ERENUMAB
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αναλγητικά, σκευάσματα κατά της ημικρανίας, κωδικός ATC: N02CD01 ### Μηχανισμός δράσης Η ερενουμάμπη είναι ένα ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα, το οποίο δεσμεύεται στον υποδοχέα του σχετιζόμενου με το γονίδιο της καλσιτονίνης πεπτιδίου (CGRP).
Εμπορικά Ονόματα
Ενδείξεις
Εγκεκριμένες ενδείξεις από το SPC, ομαδοποιημένες κατά ICD-10
-
G43 Ημικρανία
Πληροφορίες Συνταγογράφησης
Επιμελημένα δεδομένα από το SPC
medication
Δοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Δοσολογία
- Οδός: Υποδόρια
- Χορήγηση: Κάθε 4 εβδομάδες
- Δόση έναρξης: 70 mg κάθε 4 εβδομάδες
-
ΕνήλικεςΔόση70 mgΚάθε 4 εβδομάδες. Ορισμένοι ασθενείς μπορεί να ωφεληθούν από δόση 140 mg κάθε 4 εβδομάδες.
-
Ηλικιωμένοι (άτομα ηλικίας 65 ετών και άνω)Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης δεδομένου ότι η φαρμακοκινητική της ερενουμάμπης δεν επηρεάζεται από την ηλικία.
-
Ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργίαΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
-
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργίαΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
-
Παιδιατρικός πληθυσμός (κάτω των 18 ετών)Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
block
Αντενδείξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αντενδείξεις
-
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1
warning
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
-
Ιχνηλασιμότητα βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντωνΤο όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.
-
Καρδιαγγειακή επίδρασηΠληθυσμόςΑσθενείς με ορισμένα μείζονα καρδιαγγειακά νοσήματαΔεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα ασφάλειας. Αποκλείστηκαν από τις κλινικές μελέτες (βλ. Φαρμακοδυναμικές).
-
Αντιδράσεις υπερευαισθησίαςσοβαρήΟι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν προειδοποίηση για τα συμπτώματα. Εάν εμφανισθεί κάποια βαριά ή σοβαρή αντίδραση υπερευαισθησίας, πρέπει να ξεκινήσει η κατάλληλη θεραπεία και η θεραπεία με ερενουμάμπη πρέπει να διακοπεί (βλ. Αντενδείξεις).
-
ΔυσκοιλιότητασοβαρήΠληθυσμόςΑσθενείς (ιδιαίτερα με ιστορικό δυσκοιλιότητας ή ταυτόχρονη χρήση φαρμακευτικών προϊόντων που σχετίζονται με μειωμένη γαστρεντερική κινητικότητα)Οι ασθενείς θα πρέπει να προειδοποιούνται για τον κίνδυνο και να λαμβάνουν οδηγίες να αναζητήσουν ιατρική βοήθεια σε περίπτωση που η δυσκοιλιότητα δεν υποχωρήσει ή επιδεινωθεί. Να ζητούν ιατρική βοήθεια αμέσως σε περίπτωση που εμφανίσουν σοβαρή δυσκοιλιότητα. Η δυσκοιλιότητα θα πρέπει να αντιμετωπίζεται γρήγορα με τον κατάλληλο κλινικό χειρισμό. Σε περίπτωση σοβαρής δυσκοιλιότητας, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας.
-
Ευαισθησία στο λάτεξσοβαρήΠληθυσμόςΆτομα ευαίσθητα στο λάτεξΤο αφαιρούμενο καπάκι αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος περιέχει ελαστικό λάτεξ. Μπορεί να προκαλέσει σοβαρές αλλεργικές αντιδράσεις.
-
Περιεκτικότητα σε νάτριοΑυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά μονάδα δόσης, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
swap_horiz
Αλληλεπιδράσεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αλληλεπιδράσεις
-
Από του στόματος αντισυλληπτικά (αιθινυλοιστραδιόλη/νοργεστιμάτη)Καμία αλληλεπίδραση
-
Καμία αλληλεπίδραση
sick
Ανεπιθύμητες ενέργειες
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Ανεπιθύμητες ενέργειες
- Αντιδράσεις υπερευαισθησίας (αναφυλαξία, αγγειοοίδημα, εξάνθημα, πρήξιμο/οίδημα, κνίδωση)
- Δυσκοιλιότητα
- Στοματικά έλκη
- Κνησμός
- Αλωπεκία
- Εξάνθημα
- Μυϊκοί σπασμοί
- Αντίδραση στο σημείο της ένεσης
Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more
-
ΣυχνέςΑντίδραση στο σημείο της ένεσηςΓενικές
-
ΣυχνέςΑντιδράσεις υπερευαισθησίας (αναφυλαξία, αγγειοοίδημα, εξάνθημα, πρήξιμο/οίδημα, κνίδωση)Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
-
ΣυχνέςΔυσκοιλιότηταΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΚνησμόςΔέρμα
-
ΣυχνέςΜυϊκοί σπασμοίΜυοσκελετικό
-
Μη γνωστέςΑλωπεκίαΔέρμα
-
Μη γνωστέςΕξάνθημαΔέρμα
-
Μη γνωστέςΣτοματικά έλκηΓαστρεντερικό
pregnant_woman
Κύηση / Γαλουχία
ΠΧΠ (SPC)
Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται
expand_more
Κύηση / Γαλουχία
-
ΚύησηΣαν προφυλακτικό μέτρο, είναι προτιμητέο να αποφεύγεται η χρήση του erenumab κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.Είναι περιορισμένα τα δεδομένα από την χρήση της ερενουμάμπης στις έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεση ή έμμεση τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα).
