενικό κεντρικό όγκο κατανομής είναι 12,9 l και ο φαινομενικός περιφερειακός όγκος κατανομής είναι 11.100 l. Η επλοντερσένη αναμένεται να κατανεμηθεί κυρίως στο ήπαρ και στον φλοιό των νεφρών μετά από υποδόρια χορήγηση.
Βιομετασχηματισμός
Η επλοντερσένη μεταβολίζεται από ενδο- και εξωνουκλεάσες σε μικρά ολιγονουκλεοτιδικά θραύσματα ποικίλων μεγεθών κυρίως εντός του ήπατος. Δεν υπήρχαν κύριοι κυκλοφορούντες μεταβολίτες στον άνθρωπο. Τα θεραπευτικά ολιγονουκλεοτίδια, συμπεριλαμβανομένης της επλοντερσένης, δεν μεταβολίζονται από τα ένζυμα του CYP.
Αποβολή
Η επλοντερσένη αποβάλλεται κυρίως με μεταβολισμό ακολουθούμενο από νεφρική απέκκριση των βραχέων ολιγονουκλεοτιδικών μεταβολιτών. Το μέσο κλάσμα του αμετάβλητου ASO που αποβάλλεται στα ούρα ήταν μικρότερο από 1% της χορηγηθείσας δόσης εντός 24 ωρών. Ο τελικός χρόνος ημιζωής της αποβολής είναι περίπου 3 εβδομάδες με βάση τις εκτιμήσεις πληθυσμού.
Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα
Η Cmax και η AUC της επλοντερσένης έδειξαν μια ελαφρώς μεγαλύτερη από αναλογική της δόσης αύξηση μετά από εφάπαξ υποδόριες δόσεις που κυμαίνονταν από 45 έως 120 mg (δηλ. 1 έως 2,7 φορές τη συνιστώμενη δόση) σε υγιείς εθελοντές.
Ειδικοί πληθυσμοί
Με βάση τη φαρμακοκινητική του πληθυσμού, το σωματικό βάρος, το φύλο, η φυλή και η ύπαρξη μετάλλαξης Val30Met δεν είναι πιθανό να έχουν κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση στην επλοντερσένη. Οι οριστικές αξιολογήσεις περιορίστηκαν σε ορισμένες περιπτώσεις καθώς οι συμμεταβλητές περιορίζονταν από τους συνολικά χαμηλούς αριθμούς.
Ηλικιωμένος πληθυσμός
Δεν παρατηρήθηκαν συνολικά διαφορές στη φαρμακοκινητική μεταξύ ενηλίκων και ηλικιωμένων (≥ 65 ετών) ασθενών.
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες κλινικές μελέτες για τη διερεύνηση της επίδρασης της νεφρικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της επλοντερσένης. Μια φαρμακοκινητική και φαρμακοδυναμική ανάλυση πληθυσμού δεν έδειξε κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική ή τη φαρμακοδυναμική της επλοντερσένης με βάση ήπια και μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR ≥ 45 έως < 90 ml/min). Η επλοντερσένη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με eGFR < 45 ml/min ή σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου.
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες κλινικές μελέτες για τη διερεύνηση της επίδρασης της ηπατικής δυσλειτουργίας στην επλοντερσένη. Μια φαρμακοκινητική και φαρμακοδυναμική ανάλυση πληθυσμού δεν έδειξε κλινικά ουσιώδεις διαφορές στη φαρμακοκινητική ή φαρμακοδυναμική της επλοντερσένης με βάση ήπια ηπατική δυσλειτουργία (ολική χολερυθρίνη ≤ 1 × ULN και AST > × ULN, ή ολική χολερυθρίνη > 1,0 έως 1,5 × ULN και οποιαδήποτε AST). Η επλοντερσένη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (ολική χολερυθρίνη > 1,5 έως 3 × ULN και οποιαδήποτε AST) ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (ολική χολερυθρίνη > 3 έως 10 × ULN και οποιαδήποτε AST) ή σε ασθενείς με προηγούμενη μεταμόσχευση ήπατος.
Παρακολούθηση Αγωγής
Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα
Αρχικός έλεγχος — πριν την έναρξη
- Βιταμίνη Α ορού · Πριν την έναρξη της θεραπείας
Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)
| Έλεγχος | Σύστημα | Συχνότητα | Προϋπόθεση |
|---|---|---|---|
| Βιταμίνη Α ορού | scienceΗλεκτρολύτες & μεταβολικά | Πριν την προσπάθεια σύλληψης | Γυναίκες που σκοπεύουν να μείνουν έγκυες |
Κλινική εξέταση & ζωτικά
| Έλεγχος | Σύστημα | Συχνότητα | Προϋπόθεση |
|---|---|---|---|
| Οφθαλμολογική αξιολόγηση | visibilityΟφθαλμολογικός έλεγχος | — | Οφθαλμικά συμπτώματα ανεπάρκειας βιταμίνης Α |