-
ΓαλουχίαΗ χρήση του erenumab θα μπορούσε να εξεταστεί κατά τη διάρκεια του θηλασμού μόνο εάν είναι κλινικά αναγκαίο.Δεν είναι γνωστό αν η ερενουμάμπη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Οι ανθρώπινες IgGs είναι γνωστό ότι απεκκρίνονται στο μητρικό γάλα κατά τη διάρκεια των λίγων πρώτων ημερών μετά τον τοκετό και μειώνονται σε χαμηλές συγκεντρώσεις αμέσως μετά, συνεπώς, ο κίνδυνος για το θηλάζον βρέφος δεν μπορεί να αποκλειστεί κατά τη διάρκεια αυτής της σύντομης περιόδου.
-
ΓονιμότηταΟι μελέτες σε ζώα δεν έδειξαν καμία επίδραση στη γυναικεία και ανδρική γονιμότητα.(βλ. Προκλινικά δεδομένα).
e911_emergency
Υπερδοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Υπερδοσολογία
directions_car
Επίδραση στην οδήγηση
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Επίδραση στην οδήγηση
science
Έκδοχα
ΠΧΠ (SPC) §2 & §6.1
expand_more
Έκδοχα
biotech
Φαρμακολογία
Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακολογία
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αναλγητικά, σκευάσματα κατά της ημικρανίας, κωδικός ATC: N02CD01
Μηχανισμός δράσης
Η ερενουμάμπη είναι ένα ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα, το οποίο δεσμεύεται στον υποδοχέα του σχετιζόμενου με το γονίδιο της καλσιτονίνης πεπτιδίου (CGRP). Ο υποδοχέας CGRP εντοπίζεται σε σημεία που σχετίζονται με την παθοφυσιολογία της ημικρανίας, όπως το τριδυμικό γάγγλιο. Η ερενουμάμπη ανταγωνίζεται ισχυρά και ειδικά την δέσμευση του CGRP πεπτιδίου αναστέλλοντας την δράση του στον υποδοχέα CGRP, και δεν έχει σημαντική δραστικότητα έναντι άλλων της οικογένειας των υποδοχέων καλσιτονίνης.
Ο CGRP είναι ένα νευροπεπτίδιο το οποίο ρυθμίζει την αλγαισθητική σηματοδότηση και είναι αγγειοδιασταλτικό το οποίο έχει συσχετιστεί με την παθοφυσιολογία της ημικρανίας. Σε αντίθεση με άλλα νευροπεπτίδια, τα επίπεδα του CGRP έχει δειχθεί ότι αυξάνονται σημαντικά κατά τη διάρκεια της ημικρανίας και επιστρέφουν σε φυσιολογικά επίπεδα με την ανακούφιση από την ημικρανία. Η ενδοφλέβια έγχυση του CGRP επάγει την κεφαλαλγία τύπου ημικρανίας στους ασθενείς.
Η αναστολή των επιδράσεων του CGRP θα μπορούσε θεωρητικά να μειώσει την αντισταθμιστική αγγειοδιαστολή σε συνθήκες σχετιζόμενες με ισχαιμία. Μια μελέτη αξιολόγησε την επίδραση μίας εφάπαξ ενδοφλέβιας δόσης 140 mg erenumab σε άτομα με σταθερή στηθάγχη κάτω από ελεγχόμενες συνθήκες άσκησης. Με το erenumab διαπιστώθηκε παρόμοια διάρκεια άσκησης συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο και δεν επιδεινώθηκε η ισχαιμία του μυοκαρδίου σε αυτούς τους ασθενείς.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Η ερενουμάμπη αξιολογήθηκε για την προφύλαξη από την ημικρανία σε δύο βασικές μελέτες που διεξήχθησαν σε όλο το φάσμα της ημικρανίας, την χρόνια και την επεισοδιακή ημικρανία. Και στις δύο μελέτες, οι ασθενείς που εντάχθηκαν είχαν ιστορικό ημικρανίας τουλάχιστον 12 μηνών (με ή χωρίς αύρα) σύμφωνα με τα διαγνωστικά κριτήρια της Διεθνούς Ταξινόμησης Διαταραχών Κεφαλαλγίας (ICHD-III). Από τις μελέτες αποκλείστηκαν οι ηλικιωμένοι ασθενείς (>65 ετών), ασθενείς που έκαναν κατάχρηση οπιοειδών στη μελέτη της χρόνιας ημικρανίας, ασθενείς που έκαναν κατάχρηση φαρμακευτικής αγωγής στη μελέτη της επεισοδιακής ημικρανίας και επίσης ασθενείς με προγενέστερο έμφραγμα του μυοκαρδίου, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, παροδικά ισχαιμικά επεισόδια, ασταθή στηθάγχη, επέμβαση παράκαμψης στεφανιαίας αρτηρίας ή άλλες επεμβάσεις επαναγγείωσης εντός 12 μηνών πριν από την διαλογή. Οι ασθενείς με ανεπαρκώς ελεγχόμενη υπέρταση ή με BMI >40 αποκλείστηκαν από την Μελέτη 1.
Χρόνια ημικρανία
Μελέτη 1 Η ερενουμάμπη αξιολογήθηκε ως μονοθεραπεία για την προφύλαξη από τη χρόνια ημικρανία σε μία τυχαιοποιημένη μελέτη πολυκεντρική, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, διπλά τυφλή, διάρκειας 12 εβδομάδων σε ασθενείς που έπασχαν από ημικρανία με ή χωρίς αύρα (≥15 ημέρες κεφαλαλγίας ανά μήνα με ≥8 ημέρες ημικρανίας ανά μήνα). 667 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 3:2:2 ώστε να λάβουν εικονικό φάρμακο (n = 286) ή ερενουμάμπη 70 mg (n = 191) ή 140 mg (n = 190), διαστρωματωμένοι ανάλογα με την ύπαρξη κατάχρησης φαρμακευτικής αγωγής επί οξέος επεισοδίου (υπαρκτή στο 41% του συνόλου των ασθενών). Οι ασθενείς επιτρεπόταν να χρησιμοποιούν θεραπείες για την οξεία κεφαλαλγία κατά τη διάρκεια της μελέτης. Τα δημογραφικά και τα αρχικά χαρακτηριστικά της νόσου ήταν ισοσκελισμένα και συγκρίσιμα μεταξύ των σκελών της μελέτης. Η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν 43 έτη, 83% ήταν γυναίκες και 94% ήταν λευκοί. Η μέση συχνότητα της ημικρανίας κατά την αρχική εκτίμηση ήταν περίπου 18 ημέρες ημικρανίας ανά μήνα. Συνολικά, το 68% είχε αποτύχει σε μία ή περισσότερες προηγούμενες προφυλακτικές φαρμακευτικές αγωγές λόγω έλλειψης αποτελεσματικότητας ή πτωχής ανεκτικότητας και το 49% είχε αποτύχει σε δύο ή περισσότερες προηγούμενες προφυλακτικές φαρμακευτικές αγωγές λόγω έλλειψης αποτελεσματικότητας ή πτωχής ανεκτικότητας. Συνολικά 366 (96%) ασθενείς στα σκέλη της ερενουμάμπης και 265 (93%) ασθενείς στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου ολοκλήρωσαν τη μελέτη (δηλ. ολοκλήρωσαν την αξιολόγηση της εβδομάδας 12). Σε μία μηνιαία ανάλυση, παρατηρήθηκε μείωση στο μέσο αριθμό ημερών ημικρανίας ανά μήνα σε σχέση με το εικονικό φάρμακο από τον Μήνα 1 και σε μία εβδομαδιαία ανάλυση παρακολούθησης η έναρξη της δράσης της ερενουμάμπης παρατηρήθηκε από την πρώτη εβδομάδα χορήγησης.
Διάγραμμα 1 Μεταβολή στις ημέρες ημικρανίας ανά μήνα από την έναρξη της μελέτης με την πάροδο του χρόνου στη Μελέτη 1 (συμπεριλαμβανομένου του κύριου καταληκτικού σημείου τον Μήνα 3) Change in Monthly Migraine Days = Μεταβολή στις Ημέρες Ημικρανίας ανά Μήνα
| erenumab (ερενουμάμπη) 140 mg (n = 187) | erenumab (ερενουμάμπη) 70 mg (n = 188) | Εικονικό φάρμακο (n = 281) | Διαφορά στη θεραπεία (95% ΔΕ) | Τιμή-p | |
|---|---|---|---|---|---|
| Εκβάσεις αποτελεσματικότητας | |||||
| MMD | |||||
| Μέση μεταβολή (95% ΔΕ) | -6,6 (-7,5, -5,8) | -6,6 (-7,5, -5,8) | -4,2 (-4,9, -3,5) | 70 mg: -2,5 (-3,5, -1,4) 140 mg: -2,6 (-3,5, -1,4) | Αμφότερες <0,001a |
| Αρχική εκτίμηση (SD) | 17,8 (4,7) | 17,9 (4,4) | 18,2 (4,7) | ||
| Ανταποκριθέντες κατά ≥50% MMD | |||||
| Ποσοστό [%] | 41,2% | 39,9% | 23,5% | Αμφότερες <0,001a,d | |
| Ανταποκριθέντες κατά ≥75% MMD | |||||
| Ποσοστόc [%] | 20,9% | 17,0% | 7,8% | δ/εb | |
| Ημέρες ειδικής φαρμακευτικής αγωγής για την οξεία ημικρανία ανά μήνα | |||||
| Μέση μεταβολή (95% ΔΕ) | -4,1 (-4,7, -3,6) | -3,5 (-4,0, -2,9) | -1,6 (-2,1, -1,1) | 70 mg: -1,9 (-2,6, -1,1) 140 mg: -2,5 (-3,3, -1,8) | Αμφότερες <0,001a |
| Αναφερόμενες από τον ασθενή μετρήσεις έκβασης | |||||
| HIT-6 | |||||
| Μέση μεταβολήc (95% ΔΕ) | -5,6 (-6,5, -4,6) | -5,6 (-6,5, -4,6) | -3,1 (-3,9, -2,3) | 70 mg: δ/εb 140 mg: δ/εb | δ/εb |
| Αρχική εκτίμηση (SD) | 9,7 (7,0) | 9,5 (7,6) | 8,8 (7,2) | ||
| Συνολικό ερωτηματολόγιο MIDAS | |||||
| Μέση μεταβολήc (95% ΔΕ) | -19,8 (-25,6, -14,0) | -19,4 (-25,2, -13,6) | -7,5 (-12,4, -2,7) | 70 mg: -11,9 (-19,3, -4,4) 140 mg: -12,2 (-19,7, -4,8) | δ/εb |
ΔΕ = διάστημα εμπιστοσύνης, MMD = ημέρες ημικρανίας ανά μήνα, HIT-6 = Δοκιμασία Αντίκτυπου της Κεφαλαλγίας, MIDAS = Εκτίμηση Αναπηρίας λόγω Ημικρανίας, δ/ε = δεν εφαρμόζεται. a Για τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία, όλες τις τιμές-p αναφέρθηκαν ως μη προσαρμοσμένες τιμές-p και είναι στατιστικά σημαντικές μετά από προσαρμογή για πολλαπλές συγκρίσεις. b Για διερευνητικά καταληκτικά σημεία, δεν παρουσιάστηκε καμία τιμή p. c Για το HIT-6: Η μεταβολή και η μείωση από την αρχική εκτίμηση αξιολογήθηκαν κατά τις τελευταίες 4 εβδομάδες της φάσης της διπλά τυφλής θεραπείας διάρκειας 12 εβδομάδων. Για το MIDAS: Η μεταβολή και η μείωση από την αρχική εκτίμηση αξιολογήθηκαν για ένα διάστημα 12 εβδομάδων. Για την συλλογή των δεδομένων χρησιμοποιήθηκε περίοδος ανάκλησης 3 μηνών. d Η τιμή p υπολογίσθηκε βάσει των λόγων πιθανοτήτων.
Σε ασθενείς οι οποίοι είχαν προηγουμένως αποτύχει σε μία ή περισσότερες προφυλακτικές φαρμακευτικές αγωγές η διαφορά που παρατηρήθηκε στη μείωση των ημερών ημικρανίας ανά μήνα (MMD) μεταξύ της θεραπείας με ερενουμάμπη 140 mg και του εικονικού φαρμάκου ήταν -3,3 ημέρες (95% ΔΕ: -4,6, -2,1) και μεταξύ της θεραπείας με ερενουμάμπη 70 mg και του εικονικού φαρμάκου -2,5 ημέρες (95% ΔΕ: -3,8,-1,2). Σε ασθενείς οι οποίοι είχαν προηγουμένως αποτύχει σε δύο ή περισσότερες προφυλακτικές φαρμακευτικές αγωγές η διαφορά στη θεραπεία ήταν -4,3 ημέρες (95% ΔΕ: -5,8; -2,8) μεταξύ 140 mg και εικονικού φαρμάκου και -2,7 ημέρες (95% ΔΕ: -4,2, -1,2) μεταξύ 70 mg και εικονικού φαρμάκου. Υπήρξε επίσης υψηλότερο ποσοστό ατόμων υπό θεραπεία με ερενουμάμπη που πέτυχαν τουλάχιστον 50% μείωση στις MMD συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο στους ασθενείς οι οποίοι είχαν αποτύχει σε μία ή περισσότερες προφυλακτικές φαρμακευτικές αγωγές (40,8% για τα 140 mg, 34,7% για τα 70 mg έναντι 17,3% για το εικονικό φάρμακο), με λόγο πιθανοτήτων 3,3 (95% ΔΕ: 2,0, 5,5) για τα 140 mg και 2,6 (95% ΔΕ: 1,6, 4,5) για τα 70 mg. Στους ασθενείς οι οποίοι είχαν προηγουμένως αποτύχει σε δύο ή περισσότερες προφυλακτικές φαρμακευτικές αγωγές τα ποσοστά ήταν 41,3% για τα 140 mg και 35,6% για τα 70 mg έναντι 14,2% για το εικονικό φάρμακο με λόγους πιθανοτήτων 4,2 (95% ΔΕ: 2,2, 7,9) και 3,5 (95% ΔΕ: 1,8, 6,6), αντίστοιχα. Περίπου 41% των ασθενών στη μελέτη είχαν κάνει κατάχρηση φαρμακευτικής αγωγής. Η διαφορά στη θεραπεία που παρατηρήθηκε μεταξύ της ερενουμάμπης 140 mg και του εικονικού φαρμάκου και μεταξύ της ερενουμάμπης 70 mg και του εικονικού φαρμάκου στη μείωση του MMD, σε αυτούς τους ασθενείς, ήταν -3,1 ημέρες (95% ΔΕ: -4,8, -1,4) και στις δύο περιπτώσεις και στη μείωση των ημερών ειδικής φαρμακευτικής αγωγής για την οξεία ημικρανία ήταν -2,8 (95% ΔΕ: -4,2, -1,4) για τα 140 mg και -3,3 (95% ΔΕ: -4,7, -1,9) για τα 70 mg. Στην ομάδα της ερενουμάμπης υπήρξε υψηλότερο ποσοστό ασθενών που πέτυχαν τουλάχιστον 50% μείωση στο MMD συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο (34,6% για τα 140 mg, 36,4% για τα 70 mg έναντι 17,7% για το εικονικό φάρμακο), με λόγο πιθανοτήτων 2,5 (95% ΔΕ: 1,3, 4,9) και 2,7 (95% ΔΕ: 1,4, 5,2), αντίστοιχα. Η αποτελεσματικότητα διατηρήθηκε επί έως 1 έτος στην ανοιχτού σχεδιασμού επέκταση της Μελέτης 1 στην οποία οι ασθενείς ελάμβαναν 70 mg ή/και 140 mg ερενουμάμπης. 74,1% των ασθενών ολοκλήρωσαν την επέκταση της μελέτης διάρκειας 52 εβδομάδων. Αθροιστικά και για τις δύο δοσολογίες, παρατηρήθηκε μείωση -9,3 MMD μετά από 52 εβδομάδες σε σχέση με την αρχική εκτίμηση της βασικής μελέτης. 59% των ασθενών που ολοκλήρωσαν την μελέτη επέτυχαν 50% ανταπόκριση τον τελευταίο μήνα της μελέτης.
Επεισοδιακή ημικρανία
Μελέτη 2 Η ερενουμάμπη αξιολογήθηκε για την προφύλαξη από την επεισοδιακή ημικρανία σε μία τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, διπλά τυφλή μελέτη διάρκειας 24 εβδομάδων σε ασθενείς που πάσχουν από ημικρανία με ή χωρίς αύρα (4-14 ημέρες ημικρανίας ανά μήνα). 955 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1:1 ώστε να λάβουν 140 mg (n = 319) ή 70 mg (n = 317) ερενουμάμπης ή εικονικό φάρμακο (n = 319). Στους ασθενείς επιτρεπόταν να χρησιμοποιούν θεραπείες για την οξεία κεφαλαλγία κατά τη διάρκεια της μελέτης. Τα δημογραφικά και τα αρχικά χαρακτηριστικά της νόσου ήταν ισοσκελισμένα και συγκρίσιμα μεταξύ των σκελών της μελέτης. Η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν 42 έτη, το 85% ήταν γυναίκες και το 89% ήταν λευκοί. Η μέση συχνότητα της ημικρανίας κατά την έναρξη της μελέτης ήταν περίπου 8 ημέρες ημικρανίας ανά μήνα. Συνολικά, 39% είχαν αποτύχει σε μία ή περισσότερες προηγούμενες προφυλακτικές φαρμακευτικές αγωγές λόγω έλλειψης αποτελεσματικότητας ή φτωχής ανοχής. Συνολικά 294 ασθενείς (92%) στο σκέλος των 140 mg, 287 ασθενείς (91%) στο σκέλος των 70 mg και 284 ασθενείς (89%) στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου ολοκλήρωσαν τη διπλά τυφλή φάση της μελέτης. Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ερενουμάμπη παρουσίασαν κατά τους Μήνες 4 έως 6 (Διάγραμμα 2) κλινικώς και στατιστικώς σημαντική μείωση της συχνότητας των ημερών ημικρανίας σε σχέση με την αρχική εκτίμηση συγκριτικά με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Οι διαφορές από το εικονικό φάρμακο παρατηρήθηκαν από τον Mήνα 1 και ύστερα.
Διάγραμμα 2 Μεταβολή στις ημέρες ημικρανίας ανά μήνα από την έναρξη της μελέτης με την πάροδο του χρόνου στη Μελέτη 2 (συμπεριλαμβανομένου του κύριου καταληκτικού σημείου κατά τους Μήνες 4, 5 και 6) Change in Monthly Migraine Days = Μεταβολή στις Ημέρες Ημικρανίας ανά Μήνα
| erenumab (ερενουμάμπη) 140 mg (n = 318) | erenumab (ερενουμάμπη) 70 mg (n = 312) | Εικονικό φάρμακο (n = 316) | Διαφορά στη θεραπεία (95% ΔΕ) | Τιμή-p | |
|---|---|---|---|---|---|
| Εκβάσεις αποτελεσματικότητας | |||||
| MMD | |||||
| Μέση μεταβολή (95% ΔΕ) | -3,7 (-4,0, -3,3) | -3,2 (-3,6, -2,9) | -1,8 (-2,2, -1,5) | 70 mg: -1,4 (-1,9, -0,9) 140 mg: -1,9 (-2,3, -1,4) | Αμφότερες <0,001a |
| Αρχική εκτίμηση (SD) | 8,3 (2,5) | 8,3 (2,5) | 8,2 (2,5) | ||
| Ανταποκριθέντες κατά ≥50% MMD | |||||
| Ποσοστό [%] | 50,0% | 43,3% | 26,6% | Αμφότερες <0,001a,d | |
| Ανταποκριθέντες κατά ≥75% MMD | |||||
| Ποσοστό [%] | 22,0% | 20,8% | 7,9% | δ/εb | |
| Ημέρες ανά μήνα ειδικής φαρμακευτικής αγωγής για την οξεία ημικρανία | |||||
| Μέση μεταβολή (95% ΔΕ) | -1,6 (-1,8, -1,4) | -1,1 (-1,3, -0,9) | -0,2 (-0,4, 0,0) | 70 mg: -0,9 (-1,2, -0,6) 140 mg: -1,4 (-1,7, -1,1) | Αμφότερες <0,001a |
| Αρχική εκτίμηση (SD) | 3,4 (3,5) | 3,2 (3,4) | 3,4 (3,4) | ||
| Αναφερόμενες από τον ασθενή μετρήσεις έκβασης | |||||
| HIT-6 | |||||
| Μέση μεταβολήc (95% ΔΕ) | -6,9 (-7,6, -6,3) | -6,7 (-7,4, -6,0) | -4,6 (-5,3, -4,0) | 70 mg: -2,1 (-3,0, -1,1) 140 mg: -2,3 (-3,2, -1,3) | δ/εb |
| Συνολικό (τροποποιημένο) ερωτηματολόγιο MIDAS | |||||
| Μέση μεταβολή (95% ΔΕ) | -7,5 (-8,3, -6,6) | -6,7 (-7,6, -5,9) | -4,6 (-5,5, -3,8) | 70 mg: -2,1 (-3,3, -0,9) 140 mg: -2,8 (-4,0, -1,7) | δ/εb |
ΔΕ = διάστημα εμπιστοσύνης, MMD = ημέρες ημικρανίας ανά μήνα, HIT-6 = Δοκιμασία Αντίκτυπου Κεφαλαλγίας, MIDAS = Εκτίμηση Αναπηρίας λόγω Κεφαλαλγίας, δ/ε = δεν εφαρμόζεται. a Για τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία, όλες τις τιμές-p αναφέρθηκαν ως μη προσαρμοσμένες τιμές-p και είναι στατιστικά σημαντικές μετά από προσαρμογή για πολλαπλές συγκρίσεις. b Για τα διερευνητικά καταληκτικά σημεία, δεν παρουσιάστηκε καμία τιμή-p. c Για το HIT-6: Η μεταβολή και η μείωση από την αρχική εκτίμηση αξιολογήθηκαν κατά τις τελευταίες 4 εβδομάδες της φάσης της διπλά τυφλής θεραπείας διάρκειας 12 εβδομάδων. Για το MIDAS: Η μεταβολή και η μείωση από την αρχική εκτίμηση αξιολογήθηκαν στη διάρκεια των 24 εβδομάδων. Για την συλλογή των δεδομένων χρησιμοποιήθηκε περίοδος ανάκλησης 1 μήνα. d Η τιμή p υπολογίσθηκε βάσει των λόγων πιθανοτήτων.
Σε ασθενείς οι οποίοι είχαν προηγουμένως αποτύχει σε μία ή περισσότερες προφυλακτικές φαρμακευτικές αγωγές η διαφορά που παρατηρήθηκε στη μείωση των ημερών ημικρανίας ανά μήνα (MMD) μεταξύ της θεραπείας με ερενουμάμπη 140 mg και του εικονικού φαρμάκου ήταν -2,5 (95% ΔΕ: -3,4, -1,7) και μεταξύ ερενουμάμπης 70 mg και εικονικού φαρμάκου -2,0 (95% ΔΕ: -2,8, -1,2). Υπήρξε επίσης υψηλότερο ποσοστό ατόμων υπό θεραπεία με ερενουμάμπη που πέτυχαν τουλάχιστον 50% μείωση στις MMD συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο (39,7% για τα 140 mg και 38,6% για τα 70 mg, με λόγο πιθανοτήτων 3,1 [95% ΔΕ: 1,7, 5,5] και 2,9 [95% ΔΕ: 1,6, 5,3], αντίστοιχα).
Η αποτελεσματικότητα διατηρήθηκε επί έως 1 έτος στο δραστικό επανα-τυχαιοποιημένο μέρος της Μελέτης 2. Οι ασθενείς επανα-τυχαιοποιήθηκαν στη φάση της δραστικής θεραπείας (ΦΔΘ) σε 70 mg ή 140 mg ερενουμάμπης. 79,8% ολοκλήρωσαν την πλήρη μελέτη έως την εβδομάδα 52. Η μείωση στις ημέρες ημικρανίας ανά μήνα από την έναρξη της μελέτης έως την Εβδομάδα 52 ήταν -4,22 ημέρες στην ομάδα ΦΔΘ των 70 mg και -4,64 ημέρες στην ομάδα ΦΔΘ των 140 mg. Την Εβδομάδα 52, το ποσοστό των ατόμων που επέτυχαν ≥50% μείωση στις MMD από την έναρξη της μελέτης ήταν 61,0% στην ΦΔΘ των 70 mg και 64,9% στην ομάδα ΦΔΘ των 140 mg.
Μακροχρόνια μελέτη παρακολούθησης
Μετά την ολοκλήρωση μιας ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο μελέτης, 383 ασθενείς συνέχισαν σε μια φάση θεραπείας ανοιχτής επισήμανσης για 5 έτη λαμβάνοντας αρχικά 70 mg ερενουμάμπης (διάμεση έκθεση: 2,0 έτη), εκ των οποίων 250 ασθενείς αύξησαν τη δόση τους στα 140 mg (διάμεση έκθεση: 2,7 έτη). 214 ολοκλήρωσαν τη φάση θεραπείας ανοιχτής επισήμανσης των 5 ετών. Από τους 383 ασθενείς, οι 168 (43,9%) διέκοψαν τη θεραπεία, με πιο συχνές αιτίες διακοπής να αναφέρονται το αίτημα του ασθενούς (84 ασθενείς, 21,9%), οι ανεπιθύμητες ενέργειες (19 ασθενείς, 5,0%), η μη προσέλευση για παρακολούθηση (14 ασθενείς, 3,7%) και η έλλειψη αποτελεσματικότητας (12 ασθενείς, 3,1%). Τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι η αποτελεσματικότητα διατηρήθηκε επί έως και 5 έτη στη φάση θεραπείας ανοιχτής επισήμανσης της μελέτης.
Μελέτη 3: Μελέτη σε ασθενείς με προηγούμενη αποτυχία ή ακαταλληλότητα 2 έως 4 προφυλακτικών φαρμακευτικών θεραπειών για την ημικρανία
246 ενήλικες ασθενείς με επεισοδιακή ημικρανία τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 ώστε να λάβουν είτε ερενουμάμπη 140 mg (n = 121) είτε εικονικό φάρμακο (n = 125) επί 12 εβδομάδες. Τρεις ασθενείς (ερενουμάμπη: 2, εικονικό φάρμακο: 1) αποκλείστηκαν από την πρωτογενή ανάλυση διότι δεν είχαν λάβει την υπό μελέτη θεραπεία. Κατά τη διάρκεια των τελευταίων 4 εβδομάδων της διπλά-τυφλής θεραπείας, 30,3% (36/119) των ασθενών στην ομάδα της ερενουμάμπης πέτυχαν μείωση στις MMD κατά τουλάχιστον 50% από την έναρξη συγκριτικά με 13,7% (17/124) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (p = 0,002).
Μελέτη 4: Μελέτη για την αξιολόγηση της ανεκτικότητας (κύριο καταληκτικό σημείο) και της αποτελεσματικότητας έναντι της τοπιραμάτης
777 ενήλικες ασθενείς με επεισοδιακή ή χρόνια ημικρανία τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 ώστε να λάβουν είτε ερενουμάμπη (70 mg ή 140 mg, n = 389) είτε τοπιραμάτη 50 έως 100 mg (n=388) επί 24 εβδομάδες (διπλά-τυφλή φάση της θεραπείας). Τα συγκεντρωτικά δεδομένα ασφάλειας και αποτελεσματικότητας για τους ασθενείς που λάμβαναν δόσεις ερενουνάμπης 70 mg και 140 mg συγκρίθηκαν με εκείνα των ασθενών που λάμβαναν τοπιραμάτη. Η ερενουμάμπη επέδειξε υπεροχή στην ανεκτικότητα έναντι της τοπιραμάτης με βάση τα ποσοστά διακοπής της θεραπείας λόγω ανεπιθυμήτων ενεργειών (ερενουμάμπη: 10,5%, τοπιραμάτη: 38,9%, p <0,001, κύριο καταληκτικό σημείο). Επιπλέον, 55,4% των ασθενών στην ομάδα της ερενουμάμπης πέτυχαν κατά τη διάρκεια των τελευταίων 3 μηνών της μελέτης μείωση στις MMD κατά τουλάχιστον 50% από την έναρξη, συγκριτικά με 31,2% στην ομάδα της τοπιραμάτης (p <0,001).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το erenumab στην πρόληψη των ημικρανικών κεφαλαλγιών σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού (βλέπε Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Η ερενουμάμπη εμφανίζει μη-γραμμική κινητική ως αποτέλεσμα της δέσμευσης στον υποδοχέα CGRP-R. Ωστόσο, σε θεραπευτικές δόσεις, η φαρμακοκινητική της ερενουμάμπης μετά από υποδόρια χορήγηση κάθε 4 εβδομάδες είναι κυρίως γραμμική λόγω του κορεσμού της δέσμευσης στον υποδοχέα CGRP-R. Η υποδόρια χορήγηση δόσης 140 mg άπαξ μηνιαίως και δόσης 70 mg άπαξ μηνιαίως σε υγιείς εθελοντές οδήγησε σε μέση Cmax (τυπικής απόκλισης [SD]) της τάξης των 15,8 (4,8) µg/ml και 6,1 (2,1) µg/ml αντίστοιχα, και μέση AUClast (SD) της τάξης των 505 (139) ημ.*µg/ml και 159 (58) ημ.*µg/ml, αντίστοιχα. Κάτω από 2πλάσια συσσώρευση παρατηρήθηκε στις συγκεντρώσεις κοιλάδας στον ορό μετά από υποδόρια χορήγηση δόσεων 140 mg κάθε 4 εβδομάδες και οι συγκεντρώσεις κοιλάδας στον ορό εμφανισαν σταθερή κατάσταση μετά από χορήγηση 12 εβδομάδων.
Απορρόφηση
Μετά από χορήγηση εφάπαξ υποδόριας δόσης 140 mg ή 70 mg ερενουμάμπης σε υγιείς ενήλικες, επιτεύχθηκαν διάμεσες μέγιστες συγκεντρώσεις ορού σε 4 έως 6 ημέρες και η εκτιμώμενη απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα ήταν 82%.
Κατανομή
Μετά από εφάπαξ ενδοφλέβια δόση 140 mg, ο μέσος (SD) όγκος κατανομής κατά τη διάρκεια της τελικής φάσης (Vz) εκτιμήθηκε περίπου στα 3,86 (0,77) l.
Βιομετασχηματισμός / Αποβολή
Για την ερενουμάμπη παρατηρήθηκαν δύο φάσεις αποβολής. Σε χαμηλές συγκεντρώσεις, η αποβολή πραγματοποιείται κυρίως μέσω της κεκορεσμένης δέσμευσης στον στόχο (CGRP-R), ενώ σε υψηλότερες συγκεντρώσεις η αποβολή της ερενουμάμπης πραγματοποιείται σε μεγάλο βαθμό μέσω ενός μη-ειδικού πρωτεολυτικού μονοπατιού. Καθ’ όλη την περίοδο χορήγησης η ερενουμάμπη αποβάλλεται κυρίως μέσω ενός μη-ειδικού πρωτεολυτικού μονοπατιού με αποτελεσματική ημίσεια ζωή 28 ημέρες.
Ειδικοί πληθυσμοί
-
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία Ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) δεν έχουν μελετηθεί. Η ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού των ενσωματωμένων δεδομένων από τις κλινικές μελέτες του erenumab δεν αποκάλυψε κάποια διαφορά στην φαρμακοκινητική της ερενουμάμπης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία έναντι εκείνων με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (βλ. Δοσολογία).
-
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Η ερενουμάμπη, ως ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα, δεν μεταβολίζεται από τα ένζυμα του κυτοχρώματος P450 και η ηπατική κάθαρση δεν αποτελεί την κύρια οδό κάθαρσης για την ερενουμάμπη (βλ. Δοσολογία).